CN112315918A - 一种替格瑞洛药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种替格瑞洛药物制剂，其包括替格瑞洛、甘露醇、甘油磷酸钙、粘合剂和崩解剂，其中，替格瑞洛的粒径d0.9不大于30um。该药物制剂增加了替格瑞洛的溶出度，以及克服替格瑞洛微粉化后粘性大，在制备过程中出现粘冲、片面出现明显凹痕的问题，保证制剂在制备过程中的工艺顺畅性。

Description

一种替格瑞洛药物制剂
技术领域
本发明涉及一种环戊三唑嘧啶类新型口服抗血小板药物的药物制剂，具体的为替格瑞洛药物制剂，以及该制剂的制备方法。
背景技术
替格瑞洛属于环戊三唑嘧啶类化合物，是首个可逆的P2Y12血小板抑制剂，于2011年7月被美国FDA批准上市，用于急性冠脉综合征(ACS)，以减少心血管相关事件发作风险。2012年12月，替格瑞洛获准在中国正式上市。替格瑞洛是英国阿斯利康（AstraZeneca） 公司研发的一种新型的抗血小板聚集药，是不需肝脏激活的活性药物，作用快；而且其与血小板受体的结合可逆，这对于急性冠脉综合征患者出血危险性的降低十分有益；尽管替格瑞洛治疗还伴随了其他不良反应的发生，但是这些不良反应的发生大部分是短暂的，患者可以耐受的，而且可以通过中断治疗而终止。替格瑞洛具有良好的临床有效性和合理的安全性，对ACS的抗血小板治疗将产生很大的影响。
替格瑞洛的化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5- (丙硫基)-3H-[1,2,3]-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，结构式如下：
Figure 851208DEST_PATH_IMAGE001
。
替格瑞洛水溶性极差，其室温下水中溶解度仅为10ug/mL，按照药学分类，属于BCSIV类药物，即低溶解性低渗透性药物，当以口服制剂形式给药时，因药物在体内不易溶解并被胃肠道上皮细胞黏膜所吸收，因此容易导致药物生物利用度低，无法有效发挥治疗作用。原研公司在其上市的替格瑞洛片的进口药物注册标准中规定，当以0.2%（w/v）聚山梨酯80溶液900ml为溶出介质，采用桨法并且转速为75r/min 时，片剂在45分钟时的溶出度不得低于70%，正是利用药物的体外溶出特性与体内吸收特性具有一定相关性的特点，通过控制药物的体外溶出度从而保证药物体内的生物利用度。
专利CN104971042A公开了替格瑞洛口服自微乳组合物，该组合物由替格瑞洛、油相、乳化剂和助乳化剂组成，各成分的重量比为替格瑞洛∶油相∶乳化剂∶助乳化剂 =0.5～3∶3～18∶2～15∶1～6。该专利采用自微乳化技术将替格瑞洛制成一种稳定性好，生物利用度高的新剂型，但是该剂型存在存贮、运输、以及患者使用不方便的问题，且对生产工艺要求较高，不适合大规模生产。
专利CN105709230A公开了一种替格瑞洛药物组合物及其制备方法，该组合物包括替格瑞洛、助溶剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，其中助溶剂为枸橼酸和羟丙基-β-环糊精，该组合物通过助溶剂枸橼酸和羟丙基-β环糊精的联合使用，显著增加替格瑞洛的溶出度，在0.2%聚山梨酯80溶液中20分钟溶出76%以上。
专利CN101505754A公开了包括三唑并[4，5-d ]嘧啶衍生物的适于口服给药的组合物。该组合物包括替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、羟丙基纤维素、淀粉羟基乙酸钠、硬脂酸镁，该专利未列出具体的溶出度数据，实际采用该专利方法制备得到的组合物，溶出度低，不能满足生物利用度要求。
因此，本领域急待提供一种能够使替格瑞洛在水中获得较好的溶出，质量可控的药物制剂。
发明内容
本发明提供一种替格瑞洛药物制剂，旨在获得替格瑞洛较好的溶出效果、及制备工艺顺畅性的药物制剂。本发明采用将替格瑞洛微粉化的方式来增加其溶出度，但由于替格瑞洛微粉化后粒径减小，粘性增大，不利于混合和压片，在制备过程中出现工艺不顺畅的问题，发明人发现，甘油磷酸钙的加入可以克服上述制备工艺不顺畅的问题。具体的本发明药物制剂包含替格瑞洛、甘露醇、甘油磷酸钙、粘合剂和崩解剂，其中，替格瑞洛的粒径d0.9不大于30um。优选替格瑞洛的粒径d0.9为10-20μm。该药物制剂增加了替格瑞洛的溶出度，以及克服替格瑞洛微粉化后粘性大，在制备过程中出现粘冲、片面出现明显凹痕的问题，保证制剂在制备过程中的工艺顺畅性。
