NO312225B1

NO312225B1 - Farmasöytiske preparater av fluoxetin

Info

Publication number: NO312225B1
Application number: NO19952863A
Authority: NO
Inventors: Flavia Arce Mendizabal
Original assignee: Lilly Sa
Priority date: 1994-07-20
Filing date: 1995-07-19
Publication date: 2002-04-15
Also published as: AU8317498A; HUT75036A; AU692550B2; ES2082723B1; ATE200733T1; FI953515A0; NZ272610A; CY2241B1; NO312225B2; CN1123142A; NO952863D0; CZ188095A3; FI121262B; ES2091737T3; DK0693281T3; KR100360130B1; CN1440745A; HK1012573A1; IL114641A; CN1440745B

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske preparater inneholdende fluoxetinhydroklorid, og som er egnede for fremstillingen av faste, oralt administrerbare farmasøytiske former.

Fluoxetin eller N-metyl-3-(p-trifluormetylfenoksy)-3-fenylpropylamin er et anti-depressivt stoff beskrevet for eksempel i DE 2500100 og US-4314081 (Eli Lilly & Co.)- Den anti-depressive virkningen av fluoxetin synes å være basert på dets evne til selektivt å inhibere opptaket av serotonin ved neuronene av sentralnervesystemet. Fluoxetin er spesielt indikert for behandling av depresjon og derav følgende angst, og for behandling av bulimia nervosa og obsessiv-kompulsive sykdomstilstander. De nåværende tilgjengelige farmasøytiske formene for administrering av fluoxetinhydroklorid består av kapsler og, senere, en oppløsning.

Anvendelsen av kapsler medfører en serie begrensninger og ulemper som påvirker følgende: — Pasientanvendelse, som kan være begrenset ved det faktum at visse pasienter kan ha vanskeligheter med å svelge kapselen, spesielt barn og eldre, som sågar kan være ute

av stand til å svelge dem.

— Dosering, fordi bare enkeltdose er mulig.

På den annen side medfører administreringen av fluoxetinhydroklorid i oppløsningsform en serie ulemper som kan sammenfattes som følger: — Dosering av den aktive bestanddelen krever anvendelsen av måleinnretninger som normalt ikke er nøyaktige; — begrenset mulighet for anvendelse ved diabetiske pasienter som må ta forholdsregler på bakgrunn av sakkaroseinnholdet av sirupen (ca. 60 % vekt/volum); — fare for tilfeldig overdose på grunn av ukontrollert inntak, spesielt hos barn; og — den begrensede håndterings- og transportmuligheten på grunn av det involverte volumet, som er forbundet med en

viss fare for at behandlingen ikke vil bli avsluttet, med derav følgende tap av virkningseffektiviteten av be-handl ingen.

På den annen side krever behandlingen av depresjon et vedvarende og langvarig inntak (mellom 2 og 6 måneder i gjennomsnitt) av effektive doser av anti-depressiva som fluoxetin. Fluoxetin har en sterkt bitter og ubehagelig smak, slik at dets administrering i oppløsning medfører problemer med pasientens villighet når det er påkrevet å innta disse over lange tidsrom. Som allerede påpekt kan disse problemene medføre at man unnlater å fullføre behandlingen, hvilket i stor grad reduserer virkningseffektiviteten ved behandlingen. De eksisterende formene for administrering av fluoxetinhydroklorid oppfyller derfor ikke fullt ut de kravene som anses å være ønskelig for behandling av depresjon og andre beslektede sykdomstilstander, dette gjelder særlig deres anvendelighet for alle kategorier pasienter og organoleptiske karakteristika som ikke er ubehagelige for pasienten .

Det foreligger derfor et behov for nye farmasøytiske former for administrering av fluoxetinhydroklorid som overvinner disse problemene, letter administreringen til pasienten, som kan anvendes med diabetiske pasienter uten ytterligere vanskeligheter, og som øker virkningseffektiviteten av behandlingen. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en løsning på problemene som er angitt ved å tilveiebringe nye farmasøytiske preparater inneholdende fluoxetin eller et syreaddisjonssalt derav, spesielt hydrokloridet, med akseptable organoleptiske egenskaper og som er egnet for fremstillingen av dispergerbare tabletter.

Dispergerbare tabletter er faste, oralt-administrerbare farmasøytiske former som per definisjon oppløses på mindre enn 3 minutter i vann ved 19°C-21°C og som dispergeres jevnt i vann. Dispersjonsuniformitets-testen omfatter plassering av to tabletter i 100 ml vann og risting av dette inntil de dispergerer fullstendig. Dispersjonen som er fremstilt på denne måten må passere gjennom en sikt med en nominell maskevidde på 710 um ("Pharmacopea Britanica", bind II, 1988).

