CN115381834B - 一种替格瑞洛缓释固体组合物及包含该组合物的胶囊制剂 - Google Patents
一种替格瑞洛缓释固体组合物及包含该组合物的胶囊制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，公开了一种替格瑞洛缓释固体组合物及包含该组合物的胶囊制剂，按重量份计，包括50~100份替格瑞洛、30~50份田菁粉改性甘露醇、5~15份羧甲基淀粉钠和2~20份增溶剂。本发明中的替格瑞洛缓释固体组合物可以显著改善药物组合物的质量均一性、动态崩解时间和静态崩解时间及其口感和溶出，提高了替格瑞洛药物组合物的质量均一性、有效性、生物利用度和药物缓释性；在维持替格瑞洛有效缓释量的前提下，实现速效和长效有机结合，使得药物缓慢释放并吸收。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种替格瑞洛缓释固体组合物及包含该组合物的胶囊制剂。
背景技术
替格瑞洛属于环戊烷三唑嘧啶类化合物(CPTP)，是英国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的抗血小板聚集药，用于治疗急性冠脉综合征(ACS)，无须经肝脏代谢激活，即可起效。替格瑞洛及其代谢产物可逆性的与P2Y12ADP受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。替格瑞洛及其活性代谢产物的活性相当。替格瑞洛还可用过抑制平衡性核苷-1(ENT-1)转运来增加局部内源性腺苷水平。这对于急性冠脉综合征患者出血危险性的降低十分有益，尽管替格瑞洛治疗还伴随了其他不良反应的发生，但是这些不良反应的发生大部分是短暂的，患者可以耐受的，而且可以通过中断治疗而终止。
替格瑞洛在有效性和安全性上具有极大的优势，但它属于低溶解性低渗透性药物，当以口服制剂形式给药时，因药物在体内不易溶解并被胃肠道上皮细胞黏膜所吸收，因此容易导致药物生物利用度低，无法有效发挥治疗作用。而且，在制剂的实际生产过程中，替格瑞洛片在压片过程中存在粘冲等问题，制剂工艺复杂且耗时，因此，将片剂改为胶囊剂型，可以大大降低替格瑞洛的制剂成本，并且制剂体外溶出较快，稳定性较好，生物利用度高。
公开号为CN112315918A的中国发明专利公开了一种替格瑞洛药物制剂，其包括替格瑞洛、甘露醇、甘油磷酸钙、粘合剂和崩解剂，采用干法制剂得到药物颗粒，将药物颗粒压片得到替格瑞洛药物制剂。其不足之处在于虽然能够增大替格瑞洛在体内的溶解性，但是该药物颗粒的缓释效果较差，不能够实现速效和长效有机结合；并且药物颗粒压片过程中仍存在粘冲等问题，制剂工艺复杂且耗时。
发明内容
为了解决替格瑞洛制剂兼顾体内溶解性和缓慢释放性的技术问题，本发明提供了一种替格瑞洛缓释固体组合物及包含该组合物的胶囊制剂，在维持替格瑞洛有效体内溶解剂量的前提下，实现速效和长效有机结合，使得药物缓慢释放并吸收，以减少服用次数。
本发明的具体技术方案为：
第一方面，本发明提供了一种替格瑞洛缓释固体组合物，按重量份计，包括50～100份替格瑞洛、30～50份田菁粉改性甘露醇、5～15份羧甲基淀粉钠和2～20份增溶剂。
本发明通过优化替格瑞洛药物组合物的组成，显著改善药物组合物的质量均一性、动态崩解时间和静态崩解时间及其口感和溶出，提高了替格瑞洛药物组合物的质量均一性、有效性、生物利用度和药物缓释性。其中，田菁粉改性甘露醇能够在提高替格瑞洛药物的体内溶解性的同时，使得药物缓慢释放并吸收，再加上羧甲基淀粉钠的快速崩解效果，在维持替格瑞洛有效缓释量的前提下，实现速效和长效有机结合，使得药物缓慢释放并吸收。
作为优选，所述增溶剂包括1～10份硬脂酸镁和1～10份磷酸氢钙。
作为优选，所述替格瑞洛缓释固体组合物的制备方法包括如下步骤：
(1)将质量比为5～15：30～40的田菁粉和甘露醇于水中混合，混合后田菁粉的质量浓度为1～3％；再加入环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇升温搅拌反应，之后依次经抽滤、异丙醇洗涤、干燥，得到田菁粉改性甘露醇；
