CN117357481A - 一种口服掩味药物组合物的制备工艺 - Google Patents

一种口服掩味药物组合物的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种口服掩味药物组合物的制备工艺。具体地，该制备工艺通过先将掩味材料溶解于适量酸溶液中，再将原料药加入含掩味材料的上述酸溶液中，搅拌混合后通过调整溶剂的酸碱度使掩味材料在药物粒子表面析出从而进行包被掩味。本发明的制备工艺避免使用微丸包衣掩味方法，无需包衣设备，生产工艺简便，通过简单的添加试剂即可完成包衣步骤，成本低。经掩味的颗粒无苦味，适合儿童服用。

Description

一种口服掩味药物组合物的制备工艺
技术领域
本发明涉及药物组合物的制备工艺领域，尤其涉及一种口服掩味药物组合物的合成方法。
背景技术
改变口服制剂的口味，有助于提高药物可接受性以及药物治疗的依从性。尤其对于儿童、老年和其他特殊患者群体，能够提高临床使用的应从性，改善患者体验。
使用掩味技术可制备颗粒剂、混悬剂、片剂(口崩片、咀嚼片、分散片等)、散剂、粉剂等制剂，用于儿童和吞咽困难或临床上有其他需求的患者。
目前制剂上使用的掩味方法主要是添加矫味剂(甜味剂、芳香剂)，离子交换树脂结合，包衣(微丸底喷包衣、粉末包衣)等方法。但这些方法都有不能解决的问题：甜味剂与芳香剂通过甜味、嗅觉产生的神经冲动与苦味产生的神经冲动在中枢综合后混淆大脑味觉，淡化对苦味的感受，但不能完全解决苦味；离子交换树脂对药物原料有要求，要求是离子型的原料，并且与树脂结合后成不溶状态，应用范围较窄，并且该方法原料不是被包埋的，也不一定能够解决苦味；用丙烯酸树脂顶喷粉末包衣，不能将原料包裹完全，难解决苦味；用丙烯酸树脂底喷包衣制成的产品为微丸形式，有婴幼儿服用不方便，口感差等不足。
因此，本领域需要一种工艺简单易行、成本低、无需复杂的工艺设备的制备口服掩味药物组合物的方法。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种工艺简单易行、成本低、无需复杂的工艺设备的制备口服掩味药物组合物的方法。
本发明的另一目的在于提供掩味效果优异、在空腹和饱腹介质中都能有效释放药物的口服掩味药物组合物。
在本发明的第一方面，提供了一种口服掩味药物组合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(s1)将掩味材料与酸溶液混合，得到掩味材料的酸性溶液；
(s2)将掩味材料的酸性溶液与原料药混合，之后使用pH调节剂调节溶液的pH，以使掩味材料在原料药物粒子表面析出，从而进行掩味；和
任选地(s3)加入赋形剂进行造粒，之后加入任选地甜味剂，制得口服掩味药物组合物。
在另一优选例中，所述掩味材料为在pH小于5.0的介质中溶解的掩味材料。
在另一优选例中，所述掩味材料为在pH大于等于5.0的介质中不溶或微溶的掩味材料。
在另一优选例中，所述介质为水或有机溶剂。
在另一优选例中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、二氯甲烷，或其组合。
在另一优选例中，所述掩味材料为在有机溶剂中溶解的掩味材料，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、二氯甲烷，或其组合。
在另一优选例中，所述掩味材料选自下组：丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲胺基乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物(1：2：1)(尤特奇E)、聚丙烯酸树脂IV、聚乙烯缩乙醛二乙氨乙酸(AEA)、苯乙烯-2-乙烯吡啶共聚物、羟丙基二丁基醋酸纤维素醚、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯和二乙氨乙基甲基丙烯酸酯7:3共聚物，或其组合。
在另一优选例中，所述掩味材料为丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲胺基乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物(1：2：1)(尤特奇E100和尤特奇EPO的一种或多种)。
在另一优选例中，在步骤(s1)中，所述酸溶液为酸的水溶液。
在另一优选例中，所述酸包括无机酸和有机酸。所述无机酸选自下组：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸，或其组合。所述有机酸选自下组：马来酸、乳酸、枸橼酸、硬脂酸、酒石酸、乙酸、富马酸、酒石酸、苹果酸，或其组合。
在另一优选例中，所述酸溶液中，酸的浓度为0.05-1mol/L，优选0.08-0.5mol/L，例如0.25mol/L。
在另一优选例中，在步骤(s1)中，所述掩味材料在得到的掩味材料的酸性溶液中的含量为1-30wt％，优选5-15wt％，例如6.25wt％，10wt％。
在另一优选例中，步骤(s1)包括：将掩味材料与酸溶液混合，搅拌至完全溶解，得到掩味材料的酸性溶液。
在另一优选例中，所述原料药为水中不溶或微溶的药用活性物质。
在另一优选例中，所述原料药为在有机溶剂中溶解的药用活性物质，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、二氯甲烷，或其组合。
在另一优选例中，所述原料药选自下组：泼尼松、醋酸泼尼松、氢化可的松、盐酸鲁拉西酮，或其组合。
在另一优选例中，在步骤(s2)中，所述原料药在所述掩味材料的酸性溶液中的含量为0.5-70wt％，优选1-50wt％，例如5wt％、10wt％、20wt％、30wt％、50wt％、60wt％。
在另一优选例中，在步骤(s2)中，所述pH调节剂为酸性pH调节剂或碱性pH调节剂。
在另一优选例中，所述酸性pH调节剂选自下组：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乳酸、枸橼酸、硬脂酸、酒石酸、乙酸、富马酸、酒石酸、苹果酸，或其组合。
在另一优选例中，所述碱性pH调节剂选自下组：磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、碱式碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钙、精氨酸、氧化镁、氨水、二乙胺、三乙胺，或其组合。
在另一优选例中，在步骤(s2)中，使用pH调节剂将溶液的pH调节至大于pH5.0，优选pH 6-8，例如pH 7。
在另一优选例中，所述步骤(s2)包括步骤：向步骤(s1)中得到的掩味材料的酸性溶液加入原料药，搅拌混合，之后加入pH调节剂，搅拌混合。
在另一优选例中，所述搅拌各自独立地为搅拌20min-1h，例如30min。
在另一优选例中，在步骤(s3)中，所述赋形剂选自下组：淀粉、滑石粉、磷酸氢钙、微晶纤维素、微粉硅胶，或其组合。
在另一优选例中，所述淀粉选自：玉米淀粉、小麦淀粉、红薯淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉，或其组合。
在另一优选例中，所述赋形剂包括玉米淀粉和滑石粉的组合。
在另一优选例中，所述玉米淀粉和滑石粉的质量比为5-20:1，例如10:1。
在另一优选例中，在步骤(s3)中，所述甜味剂选自下组：三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠、纽甜、蔗糖、安赛蜜、甜蜜素、赤藓糖醇，或其组合。
在另一优选例中，在步骤(s3)中，所述造粒为湿法造粒。
在另一优选例中，所述步骤(s3)包括以下步骤：
(s3-1)将赋形剂置于湿法制粒机中，使用一定转速的搅拌桨和一定转速的制粒刀搅拌一段时间；
(s3-2)加入上述步骤(s2)得到的混合物，使用一定转速的搅拌桨和一定转速的制粒刀制粒一段时间；
(s3-3)任选地再加入部分赋形剂，使用一定转速的搅拌桨和一定转速的制粒刀制粒一段时间；
(s3-4)任选地重复(s3-3)n次，直至颗粒成型较好；
(s3-5)使用整粒机整粒，干燥，得到干燥后颗粒；和
(s3-6)将干燥后颗粒与甜味剂混合，得到口服掩味药物组合物。
在另一优选例中，所述搅拌桨的转速在200-500rpm。
在另一优选例中，所述制粒刀的转速在200-800rpm。
在另一优选例中，所述步骤(s3-1)中，所述搅拌的时间各自独立地为1-10min。
在另一优选例中，所述步骤(s3-2)至步骤(s3-4)中，所述制粒的时间为1-10min。
在另一优选例中，n为0-3的整数。
在另一优选例中，所述方法任选地还包括：加入崩解剂，压片得到口崩片。
在另一优选例中，所述崩解剂选自下组：微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素，或其组合。
在另一优选例中，所述药物组合物为片剂、颗粒剂、散剂、粉剂或混悬剂。
在另一优选例中，所述片剂包括口崩片、咀嚼片、分散片。
在另一优选例中，所述药物组合物为固体制剂、半固体制剂、或液体制剂。
在本发明的第二方面，提供了一种口服掩味药物组合物，所述药物组合物通过如本发明第一方面所述的制备方法制备得到。
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型为片剂、颗粒剂、散剂、粉剂或混悬剂。
在另一优选例中，所述片剂包括口崩片、咀嚼片、分散片。
在另一优选例中，所述药物组合物的剂型为固体制剂、半固体制剂、或液体制剂。
在另一优选例中，所述药物组合物还包括药学上可接受的赋形剂和/或载体。
在另一优选例中，所述药物组合物包括选自下组的一个或多个特征：
(1)口含至2min，无苦味；
(2)在空腹条件下，10-60min内释放完全；
(3)在饱腹条件下，15-60min内释放完全。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，首次发现了一种口服掩味药物组合物的制备工艺及其所得到的口服掩味药物组合物。该制备工艺通过先将掩味材料溶解于适量酸溶液中，再将原料药加入含掩味材料的上述酸溶液中，搅拌混合后通过调整溶剂的酸碱度使掩味材料在药物粒子表面析出的方法得到该口服掩味药物组合物。
本发明的制备工艺避免使用微丸包衣掩味方法，无需包衣设备，生产工艺简便，通过简单的添加试剂即可完成包衣步骤，成本低，且通过析出方式进行掩味的方法可以均匀地对每个颗粒进行掩味，相比底喷包衣或顶喷包衣的掩味效果更优异。
此外，现有技术中通常将掩味材料等包衣材料分散于乙醇中进行粉末包衣，这不适合一些在乙醇中有溶解性的原料药，并且在包衣过程中，由于原料粉末较小，掩味材料无法将粉末完全包裹，有部分粉末或是粉末的一部分裸露在外，从而影响掩味效果。而本发明的制备工艺全部在水溶液环境中进行，适用范围更广，且掩味效果优异。经掩味的颗粒无苦味，适合儿童服用。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“不溶”是指在20℃条件下，该物质在100g介质中溶解度低于0.01g。
如本文所用，术语“微溶”是指在20℃条件下，该物质在100g介质中溶解度在0.01g～1g之间。
如本文所用，术语“溶解”是指在20℃条件下，该物质在100g介质中溶解度大于1g。
本发明的制备工艺
本发明提供了一种口服掩味药物组合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(s1)将掩味材料与酸溶液混合，得到掩味材料的酸性溶液；
(s2)将掩味材料的酸性溶液与原料药混合，之后使用pH调节剂调节溶液的pH，以使掩味材料在药物粒子表面析出，从而进行掩味；和
任选地(s3)加入赋形剂进行造粒，之后加入任选地甜味剂，制得口服掩味药物组合物。
在本发明中，原料药为水中不溶或微溶的药用活性物质。
由于现有技术中通常将掩味材料等包衣材料分散于乙醇中进行粉末包衣，这不适合一些在乙醇中有溶解性的原料药，并且在包衣过程中，由于原料粉末较小，掩味材料无法将粉末完全包裹，有部分粉末或是粉末的一部分裸露在外，从而影响掩味效果。因此本发明的制备工艺尤其适合那些在有机溶剂中溶解的原料药，其中所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、二氯甲烷，或其组合。
对于在有机溶剂中溶解的原料药，当本发明的制备工艺中的溶剂更换为有机溶剂后，则无法达到很好的掩味效果，原因是由于有部分原料也被溶解在有机溶剂中，经过工艺步骤后，掩味材料不能完全把苦味的原料包埋，很多苦味的原料游离在外面，造成苦味，即便是加大掩味材料的用量也无济于事。
在本发明中，所述掩味材料为在pH小于5.0的介质中溶解，在pH大于等于5.0的介质中不溶或微溶的掩味材料。本发明通过掩味材料和原料药的选择，原料药在水中的溶解度差形成原料药颗粒，再配合掩味材料在不同pH下显著的溶解度不同，使得掩味材料在一定pH条件下在原料药颗粒表面析出，进而能够非常有效的进行原料药颗粒的掩味。
本发明制成的药物组合物克服了目前掩味方法的不足，给掩味提供一种新的方法，成本低、掩味效果优异，尤其是制成的干混悬剂更适合婴幼儿服用。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明的制备工艺避免使用微丸包衣掩味方法，无需底喷包衣设备，生产工艺简便，通过简单的添加试剂即可完成包衣步骤，成本低。
(2)本发明的方法得到的经掩味的颗粒无苦味，适合儿童服用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1：泼尼松掩味颗粒的制备与检测
(1)泼尼松掩味颗粒处方
(2)制备方法
1.按配方比例，称取盐酸1.8g，加入192g水中，加入丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲胺基乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物(1：2：1)(尤特奇E100)20g，搅拌至完全溶解，再加入泼尼松原料10g，搅拌20分钟，加入12.5％磷酸三钠水溶液20.48g调节pH，调pH过程中能够观察到明显的浑浊液变稠，不溶的颗粒变大，全部加入后继续搅拌0.5h，此时用pH试纸测定，PH＝7.0。
2.称取玉米淀粉930.7g和滑石粉93.07g，置于LM-10湿法制粒机中，搅拌桨300rpm，制粒刀300rpm搅拌5min，加入上述步骤1得到的浆液，搅拌桨300rpm，制粒刀600rpm制粒5min分散均匀后(此时颗粒还较粉，颗粒较松散)，再加入10％HPMC100.0g，搅拌桨300rpm，制粒刀600rpm制粒5min后(此时颗粒成型较好)，出料用40目整粒机整粒；置50℃烘箱干燥2h。
3.取干燥后颗粒，加三氯蔗糖于混合机中混合10分钟，获得泼尼松掩味颗粒1184.3g。
(3)口尝苦味
模拟干混悬剂和颗粒剂的患者实际服用方法，取一份量的泼尼松掩味颗粒547mg(相当于泼尼松5mg)加入25ml水中，搅拌均匀，然后服用该混悬液或溶液。志愿者口含至2分钟，无苦味。
(4)pH 1.2盐酸溶液(模拟空腹介质)中的溶出度
按《中国药典2015年版二部附录X溶出度测定法第二法》进行泼尼松掩味颗粒溶出度检测：量取pH 1.2盐酸溶液900mL，注入溶出杯中，水浴加热使溶液保持在37±0.5℃。再取泼尼松掩味颗粒(5mg)，在每个溶出杯中分别投入一包颗粒，立即启动旋转设备并开始计时，转速为50转/分钟，分别在5、10、15、30、45、60分钟时从溶出杯中取样，将吸取的溶出液经0.45um微孔滤膜过滤，再取续滤液经高效液相法测定，色谱条件为：十八烷基硅烷键合硅胶柱，以乙腈：水(50:50)为流动相，检测波长240nm，按外标法计算各时间点释放度，然后按下式计算出每个时间点的累积溶出百分率，结果见表1所示：
式中：R总％为各个时间点取样时总的累计释放度；Rn％为各个时间点的释放度；R1％为第一个取样时间点的释放度；Vn为各个时间点的溶出介质体积(mL)；V1为第一个取样时间点的溶出介质体积(mL)；n为取样的次数；PV为取样体积(mL)。
表1：实施例1泼尼松掩味颗粒(5mg)在pH 1.2盐酸溶液中的溶出度百分比
(5)模拟饱腹介质中的溶出度
按《中国药典2015年版二部附录X溶出度测定法第二法》进行泼尼松掩味颗粒溶出度检测：量取pH 6.4磷酸盐缓冲液885mL，注入溶出杯中，水浴加热使溶液保持在37±0.5℃。再取提前浸泡在25ml纯化水中的泼尼松掩味颗粒(5mg)，在每个溶出杯中分别投入，立即启动旋转设备并开始计时，转速为50转/分钟，分别在5、10、15、20、45、60分钟时从溶出杯中取样，将吸取的溶出液经0.45um微孔滤膜过滤，然后立即在溶出杯中加入10ml盐酸溶液，调节杯中pH值为5.0，启动设备继续实验，分别在10、20分钟时从溶出杯中取样，将吸取的溶出液经0.45um微孔滤膜过滤，再取续滤液经高效液相法测定，色谱条件为：十八烷基硅烷键合硅胶柱，以乙腈：水(50:50)为流动相，检测波长240nm，按外标法计算各时间点释放度，然后按下式计算出每个时间点的累积溶出百分率，结果见表2所示：
式中：R总％为各个时间点取样时总的累计释放度；Rn％为各个时间点的释放度；R1％为第一个取样时间点的释放度；Vn为各个时间点的溶出介质体积(mL)；V1为第一个取样时间点的溶出介质体积(mL)；n为取样的次数；PV为取样体积(mL)。
表2：实施例1泼尼松掩味颗粒(5mg)在模拟饱腹介质中的溶出度百分比
实验结果显示：实施例1的泼尼松掩味颗粒可显著掩盖泼尼松的苦味。并且在模拟人体空腹的介质中释放不受影响。
(6)有关物质-高温稳定性
按照中国药典泼尼松标准中的有关物质检查法(十八烷基硅烷键合硅胶柱；以乙腈-水(24：76)为流动相；检测波长为240nm)对实施例1的泼尼松掩味颗粒经高温(60℃)环境放置5天、10天的有关物质进行检测，结果如下表3所示。
表3：实施例1中泼尼松掩味颗粒高温稳定性
稳定性结果表明实施例1制备的稳定性较好，泼尼松掩味颗粒经过高温60℃10天，有关物质与原料相似，无明显变化。
实施例2：泼尼松掩味颗粒的制备和检测
(1)泼尼松掩味颗粒处方
尤特奇EPO为尤特奇E100的溶液微粉化产物，二者从化学结构来说为同一种物质，但是由于尤特奇E100为直径3-5mm的圆球，无法分散在水中，因此在本实施例中使用尤特奇EPO替代尤特奇E100。
(2)制备方法
1.按配方比例，称取尤特奇EPO 12.50g，加入200g水中，搅拌至分散，再加入泼尼松原料5g，搅拌2小时。
2.称取玉米淀粉1000.0g，置于LM-10湿法制粒机中，加入上述步骤1得到的浆液，搅拌桨300rpm，制粒刀600rpm制粒5min后，用40目整粒机整粒；置50℃烘箱干燥2h。获得泼尼松掩味颗粒1017.5g。
(3)口尝苦味
模拟干混悬剂和颗粒剂的患者实际服用方法，取1018mg的泼尼松掩味颗粒(相当于泼尼松5mg)加入25ml水中，搅拌均匀，然后服用该混悬液或溶液。志愿者口尝立即有苦味(小于5秒)。
实验结果显示只用尤特奇EPO分散在水中，与原料物理混合，无掩味效果。
实施例3：泼尼松掩味颗粒的制备和检测
(1)泼尼松掩味颗粒处方
(2)制备方法
1.按配方比例，称取丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲胺基乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物(1：2：1)(尤特奇E100)，加入乙醇中，搅拌至完全溶解，再加入泼尼松原料10g，搅拌20分钟。
2.称取玉米淀粉900.0g和滑石粉90.00g，置于LM-10湿法制粒机中，搅拌桨300rpm，制粒刀300rpm搅拌5min，加入上述步骤1得到的浆液，搅拌桨300rpm，制粒刀600rpm制粒5min后，用40目整粒机整粒；置50℃烘箱干燥2h。
(3)口尝苦味
模拟干混悬剂和颗粒剂的患者实际服用方法，取相当于泼尼松5mg的泼尼松掩味颗粒加入25ml水中，搅拌均匀，然后服用该混悬液或溶液。志愿者口尝有苦味(时间约为10秒)。
实验结果显示采用乙醇溶解的尤特奇E100直接湿法制粒，无法掩味。
实施例4：泼尼松掩味颗粒的制备与检测
(1)泼尼松掩味颗粒处方
(2)制备方法
1.按配方比例，称取丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲胺基乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物(尤特奇E100)，加入乙醇中，搅拌至完全溶解，再加入泼尼松原料10g，搅拌20分钟。
2.称取玉米淀粉900.0g和滑石粉90.00g，置于LM-10湿法制粒机中，搅拌桨300rpm，制粒刀300rpm搅拌5min，加入上述步骤1得到的浆液，搅拌桨300rpm，制粒刀600rpm制粒5min后，用40目整粒机整粒；置50℃烘箱干燥2h。
(3)口尝苦味
模拟干混悬剂和颗粒剂的患者实际服用方法，取相当于泼尼松5mg的泼尼松掩味颗粒加入25ml水中，搅拌均匀，然后服用该混悬液或溶液。志愿者口尝有苦味(时间约为10秒)。
实验结果显示采用加大乙醇溶解的掩味材料的用量，无法掩味。
实施例5：现有技术中常见的顶喷包衣制备的泼尼松掩味颗粒
(1)泼尼松掩味颗粒处方(粉末包衣)
(2)制备方法
1.掩味包衣液，称取丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲胺基乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物(尤特奇E100)，加入80％乙醇中，搅拌至完全溶解，再加入滑石粉，搅拌30分钟以上。
2.称取泼尼松原料50.00g，置于DPL-Ⅱ多功能制粒包衣机中，通过调节进风温度，使物料温度维持在28-35℃，雾化压力0.1Mpa，喷雾速度1-3g/min，用上述掩味包衣液顶喷包衣，包衣时间约为2.5小时)，浆液喷完后进风40度干燥2小时。
(3)口尝苦味
模拟干混悬剂和颗粒剂的患者实际服用方法，取相当于泼尼松5mg的泼尼松掩味颗粒加入25ml水中，搅拌均匀，然后服用该混悬液或溶液。志愿者口尝立即有苦味(小于5秒)。
实验结果显示采用乙醇溶解的掩味材料对泼尼松原料粉末进行顶喷包衣从而制备的颗粒，无法掩味。主要是因为在包衣过程中，泼尼松颗粒较小，掩味材料无法将粉末完全包裹，有部分粉末或是粉末的一部分裸露在外，导致苦味。
实施例6：氢化可的松掩味颗粒的制备和检测
(1)氢化可的松掩味颗粒处方
(2)制备方法
1.按配方比例，称取盐酸1.80g，加入192g水中，加入丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲胺基乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物(1：2：1)(尤特奇E100)20g，搅拌至完全溶解，再加入氢化可的松原料10g，搅拌20分钟，加入12.5％磷酸三钠水溶液20.48g调节pH，调pH过程中能够观察到明显的浑浊液变稠，不溶的颗粒变大，全部加入后继续搅拌0.5h，此时用pH试纸测定，PH＝7。
2.称取玉米淀粉930.7g和滑石粉93.07g，置于LM-10湿法制粒机中，搅拌桨300rpm，制粒刀300rpm搅拌5min，加入上述步骤1得到的浆液，搅拌桨300rpm，制粒刀600rpm制粒5min分散均匀后(此时颗粒还较粉，颗粒较松散)，再加入10％HPMC100.0g，搅拌桨300rpm，制粒刀600rpm制粒5min后(此时颗粒成型较好)，出料用40目整粒机整粒；置50℃烘箱干燥2h。
3.取干燥后颗粒，加三氯蔗糖于混合机中混合10分钟，获得氢化可的松掩味颗粒1184.3g。
(3)口尝苦味
模拟干混悬剂和颗粒剂的患者实际服用方法，取一份量的氢化可的松掩味颗粒547mg(相当于氢化可的松5mg)加入25ml水中，搅拌均匀，然后服用该混悬液或溶液。志愿者口含至2分钟，无苦味。
(4)pH 1.2盐酸溶液(模拟空腹介质)中的溶出度
按《中国药典2015年版二部附录X溶出度测定法第二法》进行氢化可的松掩味颗粒溶出度检测：量取pH 1.2盐酸溶液900mL，注入溶出杯中，水浴加热使溶液保持在37±0.5℃。再取氢化可的松掩味颗粒(5mg)，在每个溶出杯中分别投入一包颗粒，立即启动旋转设备并开始计时，转速为50转/分钟，分别在5、10、15、30、45、60分钟时从溶出杯中取样，将吸取的溶出液经0.45um微孔滤膜过滤，再取续滤液经高效液相法测定，色谱条件为：十八烷基硅烷键合硅胶柱，以乙腈：水(28:72)为流动相，检测波长245nm，按外标法计算各时间点释放度，然后按下式计算出每个时间点的累积溶出百分率，结果见表4所示：
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式中：R总％为各个时间点取样时总的累计释放度；Rn％为各个时间点的释放度；R1％为第一个取样时间点的释放度；Vn为各个时间点的溶出介质体积(mL)；V1为第一个取样时间点的溶出介质体积(mL)；n为取样的次数；PV为取样体积(mL)。
表4：实施例6氢化可的松掩味颗粒(5mg)在pH 1.2盐酸溶液中的溶出度百分比
(5)模拟饱腹介质中的溶出度
按《中国药典2015年版二部附录X溶出度测定法第二法》进行氢化可的松掩味颗粒溶出度检测：量取pH 6.4磷酸盐缓冲液885mL，注入溶出杯中，水浴加热使溶液保持在37±0.5℃。再取提前浸泡在25ml纯化水中的氢化可的松掩味颗粒(5mg)，在每个溶出杯中分别投入，立即启动旋转设备并开始计时，转速为50转/分钟，分别在5、10、15、20、45、60分钟时从溶出杯中取样，将吸取的溶出液经0.45um微孔滤膜过滤，然后立即在溶出杯中加入10ml盐酸溶液，调节杯中pH值为5.0，启动设备继续实验，分别在10、20分钟时从溶出杯中取样，将吸取的溶出液经0.45um微孔滤膜过滤，再取续滤液经高效液相法测定，色谱条件为：十八烷基硅烷键合硅胶柱，以乙腈：水(28:72)为流动相，检测波长245nm，按外标法计算各时间点释放度，然后按下式计算出每个时间点的累积溶出百分率，结果见表5所示：
式中：R总％为各个时间点取样时总的累计释放度；Rn％为各个时间点的释放度；R1％为第一个取样时间点的释放度；Vn为各个时间点的溶出介质体积(mL)；V1为第一个取样时间点的溶出介质体积(mL)；n为取样的次数；PV为取样体积(mL)。
表5：实施例6氢化可的松掩味颗粒(5mg)在模拟饱腹介质中的溶出度百分比
实验结果显示：实施例6的氢化可的松掩味颗粒可显著掩盖氢化可的松的苦味。并且在模拟人体空腹的介质中释放不受影响。
(6)有关物质-高温稳定性
按照中国药典氢化可的松标准中的有关物质检查法(十八烷基硅烷键合硅胶柱；以乙腈-水(24：76)为流动相；检测波长为245nm)对实施例6的氢化可的松掩味颗粒经高温(60℃)环境放置5天、10天的有关物质进行检测。结果如表6所示。
表6：实施例6中泼尼松掩味颗粒的高温稳定性
稳定性结果表明实施例6的处方稳定性较好，氢化可的松掩味颗粒经过高温60℃10天，有关物质与原料相似，无明显变化。
实施例7：盐酸鲁拉西酮口崩片的制备和检测
(1)盐酸鲁拉西酮口崩片处方1000片
(2)制备方法
1.按配方比例，称取盐酸0.54g，加入59.5g水中，加入丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲胺基乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物(尤特奇E100)6.00g，搅拌至完全溶解，再加入盐酸鲁拉西酮原料40.00g和滑石粉6.00g；搅拌20分钟，加入10％磷酸三钠水溶液7.80g，搅拌0.5h，此时用pH试纸测定，PH＝7.0。
2.称取玉米淀粉100.0g、微粉硅胶13.16g和滑石粉20.00g，置于LM-10湿法制粒机中，搅拌桨300rpm，制粒刀300rpm搅拌5min，加入上述步骤1得到的浆液，搅拌桨300rpm，制粒刀600rpm制粒5min，出料用30目整粒机整粒；置50℃烘箱干燥2h。
3.取干燥后颗粒，加微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、三氯蔗糖于混合机中混合15分钟，再加入硬脂酸镁混5分钟。
4.压片：用ZP14压片机，9mm圆冲压片。片重约309mg，片厚4.41mm，硬度190N。
(3)崩解
按《中国药典》崩解时限检查法(口崩片)，进行盐酸鲁拉西酮口崩片的崩解时限检测。检测设备为KB-1口崩片崩解仪，结果显示36秒完全崩解并通过筛网。
(4)志愿者口尝
取一片的盐酸鲁拉西酮口崩片(40mg)，放入志愿者口中，开始计时。
志愿者口内25秒崩解，含至2分钟无苦味。
(5)pH 1.2盐酸溶液中的溶出度
按《中国药典2015年版二部附录X溶出度测定法第二法》进行盐酸鲁拉西酮口崩片溶出度检测：量取pH 1.2盐酸溶液900mL，注入溶出杯中，水浴加热使溶液保持在37±0.5℃。再取盐酸鲁拉西酮口崩片(40mg)，在每个溶出杯中分别投入一片，立即启动旋转设备并开始计时，转速为50转/分钟，分别在5、10、15、20、30、45、60分钟时从溶出杯中取样，将吸取的溶出液经0.45um微孔滤膜过滤，再取续滤液经高效液相法测定，色谱条件为：十八烷基硅烷键合硅胶柱，以乙腈：pH3.0缓冲液(50:50)为流动相，检测波长230nm，按外标法计算各时间点释放度，然后按下式计算出每个时间点的累积溶出百分率，结果见表7所示：
式中：R总％为各个时间点取样时总的累计释放度；Rn％为各个时间点的释放度；R1％为第一个取样时间点的释放度；Vn为各个时间点的溶出介质体积(mL)；V1为第一个取样时间点的溶出介质体积(mL)；n为取样的次数；PV为取样体积(mL)。
表7：实施例7盐酸鲁拉西酮口崩片(40mg)在pH 1.2盐酸溶液中的溶出度百分比
(6)pH 4.0醋酸盐缓冲液中的溶出度
按《中国药典2015年版二部附录X溶出度测定法第二法》进行盐酸鲁拉西酮口崩片溶出度检测：量取pH 4.0醋酸盐缓冲液900mL，注入溶出杯中，水浴加热使溶液保持在37±0.5℃。再取盐酸鲁拉西酮口崩片(40mg)，在每个溶出杯中分别投入一片，立即启动旋转设备并开始计时，转速为50转/分钟，分别在5、10、15、20、30、45、60分钟时从溶出杯中取样，将吸取的溶出液经0.45um微孔滤膜过滤，再取续滤液经高效液相法测定，色谱条件为：十八烷基硅烷键合硅胶柱，以乙腈：pH3.0缓冲液(50:50)为流动相，检测波长230nm，按外标法计算各时间点释放度，然后按下式计算出每个时间点的累积溶出百分率，结果见表8所示：
式中：R总％为各个时间点取样时总的累计释放度；Rn％为各个时间点的释放度；R1％为第一个取样时间点的释放度；Vn为各个时间点的溶出介质体积(mL)；V1为第一个取样时间点的溶出介质体积(mL)；n为取样的次数；PV为取样体积(mL)。
表8：实施例7盐酸鲁拉西酮口崩片(40mg)在pH 4.0醋酸盐缓冲液中的溶出度百分比
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种口服掩味药物组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(s1)将掩味材料与酸溶液混合，得到掩味材料的酸性溶液；
(s2)将掩味材料的酸性溶液与原料药混合，之后使用pH调节剂调节溶液的pH，以使掩味材料在原料药物粒子表面析出，从而进行掩味；和
任选地(s3)加入赋形剂进行造粒，之后加入任选地甜味剂，制得口服掩味药物组合物；
其中，所述原料药为水中不溶或微溶的药用活性物质。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(s2)中，使用pH调节剂将溶液的pH调节至大于pH5.0，优选pH 6-8。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述掩味材料为在pH小于5.0的介质中溶解，在pH大于等于5.0的介质中不溶或微溶的掩味材料。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤(s1)中，所述酸溶液为酸的水溶液；
所述酸选自下组：盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、马来酸、乳酸、枸橼酸、硬脂酸、酒石酸、乙酸、富马酸、酒石酸、苹果酸，或其组合。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述掩味材料选自下组：丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲胺基乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚合物(1：2：1)(尤特奇E)、聚丙烯酸树脂IV、聚乙烯缩乙醛二乙氨乙酸(AEA)、苯乙烯-2-乙烯吡啶共聚物、羟丙基二丁基醋酸纤维素醚、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯和二乙氨乙基甲基丙烯酸酯7:3共聚物，或其组合。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原料药为在有机溶剂中溶解的药用活性物质，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、二氯甲烷，或其组合。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原料药选自下组：泼尼松、醋酸泼尼松、氢化可的松、盐酸鲁拉西酮，或其组合。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括选自下组的一个或多个特征：
(1)所述酸溶液中，酸的浓度为0.05-1mol/L，优选0.08-0.5mol/L；
(2)在步骤(s1)中，所述掩味材料在得到的掩味材料的酸性溶液中的含量为1-30wt％，优选5-10wt％；
(3)在步骤(s2)中，所述原料药在所述掩味材料的酸性溶液中的含量为0.5-70wt％，优选1-50wt％。
9.一种口服掩味药物组合物，其特征在于，所述药物组合物通过如权利要求1所述的制备方法制备得到。
10.如权利要求9所述的口服掩味药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂、颗粒剂、散剂、粉剂或混悬剂。
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