Det er kjent dispergerbare tabletter som inneholder antibi-otika (amoksycillin) og anti-inflammatoriske midler (piroxi-cam), men ikke slike som inneholder et anti-depresjonsmiddel.

Foreliggende oppfinnelse har til hensikt å forbedre den kjente teknikk og angår således et farmasøytisk preparat egnet for fremstilling av dispergerbare tabletter ved direktekompresjon, og dette preparat karakteriseres ved at det består av fluoxetin eller et syreaddisjonssalt derav som aktiv bestanddel i en mengde på mellom 4 og 7,5 vekt-#, relativt til den samlede preparatvekten, sammen med egnede hjelpestoffer og ko-adjuvanter omfattende et sprengmiddel, fortynningsmiddel og et anti-adhesjonsmiddel, hvor sprengmiddelet er valgt blant natriumstivelsesglykolat, polymere derivater av akrylsyre, og crospovidon, og fortynnings-middelet er valgt blant mikrokrystallinsk cellulose, laktose, hydroksypropylcellulose (HPC), pregelatinisert stivelse, tørr-flytende stivelse og kombinasjoner og blandinger herav.

Fremstillingen av egnede formuleringer for fremstillingen av dispergerbare tabletter krever undersøkelse både av de fysikalsk kjemiske inkompatibilitetene av aktive bestanddelen og en leting efter egnede eksipienter som gjør det mulig å oppfylle kravene fra forskjellige Pharmacopeas. Det må likeledes tas hensyn til fremgangsmåten for fremstilling av de dispergerbare tablettene som skal anvendes, idet eksi-pientene og koadjuvantene i preparatet i stor grad vil avhenge av fremgangsmåten som velges for fremstillingen av de dispergerbare tablettene. Av grunner som skal angis nedenfor er den direkte kompresjonsfremgangsmåten for tablettfrem-stilling den som er blitt valgt.

Parametrene som definerer dispergerbare tabletter er som følger: i) Den høye hastigheten for deres desintegrering i vann, og ii) uniformiteten i den dispersjonen partiklene desintegrerer til.

Desintegreringshastighet og dispersjonsuniformitet avhenger også både av koadjuvantene og den aktive bestanddelen. Følgelig er desintegrering som et mål for frigivelsen av aktiv bestanddel i komprimerte farmasøytiske preparater, den kritiske parameteren i utviklingen av dispergerbare former, slik at valget av koadjuvantene ved fremstillingen av dispergerbare tabletter er den viktigste fasen av den galeniske forskningen. Egenskapene og kvaliteten av den ferdige tabletten avhenger i stor grad av de innarbeidede koadjuvanter, noe som gjør valget av slike koadjuvanter meget viktig, på samme måte som fremstillingsmåten som velges, fordi valget av koadjuvanter avhenger av den teknikken som anvendes.

De nye farmasøytiske preparatene av fluoxetinhydroklorid egnede for fremstilling av dispergerbare tabletter, slik de tilveiebringes ved foreliggende oppfinnelse, tar hensyn til de foregående betraktningene og inneholder, i tillegg til den aktive bestanddelen, egnede mengder desintegreringsmidler (sprengmidler), fortynningsmidler, smøremidler, anti-adhesjonsmidler, søtningsstoffer, smaksstoffer og, eventuelt, farvestoffer.

Den aktive bestanddelen av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse er fluoxetinhydroklorid som kan være tilstede i preparatet i en mengde på mellom 4 og 7,5 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet. Fluoxetin kan fremstilles som beskrevet for eksempel i ES 433720 (Eli Lilly & Co.). Fordi den dispergerbare tablettens kritiske parametre er hastigheten for desintegrering i vann er valget av egnet desintegreringsmiddel et av de viktigste trinnene. I den be-tydningen som her benyttes betyr betegnelsen desintegreringsmiddel et middel som skaper en økning i overflate, slik at den aktive bestanddelen av tabletten frigis meget raskt. Natriumstivelsesglykolat, polymere derivater av akrylsyre og, fortrinnsvis crospovidon, er egnede desintegreringsmidler ifølge foreliggende oppfinnelse.

