CN114213487B - 一种阿扎胞苷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿扎胞苷纯化工艺，将阿扎胞苷加入DMSO溶剂中搅拌溶解，加热同时滴加入少量低级醇；升高温度，超声处理形成共溶液，停止超声，持续搅拌后降温，滴加异丙醇溶液，静置过夜，过滤并旋转蒸发，沉淀物低温干燥，即得。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿扎胞苷的制备方法领域，特别是将阿扎胞苷粗品特定方法纯化干燥，得到较高纯度的产品。
背景技术
阿扎胞苷(azacitidine)，化学名为1-(β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，又名5-氮杂胞苷、氮杂胞苷，商品名维达扎(Vidaza)，为白色针状结晶；是由美国Pharmion公司研发的DNA甲基转移酶抑制剂，2004年7月首次在美国上市；是作用于S期的细胞周期特异性药，能迅速磷酸化并渗入RNA(核糖核酸)和DNChemicalbookA(脱氧核糖核酸)通过破坏核酸顺利翻译为蛋白质，而抑制蛋白质的合成，还可通过抑制乳清酸核苷酸脱羧酶而影响嘧啶的合成；临床上主要用于治疗骨髓增生异常综合征，包括难治性贫血、难治性贫血伴有环形铁粒幼细胞增多，如同时伴有中性粒细胞减少症、血小板减少症或需要输血、难治性贫血伴有原始细胞增多、难治性贫血伴有原始细胞增多–转变型和慢性骨髓单核细胞性白血病5种亚型。
已知的合成路线包括5-氮杂胞嘧以啶为原料，经三甲基硅保护后与1-溴_2，3，5-三-0-乙酰基-D-核糖在无催化剂下发生成苷反应，然后氨解脱保护基，重结晶得到；或者以5-氮杂胞嘧啶为原料，经三甲基硅保护后与1-0-乙酰基-2，3，5-三-苯甲酰基-D-核糖在路易斯酸四氯化锡的催化下对接成苷，醇解脱保护基后重结晶得到阿扎胞苷；或者以5-氮杂胞嘧啶为原料，经三甲基硅保护后与1，2，3，5-四-0-乙酰基-D-核糖在路易斯酸四氯化锡的催化下对接成苷，醇解脱保护基后重结晶得到阿扎胞苷。在这些合成过程中，不可避免会产生二戊糖杂质以及重金属催化剂残留。以往的精制方法，多采用N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜作为溶剂，可以充分溶解粗品，但这些试剂的残存对身体危害更大，需要克服残存问题，例如WO2004082822，使用DMSO作为良溶剂，使用异丙醇和乙腈作为不良溶剂，快速和缓慢结晶条件下得到稳定的晶型I，CN112300222A采用DMSO作为良溶剂，第一次精制加入酯类/醚类和或腈类缓慢降温搅拌，再加入DMSO溶解后进行第二次精制，第二次精制用C1-4的醇作为不良溶剂，打浆后过滤减压干燥，得到产品。另外现有技术还有使用水溶醇析，真空干燥得的方法，或者NN-二甲基甲酰胺溶解，甲醇析出后烘干得到的方法。WO2019129260A则公开了使用不良溶剂中醇的含碳数和产品晶型纯度的关系，甲醇和乙醇析晶得到的阿扎胞苷多为混晶，但如果选择碳原子大于2后的高级醇作为不良溶剂则产品DMSO的残留高很多，因此采用了先使用高级醇作为反溶剂析出单一晶体，再使用低级醇去除残存DMSO的方式。
本发明人采取上述现有工艺，通过反复试验，得到的产品普遍存在如下问题：1)采用NN-二甲基甲酰胺或水作为溶剂，得到产品的回收率普遍不高，特别是水溶剂容易在结晶过程中形成结晶水，并且精制时间过长导致部分产物水解，而烘干的方式虽然可以快速除水或结晶性甲醇但导致化合物光学纯度的不稳定，并且还存有少量盐类物质；2)采用酯类/醚类/烷烃或酮类做不良溶剂得到的产品晶型混合，难于控制质量；而乙腈的存在则导致溶剂残存问题严重；3)DMSO作为良溶剂可以增加阿扎胞苷溶解度和精制回收率，但精制后残存DMSO易于超过上限，需要多次结晶，或加入多溶剂，加入多个不良溶剂导致产品晶型多变，而且含有的甲醇结晶体难于去除。