CN111732547B - 一种奥拉帕利的精制方法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物领域，尤其涉及一种奥拉帕利的精制方法及用途，该方法包括：步骤S10，将奥拉帕利粗品在N‑甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的混合溶剂中溶解，得到奥拉帕利粗品溶液；步骤S20，将奥拉帕利粗品溶液脱色、过滤，得到奥拉帕利粗品滤液；步骤S30，向奥拉帕利粗品滤液中加乙酸乙酯析晶、再次过滤得奥拉帕利精品；其中，奥拉帕利粗品中含有奥拉帕利PiP二聚体杂质；N‑甲基吡咯烷酮和两次使用的乙酸乙酯的体积比包括0.4~1.5:1。本发明提供的技术方案操作简单，对设备要求不高，工艺安全，适合产业化生产，可以降低生产成本、降低杂质含量，且可以保证奥拉帕利精品的收率。

Description

一种奥拉帕利的精制方法及用途

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种奥拉帕利的精制方法及用途。

背景技术

奥拉帕利是一种强效多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP-ribosepolymerase，PARP）抑制剂，可以选择性的作用于肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，肿瘤细胞由于两个等位基因都缺失或突变，双链修复功能丧失，促进肿瘤细胞凋亡，而正常细胞由于保留了双链修复功能而不被破坏，从而为难治性肿瘤的治疗带来了希望。

奥拉帕利的制备过程中，会产生如式I所示的奥拉帕利PiP二聚体杂质，该杂质是由合成奥拉帕利的原料（环丙甲酰基哌嗪）中的杂质哌嗪引入，在奥拉帕利制备缩合步骤中产生，是普遍存在的，然而奥拉帕利与奥拉帕利PiP二聚体性质相近，两者难以分离，因此会直接影响奥拉帕利的质量。现有的奥拉帕利的精制方法会以正丙醇、异丙醇和叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯等为溶剂，虽然可以对奥拉帕利中大部分杂质有较好的清除效果，但是对于奥拉帕利PiP二聚体杂质这一特殊杂质几乎无清除作用，因此需要确定一种能够有效降低奥拉帕利中奥拉帕利PiP二聚体含量的精制方法。

式I。

发明内容

本发明的目的在于提供一种奥拉帕利的精制方法及用途，能够有效降低奥拉帕利中奥拉帕利PiP二聚体杂质的含量。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

第一方面，本发明提供了一种奥拉帕利的精制方法，包括：

步骤S10，将奥拉帕利粗品在N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的混合溶剂中溶解，得到奥拉帕利粗品溶液；

步骤S20，将奥拉帕利粗品溶液脱色、过滤，得到奥拉帕利粗品滤液；

步骤S30，向奥拉帕利粗品滤液中加乙酸乙酯析晶、再次过滤得到奥拉帕利精品；

其中，奥拉帕利粗品中含有奥拉帕利PiP二聚体杂质；

N-甲基吡咯烷酮和两次使用的乙酸乙酯的体积比包括0.4~1.5:1。

本发明提供了一种奥拉帕利的精制方法，利用N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的混合溶剂对奥拉帕利粗品进行溶解，可以有效的溶解奥拉帕利和奥拉帕利PiP二聚体得到奥拉帕利粗品溶液，然后对奥拉帕利粗品溶液进行脱色、过滤，得到奥拉帕利粗品滤液，向奥拉帕利粗品滤液中加乙酸乙酯析晶、再次过滤后得到奥拉帕利精品。该制备方法操作简单，对设备要求不高，工艺安全，适合产业化生产，可以降低生产成本、降低奥拉帕利中奥拉帕利PiP二聚体杂质的含量，且可以保证奥拉帕利精品的收率。

第二方面，本发明提供了一种上述的奥拉帕利的精制方法制备出的奥拉帕利精品的用途，因通过上述奥拉帕利的精制方法得到的奥拉帕利精品的纯度较高，因此该奥拉帕利精品可以用于在奥拉帕利的有关物质检查时作为标准对照品。

附图说明

图1为本发明实施例提供的一种奥拉帕利的精制方法的流程示意图；

图2为本发明实施例1中对奥拉帕利粗品进行检测得到的高效液相色谱谱图；

图3为本发明实施例1中对奥拉帕利精品进行检测得到的高效液相色谱谱图。

具体实施方式

为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

第一方面，本实施例提供了一种奥拉帕利的精制方法，包括如下步骤：

步骤S10，将奥拉帕利粗品在N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的混合溶剂中溶解，得到奥拉帕利粗品溶液；

