CN116650488A - 一种氢溴酸伏硫西汀树脂复合物及其制备方法和其应用 - Google Patents
一种氢溴酸伏硫西汀树脂复合物及其制备方法和其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116650488A CN116650488A CN202310576891.4A CN202310576891A CN116650488A CN 116650488 A CN116650488 A CN 116650488A CN 202310576891 A CN202310576891 A CN 202310576891A CN 116650488 A CN116650488 A CN 116650488A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrobromide
- resin
- ion exchange
- exchange resin
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000011347 resin Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 229920005989 resin Polymers 0.000 title claims abstract description 82
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 47
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N palmityl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 73
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- 239000000805 composite resin Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 8
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 6
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 claims description 4
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 claims description 4
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims description 4
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 abstract description 6
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000007794 irritation Effects 0.000 abstract description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 abstract description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 34
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 27
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 27
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 27
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 26
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 24
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 24
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 24
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 24
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 22
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 19
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 12
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 11
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 11
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 10
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 10
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 10
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 10
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 8
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 6
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 6
- -1 2, 4-dimethylbenzenesulfide Chemical compound 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 5
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 5
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 5
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 5
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 4
- 239000000120 Artificial Saliva Substances 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 3
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 2
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 2
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 2
- 239000011342 resin composition Substances 0.000 description 2
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 2
- 229910021487 silica fume Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 229960004030 vortioxetine hydrobromide Drugs 0.000 description 2
- VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N vortioxetine hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNGRUFUIHGGOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 235000019604 hot taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBGVSBFUOHAE-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1CNCCN1 RYHBGVSBFUOHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019654 spicy taste Nutrition 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
- A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种氢溴酸伏硫西汀树脂复合物,所述树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀:离子交换树脂的重量比为0.5‑5:1,所述树脂复合物的制备包括下述步骤:(1)制备浓度为0.1‑10mg/mL的氢溴酸伏硫西汀溶液;(2)在20℃‑60℃、搅拌条件下,将所需量的离子交换树脂加入到氢溴酸伏硫西汀溶液中,至交换平衡,过滤,干燥,过筛,即得。本发明的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物具有载药量高、有效掩蔽氢溴酸伏硫西汀的不良味道、显著改善甚至避免其刺激性,其制得的药物组合物具有质量均一性好、药物稳定性好、溶出高、生物利用度高等优点,显著改善药物的安全有效性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种氢溴酸伏硫西汀树脂复合物及其制备方法和其应用。
背景技术
氢溴酸伏硫西汀(Vortioxetine,1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐)是一种新型抗抑郁药物,用于治疗成人重症抑郁障碍。但氢溴酸伏硫西汀具有强烈的苦、麻和辛辣味,对口腔粘膜具有很强的刺激性,尤其对舌面具有强烈的刺激感,口腔暴露时会造成使用者不适,即使漱口后,这种刺激感仍然持续半天甚至更长时间,影响患者用药的顺应性。为此,需要研发新制剂克服前述技术缺陷。
发明内容
本发明目的在于提供一种氢溴酸伏硫西汀树脂复合物,所述树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀:离子交换树脂的重量比为0.5-5:1,其中,所述离子交换树脂为阳离子交换树脂,优选为系列、/>IRP系列、/>系列中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中,所述离子交换树脂选自 C115K MR、IRP-88、/>IRP-69、/> IRP-64、/>T-339中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中,所述离子交换树脂粒径≤300μm,优选为≤200μm,更优选≤150μm。
本发明优选的技术方案中,树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀和离子交换树脂的重量比为0.5-4:1,优选为0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1的任一种。
本发明优选的技术方案中,所述树脂复合物的制备包括下述步骤:(1)制备浓度为0.1-10mg/mL的氢溴酸伏硫西汀溶液;(2)在20℃-60℃、搅拌条件下,将所需量的离子交换树脂加入到步骤(1)制备的氢溴酸伏硫西汀溶液中,至交换平衡,过滤,干燥,过筛,即得。
本发明优选的技术方案中,所述氢溴酸伏硫西汀溶液浓度为0.5-6mg/mL,优选为1-4mg/mL。
本发明优选的技术方案中,所述搅拌速度为100rpm-1000rpm,优选300rpm-800rpm,更优选为400rpm-600rpm。
本发明优选的技术方案中,所述交换温度为20℃-60℃,优选为25℃-55℃,更优选为30℃-50℃。
本发明优选的技术方案中,所述氢溴酸伏硫西汀与阳离子树脂之间的交换时间>0.5h,优选为0.5-8h,更优选为2-4h。
本发明优选的技术方案中,所述干燥选自减压干燥、喷雾干燥、真空干燥、冷冻干燥的任一种。
本发明优选的技术方案中,所述干燥温度为30-60℃。
本发明优选的技术方案中,氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的含水量≤10%,优选≤5%,更优选≤3%。
本发明优选的技术方案中,所述过筛的筛网目数为10目-100目,优选20目-80目,更优选为30目-60目。
本发明优选的技术方案中,所述制得的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的粒径为≤500μm,优选≤300μm,还优选≤150μm,更优选≤135μm。
