PL181359B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca chlorowodorek fluoksetyny i sposób wytwarzania tabletki dyspergujacej zawierajacej chlorowodorek fluoksetyny PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca chlorowodorek fluoksetyny i sposób wytwarzania tabletki dyspergujacej zawierajacej chlorowodorek fluoksetyny PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL181359B1
PL181359B1 PL95309721A PL30972195A PL181359B1 PL 181359 B1 PL181359 B1 PL 181359B1 PL 95309721 A PL95309721 A PL 95309721A PL 30972195 A PL30972195 A PL 30972195A PL 181359 B1 PL181359 B1 PL 181359B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
composition
amount
weight
total weight
weight based
Prior art date
Application number
PL95309721A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309721A1 (en
Inventor
Flavia A Mendizabal
Original Assignee
Lilly Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8286976&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL181359(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Sa filed Critical Lilly Sa
Publication of PL309721A1 publication Critical patent/PL309721A1/xx
Publication of PL181359B1 publication Critical patent/PL181359B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna, zawierajaca chlorowodorek fluoksetyny jako skladnik aktywny, nadajaca sie do wytwarzania tabletek dyspergujacych metoda bezposredniego praso- wania, znamienna tym, ze zawiera chlorowodorek fluoksetyny w ilosci od 4% do 7,5% wago- wych wzgledem calkowitej masy kompozycji oraz odpowiednie rozcienczalniki i zarobki, w tym srodek dezintegrujacy wybrany sposród sodowego glikolanu skrobi, pochodnych kwasu akrylowego i usieciowanego nierozpuszczalnego homopolimeru N-winylo-2-pirolidynonu. 23. Sposób wytwarzania tabletki dyspergujacej, zawierajacej chlorowodorek fluoksetyny, znamienny tym, ze obejmuje poddanie kompozycji farmaceutycznej, zawierajacej chlorowo- dorek fluoksetyny jako skladnik aktywny w ilosci od 4% do 7,5% wagowych wzgledem calkowitej masy kompozycji oraz odpowiednie rozcienczalniki i zarobki, w tym srodek dez- integrujacy wybrany sposród sodowego glikolanu skrobi, pochodnych kwasu akrylowego i usieciowanego nierozpuszczalnego homopolimeru N-winylo-2-pirolidynonu, bezposrednie- mu sprasowaniu. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierająca chlorowodorek fluoksetyny, oraz sposób wytwarzania tabletki dyspergującej, zawierającej chlorowodorek fluoksetyny.
Fluoksetyna lub N-metylo-3-(p-trifluorometylofenoksy)-3-fenylopropyloamina jest substancją antydepresyjną opisaną np. w niemieckim opisie patentowym nr 2500110 i opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4314081 (Eli Lilly & Co.). Antydepresyjne działanie fluoksetyny wydaje się być oparte na jej zdolności do selektywnej inhibicji przechwytywania serotoniny przez neurony centralnego układu nerwowego. Fluoksetyna wskazana jest szczególnie przy leczeniu depresji i związanych z nią stanów lękowych, oraz przy leczeniu bulimia nervosa i zaburzeń typu natręctw. Dostępne obecnie postaci famaceutyczne chlorowodorku fluoksetyny obejmują kapsułki i ostatnio, roztwór.
181 359
5'
Stosowanie kapsułek napotyka naograniczenia i wykazuje wady, wpływając na:
- możliwość ich pobrania przez pacjenta, ograniczana ewentualnie fałdem, że niektórzy pacjenci mogą mieć trudności z przełknięciem kapsułki, a dzieci i starsze osoby nie są w ogóle w stanie ich przełknąć;
- dawkowanie, ponieważ kapsułka stanowi pojedynczą dawkę.
Z drugiej strony podawanie chlorowodorku fluoksetyny w postaci roztworu wykazuje wady, które można podsumować następująco:
- dawka składnika aktywnego wymaga urządzeń pomiarowych, które nie są zwykle precyzyjne;
- postać tę można tylko o ograniczonym zakresie stosować u diabetyków, ze względu na konieczność zabezpieczenia związaną z obecnością cukru w syropie (około 60% wagowo/objętościowych);
- istnieje ryzyko przypadkowego przedawkowania związanego z niekontrolowanym piciem, głównie przez dzieci; oraz
- ograniczone są możliwości manipulacji i dawkowania ze względu na znaczne objętości, co wiąże się z ryzykiem, że terapia nie będzie kompletna, a więc może być nieskuteczna.
Z drugiej strony leczenie depresji wymaga systematycznego spożywańia przez dłuższy czas (przeciętnie od 2 do 6 miesięcy) skutecznej dawki antydepresantu, takiego jak fluoksetyna. Chlorowodorek fluoksetyny wykazuje silny gorzki, nieprzyjemny smak, a więc jego podawanie w roztworze wiąże się z niechęcią pacjentów do jego spożywania w dłuższym okresie. Jak już zaznaczono, może to spowodować nieukończenie terapii, a więc nieskuteczność leczenia. Tak więc istniejące sposoby podawania chlorowodorku fluoksetyny nie spełniają w całości warunków uważanych za pożądane przy leczeniu depresji i innych związanych z nią stanów. Warunki te wymagają możliwości stosowania przez wszystkich pacjentów i cech organoleptycznych przyjemnych dla pacjenta.
Istnieje potrzeba opracowania nowych postaci farmaceutycznych do podawania chlorowodorku fluoksetyny, które przezwyciężyłyby trudności związane z dotychczasowymi postaciami, ułatwiając podawanie leków, nadając się do stosowania przez diabetyków bez dodatkowych utrudnień, oraz polepszając skuteczność leczenia. Dzięki niniejszemu wynalazkowi możliwe jest rozwiązanie tych problemów dzięki nowej kompozycji farmaceutycznej, zawierającej chlorowodorek fluoksetyny, o akceptowalnych cechach organoleptycznych, nadającej się do wytwarzania dyspergowalnych tabletek.
Dyspergujące tabletki są stałymi, podawanymi doustnie postaciami, które muszą się rozpuszczać w czasie krótszym niż trzy minuty w wodzie w temperaturze 19-23°Ć i dyspergować w niej równomiernie. Test równomierności zdyspergowania obejmuje umieszczenie dwu tabletek w 100 ml wody i wytrząsanie ich, aż do całkowitego zdyspergowania. Taka dyspersja musi przejść przez sito o nominalnej wielkości oczka 710 pm (Pharmacopea Britannica, tom II, 1988).
Znane są tabletki dyspergujące, zawierające antybiotyki (amoksycylinę) i środki przeciwzapalne (piroksykam), ale nie środek przeciwdepresyjny. W opisie patentowym EP 449562 ujawniono stosowanie (R)-enancjomeru fluoksetyny w leczeniu ssaków cierpiących lub podatnych na choroby, które można leczyć lub zapobiegać im poprzez selektywne zajęcie receptora 5HT1C. Jednakże w opisie tym nie ma wzmianki o możliwości wytwarzania tabletki dyspergującej, zawierającej fluoksetynę.
Wytwarzanie odpowiednich kompozycji do wytwarzania dyspergujących tabletek wymaga badań zarówno fizykochemicznej niezgodności składnika aktywnego, jak i poszukiwania odpowiednich zarobek pozwalających na spełnienie wymagań różnych farmakopei. Należy także zwrócić uwagę na proces wytwarzania dyspergujących tabletek, ponieważ dobór rozcieńczalników i zarobek kompozycji będzie zależał w dużej części od procesu wybranego do wytwarzania tabletek. Z powodów wyłożonych poniżej konieczny jest wybór procedury bezpośredniej kompresji tabletek.
181 359
Parametry definiujące dyspergujące tabletki są następujące:
i) duża szybkość dezintegracji w wodzie; oraz ii) jednorodność dyspersji cząstek, na które rozpadają się tabletki.
Szybkość dezintegracji i jednorodność dyspersji zależą także od zarobek i składnika aktywnego. A więc dezintegracja jako miara stopnia uwolnienia składnika aktywnego z prasowanych kompozycji farmaceutycznych jest krytycznym parametrem w opracowywaniu postaci dyspergujących, tak więc dobór zarobek w czasie wytwarzania dyspergujących tabletek jest najważniejszą fazą w badaniach galenicznych. Właściwości i jakość wytworzonych tabletek zależy głównie od zawartych zarobek, a więc ich dobór jest najważniejszy, równie ważny jak dobór procesu, ponieważ rodzaj zarobek zależy od zastosowanej technologii.