本发明为解决替格瑞洛水溶性差，制剂溶出度低的问题，将本发明中的替格瑞洛的粒径d0.9减小到30μm以下，优选d0.9为10-20μm，以及加入水溶性辅料甘露醇。在研究中发现，尽管粒径减小能够增加溶出，但是得到的替格瑞洛粒子粘性也增加，在压片的过程中出现较严重的粘冲、片面出现明显凹痕的现象，本发明通过加入甘油磷酸钙来解决微粉化后替格瑞洛的粘冲现象，有效解决替格瑞洛由于本身性质和粒径减小导致的流动性差的问题，保障了药物质量和疗效。
由于替格瑞洛微粉化后粒径d0.9不大于30um，为了使替格瑞洛与辅料混合的更加均匀，具有更好的含量均匀度，发明人对甘油磷酸钙的粒径范围进行研究，最后确定甘油磷酸钙的粒径d0.9不大于40um时，能够使制得的替格瑞洛药物制剂具有较好的含量均匀度。
上述替格瑞洛药物制剂中，粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或几种；崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
上述替格瑞洛药物制剂，药物制剂包括了如下重量份的组分：
Figure 237190DEST_PATH_IMAGE002
。
作为一种优选的实施方案，上述替格瑞洛药物制剂还包括稀释剂、润滑剂中的一种或两种。
上述替格瑞洛药物制剂中，稀释剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氢钙、山梨醇中的一种或几种；润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或几种。
更优选的实施方案，上述替格瑞洛药物制剂包括了如下重量份的组分：
Figure 615DEST_PATH_IMAGE003
。
本发明利用本领域常规的物料微粉化技术对替格瑞洛原料进行微粉化，例如气流粉碎技术法、利用球磨机进行球磨粉碎等，可以将替格瑞洛制成合适粒径即可，在替格瑞洛药物制剂的制备中可以采用常规的制剂制备工艺如干法制粒、湿法制粒、直接压片等方式进行制备。
本发明提供一种替格瑞洛药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
（1）将替格瑞洛原料进行微粉化处理；
（2）将微粉化的替格瑞洛、甘露醇、甘油磷酸钙、粘合剂和崩解剂混合均匀，制得混合物；
（3）向步骤（2）中的混合物中加入水湿法制粒，干燥，整粒，得药物颗粒；
（4）将药物颗粒压片；
其中，微粉化的替格瑞洛粒径d0.9不大于30um。
本发明还提供另一种替格瑞洛药物制剂的制备方法，包括如下步骤：
（1）将替格瑞洛原料进行微粉化处理；
（2）将微粉化的替格瑞洛、甘露醇、甘油磷酸钙、粘合剂和崩解剂混合均匀，制得混合物；
（3）将步骤（2）的混合物干法制粒，得药物颗粒；
（4）将药物颗粒压片；
其中，微粉化的替格瑞洛粒径d0.9不大于30um。
上述制备方法中，步骤（2）中还包括加入稀释剂或润滑剂的步骤；步骤（4）中还包括将药物颗粒与润滑剂或稀释剂混合均匀的步骤。
上述制备方法中的替格瑞洛微粉化后的粒径d0.9为10-20μm；甘油磷酸钙粒径d0.9不大于40um。
本发明在对替格瑞洛药物制剂处方优化的过程中发现，加入甘油磷酸钙可以使制剂在制备过程中更加顺畅，没有粘冲、凹面等现象发生，同时对甘油磷酸钙的粒径优化可以改善制剂的含量均匀度。根据下表1的处方，采用本发明的制备方法制备替格瑞洛样品。
表1处方筛选
Figure 599087DEST_PATH_IMAGE004
将根据上述处方1-5制得的替格瑞洛样品测定其在75转速、0.2%聚山梨酯80的pH6.8磷酸盐缓冲液中30min的溶出度（%），含量均匀度（%），以及制备过程中是否有粘冲、凹面现象，结果如下：
Figure 616722DEST_PATH_IMAGE005
上述实验结果表明：未加入甘油磷酸钙的处方4和处方5的替格瑞洛样品的溶出效果不理想，在30min的溶出数据低于90%，含量均匀度在95%以下，由于微粉化后的物料粘性大，导致混合不均匀，在制备过程中也会出现粘冲、片剂表面出现凹面的现象。处方2的替格瑞洛粒径超过30um，样品在溶出方面表现的不好，处方3的甘油磷酸钙的粒径超过40um，其含量均匀度的数据略微偏低。
具体实施方式
实施例1
Figure 393179DEST_PATH_IMAGE006
制备方法：
（1）将替格瑞洛原料进行微粉化处理，得替格瑞洛粒径d0.9为20μm；
（2）将微粉化的替格瑞洛、甘露醇、甘油磷酸钙（d0.9为40um）、羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，制得混合物；
（3）向步骤（2）中的混合物中加入水湿法制粒，干燥，整粒，得药物颗粒；
