CN1101187C - 氟西汀药物制剂 - Google Patents

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Abstract

适于通过直接压制制备可分散片剂的盐酸氟西药物组合物，其中除含有盐酸氟西汀外，还含有适当的赋形剂及辅剂，所述赋形剂和辅剂选自崩解剂、稀释剂、润滑剂、抗粘着剂、甜味剂、调味剂及适合的着色剂。所述组合物适用于制备可分散片剂，该片剂在19℃-21℃的水中，在少于三分钟内崩解，并且适用于治疗抑郁。

Description

氟西汀药物制剂
本发明涉及含有盐酸氟西汀(氟苯氧丙胺)：，适于固体口服给药剂型生产的药物制剂。尤为特别的是， 本发明涉及含盐酸氟西汀的药物制剂及可分散片剂，以及其制备方法。
氟西汀，即N-甲基-3-(P-三氟甲基苯氧基)-3-苯丙胺，为一种抗抑郁药，参见例如德国专利DE 2500110及美国专利US4314081(Eli Lilly & Co.)所述。氟西汀的抗抑郁作用似乎基于其对中枢神经系统神经元摄取5-羟色胺的选择性抑制能力。氟西汀特别适用于治疗抑郁及其有关的焦虑症状、用来治疗神经性贪食及强迫观念及行为紊乱。盐酸氟西汀给药的常用药物剂型包括胶囊及最近才使用的溶液剂。
胶囊剂的使用存在一系列限制及不利因素，有以下影响：—  病人服用方面，受限因素为某些症人难以吞咽此胶囊，特别是儿童和老人，实际上他们可能根本无法吞咽。—  用药剂量方面，因为只有单剂量为可能。
另一方面，服用盐酸氟西汀溶液剂带来一系列不利因素，概括如下：—  活性成分的剂量需要测量设备，这通常不准确；—  对糖尿病人用药的限制，这些病人在服用含蔗糖(约60％重量/体积)的糖浆时必须采取适当的预防措施；—  由于未加控制的用药，特别是对儿童，有用药过量的危险；—  由于用药量复杂，限制了操作和运输的简易程度，会产生治疗不能完成的危险，并可导致失去疗效。
再者，抑郁治疗需有效剂量的抗抑郁药如氟西汀不断持续地给药(平均2至6个月)。盐酸氟西汀有强烈的苦味及其它令人不愉快的味道，因此当其需长时间摄入时，溶液剂给药产生了病人能否接受的问题。正如已指出的，这些问题可导致无法完成治疗，这极大地降低了疗效。因此，总体上讲，现存盐酸氟西汀的给药剂型不能完全满足治疗抑郁及其它相关疾病所需的一些要求，例如，其对任一病人皆应适用，及对病人的特殊感觉特征不能有任何不愉快的现象。
因而需要盐酸氟西汀新的给药剂型来克服这些问题，所述新剂型可方便病人用药，可毫无困难地用于糖尿病病人，并可提高疗效，本发明提供了对这些问题的解决办法，即提供具有可接受的特殊感觉特征及适于制备可分散片剂的、含有氟西汀或其酸加成盐(优选盐酸盐)的新的药物配方。
可分散片剂为固体，口服药物剂型，其必须在3分钟内溶于19-21℃的水中并均匀分散在水中。分散均匀性试验包括将两片药片放于100ml水中并摇至其完全分散为止。由这种方法制备的分散物必须能通过标称筛目为710微米的筛(Pharmacopea Britanica，Vol.II.1988)。
含有抗菌素(羟氨苄青霉素)和抗炎药(炎痛嘉康)、但不含抗抑郁药的可分散片剂是相似的。
本发明的主题是含有氟西汀或其酸加成盐(优选盐酸盐)并适于制备可分散片剂的药物组合物。本发明的另一目的是关于含盐酸氟西汀的可分散片剂及其制备方法。
制备用于生产可分散片剂的适当的组合物不但需要研究活性成分理化性质的配伍禁忌，还要寻找符合不同药典要求的合适的赋形剂。由于组合物的赋形剂和辅剂很大程度上取决于所选择的可分散片剂的制备方法，故必须同时考虑所用可分散片剂的制备方法。因以下原因，直接压制片剂制备方法是所选方法之一。限制可分散片剂的参数如下：
i)在水中崩解速度高，和
ii)颗粒均匀分散在所崩解的水中。
崩解速率及分散均匀性也取决于辅剂及活性成分。在改进的可分散剂型中，崩解剂为衡量压制药物制剂中活性成分释放的重要参数。故可分散片剂的制备中辅剂的选择是盖仑派研究的最重要阶段。所完成片剂的性质和质量很大程度上取决于所使用的辅助剂，由于辅剂的选择取决于所用的技术，辅剂的选择又是最重要的，故所用制备方法也同样重要。
本发明提供的适于制备可分散片剂的盐酸氟西汀的新的药物组合物考虑了上述问题，并且除了含有活性成分外。还含有适量的崩解剂、稀释剂、润滑剂、抗粘着剂、甜味剂、调味剂及任选的着色剂。
本发明制剂的活性成分为盐酸氟西汀。其含量按其重量占组合物总重的4％至7.5％。氟西汀的制备可参见例如西班牙专利ES433，720(Eli Lilly & Co.)。
因为可分散片剂的重要参数是其在水中崩解速率，故选择适当的崩解剂就成为最重要的内容之一。本说明书中，“崩解剂”一词是指可增大表面积以便使片剂中的活性成分快速释放的试剂。淀粉甘醇酸钠、丙烯酸的聚合衍生物(优选交联聚乙烯吡咯烷酮)适于做为本发明制剂的崩解剂。
淀粉甘醇酸钠的使用浓度按其重占组合物总重量的比率超过5％，优选浓度为9.5％至17％，因为若低于5％，淀粉甘醇酸钠膨胀引起的体积增加相对较大，可引起快速但不充分的崩解。
丙烯酸的聚合衍生物的用量占组合物总重量的10％至21％。
正如已经指出的，优选的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮(由乙烯吡咯烷酮聚合而成的不溶性聚乙烯吡咯烷酮[PVP])。这种可膨胀的聚合物在制剂中占组合物总重量的比率为9％至13％(重量)。这种网状的、不溶性的PVP的高崩解作用据信是由于其水合能力(吸水性)、这意味着非常快速的片剂崩解速率伴随着盐酸氟西汀在水中溶解的提高。