Ponieważ czynnikiem krytycznym w tabletkach dyspergujących jest ich szybkość dezintegracji w wodzie, dobór odpowiedniego środka dezintegrującego jest jednym z najważniejszych etapów. W znaczeniu stosowanym w opisie termin „środek dezintegrujący” odnosi się do czynnika powodującego zwiększenie powierzchni, aby składnik aktywny uwalniał się bardzo szybko.
Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca chlorowodorek fluoksetyny jako składnik aktywny, nadająca się do wytwarzania tabletek dyspergujących metodą bezpośredniego prasowania, zgodnie z wynalazkiem, zawiera chlorowodorek fluoksetyny w ilości od 4% do 7,5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji oraz odpowiednie rozcieńczalniki i zarobki, w tym środek dezintegrujący wybrany spośród sodowego glikolami skrobi, pochodnych kwasu akrylowego i usieciowanego nierozpuszczalnego homopolimeru N-winylo-2-pirolidynonu (krospowidonu). Fluoksetynę można wytwarzać w sposób opisany np. w hiszpańskim opisie patentowym nr ES 433720 (Eli Lilly & Co.).
Korzystnie, powyższa kompozycja jako, odpowiednie rozcieńczalniki i zarobki zawiera środki rozcieńczające, smarujące, przeciwadhezyjne, słodzące i smakowe.
Korzystnie, sodowy glikolan skrobi zawarty jest w ilości od 9,5% do 17% wagowych względem całkowitej masy kompozycji. Poniżej stężenia 5% wzrost objętości powodowany pęcznieniem glikolami jest względnie duży i powoduje szybką, nie niedostateczną dezintegrację.
Pochodne kwasu akrylowego korzystnie zawarte są w ilości od 10% do 21% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
Najkorzystniej, kompozycja zawiera jako środek dezintegrujący krospowidon w ilości od 9% do 13% wagowych względem całkowitej masy kompozycji. Uważa się, że szybkie działanie dezintegrujące tego sieciowanego i nierozpuszczalnego pęczniejącego polimeru PVP jest związane z możliwością jego hydratacji (adsorpcji wody), co oznacza, że dużą szybkość dezintegracji tabletki osiąga się dzięki ułatwieniu rozpuszczania chlorowodorku fluoksetyny w wodzie.
Możliwość stosowania środków dezintegrujących w postaci granulowanej polepsza ich działanie spęczniające, ponieważ działanie dezintegrujące nie ulega zmianie w wyniku nawilżania i suszenia.
W znaczeniu stosowanym w opisie termin „rozcieńczalniki” obejmuje zarobki ułatwiające prasowanie sproszkowanych substancji i nadające tabletkom wytrzymałość. Korzystnie, jako rozcieńczalniki kompozycja zawiera celulozę mikrokrystaliczną, laktozę, hydroksypropylocelulozę (HPC), wstępnie żelowaną skrobię, suchą sypką skrobię i ich mieszaniny. .
Poniżej podano przykłady odpowiednich rozcieńczalników dla kompozycji według wynalazku.
1) Mieszaniny laktozy z hydroksypropylocelulozą. Laktoza jest disacharydem, nadającym się do bezpośredniego sprasowania, powodującym dużą twardość tabletek; HPC nie tylko ułatwia prasowanie, ale także przyspiesza dezintegrację tabletek i działa jako środek złuszczający. Spośród istniejących hydropropyloceluloz korzystna jest L-HPC (nisko podstawiona hydroksypropylocelulozą), szczególnie L-HPC 21, różniąca się od klasycznych hydro
181 359 ksypropyloceluloz niskim stopniem podstawienia i słabą rozpuszczalnością w wodzie. W takich mieszaninach laktoza z HPC, laktoza występuje w ilości około 40% wagowych względem masy kompozycji, a HPC w ilości od 5% do 25% wagowych względem masy kompozycji.
Tak więc korzystnie, kompozycja zawiera hydroksypropylocelułozę, zwłaszcza L-HPC, w ilości od 5% do 25% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
2) Kombinacje wstępnie żelowanej skrobi i L-HPC. Skrobia ta jest szybko dezintegrującą zmodyfikowaną skrobią ze zdolnością do rozcieńczania i aglutynacji przy bezpośredniej kompresji. Korzystna kompozycja zawiera mieszaninę wstępnie żelowanej skrobi w ilości od 60% do 70% wagowych względem masy kompozycji i hydroksypropyłocelulozy, zwłaszcza L-HPC w ilości około 5% wagowych względem masy kompozycji. Ze względu na charakterystykę płynięcia wstępnie żelowanej skrobi do kompozycji z nią nie trzeba dodawać środków smarujących.
3) Celuloza mikrokrystaliczna i jej mieszaniny z suchą sypką skrobią. Potwierdzono, że korzystne rozcieńczalniki kompozycji, według wynalazku, zawierają celulozę mikrokrystaliczną której płynność i prasowalność powoduje, że nadaje się dobrze do mieszanin proszkowych. Celuloza mikrokrystaliczna pozwala wytwarzać tabletki o dużej czystości metodą bezpośredniego prasowania. Działa ona także jako środek wiążący dając tabletki o dobrej twardości, i pęcznieje dając krótkie czasy dezintegracji. Z różnych typów dostępnej na rynku celulozy mikrokrystalicznej, obejmujących Avicel PH101 (średnia wielkość cząstek 50 pm) i Avicel PHI02 (średnia wielkość cząstek 90 pm), korzystna jest celuloza Avicel PHI02, mimo że obie ułatwiają bezpośrednie prasowanie. Jednak Avicel PHI 02 ułatwia bezpośrednie prasowanie mieszanin drobnych proszków (takich jak kompozycje według wynalazku) dzięki płynności, jakąnadaje mieszaninie dzięki większym rozmiarom cząstek.
Korzystna kombinacja rozcieńczalników obejmuje celulozę mikrokrystaliczną (Avicel PHI02) i suchą sypką skrobię: skrobia może występować w ilości od 15% do 27% wagowych względem masy kompozycji, a celuloza w ilości od 46% do 58% wagowych względem masy kompozycji. Przy bardzo wysokiej zawartości celulozy, około 55-58% otrzymano tabletki o masie od 315 do 340 mg, a przy nieco mniejszej zawartości, rzędu 51-54%, otrzymano tabletki o masie od 300 dó 350 mg. Ostatecznie, przy zawartości celulozy Avicel PH102 od 46% do 48%, otrzymano tabletki o masie od 310 do 340 mg.
Tak więc korzystnie, kompozycja zawiera celulozę mikrokrystaliczną w ilości od 62% do 76% wagowych względem całkowitej masy kompozycji, a jeszcze korzystniej cząstki celulozy mikrokrystalicznej mają średnie rozmiary od 50 do 90pm.
Korzystnie, kompozycja zawiera mieszaninę celulozy mikrokrystalicznej i suchej sypkiej skrobi, przy czym sucha sypka skrobia występuje w ilości 15% do 27% wagowych względem całkowitej masy kompozycji, a celuloza mikrokrystaliczna występuje w ilości od 46% do 58% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
Termin „środek smarujący” stosowany w opisie obejmuje zarobki redukujące tarcie wewnętrzne w tabletkach przez zmniejszenie sił reakcji na ściankach matrycy. Jako środek smarujący w kompozycjach według wynalazku, można stosować talk lub stearylofumaran sodu, środek hydrofilowy. Korzystnie, kompozycja zawiera stearylofumaran sodu w ilości od 1% do 2,5% wagowych względem masy kompozycji.
Dołączenie tej zarobki znacznie polepsza właściwości ślizgowe prasowanej kompozycji. Gwarantuje także równomierne wypełnienie przestrzeni w matrycy, co zmniejsza wahania masy tabletek.
Standardowe sole sterynowe nie są odpowiednie, ponieważ np. stearynian magnezu nie absorbuje wody, wskutek czego roztwór ma niemiły wygląd, na powierzchni tworzy się otoczka, co nie ma miejsca w przypadku stearylofumaranu sodu. Jak już stwierdzono, kompozycje zawierające wstępnie żelowaną skrobię jako rozcieńczalnik nie wymagają dodawania środka smarującego.