（4）将药物颗粒压片。
实施例2
Figure 925791DEST_PATH_IMAGE007
制备方法：
（1）将替格瑞洛原料进行微粉化处理，得替格瑞洛粒径d0.9为18μm；
（2）将微粉化的替格瑞洛、甘露醇、甘油磷酸钙（d0.9为30um）、羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠混合均匀，制得混合物；
（3）向步骤（2）中的混合物中加入水湿法制粒，干燥，整粒，得药物颗粒；
（4）将药物颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片。
实施例3
Figure 124691DEST_PATH_IMAGE008
制备方法：
（1）将替格瑞洛原料进行微粉化处理，得替格瑞洛粒径d0.9为16μm；
（2）将微粉化的替格瑞洛、甘露醇、甘油磷酸钙（d0.9为25um）、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合均匀，制得混合物；
（3）向步骤（2）中的混合物干法制粒，得药物颗粒；
（4）将药物颗粒压片。
实施例4
Figure 996833DEST_PATH_IMAGE009
制备方法：
（1）将替格瑞洛原料进行微粉化处理，得替格瑞洛粒径d0.9为8μm；
（2）将微粉化的替格瑞洛、甘露醇、甘油磷酸钙（d0.9为30um）、羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠混合均匀，制得混合物；
（3）向步骤（2）中的混合物中加入水湿法制粒，干燥，整粒，得药物颗粒；
（4）将药物颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片。
实施例5
Figure 255776DEST_PATH_IMAGE010
制备方法：
（1）将替格瑞洛原料进行微粉化处理，得替格瑞洛粒径d0.9为12μm；
（2）将微粉化的替格瑞洛、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素、甘油磷酸钙（d0.9为35um）、交联聚维酮和羧甲基纤维素钠混合均匀，制得混合物；
（3）向步骤（2）中的混合物中加入水湿法制粒，干燥，整粒，得药物颗粒；
（4）将药物颗粒与微粉硅胶、滑石粉混合均匀，压片。
实施例6
Figure 213367DEST_PATH_IMAGE011
制备方法：
（1）将替格瑞洛原料进行微粉化处理，得替格瑞洛粒径d0.9为10μm；
（2）将微粉化的替格瑞洛、甘露醇、预胶化淀粉、甘油磷酸钙（d0.9为20um）、羟丙基甲基纤维素、聚维酮和低取代羟丙基纤维素混合均匀，制得混合物；
（3）向步骤（2）中的混合物干法制粒，得药物颗粒；
（4）将药物颗粒与硬脂富马酸钠混合均匀，压片。
实施例7
Figure 215958DEST_PATH_IMAGE012
制备方法：
（1）将替格瑞洛原料进行微粉化处理，得替格瑞洛粒径d0.9为15μm；
（2）将微粉化的替格瑞洛、甘露醇、糊精、磷酸氢钙、甘油磷酸钙（d0.9为40um）、聚维酮和低取代羟丙基纤维素混合均匀，制得混合物；
（3）向步骤（2）中的混合物干法制粒，得药物颗粒；
（4）将药物颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片。
实施例8
Figure 942606DEST_PATH_IMAGE013
制备方法：
（1）将替格瑞洛原料进行微粉化处理，得替格瑞洛粒径d0.9为30μm；
（2）将微粉化的替格瑞洛、甘露醇、乳糖、甘油磷酸钙（d0.9为50um）、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和硬脂酸镁混合均匀，制得混合物；
（3）向步骤（2）中的混合物中加入水湿法制粒，干燥，整粒，得药物颗粒；
（4）将药物颗粒与山梨醇、硬脂酸镁混合均匀，压片。
对比实施例1
Figure 638029DEST_PATH_IMAGE014
制备方法：
采用高剪切湿法造粒机将替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、羟丙基纤维素和淀粉羟基乙酸钠混合均匀，加水湿法制粒，干燥，整粒，将所得颗粒与硬脂酸镁混匀，压片。
工艺顺畅性
对实施例1-8和对比实施例1的制备过程中是否粘冲，片剂表面是否有凹面的现象进行考察。具体如下：
Figure 66606DEST_PATH_IMAGE015