本发明另一目的在于提供一种氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的制备方法,所述树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀:离子交换树脂的重量比为0.5-5:1,其中,所述离子交换树脂为阳离子交换树脂,优选为系列、/>IRP系列、/>系列中的任一种或其组合,包括如下步骤:(1)制备浓度为0.1-10mg/mL的氢溴酸伏硫西汀溶液;(2)在20℃-60℃、搅拌条件下,将所需量的离子交换树脂加入到步骤(1)制备的氢溴酸伏硫西汀溶液中,至交换平衡,过滤,干燥,过筛,即得。
本发明优选的技术方案中,所述离子交换树脂选自 C115K MR、IRP-88、/>IRP-69、/> IRP-64、/>T-339中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中,所述离子交换树脂粒径≤300μm,优选≤150μm。
本发明优选的技术方案中,树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀和离子交换树脂的重量比为0.5-4:1,优选为0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1的任一种。
本发明优选的技术方案中,所述氢溴酸伏硫西汀溶液浓度为0.5-6mg/mL,优选为1-4mg/mL。
本发明优选的技术方案中,所述搅拌速度为100rpm-1000rpm,优选300rpm-800rpm,更优选为400rpm-600rpm。
本发明优选的技术方案中,所述交换温度为20℃-60℃,优选为25℃-55℃,更优选为30℃-50℃。
本发明优选的技术方案中,所述氢溴酸伏硫西汀与阳离子树脂之间的交换时间>0.5h,优选为0.5-8h,更优选为2-4h。
本发明优选的技术方案中,所述干燥选自减压干燥、喷雾干燥、真空干燥、冷冻干燥的任一种。
本发明优选的技术方案中,所述干燥温度为30-60℃。
本发明优选的技术方案中,氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的含水量≤10%,优选≤5%,更优选≤3%。
本发明优选的技术方案中,所述过筛的筛网目数为10目-100目,优选20目-80目,更优选为30目-60目。
本发明优选的技术方案中,所述制得的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的粒径为≤500μm,优选≤300μm,还优选≤150μm,更优选≤135μm。
本发明另一目的在于提供本发明的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物用于制备氢溴酸伏硫西汀药物组合物中的应用。
本发明优选的技术方案中,所述组合物为口服制剂,优选为咀嚼片、口腔崩解片、分散片、颗粒剂、无水吞服颗粒、混悬剂的任一种。
本发明目的在于提供一种氢溴酸伏硫西汀药物组合物,所述组合物含有1-30%(w/w)的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物和药学上可接受的载体。
本发明优选的技术方案中,所述树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀:离子交换树脂的重量比为0.5-5:1,其中,所述离子交换树脂为阳离子交换树脂,优选为系列、IRP系列、/>系列中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中,所述离子交换树脂选自 C115K MR、IRP-88、/>IRP-69、/> IRP-64、/>T-339中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中,所述离子交换树脂粒径≤300μm,优选≤150μm,更优选≤130μm。
本发明优选的技术方案中,树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀和离子交换树脂的重量比为0.5-4:1,优选为0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1的任一种。
本发明优选的技术方案中,所述树脂复合物的制备包括下述步骤:(1)制备浓度为0.1-10mg/mL的氢溴酸伏硫西汀溶液;(2)在20℃-60℃、搅拌条件下,将所需量的离子交换树脂加入到步骤(1)制备的氢溴酸伏硫西汀溶液中,至交换平衡,过滤,干燥,过筛,即得。
本发明优选的技术方案中,所述氢溴酸伏硫西汀溶液浓度为0.5-6mg/mL,优选为1-4mg/mL。
本发明优选的技术方案中,所述搅拌速度为100rpm-1000rpm,优选300rpm-800rpm,更优选为400rpm-600rpm。
本发明优选的技术方案中,所述交换温度为20℃-60℃,优选为25℃-55℃,更优选为30℃-50℃。
本发明优选的技术方案中,所述氢溴酸伏硫西汀与阳离子树脂之间的交换时间>0.5h,优选为0.5-8h,更优选为2-4h。
本发明优选的技术方案中,所述干燥选自减压干燥、喷雾干燥、真空干燥、冷冻干燥的任一种。
本发明优选的技术方案中,所述干燥温度为30-60℃。
本发明优选的技术方案中,氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的含水量≤10%,优选≤5%,更优选≤3%。
本发明优选的技术方案中,所述过筛的筛网目数为10目-100目,优选20目-80目,更优选为30目-60目。
本发明优选的技术方案中,所述制得的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的粒径为≤500μm,优选≤300μm,还优选≤150μm,更优选≤135μm。
本发明优选的技术方案,组合物中的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物含量为5-20%(w/w),优选为10-15%(w/w)。
本发明优选的技术方案中,所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案,组合物中填充剂的含量为60-90%,优选为70-85%。
本发明优选的技术方案中,组合物中崩解剂的含量为1-20%,优选为5-15%。
本发明优选的技术方案中,组合物中润滑剂的含量为0.1-5%,优选为0.1-2%。
本发明优选的技术方案中,组合物中助流剂的含量为0.1-5%,优选为0.1-2%。