Termin „środek przeciwadhezyjny” stosowany w opisie obejmuje zarobki zapobiegające adhezji cząstek, dzięki czemu unika się lub zmniejsza stopień sprasowania i osłabia tarcie
181 359 międzycząstkowe. W kompozycjach, według wynalazku, można jako dogodny środek stosować koloidowy dwutlenek krzemu. Ze względu na jego dużą powierzchnię właściwą ten surowiec jest bardzo dobrym regulatorem płynięcia cząstek i działa jednocześnie jako absorbent, przechwytując wodę, którą wchłaniałby chlorowodorek fluoksetyny, a więc spowalniając degradację hydrolityczną składnika aktywnego.
Korzystnie, kompozycja zawiera koloidowy dwutlenek krzemu w ilości od 1% do 2% wagowych względem masy kompozycji.
Kompozycje, według wynalazku, mogą także zawierać środki słodzące i smakowe, ponieważ jednym, z ważniejszych problemów do przezwyciężenia było nadanie kompozycjom właściwości organoleptycznych (zapachu i smaku) takich, aby nadawały się do podawania pacjentom. Składnik aktywny, chlorowodorek fluoksetyny, ma bardzo niemiły, silny, gorzki smak, który trzeba maskować przy podawaniu doustnym. W celu przezwyciężenia tego problemu kompozycja korzystnie zawiera sztuczne lub naturalne środki słodzące lub ich mieszaniny.
Korzystnie, kompozycja zawiera jako sztuczny środek słodzący sacharynę sodową w ilości od 0,4% do 5% wagowych względem masy kompozycji, lub aspartam w ilości około 1,6% wagowych względem masy kompozycji.
Jako naturalne środki słodzące kompozycja zawiera korzystnie mannitol, sorbitol, glicyrycynian amonu lub ich mieszaniny.
Zawartość mannitolu wynosi korzystnie od 2,5% do 5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji, sorbitolu od 1,5% do 4% wagowych względem całkowitej masy kompozycji, a glicyrycynianu amonu od 0,5% do 1% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
Można także stosować zarobki, które pozwalają na maskowanie goryczy chlorowodorku fluoksetyny dzięki nadawaniu kompozycji świeżego smaku. Tak więc kompozycja korzystnie zawiera mieszaninę sacharyny sodowej w ilości od 0,5% do 4,5% wagowych względem masy kompozycji i mannitolu w ilości od 2,5% do 5% wagowych względem masy kompozycji.
Środki smakowe i/lub zapachowe (sproszkowane), jakie można włączać do kompozycji to: aromat miętowy (54234 TP0551 Finnenich), dwa różne aromaty mięty pieprzowej (957685 P0551 i 57720 TP0551 Finnenich), aromat pomarańczowy (55604 Firmenich), aromat brzoskwiniowy (52490 AP0551 Firmenich), aromat morelowy (52247 AP0551 Firmenich), aromat malinowy (52381 AP0551 Firmenich), aromat cytrynowy (502336 TP0551 Firmenich), aromat ananasowy (502434 AP0551 Firmenich), aromat kokosowy (54385 AP0551 Firmenich), aromaty truskawkowe, anyżowe i ich mieszaniny.
Korzystnie, kompozycja zawiera jako środek zapachowy aromat miętowy, aromaty mięty pieprzowej, aromat pomarańczowy, aromat brzoskwiniowy, aromat morelowy, aromat malinowy, aromat cytrynowy, aromat kokosowy i ananasowy, lub ich mieszaniny, w ilości od 1,4% do 12,5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
Korzystne środki zapachowe dodawane do kompozycji, zawierających mannitol i sorbitol to aromat truskawkowy, w ilości od 10% do 12% wagowych względem masy kompozycji, anyżek w ilości od 0,6% do 0,7% wagowych względem masy kompozycji, mięta pieprzowa w ilości około 0,3% wagowych względem masy kompozycji, oraz kombinacje tych dwu ostatnich, nadające dobry zapach końcowej kompozycji i maskujące gorycz składnika aktywnego.
Ponadto ewentualnie kompozycje, według wynalazku, mogą zawierać środek barwiący zabarwiający jednorodnie tabletki. Jako środek barwiący można stosować dwutlenek tytanu (E-171). Jednak jego dodawanie nie jest konieczne, szczególnie w obecności sypkiej suchej skrobi jako rozcieńczalnika, ponieważ substancja ta daje jednorodny roztwór o miłym wyglądzie.
Kompozycje fluoksetynowe, według wynalazku, można wytwarzać w prosty sposób, umieszczając odpowiednie ilości różnych rozcieńczalników i współzaróbek. przesianych uprzednio, w odpowiednim mieszalniku. Następnie dodaje się składnik aktywny i miesza całość aż do osiągnięcia jednorodności, otrzymując sypki proszek.
181 359
Nowe kompozycje można zastosować do wytwarzania dyspergujących tabletek, zawierających chlorowodorek fluoksetyny jako składnik aktywny.
Jak już powiedziano, proces wytwarzania tabletek gra ważną rolę w projektowaniu kompozycji farmaceutycznej. Tworzenie głównej części tabletki jest oparte o granulat (zaglomerowaną substancję utworzoną z cząstek proszku w obecności środka aglutynującego), lub proszek nie poddany wstępnej obróbce (bezpośrednie prasowanie). Współzaróbki dobiera się w zależności od wybranej techniki.
Ponieważ tabletki dyspergujące są bardzo wrażliwe na wilgoć, a ich trwałość jest osłabiana obecnością granulatu, bezpośrednie prasowanie jest techniką zalecaną. Daje ona najwięcej korzyści: z jednej strony wytwarzanie jest szybkie, nie zależy od granulacji ani procesu suszenia, a z drugiej strony zapobiega się degradacji (hydrolitycznej) składnika aktywnego w czasie granulacji. Zmniejsza się także ryzyko zanieczyszczenia. Jednak chyba najważniejszą korzyścią jest fakt, że tak sprasowana tabletka zwykle ulega dezintegracji znacznie szybciej, niż tabletka otrzymana po mokrej granulacji, wymagająca dodania środków aglutynujących spowalniających dezintegrację.
Sposób wytwarzania tabletki dyspergującej, zawierającej chlorowodorek fluoksetyny, według wynalazku, obejmuje poddanie kompozycji farmaceutycznej, zawierającej chlorowodorek fluoksetyny jako składnik aktywny w ilości od 4% do 7,5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji oraz odpowiednie rozcieńczalniki i zarobki, w tym środek dezintegrujący wybrany spośród sodowego glikolami skrobi, pochodnych kwasu akrylowego i usieciowanego nierozpuszczalnego homopolimeru N-winylo-2-pirolidynonu, bezpośredniemu sprasowaniu.
Chociaż bezpośrednie prasowanie może mieć pewne wady, na przykład można mieć kłopoty z jednorodnością mieszaniny i dawkowaniem, płynnością i prasowalnością, to jednak w przypadku kompozycji, według wynalazku, takie trudności nie występują. W rzeczywistości tabletki wykazują niewielkie wahania masy i zawartości składnika aktywnego. Prasowalność okazała się akceptowalna, a twardość tabletki mieściła się w zadanych granicach. Korzystne sposoby według wynalazku, polegają na stosowaniu wyżej omówionych korzystnych kompozycji.
Tabletki dyspergujące, zawierające chlorowodorek fluoksetyny można wytwarzać w standardowy sposób, np. w konwencjonalnej obrotowej lub mimośrodowej prasie, prasującej wytworzoną i przesianą kompozycję farmaceutyczną. Tabletki dyspergujące, zawierające chlorowodorek fluoksetyny otrzymane sposobem według wynalazku, są ciałami stałymi, do użycia doustnego, o jednorodnym wyglądzie, i o wystarczającej wytrzymałości mechanicznej przy przechowywaniu i transporcie. Składnik aktywny jest rozprowadzony równomiernie w tabletce, a szybkość dezintegracji w wodzie jest wysoka (w ciągu 3 minut w wodzie w temperaturze 19-21°C). Podobnie poziom dezintegracji (rozmiarów cząstek, na które rozpada się tabletka) jest właściwy i spełnia wymagania różnych farmakopei.
