KR20130014534A - 고양이에서 신장 장애를 장기간 치료하기 위한 멜록시캄의 용도 - Google Patents

고양이에서 신장 장애를 장기간 치료하기 위한 멜록시캄의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 고양이에서 신장 질환을 치료하기 위한, NSAID 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 비히클을 함유하는 제형에 관한 것이다. 혈청 크레아티닌 농도는, 치료받지 않은 고양이와 비교하여, NSAID로 치료한 후 시간 경과에 따라 거의 증가하지 않는다.

Description

고양이에서 신장 장애를 장기간 치료하기 위한 멜록시캄의 용도{USE OF MELOXICAM FOR THE LONG-TERM TREATMENT OF KIDNEY DISORDERS IN CATS}
본 발명은 고양이에서 신장 질환을 치료하기 위한 멜록시캄의 장기간 사용에 관한 것이다.
만성 신장 질환(CKD) 및 만성 근골격계 질환, 예를 들면, 골관절염(OA)은 나이든 고양이에서 일반적이며 흔히 동시에 존재한다. 이들 상태는 고양이의 삶의 질에 영향을 미치며 흔히 치료를 필요로한다. 멜록시캄은 옥시캄 계열의 COX 2 우선적 NSAID이다. 현재 NSAID 분자만이 고양이에서 장기간 사용을 위해 허가되어 있다. 그러나, 손상된 신장 기능이 NSAID 데이타 시트(data sheet)에서 사용금지 사유 또는 경고로서 나열되어 있다. 만성 신장 질환은 고양이에서 매우 일반적이다. 고양이에서 신장 질환의 유병률(prevalence)은 연령에 따라 증가하는 것으로 고려된다.
멜록시캄은 1일째에 0.1 mg/ kg에 이어 0.05 mg/ kg의 경구 용량으로 2007년도에 고양이에서 장기간 사용이 허가되었다. 그러나, 멜록시캄의 사용이 만성 신장 질환/신질환을 치료하기 위한 고양잇과의 장기간 치료에 적절하다는 것을 나타내는 선행기술이 존재하지 않는다. 구뉴(Gunew)는, 골관절염으로 고생하는 고양잇과를 0.01 내지 0.03 mg/kg의 농도 범위의 멜록시캄으로 치료할 수 있음을 보고하고 있다(참조: Gunew et al., Long-term safety, efficacy and palatability of oral meloxicam at 0.01 - 0.03 mg/kg for treatment of osteoarthritic pain in cats. Journal of Feline Medicine and Surgery 2008, 10, 235-241). 당해 시도는 5.8 개월의 평균 치료 기간 후 완료되었다. 그러나, 당해 연구는 어떠한 비교가능한 위약 생성물 또는 객관적인 효능 측정을 포함하지 않으며, 단지 주관적인 효능 측정만 포함한다.
구뉴는 멜록시캄을 사용한 치료 후 고양이의 크레아티닌 값을 추가로 시험하였다. 클라크 앤드 벤넷(Clarke & Bennett)에 의해 수행된 단기간(23일) 개념 연구는 또한, 0.05 mg/고양이의 1일 멜록시캄 용량을 사용하여 골관절염을 치료할 수 있음을 입증하였다(참조: Clarke & Bennett, Feline osteoarthritis: a prospective study of 28 cases. Journal of Small Animal Practice 2006, 47, 439-445). 당해 연구는 보다 장기간에 걸친 멜록시캄 치료의 어떠한 철저한 조사 및 평가도 포함하지 않는다.
따라서, 본 발명의 목적은 고양이, 특히 늙은 고양이에서의 신장 질환/신질환의 장기간 치료를 발전시키는 것이다.
놀랍게도, 멜록시캄을 포함하나, 이에 한정되지 않는 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID)이, 고양이, 특히 늙은 고양이에서 신질환의 장기간 치료에 사용될 수 있음이 밝혀져 있다.
본 발명에 따라서, 고양이에서 신질환의 장기간 치료를 위한 약제학적으로 활성인 물질은 NSAID이다. 바람직하게는, NSAID는 다음 범주: 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 페남산 유도체, 비페닐카복실산 유도체, 옥시캄-유형/산 에놀카복사미드의 사이클로옥시게나제(COX) 억제제, 메틸설포닐 또는 아미노설포닐 치환체 및 산 설폰아미드를 지닌 디아릴 헤테로사이클의 활성 물질이다.
다음의 활성 물질들은, 비록 하기 목록이 활성 물질의 당해 범주를 제한하는 것으로 고려되지 않아야 하지만, 프로피온산 유도체의 예로서 언급된다: 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 미로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산 및 플루프로펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
아세트산 유도체의 예는, 비록 하기 목록이 활성 물질의 당해 범주의 어떠한 제한도 구성하지 않지만, 하기 활성 물질들을 포함한다: 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 나부메톤, 디클로페낙, 펜클로페낙, 알클로페낙, 브롬페낙, 이부페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 에토돌락 및 옥스피낙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
다음의 활성 물질들이, 비록 하기 목록이 활성 물질의 당해 범주에 대한 제한을 구성하지 않지만, 페남산 유도체의 예로서 언급된다: 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플루민산 및 톨페남산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
비페닐카복실산 유도체의 예는, 비록 하기 목록이 활성 물질의 당해 범주의 제한을 구성하지 않는다고 해도, 하기 활성 물질들을 포함한다: 디플루니살 및 플루페니살 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
다음은, 비록 하기 목록이 활성 물질의 당해 범주에 대한 제한을 구성하지 않지만, 멜록시캄, 피록시캄, 로르녹시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 이속시캄, 바람직하게는 멜록시캄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 같은 옥시캄-유형/산 에놀카복스아미드의 사이클로옥시게나제(COX) 억제제의 예이다.