步骤S20，将奥拉帕利粗品溶液脱色、过滤，得到奥拉帕利粗品滤液；

步骤S30，向奥拉帕利粗品滤液中加乙酸乙酯析晶、再次过滤得到奥拉帕利精品；

其中，奥拉帕利粗品中含有奥拉帕利PiP二聚体杂质；

N-甲基吡咯烷酮和两次使用的乙酸乙酯的体积比包括0.4~1.5:1。

本实施例提供了一种奥拉帕利的精制方法，利用N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的混合溶剂对奥拉帕利粗品进行溶解，可以有效的溶解奥拉帕利和奥拉帕利PiP二聚体得到奥拉帕利粗品溶液，然后对奥拉帕利粗品溶液进行脱色、过滤，得到奥拉帕利粗品滤液，向奥拉帕利粗品滤液中加乙酸乙酯析晶、再次过滤后得到奥拉帕利精品。该制备方法操作简单，对设备要求不高，工艺安全，适合产业化生产，可以降低生产成本、降低奥拉帕利中奥拉帕利PiP二聚体杂质的含量，且可以保证奥拉帕利精品的收率。

进一步地，N-甲基吡咯烷酮和两次使用的乙酸乙酯的体积比包括0.4~1.5:1，即N-甲基吡咯烷酮的体积、步骤S10中使用的乙酸乙酯和步骤S30中使用的乙酸乙酯的总体积间的比例包括0.4~1.5:1，例如，N-甲基吡咯烷酮的体积和两次使用的乙酸乙酯的总体积间的比例可以为0.4:1、0.8:1、1:1、1.2:1或1.5:1等，在此范围内，可以有效的降低奥拉帕利精品中奥拉帕利PiP二聚体杂质的含量，进而保证奥拉帕利精品的收率。优选地，N-甲基吡咯烷酮和两次使用的乙酸乙酯的体积比为0.5:1，在此体积比下可以达到更好的实验效果。

进一步地，奥拉帕利粗品的质量与N-甲基吡咯烷酮和两次使用的乙酸乙酯的体积总和的比例包括1g:10mL~12mL，例如，奥拉帕利粗品的质量与N-甲基吡咯烷酮和两次使用的乙酸乙酯的体积总和（即N-甲基吡咯烷酮的体积、第一次使用的乙酸乙酯的体积、第二次使用的乙酸乙酯的体积三者的总和）的比例为1g:10mL、1g:10.5mL、1g:11mL或1g:12mL等。当奥拉帕利粗品的质量与N-甲基吡咯烷酮和两次使用的乙酸乙酯的体积总和的比例过大时，奥拉帕利粗品加入量相对较多，会使得奥拉帕利粗品的溶解效果不理想，从而影响奥拉帕利精品的纯度；当奥拉帕利粗品的质量与N-甲基吡咯烷酮和两次使用的乙酸乙酯的体积总和的比例过小时，奥拉帕利粗品加入量相对较少，析晶结果不理想，从而影响奥拉帕利精品的收率。本实施例中控制奥拉帕利粗品的质量与N-甲基吡咯烷酮和两次使用的乙酸乙酯的体积总和的比例范围为1g:10mL~12mL，可以具有较好的溶解效果和析晶效果。优选地，奥拉帕利粗品的质量与N-甲基吡咯烷酮和两次使用的乙酸乙酯的体积之和的比例为1g:10mL，可以达到更好的溶解效果和析晶效果。

进一步地，在步骤S10中，控制溶解温度为50℃~70℃，例如可以控制溶解温度为50℃、55℃、60℃、65℃或70℃等。溶解温度过低，溶解速率过慢，使得奥拉帕利粗品全部溶解的时间较长，且溶解效果不理想；溶解温度过高，易发生副反应，进而影响奥拉帕利精品的纯度。本实施例中控制奥拉帕利粗品在混合溶剂中的溶解温度为50℃~70℃，可以在较短的时间内完成溶解，且避免副反应的发生。

进一步地，在步骤S20中，使用活性碳为奥拉帕利粗品溶液脱色。为了获取到纯度较高的奥拉帕利精品，在步骤S20中先用活性碳对奥拉帕利粗品溶液进行吸附脱色，活性炭的使用还可以防止有机杂质阻碍晶体的析出，然后再进行过滤，收集滤液得到奥拉帕利粗品滤液。

进一步地，步骤S30包括：

步骤S301，向奥拉帕利粗品滤液中加乙酸乙酯，降温至20℃~30℃、保温4h，搅拌析晶；

步骤S302，再次降温至0℃~10℃，养晶1h~2h，再次过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得奥拉帕利精品。

在步骤S301中，向奥拉帕利粗品滤液中加入乙酸乙酯，并将奥拉帕利粗品滤液降温至20℃~30℃，通过降温析晶的方式，可以提高奥拉帕利精品的纯度，有效减少奥拉帕利精品对杂质的包夹。在步骤S302中，进行再次降温至0℃~10℃，并养晶1h~2h，可以使得获取到的奥拉帕利精品的晶体颗粒较大，便于烘干，且防止结块。从而使得经过步骤S301和步骤S302后，可以有效的降低奥拉帕利中奥拉帕利PiP二聚体杂质的含量。