Stosowanie dyspergujących tabletek, zawierających chlorowodorek fluoksetyny daje szereg korzyści w porównaniu z innymi sposobami podawania tego leku (kapsułki i roztwory), a między innymi:
- nadają się do leczenia pacjentów mających trudności z trawieniem stałych preparatów;
- można je stosować u diabetyków, ponieważ nie zawierają sacharozy;
- dawkowanie jest elastyczne i dokładne po rozpuszczeniu w ilości wody pożądanej przez pacjenta;
- roztwory leków mają dobre właściwości organoleptyczne, akceptowane przez pacjentów;
- ich kształt, rozmiar i zmniejszona objętość pozwala na ich istnienie w postaci pasty 1kowej, co przynosi korzyść pacjentowi, ułatwiając manipulacje i przenoszenie, dzięki czemu pacjent może zakończyć leczenie i zwiększyć jego skuteczność;
- zmniejsza się ryzyko przypadkowego przedawkowania, a więc lek daje mniejsze ryzyko, szczególnie dla dzieci.
181 359
Następujące przykłady ilustrują specyficzne implementacje wynalazku, nie mając na celu jego ograniczenia. W przykładach stosuje się sodowy glikolan skrobi KirsCh Pharma, suchą sypką skrobię Gormaso, L-HPC 21 i wstępnie żelowaną skrobię (SEPISTAB®* ISISA, krospowidon BASF (KOLLIDON CL®), celulozę mikrokrystaliczną FMC Foret (Avicel PH101® i PH102®), pochodną akrylową o dużej lepkości Rohm Pharma, zawierającą kopolimer kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu w stosunku około 7:3.
Przykład I.
Tabletki dyspergujące wytworzono z następujących składników:
SKŁADNIKI MASA (MG) % WAGOWYCH
Chlorowodorek fluoksetyny 20 6,7
Sodowy glikolan skrobi 50 16,66
Laktoza 123 40,97
L-HPC 21 75 25,00
Sacharyna sodowa 2 0,67
Aromat miętowy 30 10,0
Proces rozpoczyna się od odważenia oddzielnie wszystkich surowców i przesiania ich na wszelki wypadek prze sito 1,19 mm. Po przesianiu zarobki umieszcza się w odpowiednim mieszalniku, następnie dodaje składnik aktywny i miesza aż do jednorodności.
Zmieszane proszki przepuszcza się przez sito 0,5 mm. Następnie całość sprasowuje się, kontrolując przebieg procesu i notując wyniki na odpowiednich kartach kontrolnych. Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności. Na koniec procesu pobiera się do analizy reprezentatywne próbki (z początku, środka i końca szarży) zgodnie ze statystycznąprocedurąpobierania próbek.
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki : 300 mg ± 5%
Masa 10 tabletek : 3 g ± 3%
Twardość : 2,5 - 5 kPa
Wysokość : około 2,4 m
Średnica : 12,25 mm
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: <3 min
P r z y k ł a d II
Tabletki dyspergujące wytworzono z następujących składników:
SKŁADNIKI MASA (MG) % WAGOWYCH
Chlorowodorek fluoksetyny 20 4,02
Sodowy glikolan skrobi 50 10,00
Skrobia wstępnie żelowana 337 67,38
L-HPC 21 25 5,00
Sacharyna sodowa 3 0,60
Aromat miętowy 50 10,0
Dwutlenek tytanu 15 3,00
Zastosowano procedurę z przykładu I, poza tym, że zmieszany proszek przesiano przez sito 0,8 mm (a nie 0,5 mm). Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności.
181 359
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki : 500 mg ± 5%
Masa 10 tabletek :5 g ± 3% '
Twardość : 4,7 kPa
Wysokość : około 3,6 m
Średnica : 12,25 mm
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: <3 min
Przykład III
Tabletki dyspergujące wytworzono z następujących składników:
SKŁADNIKI MASA (MG) % WAGOWYCH
Chlorowodorek fluoksetyny 20,1 4,47
Sodowy glikolan skrobi 45,0 10,00
CMC*, Avicel PH101 162,7 36,155
Sucha sypka skrobia 162,7 36,155
L-HPC21 22,5 5,00
Sacharyna sodowa 3,0 0,67
Aromat mięty pieprzowej 10,0 2,22 . .
Dwutlenek tytanu 15,0 3,33
Stearylofumaran sodowy 4,5 1,00
Koloidowy dwutlenek krzemu 4,5 1,00
*CMC- celuloza mikrokrystaliczna
Zastosowano procedurę z przykładu II. Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności.
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki : 450 mg ± 5%
Masa 10 tabletek : 4,5 g ± 3%
Twardość : 5,9 kPa
Wysokość : około 3,3 mm
Średnica : 12,25 mm
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: <3 min
Przykład IV
Tabletki dyspergujące wytworzono z następujących składników:
SKŁADNIKI MASA (MG) % WAGOWYCH
Chlorowodorek fluoksetyny 20 4,46
Sodowy glikolan skrobi 45 10,00
Sucha sypka skrobia 121 26,89
CMC*, AvicelPH101 242 53,76
Sacharyna sodowa 3 0,67
Aromat mięty pieprzowej 10 2,22
Stearylofumaran sodowy 4,5 1,00
Koloidowy dwutlenek krzemu 4,5 1,00
*CMC - celuloza mikrokrystaliczna
181 359
Zastosowano procedurę z przykładu II. Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności.
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki : 450 mg ± 5%
Masa 10 tabletek : 4,5 g ± 3%
Twardość : 4,4 kPa
Wysokość : około 3,7 mm
Średnica : 12,25 mm
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: <2 min
Przykład V
Tabletki dyspergujące wytworzono z następujących składników:
SKŁADNIKI MASA (MG) % WAGOWYCH
Chlorowodorek fluoksetyny 20,1 5,74
Sodowy glikolan skrobi 35 10,00
Sucha sypka skrobia 96,63 26,75
CMC*, Avicel PH102 187,27 53,51
Sacharyna sodowa 2 0,57
Aromat mięty pieprzowej 5 1,43
Stearylofumaran sodowy 3,5 1,00
Koloidowy dwutlenek krzemu 3,5 1,00
*CMC - celuloza mikrokrystaliczna
Zastosowano procedurę z przykładu II. Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności.
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki : 350 mg ± 5%
Masa 10 tabletek : 3,5 g ± 3%
Twardość : 4,2 kPa
Wysokość : około 2,3 mm
Średnica : 12,25 mm
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: <2 min
Przykład VI
Tabletki dyspergujące wytworzono z następujących składników:
SKŁADNIKI MASA (MG) % WAGOWYCH
Chlorowodorek fluoksetyny 20,1 5,60
Sodowy glikolan skrobi 35 9,75
Sucha sypka skrobia 79,4 22,12
CMC*, Avicel PH102 200 55,71
Sacharyna sodowa 4 1,11
Aromat mięty pieprzowej 10 2,79
Stearylofumaran sodowy 5,25 1,46
Koloidowy dwutlenek krzemu 5,25 1,46
♦CMC - celuloza mikrokrystaliczna
181 359
Zastosowano procedurę z przykładu II. Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności.
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki : 359 mg ± 5%
Masa 10 tabletek : 3,59 g ± 3%
Twardość : 4,7 kPa
Wysokość : około 2,8 mm
Średnica : 12,25 mm
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: <2 min
Kruchość: 0,5%
Przykład VII
Tabletki dyspergujące wytworzono z następujących składników:
SKŁADNIKI MASA (MG) % WAGOWYCH
Chlorowodorek fluoksetyny 20,1 5,74
Pochodna akrylowa (wysoka lepkość) 10 35
CMC*, Avicel PH102 265,5 75,86
Dwutlenek tytanu 5,25 1,50
Sacharyna sodowa 1,4 0,40
Aromat mięty pieprzowej 10,5 3,00
Stearylofumaran sodowy Ί 2,00
Koloidowy dwutlenek krzemu 5,25 1,50
*CMC - celuloza mikrokrystaliczna
Zastosowano procedurę z przykładu II. Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności.