니메술리드는 산 설폰아미드의 예로 언급되지만, 활성 물질의 당해 범주에 대한 제한을 구성하지 않아야 한다.
피록시캄, 테녹시캄, 로르녹시캄 및 멜록시캄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 같은 산 에놀카복스아미드/옥시캄을 활성 물질로서 함유하는 것들이 본 발명에 따라 특히 바람직하며, 멜록시캄이 특히 바람직하다.
따라서, 본 발명은 고양이에서 만성 신장 질환의 치료시 사용하기 위한 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID) 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 고양이에서 만성 신장 질환의 치료를 위한 옥시캄-유형/산 에놀카복스아미드의 사이클로옥시게나제(COX) 억제제, 바람직하게는 멜록시캄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 같은 NSAID를 제공한다. 또한, 고양이에서 신장 질환, 바람직하게는 만성 신장 질환의 치료를 위한 수의과 의약 조성물을 제조하기 위한, 옥시캄-유형/산 에놀카복스아미드의 사이클로옥시게나제(COX) 억제제, 바람직하게는 멜록시캄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 같은 비-스테로이드성 소염 약물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다. NSAID는 옥시캄-유형 화합물, 바람직하게는 멜록시캄 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따라서, 약리학적으로 허용되는 멜록시캄 염은 바람직하게는 메글루민, 칼륨 또는 암모늄 염, 심지어 보다 바람직하게는 멜록시캄 메글루민 염을 포함한다.
옥시캄-유형/산 에놀카복스아미드의 사이클로옥시게나제(COX) 억제제, 바람직하게는 멜록시캄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 같은 NSAID를 포함하는 조성물을 사용한 치료는 고양이에서 신장 질환의 장기간 치료이다. 상기 신장 질환은 바람직하게는 만성이다. 치료는 혈청 크레아티닌의 수준을 측정함으로써 모니터링될 수 있는 신장 기능을 증진시킨다. CKD를 가진 고양이에서 크레아티닌 수준은 상승된다. 이들 크레아티닌 수준은 상기 NSAID를 사용한 치료 후 시간에 걸쳐 거의 증가하지 않을 것이다. 표 1에 나타낸 바와 같이 CKD의 IRIS 2006 단계(staging)는 상승된 혈장 크레아티닌 농도를 정의하고 분류한다. 옥시캄-유형/산 에놀카복스아미드의 사이클로옥시게나제(COX) 억제제, 바람직하게는 멜록시캄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 같은 NSAID를 포함하는 이러한 조성물을 사용한 치료는 늙은 고양이에서 기존의 신장 기능장애/신장 질환을 가속화시키지 않을 뿐 아니라 어떠한 신장 질환/신질환도 개시하지 않을 것이지만 실제로 신장 질환/신질환이 있는 고양이에서 상승된 크레아티닌 값을 감소시킬 것이다.
치료 기간 동안, 개선된 신장 기능은, 크레아티닌 값의 지연된 증가를 초래함으로써 신장 기능의 악화를 지연시키는 혈장 크레아틴 값을 측정함에 의해 관찰된다. 일반적으로 및 표 1에 기술된 바와 같이, 140μmol/L보다 낮은 혈장 크레아티닌 값을 가진 고양이는 일부 신장 비정상성을 가진 것으로 분류되며, 140 내지 249μmol/L의 혈장 크레아티닌 값을 가진 고양이는 약한 임상 징후를 나타내는 약한 신장 질소혈증을 가지거나 임상 징후를 가지지 않으며, 혈장 크레아티닌 값이 250 내지 439μmol/L인 고양이는 전신 임상 징후를 나타내는 중간의 신장 질소혈증을 가지고, 혈장 크레아티닌 값이 440 μmol/L 초과인 고양이는 많은 예외적인 신장 임상 징후를 나타내는 심각한 신장 질소혈증을 가지는 것으로 분류된다. 개선된 신장 기능은 크레아티닌 값의 지연된 진행에 의해 입증되고, 이는 이들 값들의 측면에서 모니터링되며, 예를 들면 평균 혈장 크레아티닌 값이 160 μmol/L인 만성 신장 질환을 가진 고양이는 6 내지 40개월의 기간에 걸쳐 모니터링되며 최종 측정이 170μmol/L 값을 나타낸다. 대조적으로, 평균 혈장 크레아티닌 농도가 160μmol/L인 만성 신장 질환을 가진, NSAID를 사용한 치료를 6 내지 40개월의 기간에 걸쳐 제공받지 않은 고양이는, 6 내지 40개월의 기간의 말기에 240μmol/L의 평균 혈장 농도를 가진다. 이는 6 내지 40개월의 기간에 걸쳐 혈장 크레아틴 농도의 증가에 있어 약 400%의 감소를 나타낸다.