实际生产中采用上述现有工艺并不能保证产品的纯度特别是光学纯度，并且DMSO的溶剂残存、结晶水、结晶甲醇、盐类杂质和水解杂质问题仍然存在，即便为了克服DMSO残存使用多次精制，也造成了步骤过于繁琐回收率显著降低的问题。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明通过了系统的研究和试验，采取DMSO(二甲基亚砜)作为优良溶剂，结合超声和低温干燥工艺，提供了一种高效经济的，保证光学纯度，并且杂质含量极低，形态稳定的阿扎胞苷精制方法。
本发明在对各种溶剂研究中发现，DMSO溶解度较高，对阿扎胞苷制备过程中产生的二戊糖类杂质能够有效分离；但如果使用甲醇做不良溶剂无法避免产生混合晶型，并且光学纯度较差，而采用丙醇或异丙醇得到的产品虽然晶型可单一稳定，但光学纯度仍然不够，并且产生了DMSO残存问题，需要再继续进一步精制；同时，在干燥和析晶过程中，温度变化显著影响了产品的纯度，为了减少结晶醇/结晶水的问题，本发明人在DMSO中加入了少量乙醇，超声溶解，并采用异丙醇作为不良溶剂，全程避免加入水，并且在制备和干燥步骤改良了温度、搅拌速度等，简化多次结晶步骤，可实现本发明精制的目的。
异丙醇作为不良溶剂，可以分离部分盐类物质，减少结晶醇的问题。通过低温干燥工艺，可以显著降低DMSO残留和产品降解问题。
本发明技术方案如下:
步骤1：将阿扎胞苷粗品加入DMSO溶剂中搅拌溶解，加热同时滴加入少量低级醇；升高温度，超声处理形成共溶液，停止超声，持续搅拌。
步骤2：降温，减少搅拌速率，滴加异丙醇溶液，降温至室温，继续滴加少量异丙醇，急速降温至10℃以内；静置过夜，过滤得到滤饼
步骤3：滤饼加入旋转蒸发仪，旋蒸后低温干燥。
纯化工艺决定阿扎胞苷的纯度和特性，超声溶解促进了产品饱和溶解，并且析出晶体更为单一，本发明使用探头超声，在乙醇完全加入后持续超声，形成共溶剂，在低温干燥过程中时间温度的控制，能够显著影响药物的残存溶剂量和光学纯度；异丙醇的加入时机和温度控制是工艺过程的关键步骤。与其他纯化方法比较，该工艺不仅操作简单，且效果显著。
作为本发明的进一步改进，阿扎胞苷粗品和DMSO溶剂的质量体积比为1：1-8(g/ml)，优选为1:1-5；
作为优选方案，低级醇为乙醇，与DMSO的体积比为1：50-100,滴加速度为每5-15分钟滴加1ml；优选的滴加速度为每5-10分钟滴加1ml；
作为本发明的进一步改进，在滴加低级醇的同时缓慢升高温度，至40-80℃，优选60℃，升温速度为10-20℃/h，优选12-16℃/h；
作为本发明进一步优选技术方案，在低级醇滴加完成之前，溶剂温度不高于45℃，更优选温度不高于40℃
作为本发明进一步改进，使用探头超声，处理时间10-120min；探头超声前停止搅拌，低级醇滴加完成形成共溶液后停止超声并持续搅拌1-2h。
作为本发明进一步改进，步骤2中阿扎胞苷粗品和异丙醇的质量体积比为1：5-15(g/ml),更优选为1：8-10g/ml；
作为本发明的进一步改进，当溶液温度降至40℃时开始添加异丙醇；
优选的技术方案，异丙醇滴加速度为5-20ml/min，更优选的滴加速度为10-15ml/min；
作为本发明的进一步改进，降温速度为5-10℃/h，温度为60-80℃时搅拌速度在45-50rpm之间，温度为40-60℃时，搅拌速度36-45rpm，温度20-40℃时，搅拌速度20-36rpm；温度在室温20℃以下时，搅拌速度降至10-15rpm；
作为本发明的另一优选方案，滴加异丙醇并持续降温后，目测溶液浑浊时，立即将搅拌速度降至10-15rpm；
作为本发明的进一步改进，步骤2的急速降温是指在30min内由室温降低至10℃以内，更优选10min内降温至不高于10℃；