另一方面，选择直接压制技术生产可分解片剂在选择赋形剂方面有更大的优越性。在外颗粒剂型中使用崩解剂的可能性提高了其膨胀作用。因为崩解作用不会因致湿作用或干燥作用而改变。
本说明书中，“稀释剂”一词包括便于粉末材料的压制并赋予片剂强度的赋形剂。微晶纤维素。乳糖、羟丙基纤维素(HPC)。预胶凝淀粉、干流淀粉及其混合物是合适的稀释剂。
当该制剂的组合物中的稀释剂是羟丙基纤维素时，在该组合物中优选含有占该组合物总量的5％至25％重量的羟丙基纤维素。
本发明制剂的合适稀释剂列举如下：
1)乳糖和羟丙基纤维素的混合物。
乳糖为二糖，适于直接压制，因为它可使片剂产生很大的硬度；HPC不仅有利于压制，而且还可加速片剂的崩解，并可做为表面剥脱剂。在现有的各种HPC中，L-HPC(低取代羟丙基纤维素)是优选的，特别优选L-HPC21，其与各种传统的HPC不同之处为它的低取代等级及在水中的低溶解性。在这些乳糖和HPC的混合物中，乳糖的用量可以占制剂总重量的约40％(重量)，而HPC的含量占制剂总重量的5％至20％(重量)。
2)预胶凝淀粉与L-HPC的混合物。
直接压制中，预胶凝淀粉是快速崩解的改性淀粉，具有稀释剂和凝集剂的作用。所加预胶凝淀粉的重量可占制剂总重量的60％至70％。L-HPC的用量可占制剂总重量的约5％。由于预胶凝淀粉的流动特性，含其的制剂不必再加润滑剂。
3)微晶纤维素及其干流淀粉的混合物。
现已确认，本发明制剂优选的稀释剂含微晶纤维素，其流动性及可压缩性对粉末状混合物极为适用。直接压制技术中，使用微晶纤维素可制备具有高纯度的片剂。  微晶纤维素也可以做为粘合剂，使片剂具有适当的硬度，而其膨胀能力可缩短崩解时间。市场上出售的不同种类的微晶纤维素，包括Avicel PH101(平均粒度50微米)及Avicel PH102(平均粒度90微米)，虽然二者有利于直接压制的能力相近，但由于后者粒度大从而赋予混合物的流动性大，故Avicel PH102有利于细粉混合物(如本发明制剂)的直接压制，因此Avicel PH102被确认为优选者。
优选的稀释剂复合物包括微晶纤维素(Avicel PH102)及干流淀粉：干流淀粉的含量按其重量占制剂总重量的15％至27％，微晶纤维素的含量占制剂总重量的46％至58％(重量)。纤维素含量高达约55％至58％时，片剂的重量为315至340mg，而其含量低至51％-54％时，所得片剂最后重量为300至350mg。最后，如果AvicelPH102微晶纤维素的含量为46％至48％，片剂的最终重量约为310至340mg。
本说明书中所用“润滑剂”一词包括可降低片剂内颗粒间摩擦力，降低模孔壁上的反冲力的赋形剂。滑石粉可做为本发明制剂合适的润滑剂，或者优选硬脂酰富马酸钠(硬脂基富马酸钠，下同)，这是一种亲水性润滑剂。这种辅剂加入本发明制剂中的比率按其重量占制剂重量的1％至2.5％。
此赋形剂的加入使被压制的制剂更易推出。甚至也可保证填满模孔空间，从而使片剂重量差异也很小。
标准硬脂酸盐并不合适，因为，例如硬脂酸镁不吸水，产生极不舒服的溶液形式，即表面形成“晕圈”，而硬脂基富马酸钠则不同。正如已经声明的，含预胶凝淀粉做为稀释剂的制剂不需再加润滑剂。
本说明书所用“抗粘着剂”一词包括阻止颗粒粘着，从而避免或降低它们之间的压紧的和限制的摩擦力的赋形剂。胶态二氧化硅可以作为本发明制剂合适的抗粘着剂：因其有大的比表面，故此原料是粉粒流动的很好的调节剂，同时也是吸湿剂，可吸收由盐酸氟西汀吸收的水分，于是减慢了由于水解而导致的活性成分的降解。
此辅剂加入的百分比按其重量占制剂总重量的1％至2％。
甜味剂和调味剂也可加入本发明的制剂中，因为要克服的主要问题之一是提供具有特殊感觉特性(香味)，以使病人能够接受的制剂。活性成分盐酸氟西汀有令人很不愉快的剧烈的苦味，这对于溶解的口服给药制剂必须加以掩盖。为此，本发明的制剂包括甜味剂和调味剂。
可以使用人工合成甜味剂糖精钠，其用量占制剂总重量的0.4％至5％(重量)，或使用天冬酰苯丙氨酸甲酯，其含量占制剂总重量的约1.6％(重量)。
可以在这些制剂中掺入调味剂和/或香味剂(粉末状)，其用量按重量计占制剂总重量的1.4％至12.5％：所述调味剂和/或香味剂是薄荷香料(54，234 TP0551 Firmenich)、两种不同薄荷香料(957，685 P0551和57，720，TP0551 Firmenich)、桔子香料(55，604 Firmenich)、梨香料(52，490 AP0551 Firmenich)、杏香料(52，247 AP0551 Firmenich)、覆盆子香料(52，381 AP0551Firmenich)、柠檬香料(502，336 TP 0551 Firmenich)、椰子香料(54，385 AP0551 Firmenich)、菠萝香料(502，434 AP0551Firmenich)，草莓、茴香子香料及其混合物。
也可使用那些通过其为制剂提供新鲜感的能力、帮助掩盖盐酸氟西汀产生的苦味的赋形剂。为此，可使用糖精钠复合物，包括占制剂总重量0.5％至4.5％(重量)的糖精钠，以及占制剂总重量25％至5％(重量)的甘露醇。
这些制剂中也可加入山梨醇及甘草酸铵(ammoniumglycyrrhizinate)做为甜味剂，前者为选优的天然甜味剂，其用量按重量计占制剂总重量的1.5％至4％，后者的用量占制剂总重量的0.5％至1％(重量)。