따라서, 추가의 국면에 따라서, 옥시캄-유형/산 에놀카복스아미드의 사이클로옥시게나제(COX) 억제제, 바람직하게는 멜록시캄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 같은 NSAID를 포함하는 조성물은 고양이에서 신장 질환, 바람직하게는 CKD의 치료시 사용하기 위해 제공되며, 여기서 고양이는 140 μmol/L 이상, 바람직하게는 약 140 내지 439μmol/L, 보다 바람직하게는 140 내지 249μmol/L의 혈장 크레아틴 값을 가진다.
위에서 기술한 바와 같이, 신장 질환, 특히 CKD로 고생하는 고양이를 옥시캄-유형/산 에놀카복스아미드의 사이클로옥시게나제(COX) 억제제, 바람직하게는 멜록시캄 또는 약제학적으로 허용되는 염과 같은 NSAID를 사용하여 치료하는 것은 혈장 크레아티닌 값의 예상치못한 지연된 진행을 초래한다. 따라서, 추가의 국면에 따라서, 옥시캄-유형/산 에놀카복스아미드의 사이클로옥시게나제(COX) 억제제, 바람직하게는 멜록시캄 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 같은 NSAID를 포함하는 조성물이 고양이에서 신장 질환, 바람직하게는 CKD의 치료시 사용하기 위해 제공되며, 여기서 당해 치료는 바람직하게는 상기에서 기술한 바와 같은 치료를 제공받지 않은 고양이와 비교하여 50% 이상, 바람직하게는 100% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 200% 이상, 훨씬 더 바람직하게는 400% 이상의 혈장 크레아틴 값의 진행의 지연을 초래한다. 진행의 지연은 적어도 6개월, 바람직하게는 6 내지 40개월의 기간에 걸쳐 얻을 수 있다.
본 명세서에 기술된 실시예에 의해 입증되는 바와 같이, 평균 혈장 크레아티닌 값이 약 160μmol/L (IRIS 2006 단계 2)인 CKD로 고생하는 고양이는 옥시캄-유형/산 에놀카복스아미드의 사이클로옥시게나제(COX) 억제제, 바람직하게는 멜록시캄 또는 약제학적으로 허용되는 염과 같은 NSAID를 사용하여 치료하는 경우 6 내지 40개월의 기간에 걸쳐 IRIS 2006 단계 3의 CKD로 진행되지 않는다. 따라서, 추가의 국면에 따라서, 옥시캄-유형/산 에놀카복스아미드의 사이클로옥시게나제(COX) 억제제, 바람직하게는 멜록시캄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 같은 NSAID를 포함하는 조성물이 고양이에서 신장 질환, 바람직하게는 CKD의 진행을 감소시키기 위해 제공된다. 이와 관련하여, "신장 질환 진행의 감소" 또는 "개선된 신장 기능"은, 보다 낮은 IRIS 2006 단계로부터 보다 높은 IRIS 2006 단계로의 진행이 없음을 의미한다.
본 발명은 또한 옥시캄-유형/산 에놀카복스아미드의 사이클로옥시게나제(COX) 억제제, 바람직하게는 멜록시캄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 같은 NSAID를 함유하고, 비-스테로이드성 소염 약물, 물, 임의로 완충액, 가용화제, 방부제 및 임의로 증점제로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 첨가제로 필수적으로 이루어진, 고양이에서 만성 신장 질환을 치료하기 위한 제형을 제공한다. 상기 제형은 멜록시캄 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염과 같은 NSAID를 포함한다. 또한, 본 발명은 비-스테로이드성 소염 약물, 물, 임의로 완충액, pH 조절제, 가용화제, 방부제 및 임의로 증점제로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 첨가제로 필수적으로 이루어진, 고양이에서 신장 질환의 치료용 수의학 조성물을 제조하기 위한, 옥시캄-유형/산 에놀카복스아미드의 사이클로옥시게나제(COX) 억제제, 바람직하게는 멜록시캄 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 같은 NSAID를 함유하는 제형의 용도를 제공한다.
다른 국면에서, 본 발명은 신장 질환의 치료 및 상기 신장 질환, 바람직하게는 만성 신장병을 지연시키는데 사용하기 위한 멜록시캄 및 본 명세서에 정의한 바와 같은 다른 부형제를 포함하는 제형의 투여에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 상기 제형은 염기로서 바람직하게는 옥시캄-유형 화합물, 바람직하게는 멜록시캄과 같은 NSAID 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유한다. 바람직하게는 멜록시캄의 염은 메글루민, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 염, 가장 바람직하게는 멜록시캄 메글루민 염으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
용액 또는 현탁액의 다른 성분들은 현탁화제, 방부제, 풍미제, pH 조절제 및 예를 들면, 상기 제형에 사용되는 물과 같은 용매와 같은 현탁액 또는 용액용으로 일반적으로 공지된 제제를 포함한다.
사용된 현탁화제는 예를 들면, 셀룰로즈 에테르 및/또는 이산화규소, 바람직하게는 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및/또는 이산화규소 또는 콜로이드성 무수 실리카, 바람직하게는 콜로이드성 무수 실리카 및/또는 하이드록시에틸 셀룰로즈와 같은 유기 하이드로콜로이드 형성제일 수 있다.
사용된 방부제는 예를 들면, 벤조산 또는 이의 임의의 유도체 또는 염, 바람직하게는 벤조산나트륨일 수 있다.