作为本发明的进一步改进，降温至10℃后持续以10-15rpm的搅拌速度搅拌2-4h；
作为本发明的进一步改进，步骤2的析晶过程持续12-24h；
优选的技术方案，所述低温干燥包括冷冻干燥或低温真空连续干燥；
作为本发明的进一步改进，低温干燥为冷冻干燥；
作为本发明的进一步改进，冷冻干燥工艺是将过滤沉淀物置平底盘中保持1-2cm高度，置于零下20-30℃冷冻干燥设备中，干燥箱压力保持8-10Pa，预干燥1-2h后，将干燥箱降压至1pa，真空干燥3-5h，缓慢升温至35℃，继续干燥8-10h；
作为本发明的进一步改进，低温干燥为低温真空固体连续干燥机，温度为20℃，油泵抽真空，压力降至1-0.97pa，物料进入干燥机后设定干燥时间为60-100分钟，干燥机设定自动编程控制系统；
作为本发明的进一步改进，旋转蒸发仪温度设定为90-100℃，真空＜0.1Mpa；旋蒸至没有液体馏出。
附图说明
图1：实施例1的阿扎胞苷检测图谱。
具体实施方式
实施例1：
将100g阿扎胞苷粗品加入500mlDMSO中，置于透明玻璃容器中，搅拌溶解，停止搅拌，缓慢升高温度，同时以1-2ml/10min速度加入10ml乙醇，同时使用Branson数字探头超声以10％微量振幅超声，升温速度每30min提高5-8℃，直至乙醇滴加完成前温度控制在不高于40℃；超声频率20-50KHZ,功率150W；乙醇滴加完成后，继续加热至60℃，溶液澄清后停止超声，磁力搅拌溶液1-2h，搅拌速度45-50rpm；
降低搅拌速度，以5-10℃/h的速度缓慢降温至40℃后滴加异丙醇溶液800ml，滴加速度15ml/min，温度为40-60℃时，搅拌速度36-45rpm，温度20-40℃时，搅拌速度20-36rpm；直至异丙醇滴加完成；降温至室温后目测溶液浑浊，立刻降至10-15rpm的转速搅拌，在5min内急剧降温至10℃左右，持续搅拌2-4h(转速10-15rpm)后，静置过夜。
过滤出沉淀物，加入旋转蒸发仪，在90℃，0.09MPa真空度下进行旋转蒸发，直至无馏出液后通过进料口纳入低温真空固体连续干燥机中，温度为20℃，油泵抽真空，压力降至1-0.97pa，物料进入干燥机后设定干燥时间为60-100分钟，干燥机设定自动编程控制系统；即得白色粉末状阿扎胞苷纯化产品。
检测纯度99.7％(HPLC),单杂含量＜0.02％，参见检测附图1。XRD衍射显示为单晶结构。
实施例2：
取100g阿扎胞苷粗品，加入置于透明玻璃容器的200mlDMSO中，搅拌溶解，停止搅拌后以每0.5h提高6-7℃的速度加热溶剂，同时以1ml/10min的速度滴加入10ml乙醇，滴加的同时使用Branson数字探头超声以10％微量振幅超声，乙醇滴加完成前保持溶液温度不高于40℃；超声频率20-50KHZ,功率150W；乙醇滴加完成后，继续加热至60℃，溶液澄清后停止超声，磁力搅拌溶液1-2h，搅拌速度45-50rpm；
降低搅拌速度，以8-9℃/h的速度缓慢降温至40℃后滴加异丙醇溶液800ml，滴加速度20ml/min，温度为40-60℃时，搅拌速度40rpm，温度20-40℃时，搅拌速度25rpm；在降温至35℃时目测溶液浑浊，立刻降至10-15rpm的转速搅拌；温度降至室温后在10min内急剧降温至10℃左右，持续搅拌2-4h(转速10-15rpm)后，静置过夜。
过滤出沉淀物，旋转蒸发至无馏出液(100℃，0.1MPa)，取出沉淀物再通过进料口纳入低温真空固体连续干燥机中，温度为20℃，油泵抽真空，压力降至1-0.97pa，物料进入干燥机后设定干燥时间为60-100分钟，干燥机设定自动编程控制系统；即得白色粉末状阿扎胞苷纯化产品。
检测纯度99.6％(HPLC),单杂含量＜0.02％，检测图谱和实施例1相同。XRD衍射显示为单晶结构。
实施例3：
