RU2623066C2 - Композиция глазных капель - Google Patents
Композиция глазных капель Download PDFInfo
- Publication number
- RU2623066C2 RU2623066C2 RU2014133697A RU2014133697A RU2623066C2 RU 2623066 C2 RU2623066 C2 RU 2623066C2 RU 2014133697 A RU2014133697 A RU 2014133697A RU 2014133697 A RU2014133697 A RU 2014133697A RU 2623066 C2 RU2623066 C2 RU 2623066C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- cyclodextrin
- eye
- infection
- compositions
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 144
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 title abstract description 8
- JLYSZBQNRJVPEP-KGFZYKRKSA-N 2-amino-9-[[(1s,2r)-1,2-bis(hydroxymethyl)cyclopropyl]methyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C[C@]1(CO)C[C@H]1CO JLYSZBQNRJVPEP-KGFZYKRKSA-N 0.000 claims abstract description 89
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 44
- 241000701087 Felid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 claims abstract description 39
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 claims abstract description 38
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 claims abstract description 9
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 27
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 claims description 21
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 20
- 241000282324 Felis Species 0.000 claims description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 206010062004 Herpes ophthalmic Diseases 0.000 claims 1
- UYLWKSJTHLRFBX-UHFFFAOYSA-N purin-6-one Chemical compound O=C1N=CN=C2N=CN=C12 UYLWKSJTHLRFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 48
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 36
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 30
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 30
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 18
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- -1 2-amino-9 - [[(13 Chemical compound 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 9
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 8
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 8
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 8
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 7
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010073938 Ophthalmic herpes simplex Diseases 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 6
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 6
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 5
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 4
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 3
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 3
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 3
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 3
- 208000025889 stromal keratitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000303769 Amaranthus cruentus Species 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 206010011033 Corneal oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- 241000714201 Feline calicivirus Species 0.000 description 2
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- 206010023335 Keratitis interstitial Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 2
- 206010042736 Symblepharon Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 201000004778 corneal edema Diseases 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 208000027993 eye symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000006904 interstitial keratitis Diseases 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 2
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 2
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- QHQZEEGNGSZBOL-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(CO)(CO)CO QHQZEEGNGSZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241001647374 Chlamydia felis Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000007400 DNA extraction Methods 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000002306 Eye Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004399 eye closure Effects 0.000 description 1
- 206010015915 eye discharge Diseases 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000018196 severe conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical class O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/305—Mercury compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Virology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к композиции в форме глазных капель, содержащей 2-амино-9-[[(1S,2R)-1,2-бис(гидроксиметил)циклопропил]метил]-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он и циклодекстрин, и к ее применению для диагностики и лечения глазной инфекции вируса кошачьего герпеса 1 типа (FHV-1). Также предлагается способ получения офтальмологического раствора, содержащего 2-амино-9-[[(1S,2R)-1,2-бис(гидроксиметил)циклопропил]метил]-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он и циклодекстрин. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 9 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к композиции глазных капель и к ее применению для диагностики и лечения глазных инфекций у животных.
Предшествующий уровень техники
Диагностика глазных инфекций у животных может быть проблематичной. Например, диагностика вируса кошачьего герпеса 1 типа (FHV-1) обычно основана на клинических признаках и на подтверждении присутствия вирусной ДНК методом ПЦР. Однако эта диагностика осложняется тем, что возможны ложные отрицательные результаты ПЦР, и тем, что положительные результаты ПЦР также могут отражать низкий уровень распространенности вируса и даже латентную инфекцию. Поэтому часто невозможно доказать, что наблюдаемые клинические признаки действительно связаны с присутствием ДНК вируса FHV-1. Точная и быстрая диагностика является важной для эффективного лечения и исключения избыточного лекарственного лечения.
Известны различные противовирусные соединения для лечения инфекций вируса герпеса. Соединение 2-амино-9-[[(1S,2R)-1,2-бис(гидроксиметил)-циклопропил]метил]-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он (также известное как "А-5021") является сильным ингибитором репликации вируса герпеса (Neyts et al., Antiviral Research 2001, 49, 115-120; Iwayama et al., Antimicr. Agents Chemother. 1998, 42, 1666-1670). Например, сообщалось, что А-5021 является сильным и селективным противовирусным агентом против вируса простого герпеса 1 типа (HSV-1), вируса простого герпеса 2 типа (HSV-2) и вируса варицелла-зостер (VZV) in vivo. Однако медицинское и ветеринарное применение А-5021 затрудняется его низкой растворимостью. Растворимость А-5021 до фармакологически активных концентраций сильно зависит от pH, и получение стабильного раствора, содержащего более 1 мг/мл А-5021 (или растворов А-5021 с концентрацией 0,1% масс./об.), обычно требует значений pH либо ниже 4, либо выше 10. О композициях глазных капель, имеющих значение pH около 7 и содержащих более 1 мг/мл А-5021, сообщалось в работе Itahashi et al. (Cornea 2008, 27, 334-338), однако эти композиции имеют слабую стабильность и поэтому не могут использоваться на практике. Поэтому получение стабильных фармацевтических препаратов растворенного А-5021 не является простым.
Существует потребность в улучшенных способах диагностики вирусных инфекций и в композициях, которые эффективно лечат (глазные) герпетические инфекции, которые решают по меньшей мере одну из проблем, указанных выше.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение раскрывает способ растворения А-5021 в изотонических и pH-нейтральных условиях в концентрациях 1-10 мг/мл (0,1-1% масс./об.), что позволяет использовать А-5021 в стабильных жидких композициях, таких как глазные капли. Такие глазные капли особенно полезны в лечении и диагностике глазных инфекций у животных.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к композициям, содержащим А-5021 в концентрации по меньшей мере 0,1% масс./об., которые являются стабильными. Более конкретно, композиции стабильны в том, что А-5021 не выпадает в осадок, а более конкретно, осаждения не наблюдается в течение 1-48 часов, предпочтительно в течение 1 недели, более предпочтительно в течение 1 месяца и наиболее предпочтительно в течение 3 или более месяцев после изготовления композиции. Более конкретно, композиции согласно настоящему изобретению включают:
- по меньшей мере 0,1% масс./об. А-5021 и
- по меньшей мере 10% масс./об. циклодекстрина.
В частных вариантах осуществления изобретения композиция представляет собой водный раствор. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция представляет собой офтальмологический раствор. В конкретных вариантах осуществления изобретения циклодекстрин, используемый в композициях согласно настоящему изобретению, представляет собой гидроксипропил-бета-циклодекстрин. В некоторых вариантах композиция дополнительно содержит по меньшей мере 0,008% масс./об. тиомерсала.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к композиции, как описано выше, для применения в качестве диагностической и/или терапевтической композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции предназначены для применения в способе лечения глазной герпетической инфекции. В конкретных вариантах осуществления изобретения глазная инфекция, подлежащая лечению, представляет собой глазную инфекцию домашнего животного. В некоторых вариантах осуществления изобретения домашнее животное является животным семейства кошачьих. В конкретных вариантах осуществления изобретения глазная инфекция, подлежащая лечению с использованием композиций согласно настоящему изобретению, представляет собой глазную инфекцию у животного семейства кошачьих. В конкретных вариантах осуществления изобретения предусмотренные способы лечения включают введение композиции согласно изобретению в глаз два или три раза в день в течение по меньшей мере семи дней.
В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции согласно настоящему изобретению предусмотрены для применения в способе диагностики глазной герпетической инфекции. В конкретных вариантах осуществления изобретения глазная инфекция является глазной инфекцией у домашнего животного. В конкретных вариантах осуществления изобретения домашнее животное представляет собой животное семейства кошачьих. В конкретных вариантах осуществления изобретения указанные способы диагностики включают введение композиции согласно изобретению в глаз два или три раза в день в течение от одного до семи дней, и определение, уменьшились или нет клинические симптомы глазной инфекции, где снижение клинических симптомов свидетельствует о том, что глазная инфекция является глазной герпетической инфекцией.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способам получения стабильных офтальмологических растворов, содержащих А-5021. В частности, способы включают в себя стадии, на которых:
a) получают раствор, содержащий по меньшей мере 10% масс./об. циклодекстрина;
b) к этому раствору добавляют А-5021;
c) растворяют А-5021, добавленное на стадии b);
d) повторяют стадии b) и c) до получения в растворе концентрации А-5021 по меньшей мере 1 мг/мл;
e) при необходимости, добавляют по меньшей мере 0,08 мг/мл тиомерсала.
В определенных вариантах осуществления изобретения циклодекстрин на стадии a) представляет собой гидроксипропил-бета-циклодекстрин.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение будет описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления, но настоящее изобретение ограничено только формулой изобретения, а не этими вариантами. Любые цифровые обозначения в формуле изобретения не должны толковаться как ограничивающие его объем.
Используемые в данном описании формы единственного числа включают в себя как формы единственного числа, так и формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное.
Термины "содержащий", "содержит" и "состоит из", используемые здесь, являются синонимами терминов "включающий", "включает" или "содержащий", "содержит", и являются инклюзивными или открытыми и не исключают дополнительных, не перечисленных компонентов, элементов или стадий способа. Термины "содержащий", "содержит" и "состоит из", когда речь идет о перечисленных компонентах, элементах или стадиях способа, также включают варианты осуществления, которые "состоят из" указанных перечисленных компонентов, элементов или стадий способа.
Кроме того, термины первый, второй, третий и т.п. в описании и в формуле изобретения используются для различения подобных элементов и не обязательно для описания последовательного или хронологического порядка, если не указано иное. Следует понимать, что термины, используемые таким образом, являются взаимозаменяемыми при соответствующих обстоятельствах, и что варианты осуществления изобретения, описанные здесь, способны работать в других последовательностях, чем описанные или проиллюстрированные в данном описании.
Значения, которые используются в отношении измеряемой величины, такие как параметр, количество, временная продолжительность и т.п., предназначены для охвата отклонений +/-10% или менее, предпочтительно +1/5% или менее, более предпочтительно +/-1% или менее, еще более предпочтительно +/-0,1% или менее, от указанного значения, в той мере, в какой такие отклонения являются подходящими для выполнения в описанного изобретения. Следует понимать, что каждое значение, как используется здесь, считается также конкретно и предпочтительно раскрытым.
Раскрытие числовых диапазонов с конечными значениями включает в себя все числа и субдиапазоны, входящие в соответствующие диапазоны, а также указанные конечные значения.
Все документы, цитируемые в настоящем описании, включены в данное описание посредством ссылки во всей их полноте.
Если не указано иное, все термины, используемые в раскрытии изобретения, в том числе технические и научные термины, имеют значение, которое обычно понимается специалистом средней квалификации в области, к которой это изобретение относится. С помощью дополнительных указаний определения терминов, используемых в описании, включены для лучшего понимания данного изобретения. Термины и определения, используемые в данном документе, приводятся исключительно для помощи в понимании изобретения.
Термин "масс./об.", используемый здесь, означает масса/объем. Если указано, что раствор содержит определенное соединение в концентрации × % масс./об., это означает, что 1 литр раствора содержит 10 г соединения.
Термин «сульфо», используемый отдельно или как часть другого заместителя, означает группу -SO3H или ее соль.
Ссылка в данном описании на «один вариант осуществления» или «вариант осуществления» означает, что конкретный признак, структура или характеристика, описанные в связи с вариантом осуществления, включены в по меньшей мере один вариант осуществления настоящего изобретения. Таким образом, фразы "в одном варианте" или "в варианте" в различных местах по всему данному описанию не обязательно относятся к одному и тому же варианту. Кроме того, конкретные признаки, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим способом, как должно быть очевидно специалистам в данной области техники из этого описания, в одном или нескольких вариантах осуществления. Кроме того, в то время как некоторые варианты осуществления, описанные здесь, включают некоторые признаки, но не другие признаки, включенные в другие варианты осуществления, комбинации признаков различных вариантов осуществления находятся в пределах объема настоящего изобретения и образуют различные варианты осуществления, как будет понятно специалистам в данной области. Например, в прилагаемой формуле изобретения любой из признаков заявленных вариантов изобретения может быть использован в любой комбинации.
Настоящее изобретение предлагает жидкие композиции, содержащие соединение А-5021 (т.е. 2-амино-9-[[(13,2R)-1,2-бис(гидроксиметил)циклопропил]-метил]-1,9-дигидро-6H-пурин-6-он), представленное формулой (I):
В отличие от других нуклеозидных аналогов соединение А-5021 плохо растворимо в воде. Хотя, учитывая структурные сходства между А-5021 и известным лекарством против герпеса пенцикловиром (т.е. 2-амино-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)бутил]-3H-пурин-6-он), вполне вероятно, что оно может быть приготовлено в виде композиции гидрата натриевой соли, такая композиция является сильно щелочной и, следовательно, не совместима с применениями, когда требуется физиологическая композиция.
Таким образом, конкретные применения А-5021 были затруднены из-за невозможности получения достаточно высокой концентрации активного ингредиента в физиологически совместимой жидкой композиции.
Например, подходящая композиция глазных капель должна иметь нейтральное pH (т.е. pH 7) или близкое к нейтральному pH. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что только циклодекстрины, такие как гидроксипропил-бета-циклодекстрин (Kleptose® HPB), пригодны для физиологических жидких композиций А-5021, поскольку только использование таких агентов приводит к получению раствора с концентрацией от 0,1% до 1% масс./об., который хорошо переносится здоровыми глазами и глазами, инфицированными вирусом герпеса (см. пример a1). Кроме того, композиция должна быть стабильной, что позволяет ее использовать повторно с интервалом в несколько часов, предпочтительно в течение нескольких дней или недель, без образования осадков в композиции.
Соответственно, в первом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей
- по меньшей мере 0,1% масс./об. А-5021; и
- циклодекстрин.
Получение физиологически приемлемого раствора активного ингредиента в концентрации 0,1% масс./об. или более позволяет приготовить его композиции в различных формах, таких как водные растворы (которые могут быть применены в виде спреев или капель), водные гели и т.п.
В определенных вариантах осуществления изобретения композиция представляет собой глазной раствор.
В определенных вариантах осуществления изобретения композиция дополнительно содержит один или более растворителей, например, воду. В некоторых вариантах осуществления композиция представляет собой водный раствор. Термин "водный", используемый здесь, означает, что вода составляет более 50 объемных процентов растворителя.
В определенных вариантах осуществления изобретения композиция согласно настоящему изобретению состоит из растворителя, по меньшей мере 0,1% масс./об. А-5021 и циклодекстрина. В определенных вариантах осуществления композиция согласно настоящему изобретению состоит из по меньшей мере 0,1% масс./об. А-5021 и циклодекстрина.
Концентрация А-5021 0,1% масс./об. обеспечивает минимальный достаточный терапевтический эффект композиции для лечения инфекций вируса герпеса у домашних животных или других видов животных, больших, чем грызуны. Тем не менее, в определенных вариантах осуществления изобретения более высокая концентрация А-5021 может привести к усилению терапевтического эффекта композиции. Соответственно, в определенных вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере 0,10%, 0,15%, 0,2%, 0,25%, 0,3%, 0,35%, 0,4%, 0,45%, 0,5%, 0,55%, 0,6%, 0,65%, 0,7%, 0,75%, 0,8%, 0,85%, 0,9%, 0,95% или 1% А-5021 (проценты представляют собой % масс./об.).
Применение циклодекстрина позволяет получить стабильные композиции, содержащие А-5021 в концентрации по меньшей мере 0,1% масс./об., например, 0,2% масс./об. или 0,5% масс./об., которые хорошо переносятся при использовании по назначению, когда требуются физиологически приемлемые растворы, такому как введение в глаз и/или в рану. Более высокая концентрация циклодекстрина обычно позволяет получить более высокую концентрацию А-5021. В определенных вариантах осуществления изобретения композиция содержит по меньшей мере 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99% циклодекстрина (проценты представляют собой % масс./об.).
Циклодекстрин может включать один или более из бета-циклодекстрина, гамма-циклодекстрина или альфа-циклодекстрина. В определенных вариантах осуществления циклодекстрин содержит бета-циклодекстрин. В других вариантах осуществления циклодекстрин включает модифицированный или замещенный циклодекстрин. Например, циклодекстрин может содержать один или более заместителей, выбранных из гидроксипропила (например 2-гидроксипропила), сульфобутила и метила. В определенных вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой гидроксипропил(бета-)циклодекстрин (например Kleptose® HPB), более конкретно, 2-гидроксипропил-(бета-)циклодекстрин. Гидроксипропил-бета-циклодекстрин значительно повышает растворимость А-5021 и хорошо переносится при введении в глаз. В определенных вариантах осуществления изобретения циклодекстрин содержит метил-циклодекстрин, например, рандомизированно метилированный бета-циклодекстрин. В определенных вариантах осуществления циклодекстрин представляет собой сульфобутилэфир-циклодекстрин, например, сульфобутилэфир-бета-циклодекстрин (например Captisol®).
В определенных вариантах осуществления изобретения композиции согласно настоящему изобретению дополнительно содержат один или более консервантов. Действительно, многодозовые фармацевтические композиции обычно содержат консерванты, что позволяет использовать их многократно в течение суток и/или нескольких дней после открытия упаковки. Однако такие консерванты не должны нарушать физиологическую переносимость композиции, обеспечивая при этом стабильность композиции в течение продолжительного периода времени.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что тиомерсал является наиболее эффективным в испытаниях по консервирующей эффективности, при этом не вызывая неблагоприятных последствий. Соответственно, в определенных вариантах осуществления изобретения композиция согласно настоящему изобретению дополнительно содержит тиомерсал (т.е. (2-карбоксилатофенил)сульфанилэтилртуть натрия; также известный как тимеросал), который представлен соединением формулы (II):
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что тиомерсал в концентрации 0,005% масс./об. или более (например 0008%, 0,01% или 0,02% масс./об.) является особенно эффективным для противомикробного консервирования (см. пример a1). Соответственно, в определенных вариантах осуществления изобретения композиция согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере 0005, 0008, 0,01, 0,015 или 0,02% масс./об. тиомерсала.
В определенных вариантах осуществления изобретения композиция содержит по меньшей мере 0,01% масс./об. тиомерсала и по меньшей мере 0,2% масс./об. А-5021. Максимальная допустимая концентрация тиомерсала регулируется в различных странах. Таким образом, концентрация тиомерсала составляет предпочтительно не более 0,02% масс./об., например, 0,01, 0,015, 0,018, или 0,02% масс./об.
Для того, чтобы можно было использовать композиции согласно настоящему изобретению в случаях, когда требуется строгая физиологическая переносимость, например, в офтальмологических применениях, pH композиции должно быть в пределах диапазона глазного комфорта. Соответственно, pH композиций согласно настоящему изобретению предпочтительно находится в диапазоне между 5 и 8,5, в частности от 6 до 8 и, в частности, от 6,4 и 7,8, наиболее предпочтительно между 6,6 и 7,4. В определенных вариантах осуществления изобретения композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать один или более буферных агентов, таких как фосфатный буфер, например фосфат натрия. В определенных вариантах осуществления композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать один или более регуляторов pH, таких как гидроксид натрия, соляная кислота или их комбинации.
Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что использование циклодекстрина не требует использования солюбилизирующих агентов с повышенным pH.
Кроме того, физиологическая переносимость композиций согласно настоящему изобретению предполагает минимальное отличие от локального осмотического давления. В определенных вариантах осуществления, когда композиции предназначены для офтальмологического применения, композиции предпочтительно имеют осмотическое давление или осмолярность, которые равны или почти равны этим характеристикам слезной жидкости (т.е. приблизительно 300 мОсм/л), предпочтительно от 200 до 400 мОсм/л. В некоторых вариантах осуществления композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать один или более агентов, регулирующих тоничность, например, выбранных из группы, состоящей из декстрозы, глицерина, маннита, хлорида калия, хлорида натрия и фосфатных буферов. Агенты, регулирующие тоничность, могут быть использованы для изменения осмотического давления или осмолярности композиции.
Специалисту в данной области будет дополнительно понятно, что композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно являются стерильными и не содержащими экзогенных частиц.
Таким образом, как указано выше, композиции согласно настоящему изобретению могут содержать, в дополнение к активному ингредиенту А-5021 и циклодекстрину, один или более консервантов и/или буферных агентов. В определенных вариантах осуществления изобретения композиции согласно настоящему изобретению состоят по существу из активного ингредиента и циклодекстрина, и водного раствора, такого как буфер. В определенных вариантах осуществления изобретения композиции не содержат солюбилизирующего агента с повышенным pH.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиции согласно настоящему изобретению особенно полезны для диагностики и лечения герпетических инфекций. Соответственно, в дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к композиции, как описано выше, для применения в медицине, в частности, для применения в качестве терапевтической и/или диагностической композиции.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции, как описано выше, для применения в способе лечения герпетической инфекции. В определенных вариантах осуществления герпетическая инфекция является глазной герпетической инфекцией. Глазные инфекции вируса герпеса были отмечены у различных животных, включая кошек (например, примеры b1, b2 и b3 ниже), собак (например, Ledbetter et al., Veterinary Microbiology 2009, 138, 98-105) и лошадей (например, Kershaw et al., Virus Research 2001, 80, 93-99). Соответственно, в определенных вариантах осуществления изобретения инфекция является инфекцией у животного, например, выбранного из семейства кошачьих, псовых и лошадиных.
В определенных вариантах осуществления изобретения композиции предусмотрены для лечения инфекции у домашнего животного, в частности, у животного семейства кошачьих и, еще более конкретно, у кошки. Таким образом, в определенных вариантах осуществления изобретения инфекция является инфекцией вируса кошачьего герпеса. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиции согласно настоящему изобретению очень эффективно лечат глазные герпетические инфекции у домашних животных, таких как животные семейства кошачьих, например, кошки.
Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что лечение герпетических глазных инфекций с использованием композиций согласно настоящему изобретению является особенно успешным, когда композицию вводят в (инфицированный) глаз два или три раза в день. Оптимальная частота применения может зависеть от таких факторов, как степень тяжести инфекции и концентрация А-5021 в композиции. В определенных вариантах осуществления изобретения композиции, содержащие приблизительно 0,5% масс./об. А-5021, вводят два раза в день. В определенных вариантах осуществления композиции с более низкими концентрациями, например, приблизительно 0,2% масс./об., вводят три раза в день. В определенных вариантах осуществления изобретения композицию вводят в (инфицированный) глаз два или три раза в день в течение по меньшей мере одной, двух, трех или четырех недель. В определенных вариантах осуществления лечение продолжают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более дней после исчезновения клинических симптомов.
Композиции согласно изобретению для применения в лечении глазных инфекций, как правило, вводят непосредственно в глаз, в частности, наносят на роговицу. Тем не менее, также предусмотрены другие средства введения, например, внутриглазная инъекция.
Вирус кошачьего герпеса является одним из наиболее распространенных инфекционных заболеваний у кошек. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает терапевтические композиции для применения в лечении глазных инфекций кошек. В определенных вариантах осуществления изобретения схема лечения является такой, как описано выше. Таким образом, в конкретных вариантах осуществления схема лечения композицией, содержащей от 0,1 до 1% масс./об. А-5021, включает два или три введения в день. Как правило, глазные инфекции характеризуются одним или более симптомов, таких как глазные выделения, конъюнктивит, кератит, дендритные язвы, географические язвы, секвестр роговицы, отек роговицы, васкуляризация, слепота, эозинофильный конъюнктивит, эозинофильный кератит, стромальный кератит, увеит и сухость глаз. Глазным симптомам обычно предшествует история респираторных признаков.
Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиции согласно настоящему изобретению исключительно хорошо переносятся животными, страдающими от клинических симптомов глазной инфекции, которые увеличивают чувствительность в глазах, таких как выделения из глаз, конъюнктивит, кератит, дендритные язвы, географические язвы, секвестр роговицы, отек роговицы, васкуляризация, слепота, эозинофильный конъюнктивит, эозинофильный кератит, стромальный кератит, увеит, сухость глаз или другие клинические симптомы. Таким образом, в конкретных вариантах осуществления композиции согласно настоящему изобретению предназначены для применения в лечении глазных инфекций, характеризующихся одним или более симптомов, описанных выше.
В определенных вариантах осуществления композиции согласно настоящему изобретению используют для лечения глазных инфекций, которые были диагностированы как инфекции вируса герпеса. Например, дендритные и географические язвы (кошачий язвенный кератит) считаются патогномоничным клиническим симптомом FHV-1. Таким образом, в определенных вариантах осуществления изобретения композиции используются для лечения глазной инфекции у кошек, страдающих от дендритной или географической язвы.
Кроме того, как описано выше, наличие герпетической инфекции можно определить вирусологически. Таким образом, в определенных вариантах осуществления изобретения композиции используются для лечения глазной инфекции у кошачьих, у которых диагностировали заражение вирусом кошачьего герпеса 1 типа (FHV-1).
В соответствии с вышеизложенным настоящее изобретение относится к применению композиций, как описано выше, для изготовления лекарственного средства для лечения глазной инфекции, более конкретно, глазной герпетической инфекции, как описано здесь. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам лечения глазной инфекции, включающим введение композиции, как описано выше в (инфицированный) глаз, в частности, два или три раза в день, как описано выше.
Было замечено, что лечение глазных инфекций вируса герпеса композициями согласно настоящему изобретению приводит к значительному улучшению клинических симптомов в течение одной недели и даже через один или два дня. С учетом этой удивительной эффективности композиции согласно настоящему изобретению дополнительно пригодны в способах диагностики глазных инфекций, более конкретно, глазных инфекций у кошачьих. Более конкретно, авторы изобретения обнаружили, что композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы в качестве диагностического средства для подтверждения или исключения вируса кошачьего герпеса 1 типа (FHV-1) в качестве причины глазных инфекций у кошачьих.
В самом деле, глазные инфекции вируса герпеса, как правило, приводят к разнообразию различных и часто неспецифичных клинических симптомов, среди которых глазные выделения, конъюнктивит, кератит, секвестр роговицы, эозинофильный конъюнктивит, эозинофильный кератит, стромальный кератит, увеит и сухость глаз. В случае глазного заболевания у кошачьих, другие вирусные, бактериальные и грибковые патогены могут вызвать подобное клиническое заболевание. Более конкретно, было описано, что причиной одного или более из этих клинических глазных симптомов могут быть: кошачий кальцивирус, вирус иммунодефицита кошачьих, вирус лейкемии кошачьих, Chlamydophila felis, Mycoplasma spp. (Μ. felis и Μ. gatae) и даже иммуноопосредованные заболевания.
Следовательно, клинический диагноз FHV-1 является сложной задачей и часто требуется лабораторное подтверждение. Тем не менее, большинство вирусологических способов обнаружения FHV-1 относительно нечувствительно и часто является источником ложноотрицательных и ложноположительных результатов. В настоящее время полимеразная цепная реакция (ПЦР) считается наиболее чувствительным способом обнаружения ДНК FHV-1 в тканях глаза. Однако результаты ПЦР испытаний оказываются противоречивыми, в результате чего многие ветеринарные офтальмологи отказываются от ПЦР испытания в качестве средства диагностики и полагаются только на историю болезни и осмотр пациента.
Поскольку А-5021 является высоко специфичным лекарством против герпеса, которое является неэффективным против бактериальных и грибковых инфекций, и других вирусов, отличных от вирусов герпеса (например, FHV-1), которые могут вызвать подобные симптомы (например, против кошачьего кальцивируса, вируса лейкоза кошачьих и вируса иммунодефицита кошачьих), быстрый ответ на лечение композицией согласно настоящему изобретению позволяет использовать ее в качестве диагностического средства, более конкретно, в качестве диагностического лечебного средства. Поэтому, в случае глазных инфекций у кошачьих неизвестной этиологии, ответ на лечение с помощью композиции согласно настоящему изобретению позволяет поставить диагноз глазной инфекции первой линии, в частности, позволяет определить, является ли инфекция герпетической или негерпетической.
Соответственно, настоящее изобретение дополнительно относится к композициям, как описано выше, для применения в способе диагностики глазной инфекции, в частности, глазной инфекции у домашнего животного. Более конкретно, способы диагностики, предусмотренные в данном контексте, включают стадии, на которых а) вводят композицию согласно настоящему изобретению, имеющую состав и в дозе, как описано выше, и б) определяют в течение определенного периода, улучшились или нет клинические симптомы, где улучшение клинических симптомов является показателем наличия инфекции вируса герпеса. В дополнительных конкретных вариантах осуществления способы согласно настоящему изобретению включают введение композиции согласно изобретению ежедневно и определение в течение от 1 до 7 дней, например в течение 1-2 дней, в течение 2-4 дней или в течение 5-7 дней, есть ли улучшение клинических симптомов инфекции. В определенных вариантах осуществления изобретения, с учетом эффективности лечения, способы включают определение того, есть ли улучшение в течение 1-4 или даже 1-2 дней.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способам получения растворимой и стабильной композиции А-5021 с концентрацией по меньшей мере 1 мг/мл. В самом деле, как описано выше, авторы настоящего изобретения определили способы получения стабильных растворов с повышенной концентрацией этого активного ингредиента, которые совместимы с прямым введением в глаз и/или в пораненную ткань. В частности, композиции согласно настоящему изобретению являются стабильными в том, что они не выпадают в осадок, что позволяет повторно использовать одну и ту же дозу вещества в течение от нескольких дней до нескольких недель.
В частности, способы согласно настоящему изобретению включают стадии:
a) получения раствора, содержащего по меньшей мере 10% масс./об. циклодекстрина, например, гидроксипропил-бета-циклодекстрина;
b) добавления к этому раствору А-5021;
c) растворения А-5021, добавленного на стадии b);
d) повторения стадий b) и c) до получения концентрации А-5021 в растворе по меньшей мере 1 мг/мл;
e) при необходимости, добавления по меньшей мере 0,08 мг/мл тиомарсала.
В определенных вариантах осуществления изобретения раствор, полученный на стадии a), представляет собой водный раствор. Следует иметь в виду, что повторение стадий b) и c) необходимо только в том случае, если концентрация 1 мг/мл не была достигнута после первого выполнения стадий b) и c). В определенных вариантах осуществления изобретения А-5021 добавляют в несколько стадий, например в 2-5 стадий.
Стадию растворения А-5021, как правило, осуществляют путем смешивания, например с использованием водоворота. В определенных вариантах осуществления изобретения стадия c) включает нагревание смеси, полученной на стадии b), предпочтительно до температуры между 45 и 60°C. Специалисту будет понятно, что эту стадию можно осуществлять без необходимости конкретного действия, особенно, когда добавляют ограниченное количество активного ингредиента.
Как указано выше, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что использование циклодекстрина не требует использования солюбилизирующих агентов с повышенным pH. Таким образом, в определенных вариантах осуществления изобретения способы согласно изобретению не включают добавления растворителя, имеющего pH более 7,9.
Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Примеры
Следующие примеры приведены с целью иллюстрации настоящего изобретения и никоим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, и их в коей мере не следует интерпретировать как ограничивающие объем настоящего изобретения.
a) Растворение А-5021 до фармакологически активных концентраций
Пример a1 - Испытания на растворение
Для определения растворимости А-5021 (т.е. 2-амино-9-[[(1S,2R)-1,2-бис(гидроксиметил)циклопропил]метил]-1,9-дигидро-6H-пурин-6-она) сначала была проведена первая серия испытаний из 33 экспериментов с суспензией. В рамках этих экспериментов было рассмотрено 33 различных системы (отличавшихся с точки зрения буферов, сорастворителей, солюбилизирующих агентов). Использовали следующие 6 буферов: буфер HCl (pH 2), фосфатный буфер (pH 6,8 и 7,4), трис(гидроксиметил)аминоэтановый буфер (pH 9), карбонат натрия/бикарбонат натрия (pH 10,8) и дигидрофосфат калия (pH 12). В качестве сорастворителей использовали диметилсульфоксид (DMSO), диметилацетамид (DMA), N-метилпирролидон (NMP), этанол (EtOH) и пропиленгликоль с различными концентрациями. Используемыми солюбилизирующими агентами были пропиленгликоль, глицерин, солютол HS 15, полисорбат 80, бета-циклодекстрин, гидроксипропил-бета-циклодекстрин (Kleptose® HPB), кремофор EL, кремофор RH 60, полиэтиленгликоль (ПЭГ) 300, ПЭГ 400 и сульфобутилэфир-бета-циклодекстрин (например, Captisol®). Растворимость определяли путем фильтрации суспензий через 24 часа уравновешивания. Концентрацию А-5021 в фильтратах анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), из результатов которой рассчитывали соответствующую растворимость.
Было обнаружено, что добавление органического сорастворителя в растворы, буферизованные до pH 12, не улучшило растворимость. Однако добавление солюбизирующих агентов, таких как гидроксипропил-3-циклодекстрин, Captisol® и пропиленгликоль (использованных в концентрации до 80 об. %), в буферные системы с pH более 11, действительно улучшило растворимость. Наибольшая растворимость А-5021 (8,64 мг/мл) была получена в 80 об.% пропиленгликоля в 20 об.% буфера (pH 11,3).
На основании этих результатов было проведено 10 дополнительных экспериментов на растворимость с рассмотрением различных значений pH, чтобы определить влияние pH на профиль растворимости А-5021. Были рассмотрены две различные буферные системы, сорастворители и солюбилизирующие агенты с фокусом на системы, которые дали наилучшие результаты, описанные выше. Растворимость снова определяли путем фильтрации суспензий через 24 часа уравновешивания. Концентрацию А-5021 в фильтратах анализировали с помощью в ВЭЖХ, из результатов которой рассчитывали соответствующую растворимость. В целом, не было обнаружено больших значений растворимости, чем описано выше. При использовании кислого pH (то есть pH 2,8) по сравнению с ранее используемым pH 11,3 растворимость при комнатной температуре А-5021 немного уменьшается от 8,64 мг/мл до 8,5 мг/мл. Близко к нейтральному значению pH буферной системы (80% об./об. пропиленгликоля и 20% об./об. фосфатного буфера при pH 7,4), что представляет интерес для разработки глазных растворов (с учетом местного применения А-5021 для глаз, инфицированных вирусом герпеса), можно было растворить А-5021 в концентрации 8,18 мг/мл. При использовании 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина (HPBC) в качестве солюбилизирующего агента вместо пропиленгликоля растворимость А-5021 уменьшилась по сравнению с пропиленгликолевыми буферными системами. При использовании 60% об./об. HCl-буфера и 40% масс./об. HPBC растворимость А-5021 составила 6,76 мг/мл и 4,91 мг/мл при pH 2,2 и pH 7, соответственно. Дальнейшее снижение растворимости А-5021 отмечалось, когда в качестве солюбилизирующего агента использовали captisol® (30% масс./об. captisol® и 70% масс./об. буфера). При дальнейшем увеличении количества пропиленгликоля до 5,7-33,34% об./об. в системе, которая уже содержит 33,33-40% масс./об./об. HPBC и 33,34-54,3% об./об. буфера, наблюдалось снижение растворимости А-5021 (при pH 7,0-7,4 растворимость А-5021 составила 3,28-4,05 мг/мл).
На основании указанных выше результатов и для получения композиции А-5021 с фармакологически активными концентрациями (предпочтительно приблизительно 0,5 мг/мл) было решено исследовать дополнительные солюбилизирующие агенты и/или поддержать высокие количества пропиленгликоля при нейтральном pH. В общей сложности было испытано 28 кандидатов носителей для растворения А-5021 при концентрации 5 мг/мл при нейтральном pH: пропиленгликоль в концентрации от 20% до 80% масс./об., гликофурол в концентрации от 5% до 50% масс./об., глицерин в концентрации от 15% до 50% масс./об., 15% масс./об. глицерина + 15 масс./об. гликофурола, 25% масс./об. пропиленгликоля + 25% масс./об. гликофурола, пропиленгликоль (диапазон: 15%-60% масс./об.) + глицерин (диапазон: 5%-15% масс./об.), 25% масс./об. Kleptose® HPB + 25% пропиленгликоля, кремофор RH 40, кремофор EL, солютол HS 15, 40-50% Kleptose® HPB, миглиол 812N, жидкий парафин, поливинилпирролидон K12.
Только четыре носителя позволили растворить А-5021 с концентрацией 5 мг/мл (0,5% масс./об.) при pH, близком к нейтральному (pH в диапазоне 6,98-7,11). Этими носителями были следующие (% масс./об. в воде):
(i) 80% масс./об. пропиленгликоля;
(ii) 50% масс./об. Kleptose® HPB;
(iii) 60% масс./об. пропиленгликоля + 15% масс./об. глицерина;
(iv) 60% масс./об. пропиленгликоля + 10% масс./об. глицерина.
Осмотическое давление пропиленгликоля, содержащегося в композиции/растворе, показало гипертоничность (высокую осмолярность, нефизиологическую). Наблюдались значения от 6925 мОсм до 11725 мОсм, что указывает на необходимость проверить местную переносимость.
При тестировании на глазах здоровых кроликов, мышей и кошек местная переносимость растворов, содержащих пропиленгликоль, была хорошей. Однако, когда офтальмологические растворы, содержащие пропиленгликоль, закапывали в глаза мышей и кошек, инфицированные вирусом герпеса, наблюдалось тяжелая непереносимость. Наблюдаемые клинические проявления местной непереносимости сразу после введения дозы включали следующие: закрытие глаз/зажмуривание (у кошек и мышей), вокализация (у кошек и мышей), слюнотечение (у кошек), скребущие движения (у кошек), царапание глаз (у кошек) и тряска головой (у кошек и мышей). Тяжесть симптомов колебалась от слабой до сильной. Симптомы были аналогичными у животных, обработанных носителями (i), (iii) или (iv) (растворы на основе пропиленгликоля с глицерином или без глицерина, не содержащие А-5021, и растворы на основе пропиленгликоля с глицерином или без глицерина, содержащие А-5021), указывая на то, что непереносимость не была напрямую связана с наличием А-5021. Следовательно, Kleptose® HPB (гидроксипропил-бета-циклодекстрин) является единственным солюбилизирующим агентом, который подходит для приготовления офтальмологических растворов, содержащих А-5021 в концентрации от 0,1% до 1% масс./об., например, от 0,2% до 0,5% масс./об.; pH раствора, содержащего Kleptose® HPB в концентрации от 0,2% до 0,5% масс./об., составило 6,0-8,0 с осмотическим давлением приблизительно 350 мОсм.
Поскольку композиция на основе Kleptose® HPB является многофункциональным раствором для офтальмологического применения для глаз, инфицированным герпесом, композиция на основе Kleptose® HPB должна быть проверена на эффективность сохранности против микробов. С этой целью были протестированы серии из девяти композиций на основе Kleptose® HPB с различными антимикробными консервантами:
- без консерванта;
- 0,01% хлорида бензалкония (ВАК);
- 0,02% ВАК;
- 0,01% ВАК + 0,01% этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA);
- 0,008% тиомерсала;
- 0,01% тиомерсала;
- 0,02% тиомерсала;
- 1,5% бензилового спирта;
- 0,15% метил-пара-гидроксибензоата (PHBM) + 0,05% пропил-пара-гидроксибензоата (PHBP).
Были проведены испытания эффективности консервантов (критерии эффективности основаны на критериях Европейской Фармакопеи). Композиции заражали S. aureus, P. aeruginosa, С. albicans, A. brasiliensis (т.е. дрожжами, плесенью и бактериями) и тестировали в различные моменты времени после заражения (через 6 часов, 24 часа, 7 дней, 14 дней и 28 дней). Композиция А-5021 на основе Kleptose® HPB без консерванта не соответствовала критериям A или B из Европейской Фармакопеи, что оправдывает включение антимикробного консерванта. Композиции А-5021 на основе Kleptose® HPB с 0,01%-0,02% ВАК или 1,5% бензилового спирта, или 0,15% PHBM + 0,05% PHBP не соответствовали критериям A или B. Композиция А-5021 на основе Kleptose® HPB с 0,01% ВАК + 0,01% EDTA не соответствовала критериям А или В. Таким образом, из девяти испытанных композиций только три композиции, содержащие тиомерсал (с концентрацией 0,008% масс./об., 0,01% масс./об. и 0,02% масс./об.) были определены как достаточно эффективные для растворов А-5021 на основе Kleptose® HPB (на 0,2% и 0,5% масс./об.). Высокая концентрация Kleptose® HPB (т.е. гидроксипропил-бета-циклодекстрина) может быть ответственной за ингибирование других консервантов.
Таким образом, в качестве глазных продуктов для лечения заболеваний глаз у домашних животных, инфицированных герпесом, остались следующие композиции А-5021, так как эти композиции совместимы с местным закапыванием в глаза: 0,2-0,5% масс./об. А-5021 в 20-50% масс./об. Kleptose® HPB с использованием 0008-0,02% масс./об. тиомерсала в качестве антимикробного консерванта (добавление воды до нужного объема).
Пример a2 - Композиция с концентрацией А-5021 0,5% масс./об. (композиция A)
В общей сложности растворяли 5 мг/мл А-5021 в растворе 50% масс./об. Kleptose® HPB в воде, затем перемешивали и нагревали до температуры между 45 и 60°C. После этого никакой кристаллизации не наблюдалось в течение нескольких дней после хранения при комнатной температуре и при температуре от 2°C до 8°C. Композиция имела осмотическое давление 350 мОсм и pH 7,03.
В качестве консерванта добавляли тиомерсал в концентрации 0,01% масс./об. Было проведено испытание эффективности консерванта в соответствии с общим способом Европейской фармакопеи. Отбор проб производили через 6 часов, 7 дней, 14 дней и 28 дней после заражения. Было отмечено снижение 3,2 log10 в содержании S. aureus и снижение 1,5 log10 в содержании P. aeruginosa через 6 часов после заражения. После этого восстановления S. aureus и P. aeruginosa не наблюдалось. Ни в один из моментов времени отбора проб не наблюдалось восстановления S. aureus и P. aeruginosa (через 7 дней, 14 дней и 28 дней после заражения).
Оценивали стабильность композиции, содержащей 0,5% масс./об. А-5021 и 0,01% масс./об. тиомерсала в 50% масс./об. Kleptose® HPB, с использованием ускоренного теста на стабильность, в котором композицию выдерживали 3 месяца при 40°C и 75% относительной влажности. Не наблюдалось никакого снижения относительно теоретического содержания А-5021. Не наблюдалось признаков продуктов разложения выше 0,3% порогового значения. Содержание тиомерсала считали приемлемым по отношению к различиям в способах анализа и изготовления.
Пример a3 - Композиция с концентрацией А-5021 0,2% масс./об. (композиция B)
В общей сложности растворяли 2 мг/мл А-5021 в 20% масс./об. Kleptose® HPB (добавляли воду до нужного объема), затем перемешивали и нагревали до температуры между 45 и 55°C. Добавляли тиомерсал в концентрации 0,01% масс./об. Композиция имела pH 6,4. Было проведено испытание эффективности консерванта в соответствии с общим способом Европейской фармакопеи. Было отмечено снижение 2,1 log10 в содержании S. aureus через 6 часов после заражения. После этого восстановления S. aureus не наблюдалось (последний отбор проб был через 7 дней после заражения). Было отмечено снижение 1,7 log10 в содержании Р. aeruginosa через 6 часов после заражения. После этого восстановления Р. aeruginosa не наблюдалось (последний отбор проб был через 7 дней после заражения).
Не наблюдалось восстановления С. albicans или A. Brasiliensis через 7 дней, 14 дней и 28 дней после заражения. Испытание эффективности консервантов было остановлено на 7 день после заражения, так как терапевтическая эффективность композиции была продемонстрирована уже на 7 день.
Оценивали стабильность раствора, содержащего 0,2% масс./об. А-5021, в 20% масс./об. Kleptose® HPB и 0,01% масс./об. тиомерсала с использованием ускоренного теста на стабильность, в котором композицию выдерживали 1 месяц при 40°C и 75% относительной влажности. Не наблюдалось никакого снижения относительно теоретического содержания А-5021. Не наблюдалось признаков продуктов разложения выше 0,3% порогового значения.
b) Лечение герпетических инфекций
Для лечения различных кошек с клиническими признаками, вызванными острой инфекцией FHV-1, использовали офтальмологические растворы композиций A и B, как описано выше.
Пример b1 - лечение 3 раза в день композицией, содержащей 0,5% масс./об. А-5021
Кот породы Шартрез возрастом 15 лет с историей заболевания герпесом глаз FHV-1 (с повторениями) был представлен ветеринарному офтальмологу после новой фазы острой герпетической инфекции. Был поражен правый глаз и были отмечены различные дендритные язвы (с помощью окрашивания флуоресцеином и визуализации в кобальтово-синем свете). Кота обрабатывали три раза в день композицией A, как описано выше. После 10 дней лечения глаз кошки был снова показан ветеринарному офтальмологу. Правый глаз был полностью открыт.Хотя флуоресцеиновый тест показал две маленькие оставшиеся эпителиальные ветви, язвы почти полностью зажили. Кроме того, лечение очень хорошо переносилось, так как обработка не вызывает боль, дискомфорт или раздражение. Лечение продолжали в течение 10 дней, после чего кот полностью выздоровел.
Пример b2 - лечение 3 раза в день композицией, содержащей 0,2% масс./об. А-5021
Помет из двух 5-недельных европейских короткошерстных котят (одна самка и один самец) были заражены FHV-1. FHV-1 является типичным заболеванием у новорожденных котят, приводящим к респираторным заболеваниям, лихорадке, чиханию или кашлю, выделениям из носа и часто к симблефарону (т.е. частичному или полному прилипанию глазной конъюнктивы век к бульбарной конъюнктиве глазного яблока). При рождении весь помет котят до некоторой степени заражается.
Двое котят были представлены ветеринарному офтальмологу; с помощью ПЦР (полимеразной цепной реакции) был подтвержден положительный результат на FHV-1 на образцах мазков с конъюнктивы. На левом глазу котенка-самца имелись признаки типичного FHV-1-индуцированного конъюнктивита. Также были подозрения на дендритные язвы, но их подтверждение было затруднено из-за отека конъюнктивы.
Кошечка была заражена еще более серьезно, имелся отек роговицы на левом глазу и серьезный симблефарон на правом глазу, с третьего века, охватывающий весь правый глаз. Обоих котят обрабатывали три раза в день офтальмологическим раствором композиции B, как описано выше. Через семь дней глазных инстилляций котенок был полностью исцелен, а кошечка уже не была инфицирована, как было подтверждено отрицательным результатом ПЦР на FHV-1 (мазки с конъюнктивы).
Пример b3 - Лечение композицией, содержащей 0,2% масс./об. А-5021, два раза в день
6-недельный Европейский короткошерстный котенок-самец был представлен ветеринарному офтальмологу с респираторными симптомами. Левый глаз оставался закрытым, имелись отек роговицы и маленькие кровеносные сосуды, которые сформировали небольшую гранулему роговицы. Котенку был поставлен диагноз вируса герпеса. Котенка обрабатывали дважды в день офтальмологической композицией B, как описано выше, и его состояние улучшилось в течение 7 дней лечения: левый глаз был более открытым, уменьшилась гранулема роговицы и втянулись кровеносные сосуды. Остался некоторый остаточный отек. Лечение продолжали с той же частотой два раза в день до тех пор, пока котенок не был полностью исцелен.
c) Диагностика и лечение герпетических инфекций
Пример c1
Европейский короткошерстный кот в возрасте 1 года был представлен ветеринарному офтальмологу со следующими клиническими признаками: чихание и серьезный конъюнктивит правого глаза. Коту был поставлен диагноз интерстициальный кератит. Язв роговицы или дендритных язв не наблюдалось, поэтому нельзя было поставить определенный клинический диагноз FHV-1. Тем не менее, предположили, что причиной может быть FHV-1, и взяли мазки с конъюнктивы для ПЦР анализа на FHV-1. Результаты ПЦР на FHV-1 были отрицательными. Следовательно, вирусологический диагноз FHV-1 не мог быть поставлен. Было начато лечение с помощью офтальмологической композиции A, как описано выше; никаких других лекарств или кортикостероидов не вводили. Было отмечено заметное улучшение в первую неделю лечения. После двух недель лечения были хорошо видны роговица и передняя камера глаза. Воспалительная реакция, которая наблюдалась на первом приеме, регрессировала. Таким образом, диагноз FHV-1 заболевания может быть основан на успешном лечении офтальмологическим раствором А-5021 с заметным улучшением в течение первой недели лечения. Это было подтверждено дальнейшим успешным лечением и клиническим улучшением, отмеченным на 16 день после начала лечения. Кот был снова осмотрен через 103 дня после лечения, было обнаружено, что роговица является спокойной и не имеет никаких последствий заболевания.
Пример c2
Европейский короткошерстный кот в возрасте 4 лет был представлен ветеринарному офтальмологу со следующими клиническими признаками: правый глаз закрыт с наличием нескольких интерстициальных сосудов роговицы. Коту был поставлен диагноз интерстициальный кератит, имеющий принципиально сосудистую реакцию. Язв роговицы или дендритных язв не наблюдалось у этого взрослого кота, поэтому нельзя было поставить определенный клинический диагноз FHV-1. Были взяты мазки с конъюнктивы для ПЦР анализа на FHV-1. Результаты ПЦР на FHV-1 были отрицательными. Следовательно, вирусологический диагноз FHV-1 не мог быть поставлен. Было начато предварительное лечение с помощью офтальмологической композиции A, как описано выше; никаких других лекарств или кортикостероидов не вводили. Было отмечено заметное улучшение в первую неделю лечения. После трех недель лечения кот чувствовал себя значительно лучше, глаз был более ясным, сосуды роговицы существенно регрессировали. Таким образом, диагноз FHV-1 заболевания был основан на успешном лечении офтальмологическим раствором А-5021 с заметным улучшением в течение первой недели лечения. Диагноз был подтвержден дальнейшим успешным лечением и клиническим улучшением, отмеченным на 21 день после начала лечения.
Пример c3
Было отобрано в общей сложности 20 полевых кошек разных пород и возрастов с различными глазными проявлениями, основной причиной которых считали FHV-1 (по мнению дипломанта Европейского колледжа ветеринарной офтальмологии), взяты мазки из глаз для ПЦР анализа на FHV-1, кошек обрабатывали различными композициями А-5021 (в концентрации 0,2% и 0,5%). Лечение проводили местно в виде закапывания глазных капель в пораженные глаза с частотой 2 или 3 раза в день. Положительные результаты ПЦР на FHV-1 были получены в 60% этих случаев (12 из 20 кошек), отрицательные результаты на FHV-1 были получены в 25% случаев, и в 15% случаев никаких результатов ПЦР не было получено (например, в связи с ошибкой экстракции ДНК). Из случаев с отрицательными результатами ПЦР на FHV-1, все кошки быстро ответили на лечение со значительным клиническим улучшением, уже наблюдавшимся в первую неделю лечения (ложные отрицательные результаты на основе ПЦР). В отличие от этого, одна кошка, результат для которой был положительным на ДНК FHV-1 на основе ПЦР, не отвечала на лечение (ложный положительный результат на основе ПЦР и клинического диагноза).
Следовательно, специфичное лекарство А-5021 против герпеса, приготовленное в виде офтальмологического продукта, является быстрым диагностическим лекарственным средством для глаз, зараженных герпесом.
Claims (26)
1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
по меньшей мере 0,1% масс./об. 2-амино-9-[[(1S,2R)-1,2-бис(гидроксиметил)циклопропил]метил]-1,9-дигидро-6Н-пурин-6-она и по меньшей мере 20% масс./об. циклодекстрина.
2. Композиция по п. 1, содержащая по меньшей мере 30% масс./об. циклодекстрина.
3. Композиция по п. 1, содержащая по меньшей мере 50% масс./об. циклодекстрина.
4. Композиция по п. 1, которая представляет собой водный раствор.
5. Композиция по п. 1, которая представляет собой офтальмологический раствор.
6. Композиция по п. 1, в которой циклодекстрин представляет собой гидроксипропил-бета-циклодекстрин.
7. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая по меньшей мере 0,008% масс./об. тиомерсала.
8. Композиция по любому из пп. 1-7 для применения в качестве терапевтической композиции.
9. Композиция по п. 8 для применения в способе лечения глазной герпетической инфекции.
10. Композиция по п. 9, где глазная инфекция представляет собой глазную инфекцию домашнего животного.
11. Композиция по п. 10, где домашнее животное является животным семейства кошачьих.
12. Композиция по любому из пп. 9-11, где способ включает введение композиции в глаз два или три раза в день в течение по меньшей мере семи дней.
13. Применение композиции по любому из пп. 1-7 в способе диагностики глазной инфекции вируса кошачьего герпеса 1 типа (FHV-1).
14. Применение по п. 13, где глазная инфекция представляет собой глазную инфекцию у домашнего животного.
15. Применение по п. 14, где домашнее животное является кошкой.
16. Применение по любому из пп. 13-15, где способ включает введение композиции в глаз два или три раза в день в течение по меньшей мере семи дней и определение того, уменьшились или нет клинические симптомы глазной инфекции, где снижение клинических симптомов свидетельствует о том, что глазная инфекция является глазной герпетической инфекцией.
17. Способ получения офтальмологического раствора, включающий стадии, на которых:
a) получают раствор, содержащий по меньшей мере 20% масс./об. циклодекстрина;
b) к этому раствору добавляют 2-амино-9-[[(1S,2R)-1,2-бис(гидроксиметил)-циклопропил]метил]-1,9-дигидро-6Н-пурин-6-он;
c) растворяют 2-амино-9-[[(1S,2R)-1,2-бис(гидроксиметил)-циклопропил]метил]-1,9-дигидро-6Н-пурин-6-он, добавленный на стадии b);
d) повторяют стадии b) и с) до получения в растворе концентрации 2-амино-9-[[(1S,2R)-1,2-бис(гидроксиметил)циклопропил]-метил]-1,9-дигидро-6Н-пурин-6-она по меньшей мере 1 мг/мл;
e) при необходимости добавляют по меньшей мере 0,08 мг/мл тиомерсала.
18. Способ по п. 17, где на стадии а) получают раствор, содержащий по меньшей мере 30% масс./об. циклодекстрина.
19. Способ по п. 17, где на стадии а) получают раствор, содержащий по меньшей мере 50% масс./об. циклодекстрина.
20. Способ по любому из пп. 17-19, где циклодекстрин представляет собой гидроксипропил-бета-циклодекстрин.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP2012/050843 WO2013107515A1 (en) | 2012-01-20 | 2012-01-20 | Eye drop composition |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017118947A Division RU2753511C2 (ru) | 2017-05-31 | 2017-05-31 | Композиция глазных капель |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014133697A RU2014133697A (ru) | 2016-03-20 |
RU2623066C2 true RU2623066C2 (ru) | 2017-06-21 |
Family
ID=45592333
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014133697A RU2623066C2 (ru) | 2012-01-20 | 2012-01-20 | Композиция глазных капель |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9107943B2 (ru) |
EP (1) | EP2804582B1 (ru) |
JP (1) | JP5933033B2 (ru) |
CN (1) | CN104144677B (ru) |
AU (3) | AU2012366932B2 (ru) |
BR (1) | BR112014017163A8 (ru) |
CA (1) | CA2863500A1 (ru) |
ES (1) | ES2575676T3 (ru) |
MX (1) | MX354990B (ru) |
RU (1) | RU2623066C2 (ru) |
WO (1) | WO2013107515A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX354990B (es) | 2012-01-20 | 2018-03-28 | Aratana Therapeutics Nv | Composicion de gotas para los ojos. |
KR102421929B1 (ko) | 2014-06-25 | 2022-07-15 | 뉴카나 피엘씨 | 젬시타빈-전구 약물 함유 제제 |
SG11201608808TA (en) | 2014-06-25 | 2016-11-29 | Nucana Biomed Ltd | Gemcitabine prodrugs |
GB201522764D0 (en) | 2015-12-23 | 2016-02-03 | Nucana Biomed Ltd | Formulations of phosphate derivatives |
AU2018323861B2 (en) * | 2017-08-27 | 2023-08-17 | Rhodes Technologies | Pharmaceutical compositions for the treatment of ophthalmic conditions |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA003069B1 (ru) * | 1998-10-14 | 2002-12-26 | Ле Лаборатуар Сервье | Способ получения раствора для назального спрея, содержащего половые гормоны и циклодекстрин |
JP2004026695A (ja) * | 2002-06-24 | 2004-01-29 | M's Science Corp | 水性点眼用製剤 |
RU2414898C1 (ru) * | 2009-09-18 | 2011-03-27 | Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" | Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций, обладающая ноотропной активностью, и способ ее получения |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0502690B1 (en) | 1991-03-05 | 1999-12-01 | Ajinomoto Co., Inc. | Cyclopropane derivative |
JPH0680670A (ja) | 1992-09-03 | 1994-03-22 | Ajinomoto Co Inc | シクロプロパン誘導体及びその製造法 |
KR950011530A (ko) | 1993-10-21 | 1995-05-15 | 도바 다다스 | 사이클로프로판 유도체 및 이를 함유하는 항바이러스제 |
JP3769737B2 (ja) | 1994-03-30 | 2006-04-26 | 味の素株式会社 | シクロプロパン誘導体及びその製造法 |
JPH0841035A (ja) | 1994-08-05 | 1996-02-13 | Ajinomoto Co Inc | シクロプロパン誘導体及びその製造法 |
JPH1129572A (ja) | 1997-07-10 | 1999-02-02 | Ajinomoto Co Inc | 核酸誘導体の精製法 |
PL361027A1 (en) * | 2000-07-14 | 2004-09-20 | Allergan,Inc. | Compositions containing therapeutically active components having enhanced solubility |
CN101433721A (zh) * | 2007-11-16 | 2009-05-20 | 华中科技大学 | 尼美舒利-羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂及其制备方法 |
WO2010042030A1 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Medivir Ab | Aspartyl protease inhibitors |
CN107722009B (zh) | 2011-11-10 | 2020-12-01 | 阿拉塔纳医疗股份有限公司 | 用于制备环丙烷衍生物的方法 |
MX354990B (es) | 2012-01-20 | 2018-03-28 | Aratana Therapeutics Nv | Composicion de gotas para los ojos. |
-
2012
- 2012-01-20 MX MX2014008442A patent/MX354990B/es active IP Right Grant
- 2012-01-20 BR BR112014017163A patent/BR112014017163A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-01-20 CA CA2863500A patent/CA2863500A1/en not_active Abandoned
- 2012-01-20 EP EP12703722.4A patent/EP2804582B1/en active Active
- 2012-01-20 AU AU2012366932A patent/AU2012366932B2/en active Active
- 2012-01-20 RU RU2014133697A patent/RU2623066C2/ru active
- 2012-01-20 JP JP2014552528A patent/JP5933033B2/ja active Active
- 2012-01-20 ES ES12703722.4T patent/ES2575676T3/es active Active
- 2012-01-20 WO PCT/EP2012/050843 patent/WO2013107515A1/en active Application Filing
- 2012-01-20 CN CN201280067353.2A patent/CN104144677B/zh active Active
- 2012-01-20 US US14/373,322 patent/US9107943B2/en active Active
-
2015
- 2015-08-17 US US14/828,365 patent/US10967074B2/en active Active
-
2017
- 2017-04-12 AU AU2017202421A patent/AU2017202421A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-04-10 AU AU2019202510A patent/AU2019202510B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-18 US US17/205,673 patent/US11904024B2/en active Active
-
2024
- 2024-01-05 US US18/405,670 patent/US20240148909A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA003069B1 (ru) * | 1998-10-14 | 2002-12-26 | Ле Лаборатуар Сервье | Способ получения раствора для назального спрея, содержащего половые гормоны и циклодекстрин |
JP2004026695A (ja) * | 2002-06-24 | 2004-01-29 | M's Science Corp | 水性点眼用製剤 |
RU2414898C1 (ru) * | 2009-09-18 | 2011-03-27 | Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" | Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций, обладающая ноотропной активностью, и способ ее получения |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Толковый словарь Ожегова онлайн (2008-2009, найдено из Интернета (05.11.2015) URL : http://slovarozhegova.ru/word.php?wordid=6534). * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2014008442A (es) | 2015-03-20 |
US10967074B2 (en) | 2021-04-06 |
CN104144677B (zh) | 2016-11-23 |
JP5933033B2 (ja) | 2016-06-08 |
CA2863500A1 (en) | 2013-07-25 |
US20150352118A1 (en) | 2015-12-10 |
US20240148909A1 (en) | 2024-05-09 |
NZ625518A (en) | 2016-02-26 |
AU2019202510A1 (en) | 2019-05-02 |
US20210205478A1 (en) | 2021-07-08 |
BR112014017163A8 (pt) | 2017-07-04 |
RU2014133697A (ru) | 2016-03-20 |
WO2013107515A1 (en) | 2013-07-25 |
AU2012366932A1 (en) | 2014-06-19 |
ES2575676T3 (es) | 2016-06-30 |
BR112014017163A2 (pt) | 2017-06-13 |
EP2804582B1 (en) | 2016-03-30 |
EP2804582A1 (en) | 2014-11-26 |
AU2019202510B2 (en) | 2020-09-03 |
US9107943B2 (en) | 2015-08-18 |
US11904024B2 (en) | 2024-02-20 |
AU2012366932B2 (en) | 2017-02-02 |
AU2017202421A1 (en) | 2017-05-04 |
CN104144677A (zh) | 2014-11-12 |
US20150098904A1 (en) | 2015-04-09 |
MX354990B (es) | 2018-03-28 |
JP2015505531A (ja) | 2015-02-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11904024B2 (en) | Eye drop composition | |
RU2068260C1 (ru) | Глазные капли | |
JP6466504B2 (ja) | 長時間の眼圧低下効果を有するアルファ−2アドレナリンアゴニスト | |
KR20130014534A (ko) | 고양이에서 신장 장애를 장기간 치료하기 위한 멜록시캄의 용도 | |
TR201808687T4 (tr) | Düşük vi̇zkozi̇teli̇ gli̇kosami̇nogli̇kanlardan oluşan bi̇leşi̇mler ve söz konusu bi̇leşi̇mi̇n, kroni̇k si̇sti̇t tedavi̇si̇nde kullanimi | |
JP2023154024A (ja) | 眼病態を治療するための方法および組成物 | |
US11123349B2 (en) | Method of treatment | |
RU2753511C2 (ru) | Композиция глазных капель | |
TW202114690A (zh) | 以費洛西洛韋(filociclovir)治療或預防眼部感染之組合物及方法 | |
US10174006B2 (en) | Topical aqueous ophthalmic compositions containing a 1H-indole-1-carboxamide derivative and use thereof for treatment of ophthalmic disease | |
WO2020092117A2 (en) | Killing senescent cells and treating senescence-associated diseases or disorders using a combination of a bcl inhibitor and an mcl-1 inhibitor | |
NZ625518B2 (en) | Eye drop composition | |
Sutton et al. | Nervous disorders in dogs associated with levamisole therapy | |
AU2015355304A1 (en) | Methods for treating kidney disorders | |
US20190183792A1 (en) | Composition and method for treating herpesvirus in mammals | |
Dugan et al. | Feline Herpesvirus Type | |
US20100137384A1 (en) | Anthelmintic Composition | |
Mitchell | Clinical refresher Feline herpesvirus-1 keratitis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20200225 |