Natriumstivelsesglykolat kan anvendes i konsentrasjoner som overskrider 5 vekt-% beregnet på den samlede vekten av preparatet og fortrinnsvis anvendes konsentrasjoner mellom 9,5 % og 17 %. Under 5 ^ er volumøkningen som forårsakes av svelling av natriumstivelsesglykolatet relativt stor og forårsaker rask, men utilstrekkelig, desintegrering. Polymere derivater av akrylsyre kan anvendes i andeler på mellom 10 og 21 % av den samlede preparatvekten.

Det foretrukne sprengmiddelet er, som allerede nevnt, et crospovidon (uoppløselig polyvinylpyrrolidon [PVP] oppnådd ved polymerisasjon av vinylpyrrolidon). Denne oppblåselige polymeren kan innarbeides i preparatet i en andel på mellom 9 og 13 vekt-# beregnet på samlet preparatvekt. Det antas at den høye desintegrerende virkningen av det retikulerte og uoppløselige PVP skyldes dets hydratiseringsevne (vann-adsorpsjon) som betyr at en meget rask tablett-desinte-greringsrate oppnås med en derav resulterende forbedring av oppløsningen av fluoxetinhydrokloridet i vann.

På den annen side utgjør valget av den direkte kompresjons-teknikken for å femstille dispergerbare tabletter en ytterligere fordel ved valget av hjelpestoffer. Muligheten for å anvende desintegreringsmiddelet i ekstra-granulær form øker dets svellende effekt, idet desintegreringseffekten ikke hindres hverken ved fuktiggjørelse eller ved tørking. I foreliggende beskrivelse betyr uttrykket "fortynningsmidler" eksipienter som letter kompresjonen av pulverformige materialer og gir tablettene styrke. Mikro-krystallinsk cellulose, laktose, hydroksypropylcellulose (HPC), pregelatinisert stivelse," tørr-rislende stivelse og blandinger derav er egnede fortynningsmidler.

De følgende er eksempler på egnede fortynningsmidler for preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse:

1) Blandinger av laktose og hydroksypropylcellulose.

Laktose er et disakkarid egnet for direkte kompresjon, siden det gir tabletter med høy hårdhet; HPC letter ikke bare kompresjon men aksellererer også desintegreringen av tabletten og virker som et eksfolierende middel. Av eksisterende HPC'er er L-HPC (lav-substituert hydroksypropylcellulose) foretrukket, spesielt L-HPC 21, som skiller seg fra klassisk HPC'er ved den lave substitusjonsraten og den svake oppløseligheten i vann. I disse blandingene av laktose og HPC kan laktosen anvendes i et omfang på ca. 40 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet, mens HPC anvendes i et omfang på mellom 5 og 20 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet. 2) Kombinasjoner av pre-gelatinisert stivelse og L-HPC. Pre-gelatinisert stivelse er en raskt desintegrerende modifi-sert stivelse med fortynningsmiddel— og agglutineringsevne ved direkte kompresjon. Pre-gelatinisert stivelse kan tilsettes i en mengde mellom 60 og 70 vekt-# beregnet på den samlede vekten av preparatet. Mengden av L-HPC kan være ca. 5 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet. På grunn av risleevnen hos den pre-gelatiniserte stivelse er det ikke nødvendig å sette smøremidler til preparater som inneholder slik stivelse. 3) Mikro-krystallinsk cellulose og dens blandinger med tørr-flytende stivelse.

Det er bekreftet at de foretrukne fortynningsmidlene for preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder mikro-krystallinsk cellulose, hvis egenskaper med hensyn til fluiditet og kompressibilitet er meget egnede for pulver-blandingen. Mikro-krystallinsk cellulose gjør det mulig å fremstille tabletter med en høy grad av renhet ved å anvende en direkte kompresjonsteknikk. Den virker også som et binde-middel, for å gi sterke tabletter av egnet hårdhet, mens dens svellende evne gir korte desintegreringstider. Av de forskjellige typene av mikro-krystallinsk cellulose som er tilgjengelige på markedet, blant andre "Avicel PH101"

(midlere partikkelstørrelse 50 um) og "Avicel PH102" (midlere partikkelstørrelse 90 pm), foretrekkes den som identifiseres som "Avicel PH102" fordi, selv om begge har stort sett samme egenskaper med hensyn til evnen til å lette direkte kompresjon, "Avicel PH102" letter direkte kompresjon av fine pulverblandinger (som i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse) takket være fluiditeten det gir blandingen på grunn av den større partikkelstørrelsen.