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki : 359 mg ± 5%
Masa 10 tabletek : 3,59 g ± 3%
Twardość : 9,0 kPa
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: <3 min
Kruchość :<0,5%
Przykład VIII
Tabletki dyspergujące wytworzono z następujących składników:
SKŁADNIKI MASA (MG) % WAGOWYCH
Chlorowodorek fluoksetyny 20,1 6,18
Pochodna akrylowa (wysoka lepkość) 20,60 67
CMC*, Avicel PHI02 201 61,79
Dwutlenek tytanu 10,72 3,30
Sacharyna sodowa 1,34 0,41
Aromat mięty pieprzowej 10,05 3,08
Stearylofumaran sodowy 8,38 2,58
Koloidowy dwutlenek krzemu 6,7 2,06
♦CMC - celuloza mikrokrystaliczna
181 359
Zastosowano procedurę z przykładu II. Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności.
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki : 325,29 mg ± 5%
Masa 10 tabletek : 3,25g ± 3%
Twardość : 9,0 -11,0 kPa
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: <3 min
Kruchość : <0,5%
Przykład IX
Tabletki dyspergujące wytworzono z następujących składników:
SKŁADNIKI MASA (MG) % WAGOWYCH
Chlorowodorek fluoksetyny 20,1 6,22
Sucha sypka skrobia 69,68 21,56
Krospowidon 31,5 9,75
CMC*, Avicel PH102 175,49 54,29
Sacharyna sodowa 3,15 0,97
Aromat pomarańczowy 13,86 4.29
Stearylofumaran sodowy 4,73 1,46
Koloidowy dwutlenek krzemu 4,73 1,46
♦CMC - celuloza mikrokrystaliczna
Zastosowano procedurę z przykładu II. Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności.
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki : 323,24 mg ± 5%
Masa 10 tabletek : 3,23 ± 3%
Twardość : 9,0 -11,0 kPa
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: <3 min
Kruchość : < 0,5%
Przykład X
Tabletki dyspergujące wytworzono z następujących składników:
SKŁADNIKI MASA (MG) % WAGOWYCH
Chlorowodorek fluoksetyny 20,1 6,23
Sucha sypka skrobia 69,68 21,60
Krospowidon 31,5 9,76
CMC*, Avicel PH102 175,49 54,39
Aspartam 5,36 1,66
Aromat pomarańczowy 11,03 3,42
Stearylofumaran sodowy 4,73 1,47
Koloidowy dwutlenek krzemu 4,73 1,47
♦CMC - celuloza mikrokrystaliczna
Zastosowano procedurę z przykładu II. Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności.
181 359
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki : 322,62 mg ± 5%
Masa 10 tabletek : 3,22 ± 3%
Twardość : 9,0 - 11,0 kPa
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: <3 min
Kruchość :<0,5%
Przykład XI
Tabletki dyspergujące wytworzono z następujących składników:
SKŁADNIKI MASA (MG) % WAGOWYCH
Chlorowodorek fluoksetyny 20 5,93
Sucha sypka skrobia 67 19,90
Krospowidon 33,5 9,95
CMC*, Avicel PHI02 174,2 51,73
Sacharyna 15 4,45
Stearylofumaran sodowy 5,03 1,50
Koloidowy dwutlenek krzemu 5,03 1,50
Mannitol 9 2,67
Aromat cytrynowy 8 2,37
*CMC - celuloza mikrokrystaliczna
Zastosowano procedurę z przykładu II. Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności.
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki : 336,76 mg ± 5%
Masa 10 tabletek : 3,36 ± 3%
Twardość : 9,0 - 11,0 kPa
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: <3 min
Kruchość : < 0,5%
Przykład XII
Tabletki dyspergujące wytworzono z następujących składników:
SKŁADNIKI MASA (MG) % WAGOWYCH
Chlorowodorek fluoksetyny 20 5,65
Sucha sypka skrobia 63,54 17,95
Krospowidon 35,3 9,97
CMC*, Avicel PH102 176,5 49,87
Sacharyna 8 2,26
Stearylofumaran sodowy 5,3 1,50
Koloidowy dwutlenek krzemu 5,3 1,50
Aromat mordowy 40 11,30
♦CMC - celuloza mikrokrystaliczna
Zastosowano procedurę z przykładu II. Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności.
181 359
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki : 353,94 mg ±5%
Masa 10 tabletek : 3,53 ± 3%
Twardość : 9,0 - 11,0 kPa
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: <3 min
Kruchość : < 0,5%
Przykład XIII
Tabletki dyspergujące wytworzono z następujących składników:
SKŁADNIKI MASA (MG) % WAGOWYCH
Chlorowodorek fluoksetyny 20 5,65
Sucha sypka skrobia 63,54 17,95
Krospowidon 35,3 9,97
CMC*, Avicel PH102 176,5 49,87
Sacharyna 8 2,26
Stearylofumaran sodowy 5,3 1,50
Koloidowy dwutlenek krzemu 5,3 1,50
Aromat truskawkowy 40 11,30
*CMC - celuloza mikrokrystaliczna
Zastosowano procedurę z przykładu II. Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności.
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki : 353,94 mg ± 5%
Masa 10 tabletek : 3,53 ± 3%
Twardość : 9,0 -11,0 kPa
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: <3 min
Kruchość : < 0,5%
Przykład XIV
Tabletki dyspergujące wytworzono z następujących składników:
SKŁADNIKI MASA (MG) % WAGOWYCH
Chlorowodorek fluoksetyny 20 5,65
Sucha sypka skrobia 63,54 17,95
Krospowidon 35,3 9,97
CMC*, Avicel PH102 176,5 49,87
Sacharyna 8 2,26
Stearylofumaran sodowy 5,3 1,50
Koloidowy dwutlenek krzemu 5,3 1,50
Aromat brzoskwiniowy 40 11,30
♦CMC - celuloza mikrokrystaliczna
181 359
Zastosowano procedurę z przykładu II. Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności.
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki : 3 53,94 mg ± 5 %
Masa 10 tabletek : 3,53 ± 3%
Twardość : 9,0 - 11,0 kPa
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: <3 min
Kruchość :<0,5%
Przykład XV
Tabletki dyspergujące wytworzono z następujących składników:
SKŁADNIKI MASA (MG) % WAGOWYCH
Chlorowodorek fluoksetyny 20 5,65
Sucha sypka skrobia 63,54 17,95
Krospowidon 35,3 9,97
CMC*, Avicel PH102 176,5 49,87
Sacharyna 8 2,26
Stearylofumaran sodowy 5,3 1,50
Koloidowy dwutlenek krzemu 5,3 1,50
Aromat ananasowy 20 5,65
Aromat kokosowy 20 5,65
*CMC - celuloza mikrokrystaliczna
Zastosowano procedurę z przykładu II. Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności.
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki : 353,94 mg ± 5%
Masa 10 tabletek : 3,53 ± 3%
Twardość : 9,0 -11,0 kPa
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: <3 min
Kruchość :<0,5%
Przykład XVI
Tabletki dyspergujące wytworzono z następujących składników:
SKŁADNIKI MASA (MG) % WAGOWYCH
Chlorowodorek fluoksetyny 20 5,65
Sucha sypka skrobia 63,54 17,95
Krospowidon 35,3 9,97
CMC*, Avicel PH102 176,5 49,87
Sacharyna 8 2,26
Stearylofumaran sodowy 5,3 1,50
Koloidowy dwutlenek krzemu 5,3 1,50
Aromat cytrynowy 40 11,30
*CMC - celuloza mikrokrystaliczna
181 359
Zastosowano procedurę z przykładu II. Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności.
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki : 353,94 mg ±5%
Masa 10 tabletek : 3,53 ± 3%
Twardość : 9,0 -11,0 kPa
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: <3 min
Kruchość :<0,5%
Przykład XVII
Tabletki dyspergujące wytworzono z następujących składników:
SKŁADNIKI MASA (MG) % WAGOWYCH
Chlorowodorek fluoksetyny 20 5,48
Sucha sypka skrobia 58 15,9
Krospowidon 35,3 9,7
CMC*, Avicel PH102 175 47,9
Sacharyna 5 1,4
Mannitol 13 3,6
Sorbitol 8 2,2
Stearylofumaran sodowy 5,3 1,4
Koloidowy dwutlenek krzemu 5,3 1,4
Aromat truskawkowy 40 10,96
*CMC - celuloza mikrokrystaliczna
Zastosowano procedurę z przykładu II. Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności.