进一步地，在步骤S301中，搅拌速度包括150转/分钟。当搅拌速度较快时，不利于晶体的生长，且会打碎晶体，当搅拌速度较慢时，滤液内物料浓度不均匀，且传质和传热效果不好，从而也会影响晶体的生长。本实施例中，控制搅拌速度包括150转/分钟，可以获取到生长较好的晶体。同理，在步骤S302中，同样可以将搅拌速度设置为150转/分钟。

进一步地，步骤S302包括：用冰浴降温至0℃~10℃，养晶1h~2h，再次过滤，滤饼用预冷的乙酸乙酯淋洗，将用乙酸乙酯淋洗后的滤饼放置在50℃~60℃真空干燥箱中干燥4小时，干燥得奥拉帕利精品。

本发明实施例的一种奥拉帕利的精制方法的优选步骤为：

步骤S1，将奥拉帕利粗品在N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的混合溶剂中溶解，控制溶解温度为50℃~70℃，得到奥拉帕利粗品溶液。

步骤S2，将奥拉帕利粗品溶液中加入活性碳脱色、过滤，得到奥拉帕利粗品滤液。

步骤S3，向奥拉帕利粗品滤液中加乙酸乙酯析晶，降温至20℃~30℃、保温4h，搅拌析晶，设置搅拌速度150转/分钟。

步骤S4，冰浴降温至0℃~10℃，养晶1h~2h，再次过滤，滤饼用预冷的乙酸乙酯洗涤，将用乙酸乙酯淋洗后的滤饼放置在50℃~60℃真空干燥箱中干燥4小时，干燥得奥拉帕利精品。

其中，奥拉帕利粗品中含有奥拉帕利PiP二聚体杂质；N-甲基吡咯烷酮和两次使用的乙酸乙酯的体积比为0.5:1，奥拉帕利粗品的质量与N-甲基吡咯烷酮和两次使用的乙酸乙酯的体积总和的比例为1g:10mL。

本实施例提供了一种上述的奥拉帕利的精制方法制备出的奥拉帕利精品的用途，因通过上述奥拉帕利的精制方法得到的奥拉帕利精品的纯度较高，因此该奥拉帕利精品可以用于在奥拉帕利的有关物质检查时作为标准对照品。

本发明先后进行过多次试验，现列举一部分试验数据作为参考，对发明进行详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。

实施例1

步骤S1，将15.0g（34.53mmo1）奥拉帕利粗品、50mL的N-甲基吡咯烷酮和50mL乙酸乙酯加入250mL三口瓶中混合搅拌，缓慢升温至65℃±5℃，搅拌至固体全溶。

步骤S2，加入0.5g活性碳，搅拌30min~40min，趁热过滤，收集滤液，滤液转移至另一个500mL三口瓶中。

步骤S3，加入75mL乙酸乙酯，自然降温至室温，搅拌下析晶4h，大量固体析出。

步骤S4，冰浴降温至0℃~10℃，搅拌1h，过滤，滤饼用15mL预冷的乙酸乙酯淋洗，抽干后的固体放置真空干燥箱中50℃~60℃干燥4小时，得白色固体11.58g，收率77.2%。

白色固体的核磁检测结果如下：

1H-NMR（400MHz，DMSO-d₆）δ:0.77（m，4H），1.91（br，1H），3.20（b，2H），3.55（m，6H），4.35（S，2H），7.40（t，1H），7.47（m，2H），7.85（m，3H），7.83（dt，1H），8.28（dt，1H），12.62（s，1H）。

白色固体的质谱检测结构为，MS-ESI m/z: 435（M+H），457（M+Na）。

由上核磁检测结果和质谱检测结果，可以确定白色固体为奥拉帕利。

图2示出了本实施例中奥拉帕利粗品的高效液相色谱图，表1为对图2所示高效液相色谱图进行积分的结果。

表1

图3示出了本实施例中奥拉帕利精品的高效液相色谱图，表2为对图3所示高效液相色谱图进行积分的结果。

表2

从表1可知，奥拉帕利粗品的纯度为99.075%，其中奥拉帕利PiP二聚体杂质含量为0.595%；从表2可知，奥拉帕利精品的纯度为99.825%，其中奥拉帕利PiP二聚体杂质含量为0.035%，即经本实施例提供的方法对奥拉帕利粗品的进行精制后，有效的降低了奥拉帕利中奥拉帕利PiP二聚体杂质的含量。

实施例2

步骤S1，将105.0g（0.241mo1）奥拉帕利粗品、350mL的N-甲基吡咯烷酮和350mL乙酸乙酯加入2L三口瓶中混合搅拌，缓慢升温至65℃~70℃，搅拌至固体全溶。