对上述实施例1-8和对比实施例1的制备过程进行考察得出，本发明实施例中加入甘油磷酸钙后能显著改善由于替格瑞洛微粉化后导致的物料粘性大的问题，不存在粘冲和片剂表面凹面的现象。对比实施例1未对替格瑞洛进行微粉化处理，不存在物料粘性大的问题，因此，不存在粘冲和片剂表面凹面的现象。
溶出度及含量均匀度
取实施例1-8和对比实施例1制得的样品，以0.2%聚山梨酯80的pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第二法），转速为每分钟75转，于 5、10、15、30、45、60min取溶出液进行HPLC测定，以及含量均匀度测定，实验结果如下：
Figure 544991DEST_PATH_IMAGE016
由上述实验结果可知，本发明实施例中对替格瑞洛的粒径不大于30um，制得的样品溶出良好，30min的溶出数据在90%以上，对比实施例1对替格瑞洛没有采用微粉化处理，制得样品的溶出度明显不好。

Claims (16)

1.一种替格瑞洛药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含替格瑞洛、甘露醇、甘油磷酸钙、粘合剂和崩解剂，其中，替格瑞洛的粒径d0.9不大于30um。
2.根据权利要求1所述的替格瑞洛药物制剂，其特征在于，所述替格瑞洛的粒径d0.9为10-20um。
3.根据权利要求1所述的替格瑞洛药物制剂，其特征在于，所述甘油磷酸钙的粒径d0.9不大于40um。
4.根据权利要求1所述的替格瑞洛药物制剂，其特征在于，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的替格瑞洛药物制剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的替格瑞洛药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括了如下重量份的组分：
Figure 932217DEST_PATH_IMAGE002
。
7.根据权利要求1所述的替格瑞洛药物制剂，其特征在于，所述药物制剂还包括稀释剂、润滑剂中的一种或两种。
8.根据权利要求7所述的替格瑞洛药物制剂，其特征在于，所述稀释剂为微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氢钙、山梨醇中的一种或几种。
9.根据权利要求7所述的替格瑞洛药物制剂，其特征在于，所述润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或几种。
10.根据权利要求7所述的替格瑞洛药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包括了如下重量份的组分：
Figure 488838DEST_PATH_IMAGE004
。
11.一种制备权利要求1所述替格瑞洛药物制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将替格瑞洛原料进行微粉化处理；
（2）将微粉化的替格瑞洛、甘露醇、甘油磷酸钙、粘合剂和崩解剂混合均匀，制得混合物；
（3）向步骤（2）中的混合物中加入水湿法制粒，干燥，整粒，得药物颗粒；
（4）将药物颗粒压片；
其中，微粉化的替格瑞洛粒径d0.9不大于30um。
12.一种制备权利要求1所述替格瑞洛药物制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将替格瑞洛原料进行微粉化处理；
（2）将微粉化的替格瑞洛、甘露醇、甘油磷酸钙、粘合剂和崩解剂混合均匀，制得混合物；
（3）将步骤（2）的混合物干法制粒，得药物颗粒；
（4）将药物颗粒压片；
其中，微粉化的替格瑞洛粒径d0.9不大于30um。
13.根据权利要求11或12所述的制备方法，其特征在于，所述微粉化的替格瑞洛的粒径d0.9为10-20um。
14.根据权利要求11或12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中甘油磷酸钙粒径d0.9不大于40um。
15.根据权利要求11或12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中还包括加入稀释剂或润滑剂的步骤。
16.根据权利要求11或12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中还包括将药物颗粒与润滑剂或稀释剂混合均匀的步骤。
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