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki : 364,9 mg ± 5%
Masa 10 tabletek : 3,64 ± 3%
Twardość : 9,0 -11,0 kPa
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: <3 min
Kruchość : < 0,5%
Przykład XVIII
Tabletki dyspergujące wytworzono z następujących składników:
SKŁADNIKI MASA (MG) % WAGOWYCH
Chlorowodorek fluoksetyny 20 5,9
Sucha sypka skrobia 50 14,8
Krospowidon 37 11
CMC*, AvicelPH102 155 46
Sacharyna 5 1,5
Mannitol 13 3,9
Sorbitol 6 1,8
Stearylofumaran sodowy 5,3 1,6
Koloidowy dwutlenek krzemu 5,3 1,6
Aromat truskawkowy 40 11,9
*CMC - celuloza mikrokrystaliczna
181 359
Zastosowano procedurę z przykładu II. Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności.
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki : 336,6 mg ± 5%
Masa 10 tabletek : 3,36 ± 3%
Twardość : 9,0 - 11,0 kPa
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: <3 min
Kruchość : < 0,5%
Przykład XIX
Tabletki dyspergujące wytworzono z następujących składników:
SKŁADNIKI MASA (MG) % WAGOWYCH
Chlorowodorek fluoksetyny 20 5,92
Sucha sypka skrobia 50 14,8
Krospowidon 37 10,95
CMC*, Avicel PH102 155 45,91
Sacharyna 3 0,88
Mannitol 13 3,84
Glicyrycynian amonu 3 0,88
Stearylofumaran sodowy 5,3 1,56
Koloidowy dwutlenek krzemu 5,3 1,56
Sorbitol 6 1,76
Aromat truskawkowy 40 11,84
*CMC - celuloza mikrokrystaliczna
Zastosowano procedurę z przykładu II. Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności.
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki : 337,6 mg ± 5%
Masa 10 tabletek : 3,37 ± 3%
Twardość : 9,0 -11,0 kPa
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: <3 min
Kruchość : < 0,5%
Przykład XX
Tabletki dyspergujące wytworzono z następujących składników:
SKŁADNIKI MASA (MG) % WAGOWYCH
Chlorowodorek fluoksetyny 22,37 7,22
Sucha sypka skrobia 55,93 18,05
Krospowidon 41,38 13,35
CMC*, Avicel PH102 142,66 46,02
Sacharyna 11,19 3,61
Mannitol 14,54 4,69
Sorbitol 6,71 2,16
Stearylofumaran sodowy 5,93 1,91
181 359 ciąg dalszy tabeli
1 2 3
Koloidowy dwutlenek krzemu 5,93 1,91
Aromat anyżkowy 2,24 0,72
Aromat mięty pieprzowej 1,12 0,36
*CMC - celuloza mikrokrystaliczna
Zastosowano procedurę z przykładu II. Proszek płynie zadowalająco i sprasowuje się bez trudności.
Otrzymano dyspergujące tabletki o następujących właściwościach:
Masa tabletki Masa 10 tabletek Twardość Grubość : 310 mg ±5% :3,10 ±3% : 12,0-15,0 kPa : 42,7 - 47,2 mm
Dezintegracja w wodzie w temperaturze 19-21°C: <3 min
Kruchość : < 0,5%
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (44)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca chlorowodorek fluoksetyny jako składnik aktywny, nadająca się do wytwarzania tabletek dyspergujących metodą bezpośredniego prasowania, znamienna tym, że zawiera chlorowodorek fluoksetyny w ilości od 4% do 7,5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji oraz odpowiednie rozcieńczalniki i zarobki, w tym środek dezintegrujący wybrany spośród sodowego glikolami skrobi, pochodnych kwasu akrylowego i usieciowanego nierozpuszczalnego homopolimeru N-winylo-2-pirolidynonu.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, żejako odpowiednie rozcieńczalniki i zarobki zawiera środki rozcieńczające, smarujące, przeciwadhezyjne, słodzące i smakowe.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera sodowy glikolan skrobi w ilości od 9,5% do 17% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera pochodne kwasu akrylowego w ilości od 10% do 21% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera usieciowany nierozpuszczalny homopolimer N-winylo-2-pirolidynonu w ilości od 9% do 13% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera celulozę mikrokrystaliczną, laktozę, hydroksypropylocelulozę HPC, wstępnie żelowaną skrobię, suchą sypką skrobię i ich mieszaniny jako rozcieńczalnik.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera hydroksypropylocelulozę, korzystnie L-HPC, w ilości od 5% do 25% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera mieszaninę wstępnie żelowanej skrobi i hydroksypropylocelulozy, zwłaszcza L-HPC, przy czym wstępnie żelowana skrobia występuje w ilości od 60% do 70% wagowych względem całkowitej masy kompozycji, a HPC występuje w ilości około 5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera celulozę mikrokrystaliczną w ilości od 62% do 76% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera cząstki celulozy mikrokrystalicznej o średnich rozmiarach od 50 do 90 pm.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera mieszaninę celulozy mikrokrystalicznej i suchej sypkiej skrobi, przy czym sucha sypka skrobia występuje w ilości 15% do 27% wagowych względem całkowitej masy kompozycji, a celuloza mikrokrystaliczna występuje w ilości od 46% do 58% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera stearylofumaran sodowy jako środek smarujący w ilości od 1% do 2,5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera koloidowy dwutlenek krzemu jako środek antyadhezyjny w ilości od 1% do 2% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera sztuczne lub naturalne środki słodzące lub ich mieszaniny.
  15. 15. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera sacharynę sodową jako sztuczny środek słodzący w ilości od 0,4% do 5% wagowych względem całkowitej
    181 359 masy kompozycji, lub aspartam w ilości około 1,6% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  16. 16. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera mannitol, sorbitol, glicyrycynian amonu lub ich mieszaniny jako naturalne środki słodzące.
  17. 17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera mannitol w ilości od 2,5% do 5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  18. 18. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera sorbitol w ilości od 1,5% do 4% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  19. 19. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że zawiera glicyrycynian amonu w ilości od 0,5% do 1% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  20. 20. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera mieszaninę sacharyny sodowej i mannitolu, przy czym sacharyna sodowa występuje w ilości od 0,5% do 4,5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji, a mannitol występuje w ilości od 2,5% do 5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  21. 21. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera jako środek zapachowy aromat miętowy, aromaty mięty pieprzowej, aromat pomarańczowy, aromat brzoskwiniowy,' aromat morelowy, aromat malinowy, aromat cytrynowy, aromat kokosowy i ananasowy, lub ich mieszaniny, w ilości od 1,4% do 12,5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  22. 22. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera mannitol i sorbitol jako środek słodzący, środek zapachowy obejmujący aromat truskawkowy w ilości od 10% do 12% wagowych względem całkowitej masy kompozycji, lub anyżek w ilości od 0,6% do 0,7% wagowych względem całkowitej masy kompozycji, lub miętę pieprzową w ilości około 0,3% wagowych względem całkowitej masy kompozycji, lub kombinację obu ostatnich składników.
  23. 23. Sposób wytwarzania tabletki dyspergującej, zawierającej chlorowodorek fluoksetyny, znamienny tym, że obejmuje poddanie kompozycji farmaceutycznej, zawierającej chlorowodorek fluoksetyny jako składnik aktywny w ilości od 4% do 7,5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji oraz odpowiednie rozcieńczalniki i zarobki, w tym środek dezintegrujący wybrany spośród sodowego glikolanu skrobi, pochodnych kwasu akrylowego i usieciowanego nierozpuszczalnego homopolimeru N-winylo-2-pirolidynonu, bezpośredniemu sprasowaniu.
  24. 24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że jako odpowiednie rozcieńczalniki i zarobki stosuje się środki rozcieńczające, smarujące, przeciwadhezyjne, słodzące i smakowe.
  25. 25. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że stosuje się sodowy glikolan skrobi w ilości od 9,5% do 17% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  26. 26. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że stosuje się pochodne kwasu akrylowego w ilości od 10% do 21% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  27. 27. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że stosuje się usieciowany nierozpuszczalny homopolimer N-winylo-2-pirolidynonu w ilości od 9% do 13% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  28. 28. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że stosuje się celulozę mikrokrystaliczną, laktozę, hydroksypropylocelulozę HPC, wstępnie żelowaną skrobię, suchą sypką skrobię i ich mieszaniny jako rozcieńczalnik.