Den foretrukne fortynningsmiddelkombinasjonen innbefatter mikro-krystallinsk cellulose ("Avicel PH102") og tørr-rislende stivelse: den tørre rislende stivelsen kan være tilstede i en mengde mellom 15 og 27 vekt-#, beregnet på den samlede preparatvekten, og den mikro-krystallinske cellulosen i en mengde mellom 46 og 58 vekt-%, beregnet på den samlede vekten av preparatet. Ved meget høye cellulose-prosentan-deler, på ca. 55-58 %, ble det oppnådd tabletter med en vekt på mellom 315 og 340 mg, mens det ved noe lavere prosentan-deler, av størrelsesorden 51-54 %, ble oppnådd tabletter med en slutt-vekt på mellom 300 og 350 mg. Dersom prosentandelen av "Avicel PH102" mikro-krystallinsk cellulose er mellom 46 og 48 %, er sluttvekten av tablettene ca. 310-340 mg.

Betegnelsen "smøremiddel" slik den benyttes i foreliggende beskrivelse, innbefatter hjelpestoffer som reduserer friksjon mellom partikler inne i tabletten, noe som i sin tur reduserer reaksjonskreftene som opptrer på veggene av matriksen. Talkum kan anvendes som smøremiddel for preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse, eller fortrinnsvis, stearylnatriumfumarat, et hydrofylisk smøremiddel. Denne ko-adjuvanten kan settes til preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse i en mengde mellom 1 og 2,5 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet.

Innarbeiding av dette hjelpestoffet øker slippevnen hos preparat som skal komprimeres. Det sikrer også jevn fylling av rommet i matriksen, slik at det foreligger svært liten variasjon i tablett-vekt.

Standard stearinsyresalter er ikke egnede, idet for eksempel magnesiumstearat ikke adsorberer vann, noe som gir en oppløsning av et svært utiltagende utseende, med dannelse av en "gloriering" på overflaten, i motsetning til stearylnatriumfumarat. Som allerede nevnt krever preparater inneholdende pre-gelatinisert stivelse som fortynningsmiddel, ingen tilsetning av smøremiddel.

Betegnelsen "anti-adherende middel", slik den benyttes i foreliggende beskrivelse, omfatter hjelpestoffer som forhindrer partikkeladhesjon, slik at man derved unngår eller reduserer kompaktering og begrenser friksjon mellom partiklene. Kolloidalt silisiumdioksyd kan anvendes som et egnet anti-adhesjonsmiddel for preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse: på grunn av den store spesifikke overflaten er dette råmaterialet et meget godt reguleringsmiddel for pulverrisleevnen og virker også som adsorpsjonsmiddel, idet det oppfanger fuktighet som ellers ville opptas av fluoxetinhydrokloridet; derved retarderes nedbrytningen av den aktive bestanddelen ved hydrolyse.

Denne ko-adjuvanten kan inkorporeres i en prosentandel på mellom 1 og 2 vekt-#, beregnet på den samlede preparatvekten.

Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også inneholde søtningsstoffer og smaksstoffer, siden et av hovedproblemene som skal overvinnes er å tilveiebringe disse preparatene med organoleptiske egenskaper (aroma og smak) som gjør dem akseptable for pasienter. Den aktive bestanddelen, fluoxetinhydroklorid, har en meget ubehagelig, skarpt bitter smak, som må maskeres for oral administrering i oppløst form. For å overvinne dette problemet innbefatter preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse søtningsstoffer og smaksstoffer .

Natriumsakkarin kan anvendes som kunstig søtningsmiddel i en mengde mellom 0,4 og 5 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet, eller det kan anvendes aspartam i en mengde på ca. 1,6 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet.

Smaksstoffer og/eller aromastoffer (pulveriserte) som kan innarbeides i disse preparatene i mengder mellom 1,4 og 12,5 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet, er: myntearoma (54,234 TP0551 Firmenich), to forskjellige peppermyntearomaer (957,685 P0551 og 57,720 TP0551 Firmenich), appelsinsmak (55,604 Firmenich), ferskenaroma (52,490 AP0551 Firmenich), aprikosaroma (52,247 AP0551 Firmenich), bringebæraroma (52,381 AP0551 Firmenich), sitronaroma (502,336 TP0551 Firmenich), kokosnøttaroma (54,385 AP0551 Firmenich), ananasaroma (502,434 AP0551 Firmenich), jordbær, anisfrøaroma og blandinger av disse.