与用作甜味剂的甘露醇及山梨醇一起加入本制剂中的芳香剂优选占制剂总重的10％至12％(重量)的草莓香料，占制剂总重的0.6％至0.7％(重量)的茴香子香料；约占制剂总重量的0.3％(重量)的薄荷香料，以及后面二者的复合物，它们可赋予最终制剂良好的芳香味，同时掩盖活性成分的苦味。
此外，本发明制剂可任选含有着色剂，以使颜色均匀。二氧化钛(E-171)可做为着色剂。但这并非是必要的，特别是当使用干流淀粉做稀释剂时，因为此化合物可赋予均匀溶液以良好的外观。
本发明提供的氟西汀组合物制备简易，将合适用量的不同的赋形剂和辅剂过筛，置于合适的混合器中，然后加入活性成分，混合至均匀，得到流动性好的粉末。
这些新的组合物可用于制备含盐酸氟西汀作为活性成分的可分散片剂。
如前所述，在药用制剂的设计中，片剂的制备方法至关重要。片剂主体的形成基于颗粒(凝结材料由粉末颗粒中加入凝集剂形成)，或基于未予处理的粉末混合物(直接压片)。辅剂依所选技术而选择。
因为可分散片剂对潮湿很敏感，且其稳定性与成颗粒操作有关，故直接压制是优选技术。其优点最多：一方面，制备方法快速，既不依赖于成颗粒也不依赖于干燥方法；另一方面，其避免了成颗粒过程中因水解而引起的活性成分降解的可能性。污染的危险也降低了。但最显著的优点是直接压制片剂与需要加入凝集剂的湿法造粒比较，前者崩解速率更快，后者降低了崩解速率。
尽管直接压制也可带来一些缺点，如混合物的均匀性和剂量问题，流动性和可压性问题，但是令人惊奇的是，本发明制剂未发生这些问题。事实上，片剂中活性成分的含量及其重量变化很小。可压性可以接受，且片剂的硬度符合要求。
含盐酸氟西汀的可分散片剂可用标准方法制备，例如，在常规旋转或偏心式压片机中，将加入机器中的经处理和过筛的药物组合物压制成片。本发明提供的含盐酸氟西汀的可分散片剂为用于口服的、外观均匀的固体，具有足够的机械强度以应付贮存及运输过程中可能的破坏。活性成分均匀地分布在药物制剂中，且其在水中的崩解速率高(19℃-21℃水中不超过三分钟)。同样，崩解水平(或分散到崩解物中的颗粒细度)合适，符合不同药典的要求。
使用含盐酸氟西汀的可分散片剂较盐酸氟西汀的已知给药剂型(胶囊剂和溶液剂)有一系列的优点，包括如下：—  适用于治疗对摄入固体剂型有困难的病人；—  因其不含蔗糖作甜味剂，故可用于糖尿病人；—  按病人要求将药物溶于一定容积的水中时，其剂量固定且非常准确；—  其溶液具有适宜的特殊感觉特征，病人可接受；—  其形状、大小及缩小的体积允许将其将装入囊状药板包装中，这对病人有利，便于服用及携带，能确保病人完成治疗并提高疗效；—  消除了过量用药的危险，使其更为完全，特别是对于儿童。
以下实施例说明了本发明具体的实施方式，但不能将其视为对本发明的限制。所举实施例使用Kirsch Pharma的淀粉甘醇酸钠、Gormaso的干流淀粉、ISISA的L-HPC 21及预胶凝淀粉(SEPISTAB)、BASF的交联聚乙烯吡咯烷酮(KOLLIDON CL)、FMC Foret的微晶纤维素(AVICEL PH101及AVICEL PH102)以及Rohm Pharma的高粘度丙烯酸衍生物(由甲基丙烯酸和异丁烯酸甲酯的约7∶3的共聚物组成。
实施例1
由下列药物配方制备可分散片剂：
组分                  重量(mg)                 重量％
盐酸氟西汀                 20                     6.7
淀粉甘醇酸钠               50                     16.66
乳糖                       123                    40.97
L-HPC 21                   75                     25.00
糖精钠                     2                      0.67
薄荷香料                   30                     10.00
制备方法为先分别称量所有的原料，然后用1.19mm网眼的筛子过筛，以此做为安全措施。过筛后，将赋形剂置于合适的混合器中，再加活性成分并混合至均匀。
混合后粉末用0.5mm网眼筛过筛几次。接着压片，制备过程中进行定期质控并注意控制卡片上的结果。粉末流动令人满意，压制也毫无困难。最后，按照统计学方法抽样(从开始、中间、最后几批中)分析有代表性的样品。
制得的可分散片剂特征如下：
每片重量：300mg±5％
10片总重量：3g±3％
硬度：3-6kgf
厚度：约2.4mm
直径：12.25mm
在19-21℃水中崩解：＜3分钟。
实施例2
由下列药物配方制备可分散片剂：
   组分              重量(mg)          重量％
盐酸氟西汀              20               4.02
淀粉甘醇酸钠            50               10.00
预胶凝淀粉              337              67.38
L-HPC 21                25               5.00
糖精钠                  3                0.60
薄荷香料                50               10.00
二氧化钛                15               3.00
使用实施例1的制备方法，只是混合物粉末用0.8mm(而不是0.5mm)网眼筛过筛。粉末流动令人满意，压制也毫无困难。
所得可分散片剂具有以下特征：每片重量：500mg±5％10片重量：5g±3％硬度：5.5kgf厚度：约3.6mm直径：12.25mm在19℃-21℃水中崩解：＜3分钟
实施例3由下列药物配方制备可分散片剂：组分            重量(mg)            重量％盐酸氟西汀            20.1               4.47淀粉甘醇酸钠          45.0               10.00CMC*，AVICEL PH101    162.7              36.155干流淀粉              162.7              36.155L-HPC 21              22.5               5.00糖精钠                3.00               0.67薄荷香料              10.00              2.22二氧化钛              15.00              3.33硬脂酰富马酸钠        4.5                1.00胶态二氧化硅          4.5                1.00*CMC：微晶纤维素使用实施例2的方法。粉末流动令人满意，压制毫无困难。制得的可分散片剂有以下特征：每片重量：450mg±5％10片重量：4.5g±3％硬度：7kgf厚度：约3.3mm直径：12.25mm在19℃-21℃水中崩解：＜3分钟
实施例4由下列药物配方制备可分散片剂：组分           重量(mg)          重量％盐酸氟西汀            20               4.46淀粉甘醇酸钠          45               10.00干流淀粉              121              26.89CMC*，AVICEL PH101    242              53.76糖精钠                3                0.67薄荷香料              10               2.22硬脂酰富马酸钠        4.5              1.00胶态二氧化硅          4.5              1.00*CMC：微晶纤维素使用实施例2的方法，粉末流动令人满意，压制毫无困难。制得的可分散片剂有以下特征：每片重量：450mg±5％10片重量：45g±3％硬度：5.2kgf厚度：约3.7mm直径：12.25mm在19℃至21℃水中崩解：＜2分钟
实施例5由下列药物配方制备可分散片剂：组分           重量(mg)         重量％盐酸氟西汀            20.1            5.74淀粉甘醇酸钠          35              10.00干流淀粉              93.63           26.75CMC*，AVICEL PH102    187.27          53.51糖精钠                2               0.57薄荷香料              5               1.43硬脂酰富马酸钠        3.5             1.00胶态二氧化硅          3.5             1.00*CMC：微晶纤维素使用实施例2的方法。粉末流动令人满意。压制毫无困难。得到的可分散片剂特征如下：每片重量：350mg±5％10片重量：3.5g±3％硬度：5.0kgf厚度：约2.3mm直径：12.25mm在19℃-21℃水中崩解：＜2分钟。
实施例6由下列药物配方制备可分散片剂：组分              重量(mg)        重量％盐酸氟西汀            20.1           5.60淀粉甘醇酸钠          35             9.75干流淀粉              79.4           22.12CMC*，AVICEL PH102    200            55.71糖精钠                4              1.11薄荷香料              10             2.79硬脂酰富马酸钠        5.25           1.46胶态二氧化硅          5.25           1.46*CMC：微晶纤维素使用实施例2的方法，粉末流动令人满意，压制毫无困难。制得的可分散片剂具有以下特征：每片重量：359mg±5％10片重量：3.59g±3％硬度：5.5kgf厚度：约2.8mm直径：12.25mm在19°-21°水中崩解：＜2分钟脆度：0.5％
实施例7由下列药物配方制备可分解片剂：组分               重量(mg)       重量％盐酸氟西汀              20.1            5.74丙烯酸衍生物(高粘度)    35              10.00CMC*，AVICEL PH102      265.5           75.86二氧化钛                5.25            1.50糖精钠                  1.4             0.40薄荷香料                10.5            3.00硬脂酰富马酸钠          7               2.00胶态二氧化硅            5.25            1.50*CMC：微晶纤维素使用实施例2的方法，粉末流动令人满意，压制毫无困难。制得的可分散片剂具有以下特征：每片重量：359mg±5％10片重量：3.5g±3％硬度：9.0Kp在19℃-21℃水中崩解：＜3分钟脆度：＜0.5％
实施例8由下列药物配方制备可分散片剂：组分           重量(mg)              重量％盐酸氟西汀            20.1                 6.18丙烯酸衍生物(高粘度)  67                   20.60CMC*，AVICEL PH102    201                  61.79二氧化钛              10.72                3.30糖精钠                1.34                 0.41薄荷香料              10.05                3.08硬脂酰富马酸钠        8.38                 2.58胶态二氧化硅          6.7                  2.06*CMC：微晶纤维素
使用实施例2的方法，粉末流动令人满意，压制毫无困难。制得的可分散片剂具有以下特征：
每片重量：325.29mg±5％
10片重量：3.25g±3％
硬度：9.0-11.0Kp
在19°-21℃水中崩解：＜3分钟
脆度：＜0.5％
实施例9
以下列药物制剂制备可分散片剂：
  组分            重量(mg)          重量％
盐酸氟西汀           20.1             6.22
干流淀粉             69.68            21.56
交联聚乙烯吡咯烷酮   31.5             9.75
CMC*.AVICEL PH102    175.49           54.29
糖精钠               3.15             0.97
桔子香料             13.86            4.29
硬脂酰富马酸钠       4.73             1.46
胶态二氧化硅         4.73             1.46
*CMC：微晶纤维素
使用实施例2的方法，粉末流动令人满意，压制毫无困难。制得的可分散片剂具有以下特征：每片重量：323.24mg±5％10片重量：3.23g±3％硬度：9.0-11.0Kp在19℃-21℃水中崩解：＜3分钟脆度：＜0.5％
实施例10由下列药物配方制备可分散片剂：组分            重量(mg)            重量％盐酸氟西汀            20.1                6.23干流淀粉              69.68               21.60交联聚乙烯吡咯烷酮    31.5                9.76CMC*.AVICEL PH102     175.49              54.39天冬酰苯丙氨酸甲酯    5.36                1.66桔子香料              11.03               3.42硬脂酰富马酸钠        4.73                1.47胶态二氧化硅          4.73                1.47*CMC：微晶纤维素使用实施例2的方法，粉末流动令人满意，压制毫无困难。制得的可分解片剂具有以下特征：每片重量：322.62mg±5％10片重量：3.22g±3％硬度：9.0-11.0Kp在19℃-21℃水中崩解：＜3分钟脆度：＜0.5％
实施例11由下列药物配方制备可分散片剂：组分          重量(mg)                重量％盐酸氟西汀            20                    5.93干流淀粉              67                    19.90交联聚乙烯吡咯烷酮    33.5                  9.95CMC*.AVICEL PH102     174.2                 51.73糖精                  15                    4.45硬脂酰富马酸钠        5.03                  1.50胶态二氧化硅          5.03                  1.50甘露醇                9                     2.67柠檬香料              8                     2.37*CMC：微晶纤维素使用实施例2的方法，粉末流动令人满意，压制毫无困难。制得的可分散片剂具有以下特征：每片重量：336.76mg±5％10片重量：3.36g±3％硬度：9.0-11.0Kp在19℃-21℃水中崩解：＜3分钟脆度：＜0.5％
实施例12由下列药物配方制备可分散片剂：组分            重量(mg)            重量％盐酸氟西汀             20                5.65干流淀粉               63.54             17.95交联聚乙烯吡咯烷酮     35.3              9.97CMC*.AVICEL PH102      176.5             49.87糖精                   8                 2.26硬脂酰富马酸钠         5.3               1.50胶态二氧化硅           5.3               1.50杏味香料               40                11.30*CMC：微晶纤维素使用实施例2的方法，粉末流动令人满意，压制毫无困难。制得的可分散片剂具有以下特征：每片重量：353.94mg±5％10片重量：3.53g±3％硬度：9.0-11.0Kp在19℃-21℃水中崩解：＜3分钟脆度：＜0.5％
实施例13由下列药物配方制备可分散片剂：
组分                重量(mg)         重量％盐酸氟西汀                   20             5.65干流淀粉                     63.54          17.95交联聚乙烯吡咯烷             35.3           9.97CMC*.AVICEL PH102            176.5          49.87糖精                         8              2.26硬脂酰富马酸钠               5.3            1.50胶态二氧化硅                 5.3            1.50草莓香料                     40             11.30*CMC：微晶纤维素使用实施例2的方法，粉末流动令人满意，压制毫无困难。制得的可分散片剂具有以下特征：每片重量：353.94mg±5％10片重量：3.53g±3％硬度：9.0-11.0Kp在19℃-21℃水中崩解：＜3分钟脆度：＜0.5％
实施例14由下列药物配方制备可分散片剂：组分                    重量(mg)          重量％盐酸氟西汀                    20               5.65干流淀粉                      63.54            17.95交联聚乙烯吡咯烷酮            35.3             9.97CMC*.AVICEL PH102             176.5            49.87糖精                          8                2.26硬脂酰富马酸钠                5.3              1.50胶态二氧化硅                  5.3              1.50梨味香料                      40               11.30*CMC：微晶纤维素使用实施例2的方法，粉末流动令人满意，压制毫无困难。制得的可分散片剂具有以下特征：每片重量：353.94mg±5％10片重量：3.53g±3％硬度：9.0-11.0Kp在19℃-21°水中崩解：＜3分钟脆度：＜0.5％
实施例15由下列药物配方制备可分散片剂：组分               重量(mg)          重量％盐酸氟西汀               20               5.65干流淀粉                 63.54            17.95交联聚乙烯吡咯烷酮       35.3             9.97CMC*.AVICEL PH102        176.5            49.87糖精                     8                2.26硬脂酰富马酸钠           5.3              1.50胶态二氧化硅             5.3              1.50菠萝香料                 20               5.65椰子香料                 20               5.65*CMC：微晶纤维素使用实施例2的方法，粉末流动令人满意，压制毫无困难。制得的可分散片剂具有以下特征：每片重量：353.94mg±5％10片重量：3.53g±3％硬度：9.0-11.0Kp在19℃-21°水中崩解：＜3分钟脆度：＜0.5％
实施例16由下列药物配方制备可分散片剂：组分             重量(mg)                 重量％盐酸氟西汀             20                     5.65干流淀粉               63.54                  17.95交联聚乙烯吡咯烷酮     35.3                   9.97CMC*、AVICEL PH102     176.5                  49.87糖精                   8                      2.26硬脂酰富马酸钠         5.3                    1.50胶态二氧化硅           5.3                    1.50柠檬香料               40                     11.30*CMC：微晶纤维素使用实施例2的方法，粉末流动令人满意，压制毫无困难。制得的可分散片剂具有以下特征：每片重量：353.94mg±5％10片重量：3.53g±3％硬度：9.0-11.0Kp在19℃-21℃水中崩解：＜3分钟脆度：＜0.5％
实施例17由下列药物配方制备可分散片剂：组分          重量(mg)         重量％盐酸氟西汀            20             5.48干流淀粉              58             15.9交联聚乙烯吡咯烷酮    35.3           9.7CMC*.AVICEL PH102     175            47.9糖精                  5              1.4甘露醇                13             3.6山梨醇                8              2.2硬脂酰富马酸钠        5.3            1.4胶态二氧化硅          5.3            1.4草莓香料              40             10.96*CMC：微晶纤维素使用实施例2的方法，粉末流动令人满意，压制毫无困难。制得的可分散片剂具有以下特征：每片重量：364.9mg±5％10片重量：3.64g±3％硬度：9.0-11.0Kp在19℃-21℃水中崩解：＜3分钟脆度：＜0.5％
实施例18由下列药物配方制备可分散片剂：组分          重量(mg)            重量％盐酸氟西汀           20                 5.9干流淀粉             50                 14.8交联聚乙烯吡咯烷酮   37                 11CMC*.AVICEL PH102    155                46糖精                 5                  1.5甘露醇               13                 3.9山梨醇               6                  1.8硬脂酰富马酸钠       5.3                1.6胶态二氧化硅         5.3                1.6草莓香料             40                 11.9*CMC：微晶纤维素使用实施例2的方法，粉末流动令人满意，压制毫无困难。制得的可分散片剂具有以下特征：每片重量：336.6mg±5％10片重量：3.36g±3％硬度：9.0-11.0KP在19℃-21℃水中崩解：＜3分钟脆度：＜0.5％
实施例19由下列药物配方制备可分散片剂：组分         重量(mg)            重量％盐酸氟西汀           20                5.92干流淀粉             50                14.8交联聚乙烯吡咯烷酮   37                10.95CMC*.AVICEL PH102    155               45.91糖精                 3                 0.88甘露醇               13                3.84山梨醇               6                 1.76甘草酸铵             3                 0.88硬脂酰富马酸钠       5.3               1.56胶态二氧化硅         5.3               1.56草莓香料             40                11.84*CMC：微晶纤维素使用实施例2的方法，粉末流动令人满意，压制毫无困难。制得的可分散片剂具有以下特征：每片重量：337.6mg±5％10片重量：3.37g±3％硬度：9.0-11.0Kp在19℃-21℃水中崩解：＜3分钟脆度：＜0.5％
实施例20由下列药物配方制备可分散片剂：组分              重量(mg)        重量％盐酸氟西汀             22.37           7.22干流淀粉               55.93           18.50交联聚乙烯吡咯烷酮     41.38           13.35CMC*.AVICEL PH102      142.66          46.02糖精                   11.19           3.61甘露醇                 14.54           4.69山梨醇                 6.71            2.16硬脂酰富马酸钠         5.93            1.91胶态二氧化硅           5.93            1.91茴香子香料             2.24            0.72薄荷香料               1.12            0.36*CMC：微晶纤维素使用实施例2的方法，粉末流动令人满意，压制毫无困难。制得的可分散片剂具有以下特征：每片重量：310mg±5％10片重量：3.10g±3％硬度：12.0-15.0Kp厚度：42.7-47.2mm在19℃-21℃水中崩解：＜3分钟脆度：＜0.5％

Claims (23)

1.适于直接压制制备可分散片剂的药物组合物，该可分散片剂为一种必须在3分钟内溶于19-21℃的水中并均匀地分散在水中的片剂，该组合物由占组合物总重量的4％至7.5％重量的活性成分氟西汀或其酸加成盐，以及合适的赋形剂及辅剂组成，该辅剂包括一种从淀粉甘醇酸钠、丙烯酸的聚合衍生物和交联聚乙烯吡咯烷酮中选出的一种崩解剂，一种稀释剂，和作为抗粘着剂的胶体二氧化硅，该稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素、预胶凝淀粉、干流淀粉及其结合物及混合物。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述的赋形剂和辅剂也包括润滑剂、甜味剂和调味剂。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中含有占该组合物总重量的9.5％至17％重量的淀粉甘醇酸钠。
4.根据权利要求1或2的组合物，其中含有的崩解剂为占组合物总重量的10％至21％重量的丙烯酸的聚合衍生物。
5.根据权利要求1或2组合物，其中含有的崩解剂为占组合物总重量的9％至13％重量的交联聚乙烯吡咯烷酮。
6.根据权利要求1或2的组合物，其中含有的稀释剂为羟丙基纤维素，其重量占组合物总重量的5％至25％重量。
7.根据权利要求6的组合物，其中所含有的作为稀释剂的羟丙基纤维素为L-羟丙基纤维素。
8.根据权利要求1或2的组合物，其中所含有的稀释剂为预胶凝淀粉及L-羟丙基纤维素的混合物，其中预胶凝淀粉的含量占组合物总重量的60％至70％重量，而羟丙基纤维素的含量约占组合物总重量的5％重量。
9.根据权利要求1或2的组合物，其中含有的稀释剂为占组合物总重量的62％至76％重量的微晶纤维素。
10.根据权利要求9的组合，其中所述微晶纤维素平均粒度在50至90微米之间。
11.根据权利要求1或2的组合物，其中含有微晶纤维素及干流淀结合物，其中干流淀粉的含量按其重量占组合物总重量的15％至27％，微晶纤维素的含量按其重量占组合物总重量的46％至58％。
12.根据权利要求1或2的组合物，其中含有占组合物总重量的1％至2.5％重量的硬脂基富马酸钠作为润滑剂。
13.根据权利要求1或2的组合物，其中含有占组合物总重量的1％至2％重量的胶体二氧化硅作为抗粘着剂。
14.根据权利要求1或2的组合物，其中含有人工合成或天然的甜味剂或其混合物。
15.根据权利要求14的组合物，其中含有占组合物总重量的0.4％至5％的合成甜味剂糖精钠，或者含有占组合物总重量的1.6％重量的天冬酰苯丙氨酸甲酯。
16.根据权利要求14的组合物，其中含有甘露醇、山梨醇、甘草酸铵或其混合物作为天然甜味剂。
17.根据权利要求16的组合物，其中甘露醇含量按重量计占组合物总重量的2.5％至5％。
18.根据权利要求16的组合物，其中含有占组合物总重量的1.5％至4％重量的山梨醇。
19.根据权利要求16的组合物，其中含有占组合物总重量的0.5％至1％重量的甘草酸铵。
20.根据权利要求14的组合物，其中含有糖精钠及甘露醇的混合物，其中糖精钠的含量占组合物总重量的0.5％至4.5％重量，甘露醇的含量占组合物总重量的2.5至5％重量。
21.根据权利要求1或2的组合物，其中含有薄荷香料、薄荷香料类，桔子香料、梨香料、杏香料、覆盆子香料、柠檬香料、椰子香料及菠萝香料或其混合物作为调味剂，其含量占组合物总重量的1.4％至12.5％重量。
22.权利要求1或2的组合物，其中含有一定量的甘露醇和山梨醇做甜味剂，以及占组合物总重量的10％至12％重量的草莓香料或占组合物总重量的0.6％至0.7％重量的茴香子香料；或占组合物总重量的0.3％重量的薄荷香料；或后面二者的复合物。
23.根据权利要求1或2的组合物，其中所说的氟西汀的酸加成盐是氟西汀盐酸加成盐。
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