(2)将替格瑞洛原料微粉化后与羧甲基淀粉钠混合、粉碎、过筛，接着与田菁粉改性甘露醇一同分散于乙醇水溶液中；加入硬脂酸镁和磷酸氢钙，之后依次经旋蒸、烘干、粉碎、过筛，得到缓释固体组合物。
甘露醇能够改善替格瑞洛的溶解度，且化学稳定性好。田菁粉的主要成分是半乳糖和甘露糖，其有较好的水溶性，能够吸水溶胀和产生水合作用，通过交联结合反应以田菁粉改性甘露醇，能够利用田菁粉的溶胀粘稠性使得替格瑞洛缓慢释放，而在药物释放后，甘露醇和田菁粉均能改善替格瑞洛体内溶解度，使得药物有效吸收。另外，替格瑞洛原料预先与羧甲基淀粉钠混合后再加入，能够提高其在田菁粉改性甘露醇中的分散性，再加入硬脂酸镁和磷酸氢钙，田菁粉能够与金属离子发生络合，提高化学稳定性和结合性，同时能够提高药物溶解性。因而，该缓释固体组合物进入体内后，会提高替格瑞洛原有的溶解性达到速释以缓解症状，而田菁粉的溶胀会使得分散于内部的替格瑞洛缓慢释放，但这并不会影响其释放效果，因为与替格瑞洛一同分散的羧甲基淀粉钠能够快速吸收水分，不阻碍水分的继续渗入而影响组合物的进一步崩解。最终在维持替格瑞洛有效体内溶解剂量的前提下，实现速效和长效有机结合，使得药物缓慢释放并吸收，以减少服用次数。田菁粉的质量浓度越大，粘度越大，不利于田菁粉和甘露醇间形成良好的交联结合，也会影响替格瑞洛在其中的分散均匀性以及溶出效率。
作为优选，步骤(1)中，所述甘露醇、环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇的质量比为30～40：5～10：1～3：40～50。
作为优选，步骤(1)中，所述升温搅拌反应为在60～70℃下反应2～4h。
作为优选，步骤(2)中，所述替格瑞洛原料微粉化后的平均粒径不大于20μm。
由于田菁粉的溶胀粘稠性，替格瑞洛的粒径对于分散均匀和溶出效率十分重要。
作为优选，步骤(2)中，所述旋蒸为于65～80℃的条件下水浴旋蒸至粘稠状；所述烘干为在80～100℃下真空干燥4～8h。
旋蒸可以促进田菁粉与金属离子间的络合作用，提高化学稳定性和结合性。
第二方面，本发明还提供了一种包含上述替格瑞洛缓释固体组合物的胶囊制剂，所述胶囊制剂包括硬胶囊和装载于硬胶囊内的缓释固体组合物。
相比于片剂，本发明中的替格瑞洛缓释固体组合物更适用于胶囊制剂，可以获得更好的体外溶出和缓释效率，稳定性较好，生物利用度高，并且降低替格瑞洛的制剂成本。
作为优选，所述胶囊制剂还包括缓释固体组合物外的包衣层，所述包衣层的原料包括5～10份替格瑞洛、1～6份吐温80和15～30份改性PEG4000。
作为优选，所述改性PEG4000为经纤维素、丙烯酸和海藻糖接枝改性的PEG4000。
包衣层用于优化药物制剂的缓释效果，包衣中的替格瑞洛可以保证在释放初期药物具有一定的释放，以保证药物迅速起效，吐温80具备良好的亲水性可以实现替格瑞洛的增溶，改性PEG4000则作为缓释材料以平稳释放核芯层中的替格瑞洛原料药。
作为优选，所述改性PEG4000的制备方法包括如下步骤：
(1)将PEG4000置于冰浴中滴加溴化亚砜，然后升温至回流状态并搅拌10～16h，反应完成后将反应液用冷却无水乙醚沉淀，并经过滤、洗涤、干燥后，得到固体；将固体、3-氨基-1,2-丙二醇和三乙胺加入DMF中于80～90℃反应过夜，然后加水并用二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干溶剂，将所得物加入水中，并加入高碘酸钠和乙二醇室温搅拌2～3h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用冷却无水乙醚沉淀，并经抽滤和真空干燥后，得到双端氨基PEG4000；
(2)将粉状纤维素分散于醋酸丁酯中，加入水、丙烯酸、偶氮二异丁腈后进行接枝聚合反应，在80～90℃下搅拌4～7h；冷却至室温后过滤，用乙醇水溶液洗涤并干燥，得到丙烯酸树脂改性纤维素；