Det kan anvendes hjelpestoffer som medvirker til å maskere bitterheten som skyldes fluoxetinhydrokloridet, på grunn av deres evne til å gi preparatet en viss friskhet. I denne forbindelse kan det anvendes en kombinasjon av natriumsakkarin i en mengde mellom 0,5 og 4,5 vekt-#, og mannitol i en mengde mellom 2,5 og 5 vekt-#, alt beregnet på den samlede vekten av preparatet.

Disse preparater kan også inneholde sorbitol og ammoniumglyciricinat som søtningsstoffer, førstnevnte, det foretrukne naturlige søtningsmiddelet, i en mengde mellom 1,5 og 4 vekt-#, og det sistnevnte i en mengde mellom 0,5 og 1 vekt-#, alt beregnet på den samlede vekten av preparatet.

De foretrukne aromaene for tilsetning til preparatene som er fremstilt med mannitol og sorbitol, er jordbær i en mengde mellom 10 og 12 vekt-#, anisfrø i en mengde mellom 0,6 og 0,7 vekt-# og peppermynte i en mengde av ca. 0,3

vekt-#, alle beregnet på den samlede vekten av preparatet; og videre kombinasjoner av de to sistnevnte, som gir god smak til sluttformuleringen og maskerer bitterheten av den aktive bestanddelen.

I tillegg, og eventuelt, kan preparatene ifølge oppfinnelsen inneholde et farvemiddel for å tilveiebringe en enhetlig farve. Titandioksyd (E-171) kan benyttes som fargemiddel. Imidlertid er det ikke nødvendig å tilsette farvestoffet, særlig ikke hvis tørr-rislende stivelse anvendes som fortynningsmiddel , idet denne forbindelsen hjelper til å tilveiebringe en homogen oppløsning med et behagelig utseende.

Fluoxetin-preparatene som gjøres tilgjengelige ved foreliggende oppfinnelse kan lett fremstilles, idet egnede mengder av de forskjellige hjelpestoffer og ko-adjuvanter efter sikting plasseres i en egnet blander. Den aktive bestanddelen tilsettes derefter og det hele blandes til det hele er homogent, noe som gir et pulver med god risleevne.

Disse nye preparatene kan anvendes for å fremstille dispergerbare tabletter inneholdende fluoxetinhydroklorid som den aktive bestanddelen.

Som allerede angitt spiller fremstillingsprosessen for

tabletten en meget viktig rolle ved utformingen av det farmasøytiske preparatet. Dannelsen av tablett-legemet kan være basert på et granulat (et agglomerert materiale fremstilt av pulverpartikler hvortil det er satt et aggluti-neringsmiddel), eller på en pulverblanding som ikke tidligere er behandlet (direkte kompresjon). Ko-adjuvantene velges i henhold til den valgte teknikken.

Fordi dispergerbare tabletter er svært følsomme for damp og fordi stabiliteten ødelegges ved granuleringsoperasjoner, er direkte kompresjon den foretrukne teknikken, på samme måte som den som har flest fordeler: på den ene siden er fremstillingen rask og avhenger hverken av granulering eller av en tørkeprosess, og på den andre siden unngås mulig ned-brytning (på grunn av hydrolyse) av den aktive bestanddelen under granulering. Faren for kontaminering reduseres også. Imidlertid er sannsynligvis den viktigste fordelen ved direkte komprimerte at de oppnådde tabletter normalt desintegrerer raskere enn de som er fremstilt ved våt-granulering, som krever tilsetning av agglutineringsmidler som retarderer desintegrasjonsraten.

Selv om den direkte kompresjon kan forårsake noen ulemper, for eksempel problemer med uniformitet i blanding og ved dosering, videre fluiditet og kompressibilitet, opptrådte overraskende nok ingen av disse problemer ved preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse. Faktisk varierte tablettene svært lite i vekt og innhold av aktiv bestanddel. Kompressi-biliteten var akseptabel og tablett-hårdheten var innenfor de krevde grensene.

Dispergerbare tabletter inneholdende fluoxetinhydroklorid kan fremstilles ved standard fremgangsmåter, for eksempel i en konvensjonell rotasjons— eller eksentrisk kompresjonsmaskin, som komprimerer det fremstilte og siktede farmasøytiske preparat som er ført til maskinen. Dispergerbare tabletter inneholdende fluoxetinhydroklorid slik de er tilveiebragt ved foreliggende oppfinnelse er faste, ment for oral anvendelse, og med uniformt utseende, og med tilstrekkelig mekanisk styrke til å unngå eventuell skade ved lagring og transport. Den aktive bestanddelen fordeles jevnt i den farmasøytiske formulering og desintegreringsraten i vann er høy (innenfor 3 minutter i vann ved 19°C-21°C). På samme måte er nivået av desintegrering (eller finhet av partiklene hvori produktet desintegreres) egnet og i tråd med kravene i de forskjellige Pharmacopeas.