사용된 풍미제는 예를 들면, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨, 크실리톨 또는 인공 감미제, 예를 들면, 사카린 또는 어떠한 이의 염, 시클라메이트, 아스파르탐, 수크랄로즈, 타우마틴 또는 이의 임의의 염, 아세설팜-칼륨, 이의 수용액, 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 소르비톨, 글리세롤 사카린 또는 나트륨 사카린 및 글리세롤과 같은 당 알코올일 수 있다. 다른 풍미제는 예를 들면, 벌꿀, 딸기, 산딸기, 또는 소고기 또는 어류 풍미, 바람직하게는 벌꿀과 같은 인공 과일 또는 육류 향과 같은 인공 향일 수 있다.
사용된 pH 조절제는 예를 들면, 인산이수소나트륨 이수화물/시트르산 일수화물 완충액, 글리신/HCl, K-프탈산수소/HCl, 시트르산/포스페이트, 시트레이트-포스페이트-보레이트/HCl 또는 브리톤-로빈슨 완충액(Britton-Robinson buffer), 이의 혼합물, 또는 글리세롤 또는 임의로 당 알코올, 바람직하게는 인산이수소나트륨 이수화물 및 시트르산 일수화물의 수용액과 같은 다른 생리학적으로 허용되는 액체와의 혼합물일 수 있다.
바람직하게는, 고양이에서 신장 질환의 치료를 위해 사용된 제형은 활성 성분으로서 멜록시캄, 고 분산된 이산화규소, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 소르비톨 용액(비-결정성), 글리세롤, 크실리톨, 인산이수소나트륨 이수화물, 시트르산 일수화물, 사카린 나트륨 결정, 벤조산나트륨 및 풍미 및 정제수를 포함한다.
다른 국면에서, 본 발명은 바람직하게는 멜록시캄, 벤조산나트륨, 콜로이드성 무수 실리카, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 만니톨, 글리세롤, 사카린 나트륨 이수화물, 크실리톨, 글리신, HCl, 풍미 및 정제수를 포함하는, 고양이에서 신장 질환의 치료를 위해 사용된 제형에 관한 것이다.
상기 치료는 적어도 6개월의 장기간에 걸쳐 수행되며, 바람직한 범위는 6 내지 40개월, 10 내지 40개월, 10 내지 37개월, 10 내지 30개월, 10 내지 25개월, 10 내지 20개월, 10 내지 17개월, 11 내지 40개월, 11 내지 37개월, 11 내지 30개월, 11 내지 25개월, 11 내지 20개월, 11 내지 17개월, 12 내지 40개월, 12 내지 37개월, 12 내지 30개월, 12 내지 25개월, 12 내지 20개월, 12 내지 17개월, 13 내지 40개월, 13 내지 37개월, 13 내지 30개월, 13 내지 25개월, 13 내지 20개월, 13 내지 17개월, 14 내지 40개월, 14 내지 37개월, 14 내지 30개월, 14 내지 25개월, 14 내지 20개월 및 14 내지 17개월 중에서 선택된 그룹에서 선택된다.
나이가 든 고양이 또는 늙은 고양이는 본 명세서에서 5살 이상, 바람직하게는 5 내지 20살, 훨씬 더 바람직하게는 7 내지 17살, 특히 바람직하게는 10 내지 13.4살 내지 15.5 내지 16살로 정의된다. 연구는, 연령이 7살 초과인 고양이의 53%가 신질환을 가짐을 나타낸다.
신장 질환/신질환은 만성 세뇨관 사이질성 신염, 사구체신염, 신우신염, 아밀로이드증, 수신증(hydronephrosis), 신 림프종과 같은 후천성 신질환 또는 고양이에서 신부전을 유발하는 선천성 질환, 예를 들면, 다낭신장병, 신장무형성, 신발육부전, 낭성신장형성이상, 아밀로이드증을 포함할 수 있다. 이들은 만성 질환 상태일 수 있거나 아닐 수 있다. 따라서, 다른 국면에 따라서, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID), 바람직하게는 멜록시캄은 고양이, 특히 늙은 고양이에서 신질환의 치료에 사용되며, 여기서, 신질환/신장 질환은 만성 세뇨관 사이질성 신염, 사구체신염, 신우신염, 아밀로이드증, 수신증(hydronephrosis), 신 림프종 또는 고양이에서 신부전을 유발하는 선천성 질환, 예를 들면, 다낭신장병, 신장무형성, 신발육부전, 낭성신장형성이상, 또는 아밀로이드증을 포함한다.
다른 양태에서, 고양이의 치료는 5살 이상, 바람직하게는 5 내지 20살, 훨씬 더 바람직하게는 7 내지 17살, 특히 바람직하게는 10 내지 13.4살 내지 15.5 내지 16살인 고양이에게 유용한 제형으로 수행될 수 있다. 당해 제형의 1일 용량은 1일에 0.01 내지 0.075 mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 0.05 mg/kg, 훨씬 더 바람직하게는 0.01 내지 0.03 mg/kg이다. 중간 유지 용량에 대한 최저 유효량은 0.02 mg/kg인 것으로 밝혀졌다. 당해 범위는 신질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 당해 제형은 멜록시캄 염, 물, 임의로, 완충액, 가용화제, 방부제 및 임의로 증점제로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 함유하거나 이를 필수로 이루어진다.