(3)将丙烯酸树脂改性纤维素加入到DMF和二氯甲烷的混合溶液中，再加入双端氨基PEG4000、海藻糖和过硫酸钾，所述丙烯酸树脂改性纤维素、双端氨基PEG4000、海藻糖和过硫酸钾的质量比为1：2～3：0.2～0.5：0.05～0.1，在50～70℃下搅拌反应5～10h，用冷却无水乙醚沉淀，并经抽滤和真空干燥后，得到改性PEG4000。
纤维素类材料是一种良好的缓释骨架材料，而丙烯酸树脂是作为肠溶材料，使得核芯层在体内大于或等于6.0的pH开始释放，保证替格瑞洛药物在前期突释后的中期平稳释放。将纤维素与丙烯酸发生接枝聚合反应得到丙烯酸树脂改性纤维素，之后再与PEG4000接枝可以显著提高聚乙二醇的缓释效果。海藻糖可以提升药物口感和生物相容性，能够被体内海藻糖酶释放分解为两分子葡萄糖，进而被人体的新陈代谢所吸收利用。
作为优选，步骤(1)中，所述PEG4000、溴化亚砜、3-氨基-1,2-丙二醇、三乙胺、高碘酸钠和乙二醇的质量体积比为10g：25～40mL：1～2g：2～3mL：1.7～2.3g：1.5～3mL。
作为优选，步骤(2)中，所述粉状纤维素的粒径为100～300目；所述粉状纤维素、醋酸丁酯、水、丙烯酸、偶氮二异丁腈的质量比为10：60～70：25～40：20～30：1～5。
丙烯酸易发生自聚合，为使得其更好地与纤维素发生接枝，提高两者结合性的同时，平衡丙烯酸树脂和纤维素间的交联比例关系，需要控制粉状纤维素的粒径以达到更好的分散均匀性，以及控制原料质量比以达到更好的接枝聚合效果，最终具有良好的药物缓释性和生物相容性。
作为优选，步骤(3)中，所述混合溶液中DMF和二氯甲烷的体积比为2～3：1。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：
(1)替格瑞洛缓释固体组合物可以显著改善药物组合物的质量均一性、动态崩解时间和静态崩解时间及其口感和溶出，提高了替格瑞洛药物组合物的质量均一性、有效性、生物利用度和药物缓释性；
(2)替格瑞洛缓释固体组合物中，田菁粉改性甘露醇能够在提高替格瑞洛药物的体内溶解性的同时，使得药物缓慢释放并吸收，再加上羧甲基淀粉钠的快速崩解效果，在维持替格瑞洛有效缓释量的前提下，实现速效和长效有机结合，使得药物缓慢释放并吸收；
(3)将替格瑞洛缓释固体组合物制成胶囊制剂，包衣层能够进一步优化缓释效果，而且可以保证在释放初期药物具有一定的释放，以保证药物迅速起效。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
1.替格瑞洛缓释固体组合物
按重量份计，替格瑞洛缓释固体组合物包括50～100份替格瑞洛、30～50份田菁粉改性甘露醇、5～15份羧甲基淀粉钠、1～10份硬脂酸镁和1～10份磷酸氢钙。其制备方法包括如下步骤：
(1)将质量比为5～15：30～40的田菁粉和甘露醇于水中混合，混合溶液中田菁粉的质量浓度为1～3％；再加入环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇在60～70℃下升温搅拌反应2～4h，所述甘露醇、环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇的质量比为30～40：5～10：1～3：40～50，之后依次经抽滤、异丙醇洗涤、干燥，得到田菁粉改性甘露醇；
(2)将微粉化后平均粒径不大于20μm的替格瑞洛原料与羧甲基淀粉钠混合、粉碎、过筛，接着与田菁粉改性甘露醇一同分散于乙醇水溶液中；加入硬脂酸镁和磷酸氢钙，于65～80℃的条件下水浴旋蒸至粘稠状，再在80～100℃下真空干燥4～8h，之后依次经粉碎、过筛，得到缓释固体组合物。
2.替格瑞洛胶囊制剂
将上述替格瑞洛缓释固体组合物外喷涂质量体积浓度为5～10％的包衣水溶液，包衣层的原料包括5～10份替格瑞洛、1～6份吐温80和15～30份改性PEG4000，然后经干燥后装载于硬胶囊内制备成胶囊制剂。
其中，改性PEG4000的制备方法包括如下步骤：