本发明优选的技术方案中,组合物中矫味剂的含量为0.1-5%,优选为0.2-2%。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物1-30%,填充剂60-90%,崩解剂1-20%,润滑剂0.1-10%和助流剂0.1-5%。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物10-15%,填充剂70-85%,崩解剂5-15%,润滑剂0.1-2%和助流剂0.1-2%。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物1-30%,填充剂60-90%,崩解剂1-20%,润滑剂0.1-10%,助流剂0.1-10%和矫味剂0.1-5%。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物10-15%,填充剂70-85%,崩解剂5-15%,润滑剂0.1-2%,助流剂0.1-2%和矫味剂0.2-2%。
本发明优选的技术方案中,所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中,所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、微晶纤维素与甘露醇的组合、微晶纤维素与山梨醇的组合的任一种。
本发明优选的技术方案中,填充剂由微晶纤维素与甘露醇按照重量比为1:0.5-6组成,优选为1:1-5。
本发明优选的技术方案中,填充剂由微晶纤维素与山梨醇按照重量比为1:0.5-2组成,优选1:1-1.5。
本发明优选的技术方案中,所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、硬脂富马酸钠中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中,所述助流剂选自滑石粉、微粉硅胶中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案,所述矫味剂选自三氯蔗糖、香精、柠檬酸、阿斯巴甜、安赛蜜、蔗糖、甜蜜素、糖精钠中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物10-15%,甘露醇或山梨醇的任一种或其组合为26.8-85%,微晶纤维素为11.5-45%,交联聚维酮为1-15%,硬脂酸镁0.1-1%和微粉硅胶0.1-1%。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5%,山梨醇40.25%,微晶纤维素40.25%,交联聚维酮5%,硬脂酸镁0.5%和微粉硅胶0.5%。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5%,甘露醇40.25%,微晶纤维素40.25%,交联羧甲基纤维素钠5%,硬脂酸镁0.5%和微粉硅胶0.5%。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5%,甘露醇40.25%,微晶纤维素40.25%,低取代羟丙基纤维素5%,硬脂酸镁0.5%和微粉硅胶0.5%。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5%,甘露醇40.25%,微晶纤维素40.25%,羧甲基淀粉钠5%,硬脂酸镁0.5%和微粉硅胶0.5%。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5%,甘露醇80.5%,交联聚维酮5%,硬脂酸镁0.5%和微粉硅胶0.5%。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5%,甘露醇68.8%,微晶纤维素11.5%,交联羧甲基纤维素钠5%,三氯蔗糖0.1%,香精0.1%,硬脂酸镁0.5%和微粉硅胶0.5%。
本发明优选的技术方案中,所述组合物为口服制剂,优选为咀嚼片、口腔崩解片、分散片、颗粒剂、无水吞服颗粒、混悬剂的任一种。
本发明的另一目的在于提供一种氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备方法,所述组合物含有1-30%(w/w)的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物和药学上可接受的载体,包括下述步骤:将所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物与药学上可接受的载体混合均匀,即得。
本发明优选的技术方案中,所述树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀:离子交换树脂的重量比为0.5-5:1,其中,所述离子交换树脂为阳离子交换树脂,优选为系列、IRP系列、/>系列中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中,所述离子交换树脂选自 C115K MR、IRP-88、/>IRP-69、/> IRP-64、/>T-339中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中,所述氢溴酸伏硫西汀溶液浓度为0.5-6mg/mL,优选为1-4mg/mL。
本发明优选的技术方案中,所述搅拌速度为100rpm-1000rpm,优选300rpm-800rpm,更优选为400rpm-600rpm。
本发明优选的技术方案中,所述交换温度为20℃-60℃,优选为25℃-55℃,更优选为30℃-50℃。
本发明优选的技术方案中,所述氢溴酸伏硫西汀与阳离子树脂之间的交换时间>0.5h,优选为0.5-8h,更优选为2-4h。
本发明优选的技术方案中,所述干燥选自减压干燥、喷雾干燥、真空干燥、冷冻干燥的任一种。
本发明优选的技术方案中,所述干燥温度为30-60℃。
本发明优选的技术方案中,氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的含水量≤10%,优选≤5%,更优选≤3%。
本发明优选的技术方案中,所述过筛的筛网目数为10目-100目,优选20目-80目,更优选为30目-60目。
本发明优选的技术方案中,所述制得的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的粒径为≤500μm,优选≤300μm,还优选≤150μm,更优选≤135μm。
本发明优选的技术方案,组合物中的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物含量为5-20%(w/w),优选为10-15%(w/w)。