Anvendelsen av dispergerbare tabletter inneholdende fluoxetinhydroklorid medfører en serie fordeler sammenlignet med kjente administreringsformer av fluoxetinhydroklorid (kapsler og oppløsning), innbefattende følgende: — De er egnede for behandling av pasienter som har vanskeligheter med å innta faste former. — De kan anvendes av diabetiske pasienter siden de ikke inneholder sakkarose eller søtningsmiddel. — Doseringen er fleksibel og rimelig nøyaktig efter oppløsning i det volum av vann som er ønsket av pasienten. — Deres oppløsninger har egnede organoleptiske egenskaper som er akseptable for pasienter.

Deres form, størrelse og reduserte volum tillater pakking i blisterform, noe som er en fordel for pasienten, da det letter håndtering og tilgjengelighet og bidrar derved til at pasienten fullfører terapien og derved øker virkningseffektiviteten ved behandlingen. — Faren reduseres for tilfeldig overdoser ing, noe som reduserer risikoen, særlig for barn.

De følgende eksempler illustrerer spesifikke utførelses-former av oppfinnelsen og skal ikke anses som begrensende. I eksemplene anvendes "Kirsch Pharma" natriumstivelsesglykolat, "Gormaso" tørr-rislende stivelse, L-HPC 21 og pre-gelatinisert stivelse ("SEPISTAB") fra ISISA, BASF crospovidon ("KOLLIDON CL"), FMC Foret mikrokrystal1insk cellulose

("AVICEL PH 101" og "AVICEL PH 102") og et Rohm Pharma høy-viskositets akrylisk derivat bestående av en kopolymer av metakrylsyre og metylmetakrylat i et forhold på ca. 7:3.

EKSEMPEL 1

Dispergerbare tabletter ble fremstilt fra følgende farmasøy-tiske formulering:

Fremgangsmåten begynner med veiing av alle råmaterialene separat, derefter siktes det gjennom en sikt med maskevidde 1,19 mm, som en sikkerhetsforholdsregel. Etter sikting plasseres hjelpestoffene i en egnet blander, den aktive bestanddelen tilsettes og blanding finner sted inntil homogenitet er oppnådd.

De blandede pulverne føres flere ganger gjennom en sikt med maskevidde 0,5 mm. Derefter følger kompresjon, med periodiske kontroller under fremgangsmåten og de oppnådde resultatene noteres på de medfølgende kontrollkortene. Pulveret risler tilfredsstillende og komprimeres uten vanskeligheter. Ved avslutningen av prosessen tas representative prøver for analyse (fra begynnelse, den midtre delen og slutten av porsjonen) i henhold til en statistisk prøvetakningsprose-dyre.

Det ble oppnådd dispergerbare tabletter med følgende egenskaper:

Individuell tablettvekt: 300 mg 5 %

Vekt av 10 tabletter: 3 g ± 3

EKSEMPEL 2

Dispergerbare tabletter ble fremstilt fra følgende farmasøy-tiske preparat:

Fremgangsmåten fra eksempel 1 ble fulgt, bortsett fra at det blandede pulveret ble siktet i en sikt av maskevidde 0,8 mm (i motsetning til 0,5 mm). Pulveret risler tilfredsstillende og komprimeres uten vanskeligheter.

Det ble oppnådd dispergerbare tabletter med følgende egenskaper:

Individuell tablettvekt: 500 mg ± 5 %

Vekt av 10 tabletter: 5 g ± 3 <t>

Hårdhet: 5,5 Kgf

Høyde: ca. 3,6 mm

Diameter: 12,25 mm

Desintegrering i vann ved

19"C - 21°C: < 3 min.

EKSEMPEL 3

Dispergerbare tabletter ble fremstilt fra følgende farmasøyt-iske preparat:

Fremgangsmåten fra eksempel 2 ble fulgt. Pulveret risler tilfredsstillende og komprimeres uten vanskeligheter. Det ble oppnådd dispergerbare tabletter med følgende egenskaper:

EKSEMPEL 4

Dispergerbare tabletter ble fremstilt fra følgende farmasøyt-iske preparat:

Fremgangsmåten fra eksempel 2 ble fulgt. Pulveret risler tilfredsstillende og komprimeres uten vanskeligheter. Det oppnås dispergerbare tabletter med følgende egenskaper:

EKSEMPEL 5

Dispergerbare tabletter ble fremstilt fra følgende farmasøyt-iske preparat:

Fremgangsmåten fra eksempel 2 ble fulgt. Pulveret risler tilfredsstillende og komprimeres uten vanskeligheter.