(1)将PEG4000置于冰浴中滴加溴化亚砜，然后升温至回流状态并搅拌10～16h，反应完成后将反应液用冷却无水乙醚沉淀，并经过滤、洗涤、干燥后，得到固体；将固体、3-氨基-1,2-丙二醇和三乙胺加入DMF中于80～90℃反应过夜，然后加水并用二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干溶剂，将所得物加入水中，并加入高碘酸钠和乙二醇室温搅拌2～3h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用冷却无水乙醚沉淀，并经抽滤和真空干燥后，得到双端氨基PEG4000；所述PEG4000、溴化亚砜、3-氨基-1,2-丙二醇、三乙胺、高碘酸钠和乙二醇的质量体积比为10g：25～40mL：1～2g：2～3mL：1.7～2.3g：1.5～3mL；
(2)将粒径为100～300目的粉状纤维素分散于醋酸丁酯中，加入水、丙烯酸、偶氮二异丁腈后进行接枝聚合反应，所述粉状纤维素、醋酸丁酯、水、丙烯酸、偶氮二异丁腈的质量比为10：60～70：25～40：20～30：1～5，在80～90℃下搅拌4～7h；冷却至室温后过滤，用乙醇水溶液洗涤并干燥，得到丙烯酸树脂改性纤维素；
(3)将丙烯酸树脂改性纤维素加入到体积比为2～3：1的DMF和二氯甲烷的混合溶液中，再加入双端氨基PEG4000、海藻糖和过硫酸钾，所述丙烯酸树脂改性纤维素、双端氨基PEG4000、海藻糖和过硫酸钾的质量比为1：2～3：0.2～0.5：0.05～0.1，在50～70℃下搅拌反应5～10h，用冷却无水乙醚沉淀，并经抽滤和真空干燥后，得到改性PEG4000。
实施例1
1.替格瑞洛缓释固体组合物
按重量份计，替格瑞洛缓释固体组合物包括90份替格瑞洛、40份田菁粉改性甘露醇、10份羧甲基淀粉钠、5份硬脂酸镁和7份磷酸氢钙。其制备方法包括如下步骤：
(1)将质量比为10：37的田菁粉和甘露醇于水中混合，混合溶液中田菁粉的质量浓度为2％；再加入环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇在65℃下升温搅拌反应4h，所述甘露醇、环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇的质量比为37：6：2：45，之后依次经抽滤、异丙醇洗涤、干燥，得到田菁粉改性甘露醇；
(2)将90份微粉化后平均粒径为15μm的替格瑞洛原料与10份羧甲基淀粉钠混合、粉碎、过筛，接着与40份田菁粉改性甘露醇一同分散于质量浓度为40％的乙醇水溶液中；加入5份硬脂酸镁和7份磷酸氢钙，于75℃的条件下水浴旋蒸至粘稠状，再在80℃下真空干燥8h，之后依次经粉碎、过筛，得到缓释固体组合物。
2.替格瑞洛胶囊制剂
将上述替格瑞洛缓释固体组合物装载于硬胶囊内制备成胶囊制剂。
实施例2
1.替格瑞洛缓释固体组合物
按重量份计，替格瑞洛缓释固体组合物包括90份替格瑞洛、40份田菁粉改性甘露醇、10份羧甲基淀粉钠、5份硬脂酸镁和7份磷酸氢钙。其制备方法包括如下步骤：
(1)将质量比为10：37的田菁粉和甘露醇于水中混合，混合溶液中田菁粉的质量浓度为2％；再加入环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇在65℃下升温搅拌反应4h，所述甘露醇、环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇的质量比为37：6：2：45，之后依次经抽滤、异丙醇洗涤、干燥，得到田菁粉改性甘露醇；
(2)将90份微粉化后平均粒径为15μm的替格瑞洛原料与10份羧甲基淀粉钠混合、粉碎、过筛，接着与40份田菁粉改性甘露醇一同分散于质量浓度为40％的乙醇水溶液中；加入5份硬脂酸镁和7份磷酸氢钙，于75℃的条件下水浴旋蒸至粘稠状，再在80℃下真空干燥8h，之后依次经粉碎、过筛，得到缓释固体组合物。
2.替格瑞洛胶囊制剂