取100g阿扎胞苷粗品，加入置于透明玻璃容器的400mlDMSO中，搅拌溶解，停止搅拌后以每0.5h提高6-7℃的速度加热溶剂，同时以1ml/10min的速度滴加入10ml乙醇，滴加的同时使用Branson数字探头超声以10％微量振幅超声，乙醇滴加完成前保持溶液温度不高于40℃；超声频率20-50KHZ,功率150W；乙醇滴加完成后，继续加热至70℃，溶液澄清后停止超声，磁力搅拌溶液1-2h，搅拌速度45-50rpm；
降低搅拌速度至40rpm，以8-9℃/h的速度缓慢降温至40℃后滴加异丙醇溶液800ml，滴加速度20ml/min，温度为40-60℃时，搅拌速度40rpm，温度20-40℃时，搅拌速度25rpm；直至异丙醇滴加完成；降温至室温后目测溶液浑浊，立刻降至10-15rpm的转速搅拌，在10min内急剧降温至10℃左右，持续搅拌2-4h(转速10-15rpm)后，静置过夜。过滤出沉淀物，旋转蒸发至无馏出液(100℃，0.1MPa)，取出沉淀物置平底盘中保持1-2cm高度，置于零下20-30℃冷冻干燥设备中，干燥箱压力保持8-10Pa，预干燥1-2h后，将干燥箱降压至1pa，真空干燥3-5h，缓慢升温至20℃，继续干燥8-10h。
检测纯度99.7％(HPLC),单杂含量＜0.02％，产物图谱和实施例1相同。XRD衍射显示为单晶结构。
实施例4：
取100g阿扎胞苷粗品，加入置于透明玻璃容器的200mlDMSO中，搅拌溶解，停止搅拌后以每0.5h提高6-7℃的速度加热溶剂，同时以1ml/10min的速度滴加入10ml甲醇，滴加的同时使用Branson数字探头超声以10％微量振幅超声，甲醇滴加完成前保持溶液温度不高于40℃；超声频率20-50KHZ,功率150W；甲醇滴加完成后，继续加热至60℃，溶液澄清后停止超声，磁力搅拌溶液1-2h，搅拌速度45-50rpm；
持续搅拌，以8-9℃/h的速度缓慢降温至40℃后滴加异丙醇溶液800ml，滴加速度20ml/min，温度为40-60℃时，搅拌速度40rpm，温度20-40℃时，搅拌速度25rpm；直至异丙醇滴加完成；降温至室温后目测溶液浑浊，立刻降至10-15rpm的转速搅拌，在10min内急剧降温至10℃左右，持续搅拌2-4h(转速10-15rpm)后，静置过夜。
过滤出沉淀物，加入适量异丙醇冲洗过滤后旋转蒸发，直至无馏出液(90℃，0.09MPa)，取沉淀物通过进料口纳入低温真空固体连续干燥机中，温度为20℃，油泵抽真空，压力降至1-0.97pa，物料进入干燥机后设定干燥时间为60-100分钟，干燥机设定自动编程控制系统；即得白色粉末状阿扎胞苷纯化产品。
检测纯度98.56％(HPLC),单杂含量＜0.02％，DMSO痕量＜0.01％，检测图谱和实施例1相同。XRD衍射显示为混晶多晶结构。
实施例5
将100g阿扎胞苷粗品加入500mlDMSO中，置于透明玻璃容器中，搅拌溶解，停止搅拌，缓慢升高温度，同时以1-2ml/10min速度加入10ml乙醇，同时使用Branson数字探头超声以10％微量振幅超声，升温速度每30min提高5-8℃，直至乙醇滴加完成前温度不高于40℃；超声频率20-50KHZ,功率150W；乙醇滴加完成后，继续加热至60℃，溶液澄清后停止超声，磁力搅拌溶液1-2h，搅拌速度45-50rpm；
保持搅拌，以5-10℃/h的速度缓慢降温至40℃后滴加异丙醇溶液800ml，滴加速度15ml/min，温度为40-60℃时，搅拌速度36-45rpm，温度20-40℃时，搅拌速度20-36rpm；直至异丙醇滴加完成；降温至室温后目测溶液浑浊，立刻降至10-15rpm的转速搅拌，在5min内急剧降温至10℃左右，持续搅拌2-4h(转速10-15rpm)后，静置过夜。
过滤出沉淀物，加入适量异丙醇溶液冲洗过滤后，75℃真空干燥；得白色粉末状阿扎胞苷纯化品。HPLC检测纯度98.8％，DMSO残存量较多＞0.24％。旋光度随保存时间延长有变化，显示有降解或杂质产生。
结果参见表1.