실시예
4년의 기간 동안 멜록시캄으로 치료받은 OA를 지닌 고양이들에 대해 고양잇과-만의 실시의 의학적 기록을 조사하였다. OA의 진단은 다음 중 어느 2개를 기준으로 하였다: 주인이 주목한 이동성 변화 및/또는 신체 검사 결과 또는 방사선 사진 변화. 포함된 고양이들은 7살 이상이고 6개월 이상의 기간 동안 멜록시캄으로 치료하였다. 생화학, 소변검사 및 체중을 정기적으로 모니터링하였다. 치료받은 늙은 비-신장 그룹 및 신장 그룹에서의 신질환의 진행을 동일한 클리닉으로부터 연령 일치하고 IRIS 일치한 처리하지 않은 대조군과 비교하였다. CKD의 IRIS 단계는 하기 기술된 바와 같은 작은 동물에서 신질환의 진행의 진단 및 평가에 있어서 특수한 지침서에 따른다. 동물을 이들의 질환의 단계에 따라 3개 범주로 나눈다, 참조: 표 1 (www.iris-kidney.com).
Figure pct00001
놀랍게도, 당해 결과는, 0.02 mg/kg의 유지 용량의 멜록시캄이 IRIS 단계 1 내지 3의 신질환에 속하는 늙은 고양이에서 신질환의 진행을 재촉하지 않지만 실제로 크레아티닌 값의 진행을 지연시키므로 신장 기능의 지연된 악화의 징후를 나타냄을 보여준다. 따라서, 멜록시캄은 신질환을 가진 고양이에 대한 치료로서 사용될 수 있다.
재료 및 방법
4년의 기간 동안 멜록시캄[메타캄 경구 현탁액, 제조원: 베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)]을 사용한 만성 근골격계 질환에 대해 치료받았던 고양이에 대해 멜버른 교외에서 고양잇과-만의 실시의 데이타베이스를 조사하였다. 골관절염 또는 변형성 척추증의 진단은 다음 중 어느 2개를 기준으로 이루어졌다: 주인이 주목한 이동성 변화, 신체 검사 결과 또는 방사선 사진 변화. 포함 기준은 6개월 이상의 기간 동안 멜록시캄으로 연속 치료받고 검토를 위해 이용가능한 의학적 기록이 완료된 7살 이상의 고양이를 포함하였다. 또한, 고양이는 혈청 생화학, 뇨 분석 및 체중이 정기적으로 모니터링된 경우에만 포함되었다.
어린 고양이는, 예비-치료 신장 매개변수 측정이 되지 않은 고양이에서와 같이 배제하였다. 또한, 고양이가 멜록시캄을 사용한 1일 치료를 여전히 제공받았는지를 점검하기 위해 주인이 접촉할 수 없었던 경우에도 배제시켰다.
연령, 임신, 성별, 수반된 질환 및 의약 및 멜록시캄의 치료 개시일, 치료 기간 및 1일 용량을 기록하였다.
대부분의 혈청 생화학 측정은 외부 표준 실험실을 통해 수행하였으며(정상 범위: 크레아티닌 0.08 내지 0.20mmol/L) 나머지는 실험실내(in-house) IDEXX 생화학 및 전해질 기계로 수행하였다(정상 범위: 크레아티닌 71 내지 212umol/L). 실험실내 뇨 비중을 라이처트(Reichert) Vet360 굴절계로 측정하였다. 뇨 비중을 동일한 표준 실험실에서 측정한 것과 정규적으로 비교하였다. 뇨 침강 실험 및 딥스틱(dipstick) 측정을 실험실내에서 필수적인 뇨 배양물 및 뇨 단백질을 사용하여 수행하였다. 뇨 크레아티닌 측정은 동일한 표준 실험실에서 수행하였다. 예비-치료 신질환의 존재 또는 부재 및 신질환의 단계는 혈장 크레아티닌 및 뇨 비중을 사용하여 측정하였다.
이후에, 치료된 고양이를 2개 그룹으로 나누었다: IRIS 단계 1 내지 3에 속하는 신장 치료받은 그룹, 및 확인가능한 신질환 예비-치료를 받지 않은 비-신장 치료받은 그룹. 뇨 비중, 혈청 크레아티닌 및 체중을 신질환 진행의 지표로서 사용하였다. 이후에, 신질환의 진행을 연령과 비교하고 IRIS 일치한 치료받지 않은 대조군을 동일한 클리닉의 데이타베이스로부터 무작위로 확인하였다.
이후에, 고양이를 4개 그룹: 2개의 멜록시캄 치료받은 그룹 및 2개의 비교 그룹으로 세분하여, 2개-방식 경우-조절된 소급 연구(two-way case-controlled retrospective study)를 형성시켰다.
그룹 A: 멜록시캄으로 치료받은, 만성 신장 질환(CKD)을 가진 늙은 고양이(즉, IRIS 단계가 1 내지 3인 예비-치료된 고양이)
그룹 B: 멜록시캄으로 치료받은, 만성 신장 질환이 없는 늙은 고양이(즉, 확인가능한 신장 질환 예비-치료되지 않은 고양이).