将上述替格瑞洛缓释固体组合物外喷涂质量体积浓度为6％的包衣水溶液，包衣层的原料包括7份平均粒径为15μm的替格瑞洛、3份吐温80和20份改性PEG4000，然后经干燥后装载于硬胶囊内制备成胶囊制剂。
其中，改性PEG4000的制备方法包括如下步骤：
(1)将10g PEG4000置于冰浴中滴加35mL溴化亚砜，然后升温至回流状态并搅拌14h，反应完成后将反应液用200mL冷却无水乙醚沉淀，并经过滤、无水乙醚洗涤3次、真空干燥后，再经重结晶得到固体；将2g固体、1.4g 3-氨基-1,2-丙二醇和2.5mL三乙胺加入15mLDMF中于85℃反应过夜，然后加水并用二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干溶剂，将所得物加入水中，并加入2.1g高碘酸钠和2.5mL乙二醇室温搅拌2h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用200mL冷却无水乙醚沉淀，并经抽滤和真空干燥后，得到双端氨基PEG4000；
(2)将10g粒径为200目的粉状纤维素分散于65g醋酸丁酯中，加入30g水、27g丙烯酸、3g偶氮二异丁腈后进行接枝聚合反应，在90℃下搅拌5h；冷却至室温后过滤，用体积比1：1的乙醇水溶液洗涤3次，之后干燥，得到丙烯酸树脂改性纤维素；
(3)将2g丙烯酸树脂改性纤维素加入到体积比为2：1的DMF和二氯甲烷的混合溶液中，再加入5g双端氨基PEG4000、0.65g海藻糖和0.15g过硫酸钾，在60℃下搅拌反应8h，用冷却无水乙醚沉淀，并经抽滤和真空干燥后，得到改性PEG4000。
实施例3
1.替格瑞洛缓释固体组合物
按重量份计，替格瑞洛缓释固体组合物包括90份替格瑞洛、35份田菁粉改性甘露醇、8份羧甲基淀粉钠、5份硬脂酸镁和5份磷酸氢钙。其制备方法包括如下步骤：
(1)将质量比为15：32的田菁粉和甘露醇于水中混合，混合溶液中田菁粉的质量浓度为1.5％；再加入环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇在70℃下升温搅拌反应3h，所述甘露醇、环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇的质量比为32：5：2：40，之后依次经抽滤、异丙醇洗涤、干燥，得到田菁粉改性甘露醇；
(2)将90份微粉化后平均粒径为20μm的替格瑞洛原料与8份羧甲基淀粉钠混合、粉碎、过筛，接着与35份田菁粉改性甘露醇一同分散于质量浓度为40％的乙醇水溶液中；加入5份硬脂酸镁和5份磷酸氢钙，于80℃的条件下水浴旋蒸至粘稠状，再在90℃下真空干燥4h，之后依次经粉碎、过筛，得到缓释固体组合物。
2.替格瑞洛胶囊制剂
将上述替格瑞洛缓释固体组合物装载于硬胶囊内制备成胶囊制剂。
实施例4
1.替格瑞洛缓释固体组合物
按重量份计，替格瑞洛缓释固体组合物包括90份替格瑞洛、35份田菁粉改性甘露醇、8份羧甲基淀粉钠、5份硬脂酸镁和5份磷酸氢钙。其制备方法包括如下步骤：
(1)将质量比为15：32的田菁粉和甘露醇于水中混合，混合溶液中田菁粉的质量浓度为1.5％；再加入环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇在70℃下升温搅拌反应3h，所述甘露醇、环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇的质量比为32：5：2：40，之后依次经抽滤、异丙醇洗涤、干燥，得到田菁粉改性甘露醇；
(2)将90份微粉化后平均粒径为20μm的替格瑞洛原料与8份羧甲基淀粉钠混合、粉碎、过筛，接着与35份田菁粉改性甘露醇一同分散于质量浓度为40％的乙醇水溶液中；加入5份硬脂酸镁和5份磷酸氢钙，于80℃的条件下水浴旋蒸至粘稠状，再在90℃下真空干燥4h，之后依次经粉碎、过筛，得到缓释固体组合物。
2.替格瑞洛胶囊制剂
将上述替格瑞洛缓释固体组合物外喷涂质量体积浓度为6％的包衣水溶液，包衣层的原料包括7份平均粒径为15μm的替格瑞洛、3份吐温80和20份改性PEG4000，然后经干燥后装载于硬胶囊内制备成胶囊制剂。