Det ble oppnådd dispergerbare tabletter med følgende eeenskaner :

EKSEMPEL 6

Dispergerbare tabletter ble fremstilt fra følgende farmasøyt-iske preparat:

Fremgangsmåten fra eksempel 2 ble fulgt. Pulveret risler tilfredsstillende og komprimeres uten vanskelighet. Det oppnås dispergerbare tabletter med følgende egenskaper:

EKSEMPEL 7

Dispergerbare tabletter ble fremstilt fra følgende farmasøyt-iske preparat:

EKSEMPEL 8

Dispergerbare tabletter ble fremstilt fra følgende farmasøyt-iske preparat:

EKSEMPEL 9

Dispergerbare tabletter ble fremstilt fra følgende farmasøyt-iske preparat:

EKSEMPEL 10

Dispergerbare tabletter ble fremstilt fra følgende farmsøyt-iske preparat:

EKSEMPEL 11

Dispergerbare tabletter ble fremstilt fra følgende farmasøyt-iske preparat:

EKSEMPEL 12

Dispergerbare tabletter ble fremstilt fra følgende farmasøyt-iske preparat:

Sprøhet: < 0,5 %.

EKSEMPEL 13

Dispergerbare tabletter ble fremstilt fra følgende farmasøyt-iske preparat:

EKSEMPEL 14

Dispergerbare tabletter ble fremstilt fra følgende farmasøyt-iske preparat:

EKSEMPEL 15

Dispergerbare tabletter ble fremstilt fra følgende farmsøyt-iske preparat:

Fremgangsmåten fra eksempel 2 ble fulgt. Pulveret risler tilfredsstillende og komprimeres uten vanskeligheter. Det ble oppnådd dispergerbare tabletter med følgende egenskaper: Individuell tablettvekt: 353,94 mg ± 5 %

Vekt av 10 tabletter: 3,53 g ± 3 %

Hårdhet: 9,0 - 11,0 Kp

EKSEMPEL 16

Dispergerbare tabletter ble fremstilt fra følgende farmasøyt-iske preparat:

EKSEMPEL 17

Dispergerbare tabletter ble fremstilt fra følgende farmasøyt-iske preparat:

EKSEMPEL 18

Dispergerbare tabletter ble fremstilt fra følgende farmasøyt-iske preparat:

EKSEMPEL 19

Dispergerbare tabletter ble fremstilt fra følgende farmasøyt-iske preparat:

Fremgangsmåten fra eksempel 2 ble fulgt. Pulveret risler tilfredsstillende og komprimeres uten vanskeligheter. Det ble oppnådd dispergerbare tabletter med følgende egenskaper: Individuell tablettvekt: 337,6 mg ± 5 %

Vekt av 10 tabletter: 3,37 g ± 3 %

Hårdhet: 9,0 - 11,0 Kp Desintegrering i vann ved

19°C - 21°C: < 3 min.

Sprøhet: < 0,5 # .

EKSEMPEL 20

Dispergerbare tabletter ble fremstilt fra følgende farmasøyt-iske preparat:

Claims

1. Farmasøytisk preparat egnet for fremstilling av dispergerbare tabletter ved direktekompresjon, karakterisert ved at det består av fluoxetin eller et syreaddisjonssalt derav som aktiv bestanddel i en mengde på mellom 4 og 7,5 vekt-#, relativt til den samlede preparatvekten, sammen med egnede hjelpestoffer og ko-adjuvanter omfattende et sprengmiddel, fortynningsmiddel og et anti-adhesjonsmiddel, hvor sprengmiddelet er valgt blant natriumstivelsesglykolat, polymere derivater av akrylsyre, og crospovidon, og for-tynningsmiddelet er valgt blant mikrokrystallinsk cellulose, laktose, hydroksypropylcellulose (HPC), pregelatinisert stivelse, tørr-flytende stivelse og kombinasjoner og blandinger herav.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at de egnede hjelpestoffene og ko-adjuvantene også består av smøremidler, søtningsstoffer og smaksstoffer.

3. Preparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det inneholder en mengde av natriumstivelsesglykolat på mellom 9,5 og 17 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet.