그룹 C: 멜록시캄을 제공받지 않은, CKD를 지닌 늙은 고양이(즉, IRIS 단계가 1 내지 3인 고양이)
그룹 D: 멜록시캄을 제공받지 않은, CKD를 지니지 않은 늙은 고양이(즉, 확인가능한 신장 질환 예비-치료되지 않은 고양이).
통계적 분석
신장 및 비-신장 치료받은 고양이의 중간 연령, 중간 치료 기간 및 중간 유지 용량을 계산하였다.
비-신장 치료받은 그룹에서 신질환의 진행을 연령 일치한 치료받지 않은 대조군과 비교하였다. 치료받은 신질환이 있는 그룹에서 신질환의 진행을 동일한 클리닉으로부터 연령 일치하고 IRIS 일치한 치료받지 않은 대조군과 비교하였다. 통계적 분석을, 기본 시간 0으로부터 최종 기록된 값(n)까지의 시간 조절된 곡선-하-영역(area-under-the-curve: AUC) 변화를 사용하여 수행하였다.
Figure pct00002

상기 수학식에서,
t0는 최초 측정의 시점(기본선)이고,
tn은 최종 측정의 시점이며,
Ci는 시점 i=0, ..., n에서 기본선까지의 매개변수 농도의 차이이다.
윌콕슨 순위-합-시험(Wilcoxon rank-sum-test)을 사용하여 그룹들을 비교하였다. 당해 비매개변수 시험을 사용하여 2개 그룹의 조절된 AUC의 분포를 위치에 대해 비교하였다. 귀무 가설(null hypothesis)하에 2개의 치료 그룹의 분포에 있어서 위치 이동이 없는 것으로 추정된다. 수득되는 p-값이 5%의 2-측면 유의성(two-sided significance) 수준보다 낮은 경우 귀무 가설은 기각된다.
결과
3016 마리의 고양이의 총 데이타베이스 중에서, 메타캄 경구 현탁액으로 치료받은 214마리의 고양이를 확인하였다. 이들 중, 38마리의 고양이는 멜록시캄-치료받은 그룹(A+B)에 대한 포함 기준을 충족하였다. 이들 고양이 중 22 마리(58%)는 치료 전에 IRIS 단계가 1 내지 3 CKD이었던 반면, 8마리의 고양이는 IRIS 단계 1로 분류되었고, 13마리의 고양이는 단계 2에 속하였으며 1마리의 고양이는 단계 3에 속하는 것으로 분류되었다. 추가로 16마리의 고양이는 치료 전에 확인가능한 신질환을 가지지 않았다.
신장 치료받은 그룹(A)의 중간 연령은 15.5살이었으며 비-신장 치료받은 그룹(B)은 13.4살이었다.
중간 치료 기간은 신장 그룹(A)에서 467일이었고 비-신장 그룹(B)에서 327일이었던 반면, 그룹 C는 475일의 중간 기간 동안 치료받았다. 최저 유효량에 대한 용량 적정 후, 중간 유지 용량은 신장 치료받은 그룹 및 비-신장 치료받은 그룹 둘 다에서 1일에 0.02 mg/kg이었다. 멜록시캄으로 치료받은 신장 그룹 대 연령 및 IRIS 일치한 치료받지 않은 신장 그룹 또는 멜록시캄으로 치료받은 비-신장 그룹 대 멜록시캄으로 치료받지 않은 비-신장 그룹에서 신장 매개변수의 진행에 있어 차이는 없었다.
2마리의 신장-치료받은 고양이는, 이들의 예비-치료가 치료 개시 3일내에 수행되지 않았으므로 기본으로부터의 크레아티닌 변화의 분석으로부터 배제시켰다. CKD-멜록시캄 그룹(A) 대 연령 및 IRIS 일치한, 치료받지 않은 CKD 그룹(C) 또는 비-CKD 멜록시캄 그룹(B) 대 치료받지 않은 그룹 비-CKD(D) 사이에서 체중에 있어 기본으로부터 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 평균 혈청 크레아티닌 농도는 멜록시캄 치료받지 않은 CKD 그룹(C)와 비교하여 멜록시캄 치료받은 CKD 그룹(A)에서 시간에 걸쳐 거의 증가하지 않았다. 그룹 A는, 연구 개시시에 중간 크레아티닌 농도가 160 mmol/L이었고 말기에 중간 크레아티닌 농도는 170 mmol/L이었다. 한편, 그룹 C는, 연구 개시시에 중간 크레아티닌 농도가 160 mmol/L이었고 말기에 중간 크레아티닌 농도는 240 mmol/L이었다. 또한, 멜록시캄 치료받은 비-CKD 치료받은 그룹(B) 및 치료받지 않은 비-CKD 치료받은 그룹에서 크레아티닌의 증가에 있어 유의한 차이는 없었다. 중간 치료 기간은 그룹 A의 경우 467일이었다. 그룹 C에서 고양이는 475일의 중간 치료 기간 동안 모니터링되었다.
실시예
바람직하게는 예를 들면, 고양이용 메타캄 경구 현탁액을 포함하나, 이에 한정되지 않는 멜록시캄 제형을 사용한다. 본 발명에 따라서 다음 제형 실시예들을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다:
실시예 1:
0.05g의 멜록시캄, 1g의 고분산 이산화규소, 0.1g의 하이드록시에틸 셀룰로즈, 35g의 70% 소르비톨 용액(비-결정성), 12.8g의 85% 글리세롤, 15g의 만니톨, 1.5g의 글리신, 0.12g의 HCl, 0.010g의 아스파르탐, 0.15g의 벤조산나트륨 및 벌꿀, 딸기, 산딸기, 고기 또는 어류와 같은 향미료(flavour) 0.15g. 당해 혼합물을 정제수를 사용하여 최종 용적이 100 ml가 되도록 한다.
실시예 2:
0.15g의 멜록시캄, 1g의 고분산 이산화규소, 0.1g의 하이드록시에틸 셀룰로즈, 35g의 70% 소르비톨 용액(비-결정성), 12.8g의 85% 글리세롤, 15g의 만니톨, 1.5g의 글리신, 0.12g의 HCl, 0.010g의 아스파르탐, 0.15g의 벤조산나트륨 및 벌꿀, 딸기, 산딸기, 고기 또는 어류와 같은 향미료 0.15g. 당해 혼합물을 정제수를 사용하여 최종 용적이 100 ml가 되도록 한다.
실시예 3:
0.05g의 멜록시캄, 1g의 콜로이드성 무수 실리카, 0.1g의 하이드록시에틸 셀룰로즈, 35g의 70% 소르비톨 용액(비-결정성), 12.8g의 85% 글리세롤, 15g의 만니톨, 1.5g의 글리신, 0.12g의 HCl, 0.010g의 아스파르탐, 0.15g의 벤조산나트륨 및 벌꿀, 딸기, 산딸기, 고기 또는 어류와 같은 향미료 0.15g. 당해 혼합물을 정제수를 사용하여 최종 용적이 100 ml가 되도록 한다.
실시예 4:
0.15g의 멜록시캄, 1g의 콜로이드성 무수 실리카, 0.1g의 하이드록시프로필 셀룰로즈, 35g의 70% 소르비톨 용액(비-결정성), 12.8g의 85% 글리세롤, 15g의 만니톨, 1.5g의 글리신, 0.12g의 HCl, 0.010g의 아스파르탐, 0.15g의 벤조산나트륨 및 벌꿀, 딸기, 산딸기, 고기 또는 어류와 같은 향미료 0.15g. 당해 혼합물을 정제수를 사용하여 최종 용적이 100 ml가 되도록 한다.
실시예 5:
0.05g의 멜록시캄, 1g의 고분산 이산화규소, 0.1g의 하이드록시에틸 셀룰로즈, 35g의 70% 소르비톨 용액(비-결정성), 12.8g의 85% 글리세롤, 15g의 크실리톨, 2g의 인산이수소나트륨 이수화물, 0.12g의 시트르산 일수화물, 0.010g의 사카린 나트륨 결정, 0.15g의 벤조산나트륨 및 벌꿀, 딸기, 산딸기, 고기 또는 어류와 같은 향미료 0.15g. 당해 혼합물을 정제수를 사용하여 최종 용적이 100 ml가 되도록 한다.
실시예 6:
0.15g의 멜록시캄, 1g의 고분산 이산화규소, 0.1g의 하이드록시에틸 셀룰로즈, 35g의 12.70 70% 소르비톨 용액(비-결정성), 12.8g의 85% 글리세롤, 15g의 크실리톨, 2g의 인산이수소나트륨 이수화물, 0.12g의 시트르산 일수화물, 0.01g의 사카린 나트륨 결정, 0.15g의 벤조산나트륨 및 벌꿀, 딸기, 산딸기, 고기 또는 어류와 같은 향미료. 당해 혼합물을 정제수를 사용하여 최종 용적이 100 ml가 되도록 한다.
실시예 7:
0.05g의 멜록시캄, 1.5g의 고분산 이산화규소, 0.1g의 하이드록시에틸 셀룰로즈, 40g의 70% 소르비톨 용액(비-결정성), 10g의 85% 글리세롤, 5g의 크실리톨, 0.2g의 인산이수소나트륨 이수화물, 0.1g의 시트르산 일수화물, 0.030g의 사카린 나트륨 결정, 0.20g의 벤조산나트륨 및 벌꿀, 딸기, 산딸기, 고기 또는 어류와 같은 향미료 0.05g. 당해 혼합물을 정제수를 사용하여 최종 용적이 100 ml가 되도록 한다.
실시예 8:
0.15g의 멜록시캄, 1.5g의 고분산 이산화규소, 0.1g의 하이드록시에틸 셀룰로즈, 40g의 70% 소르비톨 용액(비-결정성), 10g의 85% 글리세롤, 5g의 크실리톨, 0.2g의 인산이수소나트륨 이수화물, 0.1g의 시트르산 일수화물, 0.030g의 사카린 나트륨 결정, 0.20g의 벤조산나트륨 및 벌꿀, 딸기, 산딸기, 고기 또는 어류와 같은 향미료 0.05g. 당해 혼합물을 정제수를 사용하여 최종 용적이 100 ml가 되도록 한다.
실시예 9:
0.05g의 멜록시캄, 0.5g의 고분산 이산화규소, 0.5g의 하이드록시에틸 셀룰로즈, 20g의 70% 소르비톨 용액(비-결정성), 20g의 85% 글리세롤, 10g의 크실리톨, 3g의 인산이수소나트륨 이수화물, 0.1g의 시트르산 일수화물, 0.020g의 사카린 나트륨 결정, 0.10g의 벤조산나트륨 및 벌꿀, 딸기, 산딸기, 고기 또는 어류와 같은 향미료 0.05g. 당해 혼합물을 정제수를 사용하여 최종 용적이 100 ml가 되도록 한다.
실시예 10:
0.15g의 멜록시캄, 0.5g의 고분산 이산화규소, 0.5g의 하이드록시에틸 셀룰로즈, 20g의 70% 소르비톨 용액(비-결정성), 20g의 85% 글리세롤, 10g의 만니톨, 3g의 글리신, 0.1g의 HCl, 0.020g의 아스파르탐, 0.10g의 벤조산나트륨 및 벌꿀, 딸기, 산딸기, 고기 또는 어류와 같은 향미료 0.05g. 당해 혼합물을 정제수를 사용하여 최종 용적이 100 ml가 되도록 한다.
실시예 11:
0.05g의 멜록시캄, 1g의 콜로이드성 무수 실리카, 0.1g의 하이드록시에틸 셀룰로즈, 35g의 70% 소르비톨 용액(비-결정성), 12.8g의 85% 글리세롤, 15g의 만니톨, 0.2g의 글리신, 0.12g의 HCl, 0.010g의 아스파르탐, 0.15g의 벤조산나트륨 및 벌꿀, 딸기, 산딸기, 고기 또는 어류와 같은 향미료 0.15g. 당해 혼합물을 정제수를 사용하여 최종 용적이 100 ml가 되도록 한다.
실시예 12:
0.15g의 멜록시캄, 1g의 콜로이드성 무수 실리카, 0.1g의 하이드록시에틸 셀룰로즈, 35g의 70% 소르비톨 용액(비-결정성), 12.8g의 85% 글리세롤, 15g의 만니톨, 0.2g의 글리신, 0.12g의 HCl, 0.010g의 아스파르탐, 0.15g의 벤조산나트륨 및 벌꿀, 딸기, 산딸기, 고기 또는 어류와 같은 향미료 0.15g. 당해 혼합물을 정제수를 사용하여 최종 용적이 100 ml가 되도록 한다.
실시예 13:
0.05g의 멜록시캄, 1.5g의 고분산 이산화규소, 0.05g의 하이드록시에틸 셀룰로즈, 45g의 70% 소르비톨 용액(비-결정성), 10g의 85% 글리세롤, 10g의 크실리톨, 3g의 인산이수소나트륨 이수화물, 0.15g의 시트르산 일수화물, 0.010g의 사카린 나트륨 결정, 0.15g의 벤조산나트륨 및 벌꿀, 딸기, 산딸기, 고기 또는 어류와 같은 향미료 0.15g. 당해 혼합물을 정제수를 사용하여 최종 용적이 100 ml가 되도록 한다.
실시예 14:
0.15g의 멜록시캄, 1.5g의 고분산 이산화규소, 0.05g의 하이드록시에틸 셀룰로즈, 45g의 70% 소르비톨 용액(비-결정성), 10g의 85% 글리세롤, 10g의 크실리톨, 3g의 인산이수소나트륨 이수화물, 0.15g의 시트르산 일수화물, 0.010g의 사카린 나트륨 결정, 0.15g의 벤조산나트륨 및 벌꿀, 딸기, 산딸기, 고기 또는 어류와 같은 향미료. 당해 혼합물을 정제수를 사용하여 최종 용적이 100 ml가 되도록 한다.

Claims (12)

  1. 고양이에서 만성 신장 질환의 치료시 사용하기 위한 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID) 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  2. 고양이에서 신장 질환의 치료시 사용하기 위한 비-스테로이드성 소염 약물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, NSAID가 멜록시캄 또는 약리학적으로 허용되는이의 염인 것을 특징으로 하는, 비-스테로이드성 소염 약물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 장기간 치료인 것을 특징으로 하는, 비-스테로이드성 소염 약물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 6 내지 40개월에 걸친 장기간 치료인 것을 특징으로 하는, 비-스테로이드성 소염 약물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고양이가 만성 신장 질환을 갖는 것을 특징으로 하는, 비-스테로이드성 소염 약물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 용량이 0.01 내지 0.075mg/kg인 것을 특징으로 하는, 비-스테로이드성 소염 약물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 용량이 1일 0.02 내지 0.06mg/kg인 것을 특징으로 하는, 비-스테로이드성 소염 약물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 용량이 1일 0.05mg/kg인 것을 특징으로 하는, 비-스테로이드성 소염 약물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고양이가 상승된 크레아티닌 수준을 갖는 것을 특징으로 하는, 비-스테로이드성 소염 약물 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 비-스테로이드성 소염 약물, 물, 임의로, 완충액, pH 조절제, 가용화제, 방부제 및 임의로 증점제로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 첨가제로, 필수적으로 이루어진 것을 특징으로 하는, 고양이에서 만성 신장 질환을 치료하기 위한, NSAID 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 제형.
  12. 제11항에 있어서, NSAID가 멜록시캄 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염인 것을 특징으로 하는, 제형.
KR1020127025816A 2010-03-03 2011-03-02 고양이에서 신장 장애를 장기간 치료하기 위한 멜록시캄의 용도 KR20130014534A (ko)

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