实施例6：
将100g阿扎胞苷粗品加入500mlDMSO中，置于透明玻璃容器中，搅拌溶解，停止搅拌，加热，升温速度每30min提高5-8℃，同时使用Branson数字探头超声以10％微量振幅超声，超声频率20-50KHZ,功率150W；溶液澄清后停止超声，加热至60℃，磁力搅拌溶液1-2h，搅拌速度45-50rpm；
保持搅拌，以5-10℃/h的速度缓慢降温至40℃后滴加异丙醇溶液900ml，滴加速度15ml/min，温度为40-60℃时，搅拌速度36-45rpm，温度20-40℃时，搅拌速度20-36rpm；直至异丙醇滴加完成；降温至28℃后目测溶液浑浊，立刻降至10-15rpm的转速搅拌，在5min内急剧降温至10℃左右，持续搅拌2-4h(转速10-15rpm)后，静置过夜。
过滤出沉淀物，旋转蒸发，直至无馏出液(90℃，0.09MPa)，通过进料口纳入低温真空固体连续干燥机中，温度为20℃，油泵抽真空，压力降至1-0.97pa，物料进入干燥机后设定干燥时间为60-100分钟，干燥机设定自动编程控制系统；即得白色粉末状阿扎胞苷纯化产品。
检测纯度96.7％(HPLC),单杂含量＞0.02％，DMSO残存量0.56％，比旋光度39.8°(C＝1,H2O 22℃)。参见表1
实施例7：
将100g阿扎胞苷粗品加入500mlDMSO中，置于透明玻璃容器中，搅拌溶解，停止搅拌，加热至60℃，以1-2ml/10min速度加入10ml乙醇，同时使用Branson数字探头超声以10％微量振幅超声，超声频率20-50KHZ,功率150W；磁力搅拌溶液1-2h，搅拌速度45-50rpm；
保持上述搅拌速度，停止加热，降温至40℃后滴加异丙醇溶液800ml，滴加速度15ml/min，同时持续降温至室温，异丙醇滴加完成后再持续搅拌2-4h(转速10-15rpm)后，静置过夜。
过滤后旋转蒸发，直至无馏出液(90℃，0.09MPa)，沉淀渣通过进料口纳入低温真空固体连续干燥机中，温度为20℃，油泵抽真空，压力降至1-0.97pa，物料进入干燥机后设定干燥时间为60-100分钟，干燥机设定自动编程控制系统；即得白色粉末状阿扎胞苷纯化产品。
检测纯度97.7％(HPLC),单杂含量＜0.05％，比旋光度39.8°(C＝1,H2O 22℃)。XRD衍射显示为混合晶型。
结果参见表1
实施例8：
将100g阿扎胞苷粗品加入200mlDMSO和10ml乙醇混合液中，置于透明玻璃容器中，搅拌溶解，停止搅拌，加热升高温度，同时使用Branson数字探头超声以10％微量振幅超声，升温速度每30min提高5-8℃，超声频率20-50KHZ,功率150W；加热至60℃后停止超声，磁力搅拌溶液1-2h，搅拌速度45-50rpm；
保持上述搅拌速度，以5-10℃/h的速度缓慢降温至40℃后滴加异丙醇溶液800ml，滴加速度15ml/min，直至异丙醇滴加完成；降温至室温后目测溶液浑浊，立刻降至10-15rpm的转速搅拌，在5min内急剧降温至10℃左右，持续搅拌2-4h(转速10-15rpm)后，静置过夜。
过滤出沉淀物，旋转蒸发，直至无馏出液(90℃，0.09MPa)，通过进料口纳入低温真空固体连续干燥机中，温度为20℃，油泵抽真空，压力降至1-0.97pa，物料进入干燥机后设定干燥时间为60-100分钟，干燥机设定自动编程控制系统；即得白色粉末状阿扎胞苷纯化产品。
检测纯度98.2％(HPLC),单杂含量＜0.05％，比旋光度37.8°(C＝1,H2O 22℃)。XRD衍射显示为多晶型。
结果参见表1
实施例9：