  29. 29. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że stosuje się hydroksypropylocelulozę, korzystnie L-HPC, w ilości od 5% do 25% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  30. 30. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę wstępnie żelowanej skrobi i hydroksypropylocelulozy, zwłaszcza L-HPC, przy czym wstępnie żelowana skrobia występuje w ilości od 60% do 70% wagowych względem całkowitej masy kompozycji, a HPC występuje w ilości około 5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  31. 31. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że stosuje się celulozę mikrokrystaliczną w ilości od 62% do 76% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  32. 32. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że stosuje się cząstki celulozy mikrokrystalicznej o średnich rozmiarach od 50 do 90 pm.
    181 359
  33. 33. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę celulozy mikrokrystalicznej i suchej sypkiej skrobi, przy czym sucha sypka skrobia występuje w ilości 15% do 27% wagowych względem całkowitej masy kompozycji, a celuloza mikrokrystaliczna występuje w ilości od 46% do 58% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  34. 34. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że stosuje się stearylofumaran sodowy jako środek smarujący w ilości od 1% do 2,5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  35. 35. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że stosuje się koloidowy dwutlenek krzemu jako środek antyadhezyjny w ilości od 1% do 2% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  36. 36. Sposób według zastrz. 24, znamienny tym, że stosuje się sztuczne lub naturalne środki słodzące lub ich mieszaniny.
  37. 37. Sposób według zastrz. 36, znamienny tym, że stosuje się sacharynę sodową jako sztuczny środek słodzący w ilości od 0,4% do 5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji, lub aspartam w ilości około 1,6% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  38. 38. Sposób według zastrz. 36, znamienny tym, że stosuje się mannitol, sorbitol, glicyrycynian amonu lub ich mieszaniny jako naturalne środki słodzące.
  39. 39. Sposób według zastrz. 38, znamienny tym, że stosuje się mannitol w ilości od 2,5% do 5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  40. 40. Sposób według zastrz. 38, znamienny tym, że stosuje się sorbitol w ilości od 1,5% do 4% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  41. 41. Sposób według zastrz. 38, znamienny tym, że stosuje się glicyrycynian amonu w ilości od 0,5% do 1% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  42. 42. Sposób według zastrz. 36, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę sacharyny sodowej i mannitolu, przy czym sacharyna sodowa występuje w ilości od 0,5% do 4,5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji, a mannitol występuje w ilości od 2,5% do 5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  43. 43. Sposób według zastrz. 36, znamienny tym, że stosuje się jako środek zapachowy aromat miętowy, aromaty mięty pieprzowej, aromat pomarańczowy, aromat brzoskwiniowy, aromat motelowy, aromat malinowy, aromat cytrynowy, aromat kokosowy i ananasowy, lub ich mieszaniny, w ilości od 1,4% do 12,5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.
  44. 44. Sposób według zastrz. 36, znamienny tym, że stosuje się mannitol i sorbitol jako środek słodzący, środek zapachowy obejmujący aromat truskawkowy w ilości od 10% do 12% wagowych względem całkowitej masy kompozycji, lub anyżek w ilości od 0,6% do 0,7% wagowych względem całkowitej masy kompozycji, lub miętę pieprzową w ilości około 0,3% wagowych względem całkowitej masy kompozycji, lub kombinację obu ostatnich składników.
    * * *
PL95309721A 1994-07-20 1995-07-20 Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca chlorowodorek fluoksetyny i sposób wytwarzania tabletki dyspergujacej zawierajacej chlorowodorek fluoksetyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL181359B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES09401593A ES2082723B1 (es) 1994-07-20 1994-07-20 Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309721A1 PL309721A1 (en) 1996-01-22
PL181359B1 true PL181359B1 (pl) 2001-07-31

Family

ID=8286976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95309721A PL181359B1 (pl) 1994-07-20 1995-07-20 Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca chlorowodorek fluoksetyny i sposób wytwarzania tabletki dyspergujacej zawierajacej chlorowodorek fluoksetyny PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5747068A (pl)
EP (3) EP1072262A1 (pl)
JP (1) JPH0840884A (pl)
KR (1) KR100360130B1 (pl)
CN (2) CN1440745B (pl)
AT (1) ATE200733T1 (pl)
AU (2) AU692550B2 (pl)
BR (1) BR9503386A (pl)
CO (1) CO4410195A1 (pl)
CY (1) CY2241B1 (pl)
CZ (1) CZ287378B6 (pl)
DE (2) DE693281T1 (pl)
DK (1) DK0693281T3 (pl)
ES (2) ES2082723B1 (pl)
FI (3) FI121262B (pl)
GR (2) GR960300064T1 (pl)
HK (1) HK1012573A1 (pl)
HU (1) HU228859B1 (pl)
IL (1) IL114641A (pl)
MY (1) MY114776A (pl)
NO (1) NO312225B2 (pl)
NZ (1) NZ272610A (pl)
PE (1) PE33996A1 (pl)
PL (1) PL181359B1 (pl)
PT (1) PT693281E (pl)
RU (1) RU2145850C1 (pl)
SI (1) SI0693281T1 (pl)
TR (1) TR199500878A2 (pl)
TW (1) TW404840B (pl)
UA (1) UA41346C2 (pl)
ZA (1) ZA956074B (pl)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6303147B1 (en) * 1995-12-27 2001-10-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bioadhesive solid dosage form
ES2173420T3 (es) * 1996-02-29 2002-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Comprimidos que contienen un antibiotico de beta-lactamico y procedimiento para su produccion.
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US5910319A (en) * 1997-05-29 1999-06-08 Eli Lilly And Company Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use
US5904937A (en) * 1997-10-03 1999-05-18 Fmc Corporation Taste masked pharmaceutical compositions
WO1999018938A1 (en) * 1997-10-09 1999-04-22 Perio Products Ltd. Delayed total release gastrointestinal drug delivery system
JP4504467B2 (ja) * 1998-07-30 2010-07-14 佐藤製薬株式会社 口腔内崩壊性錠剤
US6399101B1 (en) 2000-03-30 2002-06-04 Mova Pharmaceutical Corp. Stable thyroid hormone preparations and method of making same
MXPA03009391A (es) * 2001-05-01 2004-01-29 Pfizer Prod Inc METODO PARA FABRICAR UNA COMPOSICIoN FARMACEUTICA DE DOSIS BAJA.
US6509040B1 (en) 2001-06-22 2003-01-21 R.P. Scherer Corporation Fast dispersing dosage forms essentially free of mammalian gelatin
US9358214B2 (en) * 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US20030099699A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-29 Hanshew Dwight D. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
US6645526B2 (en) * 2001-11-13 2003-11-11 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
US20030113366A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-19 Macgregor Alexander Reverse-micellar delivery system for controlled transportation and enhanced absorption of agents
GB2392385A (en) * 2002-09-02 2004-03-03 Cipla Ltd Pharmaceutical preparations comprising a 5HT uptake inhibitor and a homopolymer or copolymer of N-vinyl pyrrolidone
US8367111B2 (en) * 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
DE10351448A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
US8747895B2 (en) * 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
NZ709754A (en) * 2004-10-21 2017-02-24 Adare Pharmaceuticals Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
NZ564167A (en) * 2005-05-17 2009-12-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dispersible tablet comprising 4-tert-butyl-N-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenoxy)-2-(pyrimidin-2-yl)-pyrimidin-4-yl]-benzenesulfonamide (bosutan)
CN100353943C (zh) * 2005-07-04 2007-12-12 广州固志医药科技有限公司 乳酸氟罗沙星分散片及其制备方法
US20080020040A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Horizon Therapeutics, Inc. Unit dose form for administration of ibuprofen
US8067451B2 (en) * 2006-07-18 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
NZ565846A (en) * 2005-07-18 2011-12-22 Horizon Therapeutics Inc Medicaments containing famotidine and ibuprofen and administration of same
FR2891147B1 (fr) * 2005-09-28 2007-12-07 Ethypharm Sa Comprimes orodispersibles de principes actifs amers
WO2007098809A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-07 Symrise Gmbh & Co. Kg Pressed agglomerates suitable for consumption having retarded aroma release
US8067033B2 (en) 2007-11-30 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Stable compositions of famotidine and ibuprofen
FR2910319B1 (fr) 2006-12-20 2011-06-03 Substipharm Dev Formulations pharmaceutiques dispersibles contenant de la fluoxetine
BRPI0811303A2 (pt) * 2007-05-08 2015-01-27 Hercules Inc Formulação de comprimido de desintegranção rápida robusta
MX2012006240A (es) 2009-12-02 2012-10-03 Aptalis Pharma Ltd Microcapsulas de fexofenadina y composiciones que contienen las mismas.