其中，改性PEG4000的制备方法包括如下步骤：
改性PEG4000的制备方法包括如下步骤：
(1)将10g PEG4000置于冰浴中滴加35mL溴化亚砜，然后升温至回流状态并搅拌14h，反应完成后将反应液用200mL冷却无水乙醚沉淀，并经过滤、无水乙醚洗涤3次、真空干燥后，再经重结晶得到固体；将2g固体、1.4g 3-氨基-1,2-丙二醇和2.5mL三乙胺加入15mLDMF中于85℃反应过夜，然后加水并用二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干溶剂，将所得物加入水中，并加入2.1g高碘酸钠和2.5mL乙二醇室温搅拌2h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用200mL冷却无水乙醚沉淀，并经抽滤和真空干燥后，得到双端氨基PEG4000；
(2)将10g粒径为300目的粉状纤维素分散于70g醋酸丁酯中，加入25g水、25g丙烯酸、3g偶氮二异丁腈后进行接枝聚合反应，在85℃下搅拌7h；冷却至室温后过滤，用体积比为1：1的乙醇水溶液洗涤3次，之后干燥，得到丙烯酸树脂改性纤维素；
(3)将2g丙烯酸树脂改性纤维素加入到体积比为3：1的DMF和二氯甲烷的混合溶液中，再加入5g双端氨基PEG4000、0.8g海藻糖和0.15g过硫酸钾，在65℃下搅拌反应8h，用冷却无水乙醚沉淀，并经抽滤和真空干燥后，得到改性PEG4000。
对比例1
与实施例1的区别在于：将田菁粉改性甘露醇替换为甘露醇。
按重量份计，替格瑞洛缓释固体组合物包括90份替格瑞洛、40份甘露醇、10份羧甲基淀粉钠、5份硬脂酸镁和7份磷酸氢钙。其制备方法包括如下步骤：
将90份微粉化后平均粒径为15μm的替格瑞洛原料与10份羧甲基淀粉钠混合、粉碎、过筛，接着与40份甘露醇一同分散于质量浓度为40％的乙醇水溶液中；加入5份硬脂酸镁和7份磷酸氢钙，于75℃的条件下水浴旋蒸至粘稠状，再在80℃下真空干燥8h，之后依次经粉碎、过筛，得到缓释固体组合物。
对比例2
与实施例1的区别在于：不添加羧甲基淀粉钠。
按重量份计，替格瑞洛缓释固体组合物包括90份替格瑞洛、40份田菁粉改性甘露醇、10份羧甲基淀粉钠、5份硬脂酸镁和7份磷酸氢钙。其制备方法包括如下步骤：
(1)将质量比为10：37的田菁粉和甘露醇于水中混合，混合溶液中田菁粉的质量浓度为2％；再加入环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇在65℃下升温搅拌反应4h，所述甘露醇、环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇的质量比为37：6：2：45，之后依次经抽滤、异丙醇洗涤、干燥，得到田菁粉改性甘露醇；
(2)将90份微粉化后平均粒径为15μm的替格瑞洛原料粉碎、过筛，接着与40份田菁粉改性甘露醇一同分散于质量浓度为40％的乙醇水溶液中；加入5份硬脂酸镁和7份磷酸氢钙，于75℃的条件下水浴旋蒸至粘稠状，再在80℃下真空干燥8h，之后依次经粉碎、过筛，得到缓释固体组合物。
对比例3
与实施例1的区别在于：田菁粉和甘露醇的质量比为10：55。
按重量份计，替格瑞洛缓释固体组合物包括90份替格瑞洛、40份田菁粉改性甘露醇、10份羧甲基淀粉钠、5份硬脂酸镁和7份磷酸氢钙。其制备方法包括如下步骤：
(1)将质量比为10：55的田菁粉和甘露醇于水中混合，混合溶液中田菁粉的质量浓度为2％；再加入环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇在65℃下升温搅拌反应4h，所述甘露醇、环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇的质量比为55：6：2：45，之后依次经抽滤、异丙醇洗涤、干燥，得到田菁粉改性甘露醇；