步骤S2，加入3.7g活性碳，搅拌1h，趁热过滤，收集滤液，滤液转移至另一个2L三口瓶中。

步骤S3，加入350mL乙酸乙酯，自然降温至室温，搅拌下析晶4h，大量固体析出。

步骤S4，冰浴降温至0℃~10℃，搅拌1h，离心过滤，滤饼用50mL预冷的乙酸乙酯淋洗，抽干后的固体放置真空干燥箱中60℃干燥4小时，得白色固体77.93g，收率77.6%，纯度为99.85%。

实施例3

步骤S1，将1200.6g（2.76mo1）奥拉帕利粗品、5.0L的N-甲基吡咯烷酮和4.4L乙酸乙酯加入20L反应釜中搅拌，缓慢升温至70℃，搅拌至固体全溶。

步骤S2，加入40g活性碳，搅拌1h，趁热过滤，收集滤液，滤液转移至另一个30L反应釜中。

步骤S3，加入5.0L乙酸乙酯，自然降温至室温，搅拌下析晶4h，大量固体析出。

步骤S4，冰浴降温至0℃~10℃，搅拌1h，离心过滤，滤饼用1.0L预冷的乙酸乙酯淋洗，抽干后的固体放置真空干燥箱中50℃~60℃干燥4小时，得白色固体900.1g，收率74.9%，纯度为99.87%。

实施例4

步骤S1，将10.1g（23.25mmo1）奥拉帕利粗品、72.0mL的N-甲基吡咯烷酮和10.0mL乙酸乙酯加入250mL的三口反应瓶中搅拌，缓慢升温至70℃，搅拌至固体全溶。

步骤S2，加入0.35g活性碳，搅拌1h，趁热过滤，收集滤液，滤液转移至另一个250mL三口反应瓶中。

步骤S3，加入38.0mL乙酸乙酯，自然降温至室温，搅拌下析晶4h，大量固体析出。

步骤S4，冰浴降温至0℃~5℃，搅拌2h，真空抽滤，滤饼用5.0mL预冷的乙酸乙酯淋洗，抽干后的固体放置真空干燥箱中50℃~60℃干燥4小时，得白色固体7.04g，收率69.71%，纯度为99.82%。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种奥拉帕利的精制方法，其特征在于，包括：

步骤S10，将奥拉帕利粗品在N-甲基吡咯烷酮和乙酸乙酯的混合溶剂中溶解，得到奥拉帕利粗品溶液；

步骤S20，将奥拉帕利粗品溶液脱色、过滤，得到奥拉帕利粗品滤液；

步骤S30，向奥拉帕利粗品滤液中加乙酸乙酯析晶、再次过滤得到奥拉帕利精品；

其中，奥拉帕利粗品中含有奥拉帕利PiP二聚体；

N-甲基吡咯烷酮和两次使用的乙酸乙酯的体积比为0.4~1.5:1。

2.根据权利要求1所述的奥拉帕利的精制方法，其特征在于，N-甲基吡咯烷酮和两次使用的乙酸乙酯的体积比为0.5:1。

3.根据权利要求1所述的奥拉帕利的精制方法，其特征在于，奥拉帕利粗品的质量与N-甲基吡咯烷酮和两次使用的乙酸乙酯的体积总和的比例为1g:10mL~12mL。

4.根据权利要求1所述的奥拉帕利的精制方法，其特征在于，在步骤S10中，控制溶解温度为50℃~70℃。

5.根据权利要求1所述的奥拉帕利的精制方法，其特征在于，在步骤S20中，使用活性碳为奥拉帕利粗品溶液脱色。

6.根据权利要求1~5任意一项所述的奥拉帕利的精制方法，其特征在于，步骤S30包括：

步骤S301，向奥拉帕利粗品滤液中加乙酸乙酯，降温至20℃~30℃、保温4h，搅拌析晶；

步骤S302，再次降温至0℃~10℃，养晶1h~2h，再次过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得奥拉帕利精品。

7.根据权利要求6所述的奥拉帕利的精制方法，其特征在于，在步骤S301中，搅拌速度为150转/分钟。

8.根据权利要求6所述的奥拉帕利的精制方法，其特征在于，所述步骤S302中，使用冰浴降温至0℃~10℃，使用预冷的乙酸乙酯进行滤饼的淋洗，在干燥得奥拉帕利精品前还包括：

将用乙酸乙酯淋洗后的滤饼放置在50℃~60℃真空干燥箱中干燥4小时。

9.一种根据权利要求1~8中任一项所述的奥拉帕利的精制方法制备出的奥拉帕利精品的用途，用于在奥拉帕利的有关物质检查时作为标准对照品。

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