UY33173A (pl) * 2010-01-08 2011-07-29 Eurand Inc
MX2011007675A (es) * 2011-07-19 2012-07-11 Cell Therapy And Technology S A De C V Procedimiento para la fabricacion de una composicion farmaceutica en forma de tabletas de liberacion prolongada conteniendo pirfenidona y su aplicacion en la regresion de la insuficiencia renal cronica, contractura capsular mamaria y fibrosis hepatica humanas.
KR101438629B1 (ko) 2013-02-04 2014-09-05 현대자동차 주식회사 체결 장치 및 그 제어 방법
BR112016013164B1 (pt) 2013-12-27 2022-07-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparações sólidas contendo tofoglifozina e processos para produzir a mesma
MX2017004359A (es) * 2014-10-03 2017-06-23 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden alpelisib.
CN107334742B (zh) * 2017-08-18 2020-01-31 山东力诺制药有限公司 一种盐酸氟西汀分散片及其制备方法
KR102453105B1 (ko) * 2020-10-26 2022-10-07 현대제철 주식회사 침지노즐 크리닝 장치
CN114699374B (zh) * 2022-04-01 2024-02-20 佛山市南海东方澳龙制药有限公司 一种猫犬专用盐酸氟西汀固体制剂及其制备和应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3034911A (en) * 1959-03-25 1962-05-15 Nat Starch Chem Corp Tablet disintegrants
US3091574A (en) * 1961-09-05 1963-05-28 Bristol Myers Co Tablet disintegrants
DE1228029C2 (de) * 1964-05-09 1973-05-17 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung von Tabletten durch Pressen von Pulvergemischen ohne vorhergehende Granulation
NL159577B (nl) * 1968-02-15 1979-03-15 Organon Nv Werkwijze ter bereiding van snel desintegrerende vaste vormstukken.
US3622677A (en) * 1969-07-07 1971-11-23 Staley Mfg Co A E Compressed tablets containing compacted starch as binder-disintegrant ingredient
US3852421A (en) * 1970-03-23 1974-12-03 Shinetsu Chemical Co Excipient and shaped medicaments prepared therewith
US3725556A (en) * 1970-11-12 1973-04-03 D Hanssen Method of manufacturing rapidly disintegrating pharmaceutical tablets
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US4194009A (en) * 1974-01-10 1980-03-18 Eli Lilly And Company Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect
GB1498857A (en) * 1975-07-03 1978-01-25 Leo Ab Antidepressant composition
JPS6056659A (ja) * 1983-09-08 1985-04-02 Yanmar Diesel Engine Co Ltd 農用トラクタ−のブレ−キ装置
CH658188A5 (de) * 1984-03-23 1986-10-31 Ciba Geigy Ag Lagerstabile schnellzerfallende pharmazeutische presslinge.
US4844908A (en) * 1986-11-27 1989-07-04 Duphar International Research B.V. Method of preparing tablets with clovoxamine fumarate and tablets thus prepared
GB8628359D0 (en) * 1986-11-27 1986-12-31 Zyma Sa Galenical formulation
GB8824392D0 (en) * 1988-10-18 1988-11-23 Ciba Geigy Ag Dispersible formulation
GB8921069D0 (en) * 1989-09-18 1989-11-01 Wellcome Found Pharmaceutically active compound,preparation and use
ZA912278B (en) * 1990-03-29 1992-11-25 Lilly Co Eli Compounds affecting serotonin receptors
CA2039103A1 (en) * 1990-03-29 1991-09-30 David Wayne Robertson Improvements in and relating to the selective occupation of serotonin 1c receptors
US5464632C1 (en) * 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
DK0612242T3 (da) * 1991-11-15 2003-10-20 Sepracor Inc Anvendelse af ren S(+)-isomer af fluoxetin til fremstilling af et medikament mod migræne
JPH0656659A (ja) * 1992-06-10 1994-03-01 Natl Sci Council 直接打錠できる薬学組成物及びその錠剤の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
AU8317498A (en) 1998-11-05
HUT75036A (en) 1997-03-28
AU692550B2 (en) 1998-06-11
ES2082723B1 (es) 1996-10-01
ATE200733T1 (de) 2001-05-15
FI953515A0 (fi) 1995-07-20
NZ272610A (en) 1997-08-22
NO312225B1 (no) 2002-04-15
CY2241B1 (en) 2003-07-04
NO312225B2 (no) 2002-04-15
CN1123142A (zh) 1996-05-29
NO952863D0 (no) 1995-07-19
CZ188095A3 (en) 1996-02-14
FI121262B (fi) 2010-09-15
ES2091737T3 (es) 2001-06-01
DK0693281T3 (da) 2001-05-21
KR100360130B1 (ko) 2003-01-29
CN1440745A (zh) 2003-09-10
HK1012573A1 (en) 1999-08-06
IL114641A (en) 1999-04-11
CN1440745B (zh) 2012-03-21
DE693281T1 (de) 1997-04-03
DE69520768T2 (de) 2001-08-23
ZA956074B (en) 1996-05-14
PE33996A1 (es) 1996-09-09
HU228859B1 (en) 2013-06-28
EP1070501A1 (en) 2001-01-24
UA41346C2 (uk) 2001-09-17
NO952863L (no) 1996-01-22
JPH0840884A (ja) 1996-02-13
MY114776A (en) 2003-01-31
GR960300064T1 (en) 1996-11-30
AU2509895A (en) 1996-02-01
CO4410195A1 (es) 1997-01-09
KR960003720A (ko) 1996-02-23
FI20011852A (fi) 2001-09-20
DE69520768D1 (de) 2001-05-31
EP0693281A2 (en) 1996-01-24
CZ287378B6 (en) 2000-11-15
BR9503386A (pt) 1996-02-27
GR3035788T3 (en) 2001-07-31
HU9502154D0 (en) 1995-09-28
US5747068A (en) 1998-05-05
TW404840B (en) 2000-09-11
SI0693281T1 (en) 2001-12-31
EP0693281B1 (en) 2001-04-25
TR199500878A2 (tr) 1996-06-21
PL309721A1 (en) 1996-01-22
AU707210B2 (en) 1999-07-08
FI20011851A (fi) 2001-09-20
PT693281E (pt) 2001-08-30
ES2082723A1 (es) 1996-03-16
IL114641A0 (en) 1995-11-27
CN1101187C (zh) 2003-02-12
EP1072262A1 (en) 2001-01-31
RU2145850C1 (ru) 2000-02-27
EP0693281A3 (en) 1996-10-30
ES2091737T1 (es) 1996-11-16
FI953515A (fi) 1996-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181359B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca chlorowodorek fluoksetyny i sposób wytwarzania tabletki dyspergujacej zawierajacej chlorowodorek fluoksetyny PL PL PL PL PL PL PL PL
DE60133538T2 (de) Formulierung und tabletten mit guaifenesin mit verzögerter freisetzung
KR20100126266A (ko) 약학 조성물
RU2174837C2 (ru) Быстрораспадающаяся готовая препаративная форма трамадола или соли трамадола
WO2006002836A1 (de) Brausezusammensetzungen von einschlafmitteln
KR100350565B1 (ko) 세파클로르의약제학적제제
WO2006115770A2 (en) Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
WO2002092056A1 (en) Compaction process for manufacture of sodium phenytoin dosage form
CA2154413A1 (en) Fluoxetine pharmaceutical formulations
KR19990077172A (ko) β-락탐 항생물질 함유 정제 및 그의 제조 방법
AU2002253480A1 (en) Compaction process for manufacture of sodium phenytoin dosage form