CN106604916B - 钾离子竞争性酸阻滞剂的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域,具体涉及一种钾离子竞争性酸阻滞剂即1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型及其制备方法。
背景技术
1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐是由Takeda Phmarmaceutical公司开发的,用于治疗酸相关性疾病(十二指肠溃疡、食管炎、胃食管反流病、根除幽门螺杆菌、消化性溃疡、胃溃疡),1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐是钾离子竞争性酸阻滞剂(Potassium-competitive acid blockers,P-CAB),通过竞争性抑制氢离子/钾离子-ATP酶中的钾离子而起作用,是一种可逆的钾离子拮抗剂,属于一种新型的质子泵抑制剂,其结构式如下:
目前尚无1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型及其制备方法报道。
发明内容
本发明的目的在于提供结构为式I的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的新晶型。
该晶型可通过其特征性X-射线粉末衍射(XRPD)图谱的方法鉴定。
该晶型可通过由特征性X-射线粉末衍射图表征,其含有在12.30、13.59、15.34、18.67、20.48、21.69、25.23、26.92度(2θ±0.2度)的峰,其中所述X-射线粉末衍射图使用CuKα1辐射得到。
特别优选的,本发明的钾离子竞争性酸阻滞剂晶型XRPD特征峰如下表所示:
进一步优选的,所述晶型XRPD数据如下所示:
表1:式I晶型的X-射线粉末衍射数据:
此外,化合物的晶型可通过由约206℃±3℃的熔点(通过DSC测定;以起始温度评估;加热速率为10K/分钟)表征。得到的DSC曲线显示在图2中。
为了允许实验误差,上述2θ应考虑必须准确至±0.2度2θ值,也就是说,当评估给定的化合物A的结晶样品是否为本发明的晶型时,经实验观察到样品的2θ值,如落在特征值的±0.2度2θ中,应认为与上述的特征值相同。
本发明另一方面还涉及制备所述式I晶型的方法,包括下列步骤:
(a)将1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐溶解在溶剂或溶剂混合物中,以形成饱和或几乎饱和的溶液;
(b)储存溶液,以便从溶液中沉淀出所述晶型,并由此产生悬浮液;
(c)从悬浮液中分离沉淀;
(d)干燥沉淀物,去除所述溶剂或溶剂混合物;
优选的,所述溶剂选自C1-4-烷醇、水、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺及两种或多种这些溶剂的混合物。
优选的,步骤(a)在室温(约20℃)或在升温至约适用溶剂或溶剂混合物的沸点下发生。
任选的,可在步骤(a)和/或步骤(b)中加入一种或多种不良溶剂,以降低式I在溶液中的溶解度。
优选的,步骤(b)中溶液的温度可在室温(约20℃)或更低的温度。
任选的,步骤(b)可在搅拌或无搅拌下发生。
任选的,步骤(b)中可以加入或不加入晶种。
优选的,步骤(c)中,可利用已知的方法,例如过滤、抽滤、甩滤、倾析或离心法,分离出沉淀物。
优选的,步骤(d)中,可在常压或减压下,在加热或不加热的条件下去除过滤的所述溶剂或溶剂混合物。
本发明的另一目的还在于提供包含所述晶型的药物组合物。
本发明所提供的式I化合物晶型性状稳定,可重复性好,适合药物开发。
附图说明
图1为本发明式I化合物晶型的X-射线粉末衍射图。
图2是式I化合物晶型的DSC图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明,下面将结合具体实施例对本发明进行具体阐述,但本发明的保护范围并非限定于具体实施例。
实施例1:
2g的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐溶解在加热至约70℃的20ml水/异丙醇的混合物(3∶7体积比),使溶液在3~5小时内冷却至约5℃,搅拌1小时,减压过滤,滤饼50℃干燥8小时,得1.4g晶型,其XRPD图谱如图1所示,DSC图谱如图2所示。
实施例2:
2g的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐溶解在加热至约70℃的80ml乙酸乙酯/甲醇的混合物(1∶7体积比),使溶液在3~5小时内冷却至约5℃,搅拌1小时,减压过滤,滤饼50℃干燥8小时,得1.2g晶型,经检测,其XRPD图谱基本与图1吻合,DSC图谱如图2所示。
实施例3:
2g的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐溶解在加热至约65℃的80ml甲醇,使溶液在3~5小时内冷却至约5℃,搅拌1小时,减压过滤,滤饼50℃干燥8小时,得1.0g的晶型,经检测,其XRPD图谱基本与图1吻合,DSC图谱如图2所示。
实施例4:
2g的1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐溶解在加热至约95℃的30ml水,使溶液在3~5小时内冷却至约5℃,搅拌1小时,减压过滤,滤饼50℃干燥8小时,得1.5g晶型,经检测,其XRPD图谱基本与图1吻合,DSC图谱如图2所示。
实验例1:样品稳定性试验前后的晶型比较研究
根据实施例1的方法顺序制备样品,在长期稳定性(温度30℃,湿度65%)条件下放置六个月后分别作X-射线粉末衍射,分析X-射线粉末衍射图并与起始数据进行比较。数据比较分别见表2:
表2:样品长期稳定性的X-射线粉末衍射数据对比表
结论:对比上述XRD谱图,衍射峰的d值和2θ角度未发生明显改变。三批样品在长期稳定性(温度30℃,湿度65%)条件下放置六个月后,晶型未发生改变。
实验例2:研磨前后的晶型比较研究
根据实施例1的方法顺序制备样品,并进行如下试验:
(1)直接研磨5分钟;
(2)原料直接微粉。
将上述两种样品分别进行X-射线粉末衍射试验,并将数据与起始数据进行比较,数据对比见表3:
表3:样品碾磨、微粉前后的X-射线粉末衍射数据对比表
结论:样品在直接研磨和微粉条件下,晶型没有发生改变。
实验例3:样品引湿性研究
根据实施例1的方法制备样品,并进行如下试验:
(1)将样品放置于温度25℃,湿度75%条件下;
(2)将样品放置于温度25℃,湿度92.5%条件下.