本发明优选的技术方案中,所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、矫味剂中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案,组合物中填充剂的含量为60-90%,优选为70-85%。
本发明优选的技术方案中,组合物中崩解剂的含量为1-20%,优选为5-15%。
本发明优选的技术方案中,组合物中润滑剂的含量为0.1-5%,优选为0.1-2%。
本发明优选的技术方案中,组合物中助流剂的含量为0.1-5%,优选为0.1-2%。
本发明优选的技术方案中,组合物中矫味剂的含量为0.1-5%,优选为0.2-2%。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物1-30%,填充剂60-90%,崩解剂1-20%,润滑剂0.1-10%和助流剂0.1-5%。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物10-15%,填充剂70-85%,崩解剂5-15%,润滑剂0.1-2%和助流剂0.1-2%。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物1-30%,填充剂60-90%,崩解剂1-20%,润滑剂0.1-10%,助流剂0.1-10%和矫味剂0.1-5%。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物10-15%,填充剂70-85%,崩解剂5-15%,润滑剂0.1-2%,助流剂0.1-2%和矫味剂0.2-2%。
本发明优选的技术方案中,所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中,所述填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、微晶纤维素与甘露醇的组合、微晶纤维素与山梨醇的组合的任一种。
本发明优选的技术方案中,填充剂由微晶纤维素与甘露醇按照重量比为1:0.5-6组成,优选为1:1-5。
本发明优选的技术方案中,填充剂由微晶纤维素与山梨醇按照重量比为1:0.5-2组成,优选1:1-1.5。
本发明优选的技术方案中,所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、硬脂富马酸钠中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中,所述助流剂选自滑石粉、微粉硅胶中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案,所述矫味剂选自三氯蔗糖、香精、柠檬酸、阿斯巴甜、安赛蜜、蔗糖、甜蜜素、糖精钠中的任一种或其组合。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物10-15%,甘露醇或山梨醇的任一种或其组合为26.8-85%,微晶纤维素为11.5-45%,交联聚维酮为1-15%,硬脂酸镁0.1-1%和微粉硅胶0.1-1%。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5%,山梨醇40.25%,微晶纤维素40.25%,交联聚维酮5%,硬脂酸镁0.5%和微粉硅胶0.5%。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5%,甘露醇40.25%,微晶纤维素40.25%,交联羧甲基纤维素钠5%,硬脂酸镁0.5%和微粉硅胶0.5%。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5%,甘露醇40.25%,微晶纤维素40.25%,低取代羟丙基纤维素5%,硬脂酸镁0.5%和微粉硅胶0.5%。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5%,甘露醇40.25%,微晶纤维素40.25%,羧甲基淀粉钠5%,硬脂酸镁0.5%和微粉硅胶0.5%。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5%,甘露醇80.5%,交联聚维酮5%,硬脂酸镁0.5%和微粉硅胶0.5%。
本发明优选的技术方案中,按重量百分数计,组合物中含有氢溴酸伏硫西汀树脂复合物13.5%,甘露醇68.8%,微晶纤维素11.5%,交联羧甲基纤维素钠5%,三氯蔗糖0.1%,香精0.1%,硬脂酸镁0.5%和微粉硅胶0.5%。
本发明优选的技术方案中,所述组合物为口服制剂,优选为咀嚼片、口腔崩解片、分散片、颗粒剂、无水吞服颗粒、混悬剂的任一种。
本发明优选的技术方案中,将所需量的氢溴酸伏硫西汀药物树脂复合物与填充剂、崩解剂、助流剂、矫味剂中的任一种或其组合混合均匀,再加入润滑剂,混合均匀后,直接压片。
本发明优选的技术方案中,所述片剂硬度为30-60kP,优选为40-50kP。
本发明另一目的在于提供本发明的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物或氢溴酸伏硫西汀药物组合物在制备防治成人重症抑郁障碍的药物中的应用。
除非另有说明,本发明涉及液体与液体之间的百分比时,所述的百分比为体积/体积百分比;本发明涉及液体与固体之间的百分比时,所述百分比为体积/重量百分比;本发明涉及固体与液体之间的百分比时,所述百分比为重量/体积百分比;其余为重量/重量百分比。
除非另有说明,本发明采用如下检测方法:
1.药物利用率=(1g氢溴酸伏硫西汀-溶液中残留的氢溴酸伏硫西汀)/1g氢溴酸伏硫西汀*100%,其中溶液中残留的氢溴酸伏硫西汀用HPLC来检测。HPLC检测条件为:
色谱柱:ODS-3(4.6mm*50mm,5μm)
流动相:10mmol/L磷酸二氢钾缓冲液-甲醇-乙腈(40:50:10)检测波长:226nm,流速:0.8ml/min,进样体积:5μL,柱温:30℃
2.XRD衍射检测方法:使用X射线衍射仪在15mA和30KV下对VOH、IRP88、物理混合物和药物-树脂复合物进行扫描,比较药物与离子交换树脂复合前后衍射峰的变化情况,2θ范围为3-60°,步宽为0.02°,扫描速度为5°/min。
与现有技术相比,本发明具有下述有益技术效果:
1、本发明的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物具有载药量高、有效掩蔽氢溴酸伏硫西汀的不良味道、显著改善甚至避免其刺激性,其制得的药物组合物具有质量均一性好、药物稳定性好、溶出高、生物利用度高等优点,显著改善药物的安全有效性。
2、本发明的制备方法具有操作简便、产率高、缩短生产周期、成本更优、适合人群广泛、适合工业化生产等优点。
附图说明
图1氢溴酸伏硫西汀原料药、离子交换树脂IRP-88(Blackresins)、氢溴酸伏硫西汀原料药与离子交换树脂物理混合物(PM)、实施例1氢溴酸伏硫西汀树脂复合物(CM)的X-射线粉末衍射图(XRD)示意图。