4. Preparat ifølge krav 1 - 3, karakterisert ved at det inneholder en mengde av akrylsyrederivater på mellom 10 og 21 vekt-# beregnet på den samlede vekten av preparatet.

5 . Preparat ifølge krav 1 - 4, karakterisert ved at det inneholder en mengde av crospovidon på mellom 9 og 13 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet .

6. Preparat ifølge krav 1 - 5, karakterisert ved at det inneholder en mengde av hydroksypropylcellulose, fortrinnsvis L-HPC, på mellom 5 og 25 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet.

7. Preparat ifølge krav 1 - 6, karakterisert ved at det innbefatter en kombinasjon av pregelatinisert stivelse og hydroksypropylcellulose, fortrinnsvis L-HPC, inneholdende en mengde pregelatinisert stivelse på mellom 60 og 70 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet, og en mengde av HPC på ca. 5 vekt-$, beregnet på den samlede vekten av preparatet.

8- Preparat ifølge krav 1 - 7, karakterisert ved at det inneholder en mengde av mikrokrystallinsk cellulose på mellom 62 og 76 vekt#, beregnet på den samlede vekten av preparatet.

9. Preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at den mikrokrystallinske cellulosen har en midlere partik-kelstørrelse på mellom 50 og 90 pm.

10. Preparat ifølge krav 1 - 9, karakterisert ved at det innbefatter en kombinasjon av mikrokrystallinsk cellulose og tørr-flytende stivelse, med en mengde av tørr-flytende stivelse på mellom 15 og 27 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet, og en mengde av mikro-krystallinsk cellulose på mellom 46 og 58 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet.

11. Preparat ifølge krav 4 - 10, karakterisert ved at det "inneholder en mengde av stearylnatriumfumarat som smøremiddel på mellom 1 og 2,5 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet.

12. Preparat ifølge krav 1 - 11, karakterisert ved at det som anti-adhesjonsmiddel inneholder en mengde av kolloidalt silisiumdioksyd på mellom 1 og 2 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet.

13. Preparat ifølge krav 2 - 12, karakterisert ved at det inneholder kunstig eller naturlige søtnings-stoffer eller blandinger derav.

14 . Preparat ifølge krav 13, karakterisert ved at det inneholder en mengde av natriumsakkarin som kunstig søtningsmiddel på mellom 0,4 og 5 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet, eller en mengde av aspartam på ca. 1,6 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet .

15. Preparat ifølge krav 13, karakterisert ved at det inneholder mannitol, sorbitol, ammoniumglyciricinat eller blandinger derav som naturlige søtningsmidler.

16. Preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at det inneholder en mengde av mannitol på mellom 2,5 og 5 vekt-$, beregnet på den samlede vekten av preparatet.

17 . Preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at det inneholder en mengde av sorbitol på mellom 1,5 og 4 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet.

18. Preparat ifølge krav 15, karakterisert ved at det inneholder en mengde av ammoniumglyciricinat på mellom 0,5 og 1 vekt-$, beregnet på den samlede vekten av preparatet .

19. Preparat ifølge krav 13, karakterisert ved at det innbefatter en blanding av natriumsakkarin og mannitol inneholdende en mengde av natriumsakkarin på mellom 0,5 og 4,5 vekt-$, beregnet på den samlede vekten av preparatet, og en mengde av mannitol på mellom 2,5 og 5 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet.

20 . Preparat ifølge krav 1 - 19, karakterisert ved at det som smaksstoffer omfatter myntearoma, peppermyntearomaer, appelsinsmaksstoff, ferskenaroma, aprikosaroma, bringebæraroma, sitronaroma, kokosnøttaroma og ananasaroma, eller blandinger derav, i mengder på mellom 1,4 og 12,5 vekt-#, beregnet på den samlede vekten av preparatet .

21. Preparat ifølge krav 20, karakterisert ved at det inneholder en mengde av mannitol og sorbitol som søtningsstoffer, og et smaksstoff omfattende jordbæraroma, på mellom 10 og 12 vekt-#, beregnet på vekten av preparatet, eller en mengde av anisfrø på mellom 0,6 og 0,7 vekt-#, beregnet på vekten av preparatet; eller en mengde av peppermynte på ca. 0,3 vekt-# av preparatet; eller kombinasjoner av de to sistnevnte.

22. Preparat ifølge krav 1-21, karakterisert ved at syreaddisjonssaltet av fluoxetin er hydrokloridet.