将上述两种样品在不同时间点取样检测,考察样品吸湿增重情况,数据对比见表4。
表4:样品吸湿增重数据对比表
结论:样品没有引湿性。
实验例4:样品稳定性试验前后的比较研究
根据实施例1的方法制备的样品,在长期稳定性(温度30℃±2℃,湿度65%±5%)条件下放置六个月后分别对考察项目进行检测,数据对比见表5:
表5:样品长期稳定性数据对比表
结论:样品在长期的条件下具有良好的稳定性。
实验例5:样品制备片剂的溶出结果研究
根据实施例1的方法制备的样品,制备成API片剂(常规压片),分别在0.1mol/LHCl溶液、pH4.5醋酸缓冲液、pH6.8磷酸缓冲液和纯化水中考察样品溶出度,数据对比见表6:
表6 20mg规格产品的溶出数据表(n=6)
结论:样品制备成片剂的溶出结果表明,片剂产品在0.1mol/LHCl溶液、pH4.5醋酸缓冲液、pH6.8磷酸缓冲液和纯化水中,15min的溶出度均大于85%。
从样品稳定性考察数据可以看出,本发明晶型稳定性表现很好,适合医药质量标准。
Claims (12)
1.一种1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐的晶型,其特征在于,其X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.如权利要求1所述的晶型,其特征在于,所述晶型熔点为206℃±3℃。
3.制备如权利要求1-2任一项所述晶型的方法,包括如下步骤:
a)将1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐溶解在溶剂或溶剂混合物中,以形成饱和或几乎饱和的溶液;
b)储存溶液,以便从溶液中沉淀出所述晶型,并由此产生悬浮液;
c)从悬浮液中分离沉淀;
d)干燥沉淀物,去除所述溶剂或溶剂混合物。
4.如权利要求3所述的方法,其特征在于,所述溶剂选自C1-4-烷醇、水、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲基叔丁基醚或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种混合溶剂。
5.如权利要求3所述的方法,其特征在于,所述步骤a)在室温或在升温至约适用溶剂或溶剂混合物的沸点下发生。
6.如权利要求3所述的方法,其特征在于,还可以在步骤a)和/或步骤b)中加入一种或多种不良溶剂,以降低式I化合物在溶液中的溶解度。
7.如权利要求3所述的方法,其特征在于,步骤b)中溶液的温度可在室温或更低的温度。
8.如权利要求3所述的方法,其特征在于,步骤b)可在搅拌或无搅拌下发生。
9.如权利要求3所述的方法,其特征在于,步骤b)中可以加入或不加入晶种。
10.如权利要求3所述的方法,其特征在于,步骤c)中,所述分离沉淀的方法选自过滤、抽滤、甩滤、倾析或离心法。
11.如权利要求3所述的方法,其特征在于,步骤d)中,可在常压或减压下,在加热或不加热的条件下去除过滤的所述溶剂或溶剂混合物。
12.含有权利要求1-2任意一项所述晶型的药物组合物。
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CN105315258A (zh) * | 2015-05-16 | 2016-02-10 | 南京海纳医药科技有限公司 | 富马酸沃诺拉赞多晶型及其制备方法 |
EP3521281B1 (en) * | 2016-09-29 | 2021-03-03 | Jiangsu Jibeier Pharmaceutical Co. Ltd. | 1-[(pyridin-3-yl-sulfonyl)-1h-pyrrol-3-yl]methanamine derivative and pharmaceutical composition and use thereof |
CN113620930B (zh) * | 2021-07-12 | 2022-08-16 | 南京烁慧医药科技有限公司 | 一种含磺酰胺结构的化合物及其制备方法和应用、一种药物组合物及应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1803709A1 (en) * | 2004-09-30 | 2007-07-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Proton pump inhibitors |
CN101300229A (zh) * | 2005-08-30 | 2008-11-05 | 武田药品工业株式会社 | 作为胃酸分泌抑制剂的1-杂环基磺酰基、2-氨基甲基、5-(杂)芳基取代的1-h-吡咯衍生物 |
WO2014133059A1 (ja) * | 2013-02-28 | 2014-09-04 | 武田薬品工業株式会社 | スルホニルクロライド化合物の製造法 |
CN104327051A (zh) * | 2014-10-13 | 2015-02-04 | 成都盛迪医药有限公司 | 一种吡咯衍生物的富马酸盐的结晶形式 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6627646B2 (en) * | 2001-07-17 | 2003-09-30 | Sepracor Inc. | Norastemizole polymorphs |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1803709A1 (en) * | 2004-09-30 | 2007-07-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Proton pump inhibitors |
CN101300229A (zh) * | 2005-08-30 | 2008-11-05 | 武田药品工业株式会社 | 作为胃酸分泌抑制剂的1-杂环基磺酰基、2-氨基甲基、5-(杂)芳基取代的1-h-吡咯衍生物 |
WO2014133059A1 (ja) * | 2013-02-28 | 2014-09-04 | 武田薬品工業株式会社 | スルホニルクロライド化合物の製造法 |
CN104327051A (zh) * | 2014-10-13 | 2015-02-04 | 成都盛迪医药有限公司 | 一种吡咯衍生物的富马酸盐的结晶形式 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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