图2实施例1的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物在pH1盐酸溶液的溶出曲线。
图3实施例13的氢溴酸伏硫西汀药物组合物在人工唾液中的溶出曲线。
图4实施例4、实施例6、实施例8、实施例13的氢溴酸伏硫西汀药物组合物在pH1.2盐酸溶液中的溶出曲线。
具体实施方式
以下参照实施例说明本发明,但本发明不局限于实施例。
实施例1 氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的制备
氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的制备包括下述步骤:
(1)将150g氢溴酸伏硫西汀溶解于37.5L水,制得氢溴酸伏硫西汀溶液;
(2)在40℃、搅拌条件下,将150g离子交换树脂 IRP-88加入到步骤(1)制得的制得氢溴酸伏硫西汀溶液中,至交换平衡,静置,过滤,滤饼水洗,干燥,过40目筛,即得。
经测定,药物利用率为99.66%。氢溴酸伏硫西汀原料药、离子交换树脂IRP-88(Black resins)、氢溴酸伏硫西汀原料药与离子交换树脂物理混合物(PM)、实施例1氢溴酸伏硫西汀树脂复合物(CM)的X-射线粉末衍射图(XRD)示意图详见图1。
实施例2 氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的制备
氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的制备包括下述步骤:
(1)将150g氢溴酸伏硫西汀溶解于37.5L水,制得氢溴酸伏硫西汀溶液;
(2)在40℃、搅拌条件下,将100g离子交换树脂 IRP-88加入到步骤(1)制得的制得氢溴酸伏硫西汀溶液中,至交换平衡,静置,过滤,滤饼水洗,干燥,过40目筛,即得。
经测定,药物利用率为98.27%。
实施例3 氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的制备
氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的制备包括下述步骤:
(1)将200g氢溴酸伏硫西汀溶解于5L水,制得氢溴酸伏硫西汀溶液;
(2)在50℃、搅拌条件下,将100g离子交换树脂 IRP-88加入到步骤(1)制得的制得氢溴酸伏硫西汀溶液中,至交换平衡,静置,过滤,滤饼水洗,干燥,过40目筛,即得。
经测定,药物利用率为87.63%。
实施例4氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备(规格:10mg)
组合物的组成:
组合物的制备包括下述步骤:称取所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶,将其混合均匀后,再加入硬脂酸镁,混合均匀后,粉末直接压片,即得。
实施例5氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备(规格:10mg)
组合物的组成:
组合物的制备包括下述步骤:称取所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶,将其混合均匀后,再加入硬脂酸镁,混合均匀后,粉末直接压片,即得。
实施例6氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备(规格:10mg)
组合物的组成:
组合物的制备包括下述步骤:称取所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶,将其混合均匀后,再加入硬脂酸镁,混合均匀后,粉末直接压片,即得。
实施例7氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备(规格:10mg)
组合物的组成:
组合物的制备包括下述步骤:称取所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶,将其混合均匀后,再加入硬脂酸镁,混合均匀后,粉末直接压片,即得。
实施例8氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备(规格:10mg)
组合物的组成:
组合物的制备包括下述步骤:称取所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶,将其混合均匀后,再加入硬脂酸镁,混合均匀后,粉末直接压片,即得。
实施例9氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备(规格:10mg)
组合物的组成:
组合物的制备包括下述步骤:称取所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物、甘露醇、交联聚维酮、微粉硅胶,将其混合均匀后,再加入硬脂酸镁,混合均匀后,粉末直接压片,即得。
实施例10氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备(规格:10mg)
组合物的组成:
组合物的制备包括下述步骤:称取所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶,将其混合均匀后,再加入硬脂酸镁,混合均匀后,粉末直接压片,即得。
实施例11氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备(规格:10mg)
组合物的组成:
组合物的制备包括下述步骤:称取所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶,将其混合均匀后,再加入硬脂酸镁,混合均匀后,粉末直接压片,即得。
实施例12氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备(规格:10mg)
组合物的组成:
组合物的制备包括下述步骤:称取所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶,将其混合均匀后,再加入硬脂酸镁,混合均匀后,粉末直接压片,即得。
实施例13氢溴酸伏硫西汀药物组合物的制备(规格:10mg)
组合物的组成:
组合物的制备包括下述步骤:称取所需量的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、三氯蔗糖、香精,将其混合均匀后,再加入硬脂酸镁,混合均匀后,粉末直接压片,即得。
