JP2017534655A - Axlチロシン受容体キナーゼ阻害剤「R428」の精製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
a)或る量の未精製1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンを、酸と共に、C1−5アルコールおよび水の混合溶媒中に溶解させること、並びに
b)(a)から得られる溶液のpHを、1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン遊離塩基がアルコール−水混合溶媒から沈殿するまで増加させること、
を含む。
ばしば、非極性溶媒(例えば、トルエンまたはジクロロメタン)中の溶液の形態をとり得る。そのような場合、非極性溶媒とアルコール−水混合溶媒との間のきれいな相分離、並びにそれによる、非極性溶媒および不純物の効率的な除去、並びに化合物Aの最小限の損失を確実とするために、より少ないアルコール含量の混合溶媒が段階(a)で使用され得る。
c)段階(b)で得られた沈殿した1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン遊離塩基を、酸と共に、C1〜5アルコールおよび水の混合溶媒中に再溶解させる段階、並びに
d)(c)から得られた溶液のpHを、1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン遊離塩基がアルコール−水混合溶媒から沈殿するまで増加させる段階。
化合物Aの合成における最終段階への経路をスキーム1に示す。B*をトルエンに溶解させ、30℃でDPCCと反応させた。変換が完了した際、化合物Fを添加し、温度を65℃に上昇させた。
化合物Aのフマル酸塩物質を、50%メタノール/水中、75%メタノール/水中、50%エタノール/水中および75%エタノール/水中の溶解性について試験した。フマル酸塩は全ての場合において溶解した(加熱)。NaOHを添加することで再沈殿させる試みは、75%エタノール/水から、成功した。
沈殿させる前に、粒子除去のために反応混合物を(熱)濾過した。およそ75%のエタノール/水混合物を得るために、相当量のエタノールを用いて生成物を「洗浄(wash in)」した。最初に、75℃で、1M NaOH(水溶液)を添加し、pHを9.1に調整することにより、沈殿を行った。懸濁液を一晩放冷させた。化合物Aが、62%の収率、97.3%の純度で単離された。同様の実験でpHを10.5に調整した場合、ほぼ同じ収率が得られたが(63%)、純度は93.9%に下がった。さらに、フマル酸の持ち越し汚染がいくらか検出された。
M KOH(水溶液)を用い、75℃でpH9に調整することにより、沈殿を行った。一晩冷却した後、化合物A遊離塩基が56%の収率、95.3%の純度で単離された。
97.6%の純度を有する上記の実験からの材料を用いて、再沈殿を試験した。この材料を2×10gに分割し、pH9.0またはpH8.5で沈殿させた。溶媒混合物は75%エタノール/水に、フマル酸の含量は0.75当量に、温度は75℃に、塩基は75%エタノール/水中の1M KOHに、時間は一晩に、設定した。
エタノール、水およびフマル酸(理論収量との比較で1当量)を、化合物Aの合成から得られた反応混合物に添加して、1:1:1の溶媒比(トルエン:エタノール:水)を得ることにより、生成物の最小損失およびいくらかの不純物の除去を伴い、トルエンが除去された、分離溶液(50℃において)がもたらされることが分かった。トルエンでの余分な洗浄は、生成物の最小損失を伴ってさらなる不純物を除去し、過剰なトルエンは共沸蒸留によって除去することができた。
塩基:NaOHを用いてpHを調整した場合、いくらかの不溶性物質が形成された。KOHに交換した場合、これは問題とならなかった。
pH:pHが高いほど、化合物はより不純となる。pH8.5が最良の結果を与えることが示された。pHは、おそらくは反応混合物からの緩衝によって、化合物が沈殿する際に有意に低下しない。
アルコール/水比:KOH水溶液の代わりに75%エタノール/水中の1M KOHを用いてpHを調整することによって、エタノール/水比を75%に保った場合、純度における大きな向上が認められた。
温度:温度の影響が存在する。例えば、化合物Aのフマル酸塩は70℃超で溶解し、73℃未満で沈殿することは効果的でないと思われる。沈殿物を75℃で成熟させ、ゆっくりと冷却することは、有益であり得る。当業者には理解されることであるが、さらに良好な結果は、当然、より制御された様式で冷却する場合に得られ得る。
塩基:全ての再沈殿実験において、KOHが効果的であることが分かった。
pH:沈殿が開始する際、pHが低下する場合がある。従って、pHを制御および調整することは有益である。上記の実験において、沈殿が開始した後、pHが安定化するまで待つことが有用であった。3つの大きな実験のうち2つにおいて、自然沈殿がpH8.0で認められたことから、pH7.8で播種(seed)してあることが有益であり得る。pH8.5への最終調整およびこのpHでの安定化は、満足な純度および回収率を得るのに十分であった。pHは冷却時に上昇するため、最終pHが9.2から9.8まで変動したとしても、単独ロットの品質は同様であった。熱センサを含有する、WTW、pH3110pHメータを用いて、pH測定を行った。pHメータは20℃で較正した。
時間:結晶を高温で成長させた後、制御された様式でゆっくりと冷却させることは有益であった。
アルコール/水の比:75%エタノール/水を上記の実験で使用したが、より多くの水を加えた場合にも良好な残留エタノールレベルが見られた。より多くの水は否定的な意味で純度に影響し得るが、出発物質が高い純度を既に有している場合、これはそれほど重要ではない。
温度:73℃超における化合物の沈殿は、特に沈殿物がこの温度で成熟させられる場合、良好な結果を与える。
HPLC分析を下記の通りに行った:A1−B*のDへの変換を測定するためのHPLC法;A2−DおよびFの化合物Aへの変換、並びに化合物Aの純度を測定するためのHPLC法。
HPLCカラム:Phenomenex Gemini NX、C18、3μm、150×4.6mm
流速:1.0mL/分
注入量:3μL
検出波長:240nm
カラム温度:30℃
オートサンプラー温度:20℃
移動相A:MQ−水中0.1%DEA
移動相B:アセトニトリル
試料溶媒:メタノール/MQ−水(1:1)中0.1%TFA
試料調製:10μLの反応混合物を蒸発させ、1mLのSS中に再溶解させた
フェノール:2分
D:11.0分
B*:15.9分
HPLCカラム:Zorbax Eclipse XDB−C18、4.6×100mm流速:1.0mL/分
注入量:10μL
検出波長:255nm
カラム温度:55℃
オートサンプラー温度:20℃
移動相A:MQ−水中0.1%TFA
移動相B:メタノール/アセトニトリル(1:1)中0.1%TFA
試料溶媒:メタノール/MQ−水(1:1)中0.1%TFA
名目上の濃度:180μg/mL
試料調製(IPC):8μLの反応混合物を蒸発させ、1mLのSS中に再溶解させた。
フェノール:4.4分
F:5.1分
D:6.9分
化合物Aの保持時間は10.4分であった。
カラム:アジレント社製DB−1、品番123−1064(60m×320μm ID×3.0μm)
キャリアガス:ヘリウム
様式:定圧1.2bar
乾燥器:初期温度:40℃
初期等温時間:9.0分
速度1:26.3℃/分
温度1:145℃
等温時間:7.0分
速度2:67.5℃/分
最終温度:280℃/分
最終等温時間:11.0分
入口:様式:スプリット
ライナー:スプリット/スプリットレス
スプリット比:5.0
温度:250℃
ガス節約器:オフ
検出器(FID)温度:280℃
H2流速:40.0mL/分
空気流量:450.0mL/分
様式:一定のメイクアップ
メイクアップ:30.0mL/分
注入器:体積:1.0μL
試料調製:約5mLのDMSO中に約100mgの正確に秤量した化合物Aを超音波処理により溶解させる。放冷し、DMSOで体積(5.0mL)まで満たす。
ニードル洗浄溶媒:DMSO
Pro回折計およびPixcel検出系を用いて行った。試料を低密度ポリエチレンフィルムの間に保持し、透過モードにおいて周囲温度で分析した。装置パラメータ:範囲3〜40°2θ、刻み幅0.013°、計数時間99秒、約22分間の実行時間)。XRPDパターンを、HighScore Plus 2.2cソフトウェアを用いて識別、マニピュレートおよび指標付けした。
Claims (23)
- 1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン遊離塩基を精製するための方法であって、
a)或る量の未精製1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンを、酸と共に、C1−5アルコールおよび水の混合溶媒中に溶解させること、並びに
b)(a)から得られる溶液のpHを、1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン遊離塩基がアルコール−水混合溶媒から沈殿するまで増加させること、
を含む、前記方法。 - アルコール−水混合溶媒中のアルコールがエタノールである、請求項1に記載の方法。
- アルコール−水混合溶媒が、段階(b)の実行に先立ち、60〜80体積%のアルコール、好ましくは70〜80体積%のアルコールを含有するように、必要であれば調製される、請求項1または請求項2に記載の方法。
- アルコール−水混合溶媒が、段階(b)の実行に先立ち、73〜77体積%のアルコール、好ましくはおよそ75体積%のアルコールを含有するように、必要であれば調製される、請求項3に記載の方法。
- 段階(b)において、(a)から得られた溶液のpHが7.5〜9.5に増加される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 段階(b)において、pHが7.8〜8.8、好ましくはおよそ8.5に増加される、請求項5に記載の方法。
- 段階(b)において、(a)から得られた溶液のpHが塩基の溶液を用いて増加される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 段階(b)でのpHの増加に使用される塩基の溶液が、未精製の1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンがこの段階において存在しているアルコール−水混合溶媒と、実質的に同一の溶媒組成を有するアルコール−水混合溶媒を使用する、請求項7に記載の方法。
- 段階(b)において、(a)から得られた溶液のpHが水酸化カリウムを含む塩基を用いて増加される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 段階(a)において、C1〜5アルコールおよび水の混合溶媒中の未精製の1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−
ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンおよび酸の溶解が高温で実行される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。 - 段階(b)において、pHが増加されている間、(a)から得られた溶液の温度が70℃以上に維持される、請求項10に記載の方法。
- 段階(b)において、1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン遊離塩基の沈殿が開始するまで、(a)から得られた溶液の温度が73℃以上に維持される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 以下のさらなる段階を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法:
c)段階(b)で得られた沈殿した1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン遊離塩基を、酸と共に、C1〜5アルコールおよび水の混合溶媒中に再溶解させる段階、並びに
d)(c)から得られた溶液のpHを、1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン遊離塩基がアルコール−水混合溶媒から沈殿するまで増加させる段階。 - 段階(d)における1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン遊離塩基の沈殿の間、pHが必要に応じてさらに増加されことで、段階(d)において1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン遊離塩基の沈殿が開始するレベル以上にpHが維持される、請求項13に記載の方法。
- 段階(a)で使用される酸がフマル酸、クエン酸および塩酸から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(S)−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン遊離塩基が、未精製の或る量の1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(S)−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンから精製される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 未精製の1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンが、フェニルN’−シアノ−N−(7−(ピロリジン−1−イル
)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)カルバムイミデートと3−ヒドラジノ−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジンとの間の反応の生成物である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。 - 未精製の1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンの開始溶液が、段階(a)におけるアルコール−水混合溶媒と接触させられる、請求項17に記載の方法。
- 未精製の1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミンの開始溶液が、フェニルN’−シアノ−N−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)カルバムイミデートと3−ヒドラジノ−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジンとの間の反応から得られる生成物溶液を含む、請求項18に記載の方法。
- 開始溶液が段階(a)で使用されるアルコール−水混合溶媒以外の溶媒を使用する、請求項18または請求項19に記載の方法。
- 開始溶液の溶媒が段階(a)で使用されるアルコール−水混合溶媒と不混和性である、請求項20に記載の方法。
- 開始溶液の溶媒が段階(b)に先立ち除去される、請求項20または請求項21に記載の方法。
- 請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法によって入手される、または入手可能な、1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン遊離塩基、または1−(6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2−c]ピリダジン−3−イル)−N3−(7−(S)−(ピロリジン−1−イル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3,5−ジアミン遊離塩基。
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