取100g阿扎胞苷粗品，加入置于透明玻璃容器的200mlDMSO中，搅拌溶解，停止搅拌后以每0.5h提高6-7℃的速度加热溶剂，同时以1ml/10min的速度滴加入10ml乙醇，滴加的同时使用Branson数字探头超声以10％微量振幅超声，乙醇滴加完成前保持溶液温度不高于40℃；超声频率20-50KHZ,功率150W；乙醇滴加完成后，继续加热至70℃，溶液澄清后停止超声，磁力搅拌溶液1-2h，搅拌速度45-50rpm；
保持搅拌，以滴加速度20ml/min加入异丙醇溶液800ml，以8-9℃/h的速度缓慢降温至室温，温度为40-60℃时，搅拌速度40rpm，温度20-40℃时，搅拌速度25rpm；直至异丙醇滴加完成；降温至室温后目测溶液浑浊，持续搅拌2-4h(转速10-15rpm)后，静置过夜。
过滤后旋转蒸发，直至无馏出液(90℃，0.09MPa)，沉淀物置平底盘中保持1-2cm高度，置于零下20-30℃冷冻干燥设备中，干燥箱压力保持8-10Pa，预干燥1-2h后，将干燥箱降压至1pa，真空干燥3-5h，缓慢升温至20℃，继续干燥8-10h。
检测纯度95.23％(HPLC),单杂含量＜0.2％，XRD衍射显示为混合晶型。结果参见表1。
实施例10：
不加探头超声步骤，其余步骤和实施例1相同，无法形成乙醇-DMSO-阿扎胞苷共溶液体系；最终产物混晶无法分离。
实施例11：
无旋转蒸发步骤，其他步骤和实施例1相同，最终产品含有大量异丙醇溶剂残余，无法去除。
实施例12：
搅拌速度始终保持在45-50rpm，其余步骤和实施例2相同，产品析晶过程缩短，但XRD显示晶体中含有溶剂结晶，纯度不够，呈现混合晶体状态。
试验1：物理性能检测
取阿扎胞苷标准品，旋光仪器检测其比旋光度[a]D20为39.0(c＝l，H20，22℃)，上述实施例产品1-9干燥后即刻以相同条件(溶剂/温度/管长/时间等)检测旋光度得到比旋光度1，湿度35％温度25℃条件下干燥密封保存2个月后，再次以相同条件检测得到比旋光度2；所述纯度通过HPLC液性色谱测定，XRD衍射观察晶型；结果参见表1(多晶型，多处出现吸收峰，可能时溶剂结晶也可能时结晶过程中形成的多晶体结构)
表1
由上述试验可见，结晶过程对温度和轻微的环境变化非常敏感，现有技术通常通过多次反复结晶虽然提高纯度，但反复结晶过程也会导致不可控因素增多。本发明发现了几个关键的温度点，并且发现在室温条件下急速降温有利于晶体的稳定和光学纯度的稳定。
上述实施例中1-3的化合物产品显示了较高纯度和稳定性，实施例5-6的DMSO残存量相比较偏高。本发明对比实施例4，7-9都是形成了多晶结构，可能是溶剂结晶也可能是析晶中出现了多个混晶，需进一步结合纯度检测来考察。发明人通过不断试验，在简化结晶过程的同时，通过温度，共溶剂和搅拌速率冷冻等步骤，控制结晶纯度，上述试验仅仅是选择了具有代表性的关键步骤的实验例。由于对映体的纯度是手性药物质量控制的重要指标,直接关系药品的安全有效性。旋光度/比旋度可反映对映体的光学纯度,是重要的质控指标。实施例4，6，7，9存放过程中，可能有不稳定结构的转变、杂质、降解等因素导致旋光度的转变，发明人在试验过程中发现有些实施例在极端情况下甚至从正变为负值。另外，通常一次结晶会有部分DMSO无法清除，本发明实施例通过低温干燥和制备工艺的探索，可以达到除去DMSO溶剂目的。
上述具体实施例并不构成对本发明的保护范围的限定，本领域技术人员可以根据上述说明对本发明进行各种变化和应用。
Claims (3)
1.一种阿扎胞苷的精制方法，其特征在于包括如下步骤：
将100g阿扎胞苷粗品加入500mlDMSO中，置于透明玻璃容器中，搅拌溶解，停止搅拌，缓慢升高温度，同时以1-2ml/10min速度加入10ml乙醇，同时使用Branson数字探头超声以10%微量振幅超声，升温速度每30min提高5-8℃，直至乙醇滴加完成前温度控制在不高于40℃；超声频率20-50KHZ，功率150W；乙醇滴加完成后，继续加热至60℃，溶液澄清后停止超声，磁力搅拌溶液1-2h，搅拌速度45-50rpm；
降低搅拌速度，以5-10℃/h的速度缓慢降温至40℃后滴加异丙醇溶液800ml，滴加速度15ml/min，温度为40-60℃时，搅拌速度36-45rpm，温度20-40℃时，搅拌速度20-36rpm；直至异丙醇滴加完成；降温至室温后目测溶液浑浊，立刻降至10-15rpm的转速搅拌，在5min内急剧降温至10℃左右，持续以10-15rpm转速搅拌2-4h后，静置过夜；
过滤出沉淀物，加入旋转蒸发仪，在90℃，0.09MPa真空度下进行旋转蒸发，直至无馏出液后通过进料口纳入低温真空固体连续干燥机中，温度为20℃，油泵抽真空，压力降至1-0.97pa，物料进入干燥机后设定干燥时间为60-100分钟，干燥机设定自动编程控制系统；即得白色粉末状阿扎胞苷纯化产品。
2.一种阿扎胞苷的精制方法，其特征在于包括如下步骤：
取100g阿扎胞苷粗品，加入置于透明玻璃容器的200mlDMSO中，搅拌溶解，停止搅拌后以每0.5h提高6-7℃的速度加热溶剂，同时以1ml/10min的速度滴加入10ml乙醇，滴加的同时使用Branson数字探头超声以10%微量振幅超声，乙醇滴加完成前保持溶液温度不高于40℃；超声频率20-50KHZ, 功率150W；乙醇滴加完成后，继续加热至60℃，溶液澄清后停止超声，磁力搅拌溶液1-2h，搅拌速度45-50rpm；
降低搅拌速度，以8-9℃/h的速度缓慢降温至40℃后滴加异丙醇溶液800ml，滴加速度20ml/min，温度为40-60℃时，搅拌速度40rpm，温度20-40℃时，搅拌速度25rpm；在降温至35℃时目测溶液浑浊，立刻降至10-15rpm的转速搅拌；温度降至室温后在10min内急剧降温至10℃左右，持续以10-15rpm转速搅拌2-4h后，静置过夜；
过滤出沉淀物，在100℃，0.1MPa真空度下旋转蒸发至无馏出液，取出沉淀物再通过进料口纳入低温真空固体连续干燥机中，温度为20℃，油泵抽真空，压力降至1-0.97pa，物料进入干燥机后设定干燥时间为60-100分钟，干燥机设定自动编程控制系统；即得白色粉末状阿扎胞苷纯化产品。
3.一种阿扎胞苷的精制方法，其特征在于包括如下步骤：
取100g阿扎胞苷粗品，加入置于透明玻璃容器的400mlDMSO中，搅拌溶解，停止搅拌后以每0.5h提高6-7℃的速度加热溶剂，同时以1ml/10min的速度滴加入10ml乙醇，滴加的同时使用Branson数字探头超声以10%微量振幅超声，乙醇滴加完成前保持溶液温度不高于40℃；超声频率20-50KHZ, 功率150W；乙醇滴加完成后，继续加热至70℃，溶液澄清后停止超声，磁力搅拌溶液1-2h，搅拌速度45-50rpm；
降低搅拌速度至40rpm，以8-9℃/h的速度缓慢降温至40℃后滴加异丙醇溶液800ml，滴加速度20ml/min，温度为40-60℃时，搅拌速度40rpm，温度20-40℃时，搅拌速度25rpm；直至异丙醇滴加完成；降温至室温后目测溶液浑浊，立刻降至10-15rpm的转速搅拌，在10min内急剧降温至10℃左右，持续以10-15rpm转速搅拌2-4h后，静置过夜；过滤出沉淀物，在100℃，0.1MPa真空度下旋转蒸发至无馏出液，取出沉淀物置平底盘中保持1-2cm高度，置于零下20-30℃冷冻干燥设备中，干燥箱压力保持8-10Pa，预干燥1-2h后，将干燥箱降压至1pa，真空干燥3-5h， 缓慢升温至20℃，继续干燥8-10h，即得。
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