试验例1氢溴酸伏硫西汀树脂复合物口感测试
就氢溴酸伏硫西汀原料药和实施例1-3制得的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物口感测试,结果见表1。
表1
试验例2氢溴酸伏硫西汀树脂复合物溶出度测定
按照中国药典2020年版四部通则0931第二法的溶出度与释放度测定法,以pH1盐酸缓冲液900ml为溶出介质,转速为75转/Min,检测实施例1的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物分别于5、10、15、20、30、45、60、90、120min的溶出度,结果见图2。
试验例3氢溴酸伏硫西汀药物组合物崩解测定
就实施例4-13的药物组合物采用崩解仪测定,崩解时间均不超过17秒,崩解效果优异。
试验例4氢溴酸伏硫西汀药物组合物溶出度测定
1、药物组合物在人工唾液中溶出情况考察
参照中国药典2020年版四部通则0931第二法的溶出度与释放度测定法,以人工唾液900ml为溶出介质,转速为75转/min,检测实施例13的药物组合物分别于2min、5min、10min、15min、30min、45min、60min的溶出度。结果见图3。
2、药物组合物在盐酸中的溶出情况考察
按照中国药典2020年版四部通则0931第二法的溶出度与释放度测定法,以pH1.2盐酸缓冲液900ml为溶出介质,转速为75转/min,依法操作,检测实施例4、6、8、13的药物组合物分别于2、5、10、15、30、45、60min的溶出度。结果见图4。
试验例5 氢溴酸伏硫西汀药物组合物质量均一性考察
将实施例4、6、8、13制得的药物组合物150mg加入到0.01mol/L盐酸中,在37℃恒温水浴中以200rpm的转速振摇12h,取样5ml经高效液相色谱(HPLC)法检测药物组合物的含量均匀度。结果见表2。本发明制得的氢溴酸伏硫西汀药物组合物含量均匀度好。
表2
样品 | 平均含量(%) | RSD(%) |
实施例4 | 100.42 | 1.26 |
实施例6 | 99.30 | 1.53 |
实施例8 | 97.08 | 1.84 |
实施例13 | 100.84 | 1.34 |
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明,本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形,只要不脱离本发明的精神,均应属于本发明权利要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种氢溴酸伏硫西汀树脂复合物,其特征在于,所述树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀:离子交换树脂的重量比为0.5-5:1,其中,所述离子交换树脂为阳离子交换树脂,优选为系列、Amberl/>IRP系列、/>系列中的任一种或其组合。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述离子交换树脂选自PurolC115KMR、Amberl/>IRP-88、Amberl/>IRP-69、Amberl/>IRP-64、/>T-339中的任一种或其组合。
3.如权利要求1-2任一项所述的方法,其特征在于,所述离子交换树脂粒径≤300μm,优选为≤200μm,更优选≤150μm。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法,其特征在于,树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀和离子交换树脂的重量比为0.5-4:1,优选为0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1的任一种。
5.如权利要求1-4任一项所述的方法,其特征在于,所述树脂复合物的制备包括下述步骤:(1)制备浓度为0.1-10mg/mL的氢溴酸伏硫西汀溶液;(2)在20℃-60℃、搅拌条件下,将所需量的离子交换树脂加入到步骤(1)制备的氢溴酸伏硫西汀溶液中,至交换平衡,过滤,干燥,过筛,即得。
6.如权利要求1-5任一项所述的方法,其特征在于,所述制得的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的粒径为≤500μm,优选≤300μm,还优选≤150μm,更优选≤135μm。
7.如权利要求1-6任一项所述的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物的制备方法,其特征在于,所述树脂复合物中氢溴酸伏硫西汀:离子交换树脂的重量比为0.5-5:1,其中,所述离子交换树脂为阳离子交换树脂,优选为Purol系列、Amberl/>IRP系列、/>系列中的任一种或其组合,包括如下步骤:(1)制备浓度为0.1-10mg/mL的氢溴酸伏硫西汀溶液;(2)在20℃-60℃、搅拌条件下,将所需量的离子交换树脂加入到步骤(1)制备的氢溴酸伏硫西汀溶液中,至交换平衡,过滤,干燥,过筛,即得。
8.如权利要求1-6任一项所述的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物或如权利要求7所述的制备方法制备得到的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物用于制备氢溴酸伏硫西汀药物组合物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用,其特征在于,所述组合物为口服制剂,优选为咀嚼片、口腔崩解片、分散片、颗粒剂、无水吞服颗粒、混悬剂的任一种。
10.如权利要求1-6任一项所述的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物或如权利要求7所述的制备方法制备得到的氢溴酸伏硫西汀树脂复合物在制备防治成人重症抑郁障碍的药物中的应用。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210742096 | 2022-06-27 | ||
CN2022107420728 | 2022-06-27 | ||
CN2022107420963 | 2022-06-27 | ||
CN202210742072 | 2022-06-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116650488A true CN116650488A (zh) | 2023-08-29 |
Family
ID=87714546