(2)将90份微粉化后平均粒径为15μm的替格瑞洛原料与10份羧甲基淀粉钠混合、粉碎、过筛，接着与40份田菁粉改性甘露醇一同分散于质量浓度为40％的乙醇水溶液中；加入5份硬脂酸镁和7份磷酸氢钙，于75℃的条件下水浴旋蒸至粘稠状，再在80℃下真空干燥8h，之后依次经粉碎、过筛，得到缓释固体组合物。
对比例4
与实施例1的区别在于：混合溶液中田菁粉的质量浓度为5％。
按重量份计，替格瑞洛缓释固体组合物包括90份替格瑞洛、40份田菁粉改性甘露醇、10份羧甲基淀粉钠、5份硬脂酸镁和7份磷酸氢钙。其制备方法包括如下步骤：
(1)将质量比为10：37的田菁粉和甘露醇于水中混合，混合溶液中田菁粉的质量浓度为5％；再加入环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇在65℃下升温搅拌反应4h，所述甘露醇、环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇的质量比为37：6：2：45，之后依次经抽滤、异丙醇洗涤、干燥，得到田菁粉改性甘露醇；
(2)将90份微粉化后平均粒径为15μm的替格瑞洛原料与10份羧甲基淀粉钠混合、粉碎、过筛，接着与40份田菁粉改性甘露醇一同分散于质量浓度为40％的乙醇水溶液中；加入5份硬脂酸镁和7份磷酸氢钙，于75℃的条件下水浴旋蒸至粘稠状，再在80℃下真空干燥8h，之后依次经粉碎、过筛，得到缓释固体组合物。
对比例5
与实施例1的区别在于：替格瑞洛原料微粉化后的平均粒径为30μm。
按重量份计，替格瑞洛缓释固体组合物包括90份替格瑞洛、40份田菁粉改性甘露醇、10份羧甲基淀粉钠、5份硬脂酸镁和7份磷酸氢钙。其制备方法包括如下步骤：
(1)将质量比为10：37的田菁粉和甘露醇于水中混合，混合溶液中田菁粉的质量浓度为2％；再加入环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇在65℃下升温搅拌反应4h，所述甘露醇、环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇的质量比为37：6：2：45，之后依次经抽滤、异丙醇洗涤、干燥，得到田菁粉改性甘露醇；
(2)将90份微粉化后平均粒径为30μm的替格瑞洛原料与10份羧甲基淀粉钠混合、粉碎、过筛，接着与40份田菁粉改性甘露醇一同分散于质量浓度为40％的乙醇水溶液中；加入5份硬脂酸镁和7份磷酸氢钙，于75℃的条件下水浴旋蒸至粘稠状，再在80℃下真空干燥8h，之后依次经粉碎、过筛，得到缓释固体组合物。
检测实施例1～4和对比例1～5中制得的替格瑞洛缓释固体组合物(含包衣层)在模拟肠胃环境下在1h内的药物释放效率及释药90％、95％的时长，检测结果见表1。
表1替格瑞洛缓释固体组合物(含包衣层)的药物缓释效果
如表1所示，本发明中的替格瑞洛缓释固体组合物能够在维持替格瑞洛有效缓释量的前提下，实现速效和长效有机结合，使得药物缓慢释放并吸收。包衣层能够进一步优化缓释效果，而且可以保证在释放初期药物具有一定的释放，以保证药物迅速起效。对比例1中将田菁粉改性甘露醇替换为甘露醇，药物缓释效果明显下降。对比例2中不添加羧甲基淀粉钠会影响替格瑞洛在田菁粉改性甘露醇中的混合均匀性，并且会影响组合物的进一步崩解，降低药物的生物利用度。对比例3和对比例4中，田菁粉的添加量和质量浓度越大均不利于田菁粉和甘露醇间形成良好的交联结合，也会影响替格瑞洛在其中的分散均匀性以及溶出效率。对比例5中替格瑞洛的粒径过大，由于田菁粉的溶胀粘稠性，其溶出和缓释效果也会变差。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种替格瑞洛缓释固体组合物的制备方法，其特征在于，按重量份计，缓释固体组合物包括50~100份替格瑞洛、30~50份田菁粉改性甘露醇、5~15份羧甲基淀粉钠和2~20份增溶剂；增溶剂包括硬脂酸镁和磷酸氢钙；
所述制备方法包括如下步骤：
（1）将质量比为5~15：30~40的田菁粉和甘露醇于水中混合，混合后田菁粉的质量浓度为1~3%；再加入环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇升温搅拌反应，之后依次经抽滤、异丙醇洗涤、干燥，得到田菁粉改性甘露醇；
（2）将替格瑞洛微粉化后与羧甲基淀粉钠混合、粉碎、过筛，所述替格瑞洛微粉化后的平均粒径不大于20μm，接着与田菁粉改性甘露醇一同分散于乙醇水溶液中；加入硬脂酸镁和磷酸氢钙，之后依次经旋蒸、烘干、粉碎、过筛，得到缓释固体组合物。
2.如权利要求1所述替格瑞洛缓释固体组合物的制备方法，其特征在于，按重量份计，所述增溶剂包括1~10份硬脂酸镁和1~10份磷酸氢钙。
3.如权利要求1所述替格瑞洛缓释固体组合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述甘露醇、环氧氯丙烷、四甲基氢氧化铵和异丙醇的质量比为30~40：5~10：1~3：40~50。
4.如权利要求1或3所述替格瑞洛缓释固体组合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述升温搅拌反应为在60~70℃下反应2~4h。
5.如权利要求1所述替格瑞洛缓释固体组合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述旋蒸为于65~80℃的条件下水浴旋蒸至粘稠状；所述烘干为在80~100℃下真空干燥4~8h。
6.一种替格瑞洛缓释固体组合物的胶囊制剂，其特征在于，所述胶囊制剂包括硬胶囊和装载于硬胶囊内的如权利要求1~5任一所述制备方法制得的缓释固体组合物。
7.如权利要求6所述胶囊制剂，其特征在于，所述缓释固体组合物外包括包衣层，所述包衣层的原料包括5~10份替格瑞洛、1~6份吐温80和15~30份改性PEG4000；
所述改性PEG4000的制备方法包括如下步骤：
（1）将PEG4000置于冰浴中滴加溴化亚砜，然后升温至回流状态并搅拌10~16h，反应完成后将反应液用冷却无水乙醚沉淀，并经过滤、洗涤、干燥后，得到固体；将固体、3-氨基-1,2-丙二醇和三乙胺加入DMF中于80~90℃反应过夜，然后加水并用二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干溶剂，将所得物加入水中，并加入高碘酸钠和乙二醇室温搅拌2~3h，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用冷却无水乙醚沉淀，并经抽滤和真空干燥后，得到双端氨基 PEG4000；
（2）将粉状纤维素分散于醋酸丁酯中，加入水、丙烯酸、偶氮二异丁腈后进行接枝聚合反应，在 80~90℃下搅拌4~7h；冷却至室温后过滤，用乙醇水溶液洗涤并干燥，得到丙烯酸树脂改性纤维素；
（3）将丙烯酸树脂改性纤维素加入到DMF和二氯甲烷的混合溶液中，再加入双端氨基PEG4000、海藻糖和过硫酸钾，所述丙烯酸树脂改性纤维素、双端氨基 PEG4000、海藻糖和过硫酸钾的质量比为 1：2~3：0.2~0.5：0.05~0.1，在50~70℃下搅拌反应5~10h，用冷却无水乙醚沉淀，并经抽滤和真空干燥后，得到改性PEG4000。
8. 如权利要求7所述胶囊制剂，其特征在于，步骤（1）中，所述PEG4000、溴化亚砜、3-氨基-1,2-丙二醇、三乙胺、高碘酸钠和乙二醇的质量体积比为10g：25~40mL：1~2g：2~3 mL：1.7~2.3g：1.5~3 mL。
9.如权利要求7所述胶囊制剂，其特征在于，步骤（2）中，所述粉状纤维素的粒径为100~300目；所述粉状纤维素、醋酸丁酯、水、丙烯酸、偶氮二异丁腈的质量比为10：60~70：25~40：20~30：1~5。
10.如权利要求7所述胶囊制剂，其特征在于，步骤（3）中，所述混合溶液中DMF和二氯甲烷的体积比为2~3：1。
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