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310574457.2A Pending CN116650487A (zh) | 2022-06-27 | 2023-05-20 | 一种氢溴酸伏硫西汀药物组合物及其制备方法和其应用 |
CN202310576891.4A Pending CN116650488A (zh) | 2022-06-27 | 2023-05-20 | 一种氢溴酸伏硫西汀树脂复合物及其制备方法和其应用 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202310574457.2A Pending CN116650487A (zh) | 2022-06-27 | 2023-05-20 | 一种氢溴酸伏硫西汀药物组合物及其制备方法和其应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (2) | CN116650487A (zh) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103989650A (zh) * | 2014-06-13 | 2014-08-20 | 李雪梅 | 一种口腔崩解药物组合物及其制备方法 |
CN109589314A (zh) * | 2017-10-01 | 2019-04-09 | 万全万特制药(厦门)有限公司 | 含有氢溴酸沃替西汀口崩片的制备方法 |
CN112438979A (zh) * | 2019-09-04 | 2021-03-05 | 普济生物科技(台州)有限公司 | 用于口腔掩味的含氢溴酸沃替西汀的包衣颗粒、固体分散体和制剂 |
CN113209017A (zh) * | 2021-06-02 | 2021-08-06 | 上海美优制药有限公司 | 一种盐酸帕罗西汀混悬剂及其制备方法 |
-
2023
- 2023-05-20 CN CN202310574457.2A patent/CN116650487A/zh active Pending
- 2023-05-20 CN CN202310576891.4A patent/CN116650488A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103989650A (zh) * | 2014-06-13 | 2014-08-20 | 李雪梅 | 一种口腔崩解药物组合物及其制备方法 |
CN109589314A (zh) * | 2017-10-01 | 2019-04-09 | 万全万特制药(厦门)有限公司 | 含有氢溴酸沃替西汀口崩片的制备方法 |
CN112438979A (zh) * | 2019-09-04 | 2021-03-05 | 普济生物科技(台州)有限公司 | 用于口腔掩味的含氢溴酸沃替西汀的包衣颗粒、固体分散体和制剂 |
CN113209017A (zh) * | 2021-06-02 | 2021-08-06 | 上海美优制药有限公司 | 一种盐酸帕罗西汀混悬剂及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN116650487A (zh) | 2023-08-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2749270B1 (en) | Racecadotril and pharmaceutical compositions thereof | |
CN114796222A (zh) | 用于口腔掩味的含氢溴酸沃替西汀的包衣颗粒、固体分散体和制剂 | |
CN115581686A (zh) | 一种普瑞巴林胶囊的制备方法和普瑞巴林胶囊 | |
EA010178B1 (ru) | Разрыхляющаяся при пероральном приёме фармацевтическая композиция, содержащая рисперидон | |
CN103040780B (zh) | 快速崩解的普拉克索片剂药物组合物及其制备方法 | |
RU2654703C2 (ru) | Таблетки, содержащие 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамид | |
CN109464442B (zh) | 一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物及其制备方法 | |
CN116650488A (zh) | 一种氢溴酸伏硫西汀树脂复合物及其制备方法和其应用 | |
CN101874790A (zh) | 雷沙吉兰或者其药用盐口腔崩解片及其制备方法 | |
CN115154431B (zh) | 一种硝酸甘油片剂及其制备方法 | |
CN114699386B (zh) | 阿奇霉素组合物及其制备方法 | |
US20110060008A1 (en) | Pharmaceutical composition containing acetylcholine esterase inhibitor and method for the preparation thereof | |
CN112386578B (zh) | 一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法 | |
CN111000813B (zh) | 孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法 | |
CN111000812B (zh) | 一种拉考沙胺片的制备方法 | |
CN105596306B (zh) | 一种鱼腥草素钠片剂组合物及其制备方法 | |
CN110755404A (zh) | 一种阿奇霉素药物组合物及其制备方法 | |
CN112263555B (zh) | 一种替米沙坦口崩片及其制备方法 | |
CN113143873A (zh) | 一种多塞平口崩片制剂及其制备方法 | |
CN117357481A (zh) | 一种口服掩味药物组合物的制备工艺 | |
CN111110683B (zh) | 一种索利那新掩味组合物及其制备方法 | |
CN106139161A (zh) | 一种罗氟司特包合物及其固体制剂 | |
CN107669647B (zh) | 一种右佐匹克隆口崩片及其制备方法 | |
CN108721233A (zh) | 一种左旋奥拉西坦口腔崩解制剂的制备方法 | |
CN113440488A (zh) | 一种利米地坦口崩片及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |