ES2953127T3

ES2953127T3 - Biomarcadores y algoritmos de clasificación para enfermedad renal crónica en gatos

Info

Publication number: ES2953127T3
Application number: ES19704140T
Authority: ES
Inventors: Richard Bradley; Ilias Tagkopoulos; Vincent Biourge; Alexandre Feugier; Sebastien Delmotte
Original assignee: Mars Inc
Current assignee: Mars Inc
Priority date: 2018-01-19
Filing date: 2019-01-21
Publication date: 2023-11-08
Anticipated expiration: 2039-01-21
Also published as: US20210293829A1; CN111936859A; CA3089817A1; FI3740760T3; EP3740760A1; WO2019144081A8; WO2019144081A1; JP7361698B2; JP2021511489A; EP3740760B1

Abstract

La materia actualmente divulgada se refiere a métodos para determinar la susceptibilidad de un felino a desarrollar enfermedad renal crónica (CKD) y a métodos para prevenir y/o reducir el riesgo de desarrollar CKD para un felino. En determinadas realizaciones, los biomarcadores comprenden creatinina, gravedad específica de la orina o urea. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Biomarcadores y algoritmos de clasificación para enfermedad renal crónica en gatos

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos N° 62/619.681, presentada el 19 de enero de 2018, y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos N° 62/698.0446 presentada el 14 de julio de 2018.

CAMPO TÉCNICO

La materia divulgada en la presente se refiere a métodos para determinar la susceptibilidad de un felino a desarrollar enfermedad renal crónica (CKD) ya métodos para prevenir y/o reducir el riesgo de desarrollar CKD para un felino.

ANTECEDENTES

La enfermedad renal crónica (CKD), también conocida como enfermedad de riñón crónica o insuficiencia renal crónica, es una pérdida progresiva de la función renal durante un período de meses o años. La CKD puede estar provocada por una variedad de condiciones y mecanismos, y afecta tanto a humanos como a otros mamíferos. La CKD es una causa común de enfermedad y muerte en los felinos que envejecen. Es importante detectar la CKD lo antes posible para comenzar el tratamiento antes de que se produzca un daño significativo.

En gatos que padecen de enfermedad renal, la Sociedad Internacional de Interés Renal (IRIS) ha desarrollado un esquema para la estadificación de la CKD en gatos y perros (ver también Elliott et al., Dietary therapy for feline Chronic Kidney Disease, Encyclopedia of feline Clinical Nutrition, 2a edición, 2015). La estadificación se basa inicialmente en la concentración de creatinina en sangre en ayunas, evaluada en por lo menos dos ocasiones en un gato estable. Luego se subestadifica al gato sobre la base de la proteinuria y la presión arterial. Sin embargo, sigue habiendo una necesidad en la técnica de métodos para predecir, prevenir y/o reducir el riesgo de CKD.

SUMARIO

En ciertas realizaciones no limitativas, la materia divulgada en la presente proporciona un sistema para identificar la susceptibilidad de desarrollar enfermedad renal crónica (CKD) en un felino, el sistema comprendiendo: un procesador; y una memoria que almacena código que, cuando es ejecutado por el procesador, hace que el sistema informático: reciba por lo menos un nivel de entrada de uno o más biomarcadores del felino y, opcionalmente, un nivel de entrada de una edad del felino, en donde por lo menos uno del uno o más biomarcadores comprende información referente al nivel de gravedad específico de la orina, el nivel de creatinina, el nivel de proteína en la orina, el nitrógeno ureico en sangre (BUN) o el nivel de urea, el recuento de glóbulos blancos (WBC), el pH de la orina o cualquier combinación de los mismos; analizar y transformar el nivel de entrada del uno o más biomarcadores y, opcionalmente, el nivel de entrada organizando y/o modificando cada nivel de entrada para derivar una puntuación de probabilidad o una etiqueta de clasificación a través de un algoritmo de clasificación, en donde el algoritmo de clasificación comprende código desarrollado a partir de un conjunto de datos de entrenamiento, el conjunto de datos de entrenamiento comprendiendo información médica relacionada con tanto una primera pluralidad de biomarcadores y, opcionalmente, las edades de un primer conjunto de felinos de muestra como una segunda pluralidad de biomarcadores y, opcionalmente, las edades de un segundo conjunto de felinos de muestra, en donde el algoritmo de clasificación se desarrolla usando un algoritmo de entrenamiento; en donde el algoritmo de clasificación es uno de un clasificador duro, que determina la etiqueta de clasificación de si el felino está en riesgo de desarrollar CKD, o un clasificador suave, que determina la puntuación de probabilidad de que el felino desarrolle CKD; generar una salida, en donde la salida es la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad; determinar o categorizar, basándose en el resultado, si el felino está en riesgo de desarrollar CKD; y determinar una recomendación personalizada basada en la determinación o categorización.

En ciertas realizaciones, el código, cuando es ejecutado por el procesador, hace además que el sistema muestre la determinación o categorización y la recomendación personalizada en una interfaz gráfica de usuario.

En ciertas realizaciones, el sistema comprende además: un dispositivo de comunicación para transmitir y recibir información; en donde: el por lo menos un nivel de entrada se recibe desde un segundo sistema remoto, a través del dispositivo de comunicación; y el código, cuando es ejecutado por el procesador, hace además que el sistema transmita la determinación o categorización y la recomendación personalizada al segundo sistema remoto, a través del dispositivo de comunicación.

En ciertas realizaciones, el sistema proporciona una recomendación personalizada de un régimen dietético y/o una monitorización adicional de uno o más biomarcadores basándose en el resultado.

En ciertas realizaciones no limitativas, la materia divulgada en la presente proporciona un método implementado por ordenador para identificar una susceptibilidad a desarrollar enfermedad renal crónica (CKD) de un felino, realizando los pasos de: recibir por lo menos un nivel de entrada de uno o más biomarcadores del felino y opcionalmente un nivel de entrada de la edad del felino, en donde por lo menos uno del uno o más biomarcadores comprende información referente al nivel de gravedad específico de la orina, el nivel de creatinina, el nivel de proteína en la orina, el nitrógeno ureico en sangre (BUN) o el nivel de urea, el recuento de glóbulos blancos (WBC), el pH de la orina o cualquier combinación de los mismos; analizar y transformar el por lo menos un nivel de entrada del uno o más biomarcadores y opcionalmente el nivel de entrada de la edad organizando y/o modificando cada nivel de entrada para derivar una puntuación de probabilidad o una etiqueta de clasificación a través de un algoritmo de clasificación, en donde el algoritmo de clasificación comprende un código desarrollado a partir de un conjunto de datos de entrenamiento, el conjunto de datos de entrenamiento comprendiendo información médica referente a tanto una primera pluralidad de biomarcadores y, opcionalmente, las edades de un primer conjunto de felinos de muestra como una segunda pluralidad de biomarcadores y, opcionalmente, las edades de un segundo conjunto de felinos de muestra, en donde el algoritmo de clasificación se desarrolla usando un algoritmo de entrenamiento; en donde el algoritmo de clasificación es un clasificador duro, que determina la etiqueta de clasificación de si el felino está en riesgo de desarrollar CKD, o un clasificador suave, que determina la puntuación de probabilidad de que el felino desarrolle CKD; generar una salida, en donde la salida es la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad; determinar o categorizar, basándose en el resultado, si el felino está en riesgo de desarrollar CKD; y determinar una recomendación personalizada basada en la determinación o categorización.

En ciertas realizaciones, el método comprende además el paso de mostrar la determinación o categorización y la recomendación personalizada en una interfaz gráfica de usuario.

En ciertas realizaciones, el por lo menos un nivel de entrada se recibe desde un segundo sistema remoto, a través de un dispositivo de comunicación; y comprendiendo además el paso de: transmitir la determinación o categorización y la recomendación personalizada al segundo sistema remoto, a través del dispositivo de comunicación.

En ciertas realizaciones no limitativas, la materia divulgada en la presente proporciona un medio legible por ordenador no transitorio, que almacena instrucciones que, cuando son ejecutadas por un procesador, hacen que un sistema informático ejecute los pasos de cualquiera de los métodos divulgados en la presente.

En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación se desarrolla usando un algoritmo de entrenamiento supervisado bajo la supervisión del uno o más biomarcadores y, opcionalmente, las edades. En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación se desarrolla usando un algoritmo de entrenamiento no supervisado.

En ciertas realizaciones, el por lo menos un nivel de entrada comprende mediciones secuenciales del uno o más biomarcadores medidos en diferentes puntos temporales.

En ciertas realizaciones, el primer conjunto de felinos de muestra ha sido diagnosticado con CKD y el segundo conjunto de felinos de muestra no ha sido diagnosticado con CKD. En ciertas realizaciones, el conjunto de datos de entrenamiento se estratifica en 2 o más partes para la validación cruzada. En ciertas realizaciones, el conjunto de datos de entrenamiento se filtra mediante un conjunto de criterios de inclusión y/o exclusión.

En ciertas realizaciones, el algoritmo de entrenamiento comprende un algoritmo seleccionado del grupo que consiste en regresión logística, red neuronal artificial (ANN), red neuronal recurrente (RNN), K vecinos más cercanos (KNN), Naive Bayes, máquina de vectores de soporte (SVM), bosque aleatorio, AdaBoost y cualquier combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, el algoritmo de entrenamiento comprende KNN con deformación dinámica del tiempo (DTW). En ciertas realizaciones, el algoritmo de entrenamiento comprende RNN con memoria a corto plazo (LSTM).

En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación comprende un algoritmo de regularización que comprende un 5% o más de caída para evitar el sobreajuste.

En ciertas realizaciones, el régimen dietético se selecciona del grupo que consiste en una dieta baja en fósforo, una dieta baja en proteínas, una dieta baja en sodio, una dieta suplementada con potasio, una dieta suplementada con ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), una dieta suplementada con antioxidantes, una dieta con suplementos de vitamina B, una dieta líquida y cualquier combinación de las mismas.

En ciertas realizaciones, el uno o más biomarcadores comprenden información referente a un nivel de gravedad específica de orina, un nivel de creatinina y un nivel de urea o nitrógeno ureico en sangre (BUN). En ciertas realizaciones, el uno o más biomarcadores comprenden información referente a un nivel de gravedad específica de la orina, un nivel de creatinina, un nivel de proteína en la orina, un nivel de urea o nitrógeno ureico en sangre (BUN), un recuento de glóbulos blancos (WBC) y el pH de la orina. En ciertas realizaciones, el método comprende recibir por lo menos un nivel de entrada de uno o más biomarcadores del felino y un nivel de entrada de la edad del felino. En ciertas realizaciones, el método comprende recibir niveles de entrada de biomarcadores que comprenden información referente a un nivel de gravedad específica de la orina, un nivel de creatinina y un nivel de urea o nitrógeno ureico en sangre (BUN); y un nivel de entrada de una edad del felino.

En ciertas realizaciones, en cualquiera de los métodos divulgados en la presente, el algoritmo de clasificación comprende un algoritmo de RNN estándar. En ciertas realizaciones, los niveles de entrada de los biomarcadores y la edad del felino se relacionan con registros médicos de una o más visitas del felino. En ciertas realizaciones, los niveles de entrada de los biomarcadores y la edad del felino se relacionan con registros médicos de por lo menos 2 visitas del felino. En ciertas realizaciones, en cualquiera de los métodos divulgados en la presente, la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad se transforma a partir de una combinación de puntuaciones de probabilidad intermedias, cada uno de las cuales se determina sobre la base de los niveles de entrada de los biomarcadores y la edad del felino con respecto a un registro médico de una visita del felino.

En ciertas realizaciones, la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad se refiere al estado del felino de contraer enfermedad renal crónica (CKD) en el momento de la determinación de la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad. En ciertas realizaciones, la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad se refiere al riesgo del felino de desarrollar enfermedad renal crónica (CKD) después de la determinación de la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad. En ciertas realizaciones, la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad se refiere al riesgo del felino de desarrollar enfermedad renal crónica (CKD) aproximadamente 1 año después de la determinación de la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad. En ciertas realizaciones, la etiqueta de clasificación o el puntuación de probabilidad se refiere al riesgo del felino de desarrollar la enfermedad renal crónica (CKD) aproximadamente 2 años después de la determinación de la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad.

En ciertas realizaciones, en cualquiera de los métodos divulgados en la presente, la recomendación personalizada comprende diagnosticar la presencia de una comorbilidad en el felino. En ciertas realizaciones, la comorbilidad se selecciona del grupo que consiste en hipertiroidismo, diabetes mellitus, hepatopatía, peso bajo, soplo, artritis, malestar general, estreñimiento, gastroenteritis, vómitos, enfermedad inflamatoria intestinal, cristaluria, enteritis, infección del tracto urinario, enfermedad de las vías respiratorias superiores, enfermedad del tracto urinario, obesidad, eliminación inadecuada, cistitis, colitis y cualquier combinación de las mismas. En ciertas realizaciones, la comorbilidad se selecciona del grupo que consiste en hipertiroidismo, diabetes mellitus, hepatopatía, peso bajo, soplo y cualquier combinación de los mismos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 representa una distribución de visitas por edad del gato en el momento de la visita.

Las Figuras 2A-2C representan un agrupamiento jerárquico y un diagrama de mapa de calor de los 61.160 registros que componen el conjunto de datos después de la normalización mínima-máxima y la imputación de valores faltantes. La Figura 2A representa el conjunto de datos después de que se hayan eliminado los 1223 valores atípicos; las 6 características que se usarán para la predicción se muestran en cuadros rectangulares rojos. La Figura 2B representa el mapa de calor de las 6 características solamente. La Figura 2C representa el mapa de calor sin eliminar los 1223 valores atípicos.

La Figura 3 representa una matriz de diagrama de dispersión para las 6 variables más informativas. Las visitas con gatos sanos y con CKD se muestran como puntos verdes y rojos, respectivamente.

Las Figuras 4A-4D representan gráficos de PCA y t-SNE de visitas sanas y con CKD. La Figura 4A representa un gráfico 2D de PCA de visitas sanas y con CKD. La Figura 4B representa un gráfico 3D de PCA de visitas sanas y CKD. La Figura 4C representa un gráfico 2D de t-SNE de visitas sanas y con CKD. La Figura 4D representa un gráfico 3D de t-SNE de visitas sanas y CKD.

La Figura 5 representa la selección de características con el método de envoltura de arriba hacia abajo de eliminación recursiva de características.

La Figura 6 representa la selección óptima del parámetro K con todos los datos de entrenamiento usados.

Las Figuras 7A-7B representan las curvas características operativas del receptor (curvas ROC) y las curvas de recuperación de precisión (curvas PR) para K = 3 a 17 para el conjunto de datos muestreado. La Figura 7A representa las curvas PR para K = 3 a 17 para el conjunto de datos muestreado. La Figura 7B representa curvas r Oc para K = 3 a 17 para el conjunto de datos muestreado.

[0039]

Las Figuras 8A-8B representan curvas ROC y curvas PR para cada predictor temporal individual y la mezcla de expertos (MOE). La Figura 8A representa las curvas PR para cada predictor temporal individual y la mezcla de expertos (MOE). La Figura 8B representa las curvas ROC para cada predictor temporal individual y la mezcla de expertos (MOE).

La Figura 9 representa la arquitectura de la red neuronal recurrente.

Las Figuras 10A-10B representan esquemas de procesos de aprendizaje automático. La Figura 10A representa la estructura del conjunto de datos de entrenamiento para la arquitectura RNN. Para cada segmento de tiempo de RNN, se carga un vector de las seis características para un gato único. La Figura 10B representa el esquema de entrenamiento para el RNN de salida única (básica o LSTM). En cada segmento de tiempo se carga una única visita/gato y se calculan las funciones de activación directa. En la última visita, se calcula el resultado (probabilidad de CKD que se convierte en una predicción binaria) y luego se compara con la etiqueta real. Cualquier diferencia entre la etiqueta verdadera y la predicción se retropropaga para refinar las ponderaciones. El procedimiento se repite durante varias épocas, siendo una época la utilización completa del conjunto de datos.

La Figura 11 representa las arquitecturas LSTM (arriba) y RNN básica (abajo) con sus 3 métricas. Para cada configuración, la primera fila representa la distribución de nodos por capa y las 3 filas siguientes la puntuación F1, valores de AUC ROC y de a Uc PR, respectivamente. Los mejores resultados se destacan en cuadros verdes oscuros.

La Figura 12 representa las puntuaciones F1 en función del número de nodos para LSTM y RNN básica (círculos azules y naranjas, respectivamente).

Las Figuras 13A-13D representan las características de un modelo basado en el algoritmo RNN-LSTM. La Figura 13A representa la arquitectura RNN-LSTM de la configuración óptima (3 capas LSTM, 7-7-7 con una capa directa de alimentación densa al final). La Figura 13B representa curvas ROC para el CV de 5 veces con AUC 0,93-0,96 (0,94 en general). La Figura 13C representa la función de pérdida frente al número de épocas. La Figura 13D representa las curvas PR para el CV de 5 veces con AUC 0,89-0,94 (0,91 en general). El rendimiento de referencia es la probabilidad anterior de pertenecer a la clase CKD (26%) y se representa con una estrella (*).

Las Figuras 14A-14C representan las características de un modelo basado en el algoritmo de RNN básica. La Figura 14A representa una implementación alternativa, casi óptima, con una arquitectura de RNN básica (3 capas RNN, 3-5-3 con una alimentación directa densa final). La Figura 14B representa curvas ROC para CV de 5 veces con AUC 0,93-0,95 (0,94 en general). La Figura 14C representa la función de pérdida frente al número de épocas. La Figura 14D representa curvas PR para CV de 5 veces con AUC 0,90-0,93 (0,91 en general).

La Figura 15 representa una representación esquemática de enfoques de redes neuronales recurrentes (RNN). En una RNN estándar, los datos de características de entrada en cada visita (aquí, como ejemplo, la gravedad específica de la orina (SG en orina), la edad, la creatinina y el nitrógeno ureico en sangre (BUN) se combinan de maneras no lineales a través de 2 capas ocultas con 3 y 7 nodos, respectivamente, y se fusionan con la probabilidad de CKD anterior - P(CKD) para proporcionar una P(CKD) actualizada. Las ponderaciones y las funciones de activación que definen el patrón no lineal son los mismos para cada visita. El resultado del modelo es P(CKD) en la última visita. Un enfoque LSTM (memoria a corto plazo de larga duración) es conceptualmente similar pero tiene mecanismos adicionales para olvidar parte de la información de visitas anteriores cuando se combinan con la información de la visita actual.

La Figura 16 representa la distribución de la edad en la evaluación (T0), la creatinina, el nitrógeno ureico en sangre y la gravedad específica de la orina en el conjunto de datos del estudio diferenciados por estado de CKD.

Las Figuras 17A-17H representan registros de salud electrónicos (EHR) seleccionados al azar para gatos individuales con estados de CKD que representan las observaciones para creatinina, nitrógeno ureico en sangre y gravedad específica de la orina en función del tiempo antes del diagnóstico (T0). A) y B) estado de CKD de "No CKD". C) y D) estado de CKD de "probable CKD". E) a H) estado de CKD de "CKD".

La Figura 18 representa la puntuación F1 como una función de la arquitectura del modelo para los modelos de predicción RNN y LSTM.

La Figura 19 representa la distribución de las salidas de probabilidad del modelo para los tres grupos diferentes predichos en la evaluación T0 en el conjunto de datos de prueba. Una probabilidad de diagnóstico p(CKD) de más de 0,5 denota una predicción de riesgo futuro de CKD, y una predicción por debajo de 0,5 predice un riesgo futuro bajo de CKD para ese gato.

La Figura 20 representa la sensibilidad del modelo con un intervalo de confianza del 95% en función del número de visitas antes del momento del diagnóstico. Tener en cuenta que los intervalos de confianza aumentan a medida que hay menos EHR con un gran número de visitas antes del momento del diagnóstico.

La Figura 21 representa la sensibilidad del modelo con intervalos de confianza del 95% en función del tiempo antes del diagnóstico donde la predicción se realizó solo con los datos hasta ese punto.

La Figura 22 representa la especificidad del modelo con intervalos de confianza del 95% en función de la edad en el momento del diagnóstico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Hasta la fecha, sigue habiendo una necesidad de métodos para predecir, tratar y/o prevenir la CKD. La presente solicitud se refiere a la determinación de la susceptibilidad de un felino a desarrollar enfermedad renal crónica (CKD) y métodos para prevenir y/o reducir el riesgo de desarrollar CKD en un felino, usando biomarcadores y, opcionalmente, la edad del felino, en donde los biomarcadores incluyen, pero no se limitan a, la gravedad específica de la orina, la creatinina, la proteína en la orina, el nitrógeno ureico en sangre (BUN) (o urea), el recuento de glóbulos blancos (WBC) y el pH de la orina. Para mayor claridad y no a modo de limitación, la descripción detallada de la materia divulgada en la presente se divide en las siguientes subsecciones:

1. Definiciones;

2. Biomarcadores;

3. Métodos de prueba;

4. Métodos de tratamiento; y

5. Dispositivo y sistema.

1. DEFINICIONES

Los términos usados en esta memoria descriptiva generalmente tienen sus significados ordinarios en la técnica, dentro del contexto de esta invención y en el contexto específico donde se usa cada término. A continuación, o en otra parte de la memoria descriptiva, se analizan ciertos términos para proporcionar orientación adicional al profesional en la descripción de los métodos y composiciones de la invención y cómo elaborarlos y usarlos.

Como se usa en la presente, el uso de la palabra "un" o "uno" cuando se usa junto con el término "que comprende" en las reivindicaciones y/o la memoria descriptiva puede significar "uno", pero también es consistente con el significado de "uno o más", "por lo menos uno" y "uno o más de uno". Además, los términos "que tiene", "que incluye", "que contiene" y "que comprende" son intercambiables y un experto en la técnica es consciente de que estos términos son términos abiertos.

El término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular determinado por un experto en la técnica, que dependerá en parte de cómo se mida o determine el valor, es decir, las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, "aproximadamente" puede significar dentro de 3 o más de 3 desviaciones estándar, según la práctica en la técnica. Alternativamente, "aproximadamente" puede significar un intervalo de hasta el 20%, preferiblemente hasta el 10%, más preferiblemente hasta el 5% y aún más preferiblemente hasta el 1% de un valor dado. Alternativamente, particularmente con respecto a sistemas o procesos biológicos, el término puede significar dentro de un orden de magnitud, preferiblemente dentro de 5 veces, y más preferiblemente dentro de 2 veces, de un valor.

El término "tratamiento eficaz" o "cantidad eficaz" de una sustancia significa el tratamiento o la cantidad de una sustancia que es suficiente para lograr los resultados beneficiosos o deseados, incluyendo los resultados clínicos y, como tal, un "tratamiento eficaz" o un "cantidad eficaz" depende del contexto en el que se aplica. En el contexto de administrar una composición para reducir el riesgo de CKD y/o administrar una composición para tratar o retrasar la progresión de la CKD, una cantidad eficaz de una composición descrita en la presente es una cantidad suficiente para tratar y/o mejorar la CKD, así como disminuir los síntomas y/o reducir la probabilidad de desarrollar CKD. Un tratamiento eficaz descrito en la presente es un tratamiento suficiente para tratar y/o mejorar la CKD, así como para disminuir los síntomas y/o reducir la probabilidad de CKD. La disminución puede ser de un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% o 99% de disminución en la gravedad de los síntomas de la CKD o la probabilidad de CKD. Una cantidad eficaz puede administrarse en una o más administraciones. Una probabilidad de un tratamiento eficaz descrito en la presente es una probabilidad de que un tratamiento sea eficaz, es decir, suficiente para tratar y/o mejorar la CKD, así como para disminuir los síntomas.

Como se usa en la presente, y como se entiende bien en la técnica, "tratamiento" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo los resultados clínicos. Para los propósitos de esta materia, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio o mejora de uno o más síntomas, disminución de la extensión de la enfermedad, estado estabilizado (es decir, sin empeoramiento) de la enfermedad, prevención de la enfermedad, reducir la probabilidad de desarrollar una enfermedad, retrasar o ralentizar la progresión de la enfermedad y/o mejorar o paliar el estado de la enfermedad. La disminución puede ser de una disminución del 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98% o 99% en la gravedad de las complicaciones o síntomas. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento.

El término "alimento para mascotas" o "composición de alimento para mascotas" o "producto de alimento para mascotas" o "producto final de alimento para mascotas" significa un producto o composición que está destinado al consumo y proporciona cierto beneficio nutricional a un animal de compañía como un gato, un perro, un conejillo de indias, un conejo, un pájaro o un caballo. Por ejemplo, pero no a modo de limitación, el animal de compañía puede ser un perro "doméstico", por ejemplo, Canis lupus familiaris. En ciertas realizaciones, el animal de compañía puede ser un gato "doméstico" como Felis domesticus. Un "alimento para mascotas" o "composición de alimento para mascotas" o "producto de alimento para mascotas" o "producto final de alimento para mascotas" incluye cualquier alimento, pienso, refrigerio, suplemento alimenticio, líquido, bebida, golosina, juguete (juguetes masticables y/o consumibles), sustituto de comida o reemplazo de comida.

Como se usa en la presente, el término "valor de referencia predeterminado" o "valor de referencia" se refiere a un nivel de umbral de un biomarcador en comparación con el cual puede realizarse un diagnóstico de CKD. El valor de referencia puede ser un valor umbral o un intervalo de referencia. En ciertas realizaciones, un valor de referencia puede derivarse del análisis de la curva ROC, seleccionando el valor de referencia como aquel que maximiza la sensibilidad a la vez que mantiene la especificidad por encima de un umbral definido por el usuario. Una curva característica operativa del receptor, es decir, una curva ROC, es un gráfico que ilustra la capacidad de diagnóstico de un sistema clasificador binario. En ciertas realizaciones, el valor de referencia puede seleccionarse como el que maximiza la especificidad mientras se mantiene la sensibilidad por encima de un umbral definido por el usuario, por ejemplo, una sensibilidad del 80%. En ciertas realizaciones, un valor de referencia puede ser el límite superior del intervalo de los niveles de un biomarcador producidos a partir de una población de sujetos sanos, si el biomarcador aumenta en sujetos que tienen CKD, es decir, el algoritmo predeterminado es de lógica positiva. Por el contrario, un valor de referencia puede ser el límite inferior del intervalo de los niveles de un biomarcador o producido a partir de una población de sujetos sanos, si el biomarcador está disminuido en sujetos que tienen CKD, es decir, el algoritmo es de lógica negativa.

El término "población de control" significa un grupo de control de felinos que no tienen enfermedad renal crónica y que no han tenido ninguna variable manipulada. La selección de los felinos que se incluirán en los grupos de control puede basarse en antecedentes genéticos, estado de salud medio, edad, historial de nutrición, vacunación y/o tratamiento profiláctico. En ciertas realizaciones, una población de control puede comprender un grupo de por lo menos 3, preferiblemente por lo menos 10 o, más preferiblemente, por lo menos 50 felinos con antecedentes genéticos, edad y/o estado de salud medio similares.

El término "visita" significa una reunión entre un profesional de la salud y un felino. En ciertas realizaciones, se genera un registro médico durante o después de una visita. En ciertas realizaciones, se determina una cantidad de uno o más biomarcadores durante una visita. En ciertas realizaciones, se realiza un diagnóstico de CKD durante una visita. El profesional puede realizar una visita al felino en un hospital y/o en un domicilio u otro lugar. Un felino, llevado por un dueño, puede hacer una visita al profesional en una clínica o en un consultorio.

El término "gravedad específica de la orina" (también conocida como SG o USG de la orina) mide la relación entre la densidad de la orina y la densidad del agua. Es una medida de la concentración de solutos en la orina y proporciona información sobre la capacidad de un riñón para concentrar la orina.

2. BIOMARCADORES

En ciertas realizaciones no limitativas, la materia divulgada en la presente proporciona biomarcadores y métodos de uso de los mismos para determinar la susceptibilidad de un felino a desarrollar CKD.

El término "biomarcador", como se usa en la presente, se refiere a cualquier medición biológica, parámetro o combinación de los mismos relacionados con el desarrollo de una enfermedad de interés. En particular, un biomarcador para predecir la CKD es uno o más parámetros biológicos relacionados con el desarrollo de la CKD. La prevención y/o el tratamiento de la enfermedad renal pueden personalizarse, dependiendo del riesgo de desarrollar CKD indicado por los biomarcadores. La predicción de la recuperación también puede determinarse monitorizando los biomarcadores.

En ciertas realizaciones, el biomarcador comprende por lo menos un nivel de creatinina, por lo menos un nivel de gravedad específica en orina, por lo menos un nivel de nitrógeno ureico en sangre (BUN) o urea o cualquier combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, el biomarcador comprende un nivel de gravedad específica de orina, un nivel de creatinina, un nivel de proteína en orina, un nivel de nitrógeno ureico en sangre (BUN) o urea, un recuento de glóbulos blancos (WBC), un pH de orina o una combinación de los mismos.

En ciertas realizaciones, la medición de BUN y urea es intercambiable. Como BUN refleja solo el contenido de nitrógeno de la urea (peso molecular 28) y la medición de urea refleja la molécula completa (peso molecular 60), la medición de urea es 2,14 (60/28) veces la medición de BUN.

En ciertas realizaciones, el biomarcador comprende el nivel de gravedad específica de la orina en una muestra de orina del felino. En ciertas realizaciones, el biomarcador comprende el nivel total de creatinina en la sangre del felino. En ciertas realizaciones, el biomarcador comprende el nivel de creatinina en el suero del felino. En ciertas realizaciones, el biomarcador comprende la creatinina en el plasma del felino. En ciertas realizaciones, el biomarcador comprende la creatinina en una muestra de orina del felino. En ciertas realizaciones, el biomarcador comprende la proteína de la orina en una muestra de orina del felino. En ciertas realizaciones, el biomarcador comprende la urea total en sangre del felino. En ciertas realizaciones, el biomarcador comprende la urea en el suero del felino. En ciertas realizaciones, el biomarcador comprende la urea en el plasma del felino. En ciertas realizaciones, el biomarcador comprende la urea en una muestra de orina del felino. En ciertas realizaciones, el biomarcador comprende nitrógeno ureico en sangre (BUN) o urea en la sangre del felino. En ciertas realizaciones, el biomarcador comprende el recuento de glóbulos blancos (WBC) en la sangre del felino. En ciertas realizaciones, el biomarcador comprende el pH de la orina en una muestra de orina del felino. En ciertas realizaciones, un cambio en el nivel de un biomarcador está asociado con un riesgo aumentado de desarrollar CKD.

Con cada biomarcador, un nivel aumentado o disminuido del biomarcador puede proporcionar información sobre la susceptibilidad de un felino a desarrollar CKD, dependiendo del biomarcador particular. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un nivel reducido de gravedad específica de la orina indica un riesgo aumentado de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel aumentado de gravedad específica de la orina indica un riesgo reducido de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel más bajo de gravedad específica de la orina en comparación con un valor de referencia predeterminado basado en los niveles medios de gravedad específica de la orina en una población de control indica un riesgo aumentado de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel más alto de gravedad específica de la orina en comparación con un valor de referencia predeterminado basado en los niveles medios de gravedad específica de la orina en una población de control indica un riesgo reducido de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, los niveles medios de gravedad específica de la orina en una población de control están entre aproximadamente 1,00 y aproximadamente 1,1, entre aproximadamente 1,01 y aproximadamente 1,09, entre aproximadamente 1,02 y aproximadamente 1,08, o entre aproximadamente 1,03 y aproximadamente 1,07. En ciertas realizaciones, los niveles medios de gravedad específica de la orina en una población de control están entre aproximadamente 1,001 y aproximadamente 1,08. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado de la gravedad específica de la orina es aproximadamente el 100%, aproximadamente el 99%, aproximadamente el 98%, aproximadamente el 97%, aproximadamente el 96%, aproximadamente el 95%, aproximadamente el 94%, aproximadamente el 93%, aproximadamente el 92%, aproximadamente el 91%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 89%, aproximadamente el 88%, aproximadamente el 87%, aproximadamente el 86%, aproximadamente el 85%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 70% o menos, o cualquier porcentaje intermedio o intervalo del nivel medio de gravedad específica de la orina en una población de control. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado de la gravedad específica de la orina está entre aproximadamente el 99,9% y aproximadamente el 90%, entre aproximadamente el 95% y aproximadamente el 90%, o entre aproximadamente el 99% y aproximadamente el 92% del nivel medio de gravedad específica de la orina en una población de control. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado de la gravedad específica de la orina está entre aproximadamente 1,001 y aproximadamente 1,08, entre aproximadamente 1,001 y aproximadamente 1,07, entre aproximadamente 1,001 y aproximadamente 1,06, entre aproximadamente 1,001 y aproximadamente 1,05. o entre aproximadamente 1,001 y aproximadamente 1,04. En ciertas realizaciones, se considera que el estado de hidratación de un felino ajusta el nivel de gravedad específica de la orina.

En ciertas realizaciones, un nivel aumentado de creatinina indica un riesgo aumentado de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel reducido de creatinina indica un riesgo reducido de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel más alto de creatinina en comparación con un valor de referencia predeterminado basado en los niveles medios de creatinina en una población de control indica un riesgo aumentado de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel más bajo de creatinina en comparación con un valor de referencia predeterminado basado en los niveles medios de creatinina en una población de control indica un riesgo reducido de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, los niveles medios de creatinina en una población de control están entre aproximadamente 0,5 mg/dl y aproximadamente 5 mg/dl, entre aproximadamente 0,8 mg/dl y aproximadamente 3 mg/dl, entre aproximadamente 1 mg/dl y aproximadamente 2,8 mg /dl, o entre aproximadamente 1,2 mg/dl y aproximadamente 2,2 mg/dl. En ciertas realizaciones, los niveles medios de creatinina en una población de control están entre aproximadamente 0,8 mg/dl y aproximadamente 2,4 mg/dl. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado de creatinina es de aproximadamente el 100%, aproximadamente el 105%, aproximadamente el 110%, aproximadamente el 115%, aproximadamente el 120%, aproximadamente el 125%, aproximadamente el 130%, aproximadamente el 140%, aproximadamente el 150%, aproximadamente el 200%, aproximadamente el 250%, aproximadamente el 300%, aproximadamente el 400%, aproximadamente el 500% o más, o cualquier porcentaje intermedio o intervalo del nivel medio de creatinina en una población de control. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado de creatinina está entre aproximadamente el 100% y aproximadamente el 120%, entre aproximadamente el 120% y aproximadamente el 150%, entre aproximadamente el 150% y aproximadamente el 200%, o entre aproximadamente el 200% y aproximadamente el 500% del nivel medio de creatinina en una población de control. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado de creatinina está entre aproximadamente 0,5 mg/dl y aproximadamente 3 mg/dl, entre aproximadamente 1 mg/dl y aproximadamente 2,4 mg/dl, entre aproximadamente 1 mg/dl y aproximadamente 2 mg /dl, o entre aproximadamente 1,2 mg/dl y aproximadamente 1,82 mg/dl.

En ciertas realizaciones, un nivel reducido de proteína en la orina indica un riesgo aumentado de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel aumentado de proteína en la orina indica un riesgo reducido de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel aumentado de proteína en la orina indica un riesgo aumentado de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel reducido de proteína en la orina indica un riesgo reducido de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel más bajo de proteína en la orina en comparación con un valor de referencia predeterminado basado en los niveles medios de proteína en la orina en una población de control indica un riesgo aumentado de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel más alto de proteína en la orina en comparación con un valor de referencia predeterminado basado en los niveles medios de proteína en la orina en una población de control indica un riesgo reducido de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel más alto de proteína en la orina indica infección o daño renal. En ciertas realizaciones, un episodio histórico de proteína en orina elevada indica infecciones anteriores y/o un riesgo aumentado de daño renal. En ciertas realizaciones, la elevación actual de la proteína en la orina indica un riesgo más alto de disminución de la función renal y/o CKD. En ciertas realizaciones, un felino muestra un nivel más alto de proteína en la orina en comparación con un valor de referencia predeterminado en la actualidad, por ejemplo, se encuentra un nivel más alto de proteína en la orina en una muestra actual del felino o en un registro médico reciente del felino (por ejemplo, un registro realizado en el plazo de aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 3 meses o aproximadamente 6 meses antes de poner en práctica cualquiera de los métodos divulgados en la presente). En ciertas realizaciones, un felino ha mostrado un nivel más alto de proteína en la orina en comparación con un valor de referencia predeterminado en el pasado, por ejemplo, se encuentra un nivel más alto de proteína en la orina en una muestra histórica del felino o en un registro médico histórico del felino (por ejemplo, un registro realizado más de aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses o aproximadamente 6 meses antes de poner en práctica cualquiera de los métodos divulgados en la presente). En ciertas realizaciones, los niveles medios de proteína en orina en una población de control están entre aproximadamente 0 mg/dl y aproximadamente 50 mg/dl, entre aproximadamente 0 mg/dl y aproximadamente 25 mg/dl, entre aproximadamente 0 mg/dl y aproximadamente 10 mg/dl, o entre aproximadamente 0 mg/dl y aproximadamente 5 mg/dl. En ciertas realizaciones, los niveles medios de proteína en la orina en una población de control están entre aproximadamente 0 mg/dl y aproximadamente 20 mg/dl. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado de proteína en la orina es de por lo menos aproximadamente el 100%, aproximadamente el 110%, aproximadamente el 120%, aproximadamente el 130%, aproximadamente el 140%, aproximadamente el 150%, aproximadamente el 160%, aproximadamente el 170%, aproximadamente el 180%, aproximadamente el 190%, aproximadamente el 200%, aproximadamente el 250%, aproximadamente el 300%, aproximadamente el 400%, aproximadamente el 500%, aproximadamente el 1000%, aproximadamente el 2000%, aproximadamente el 5000%, aproximadamente el 10000% o más, o cualquier porcentaje intermedio o intervalo del nivel medio de proteína en orina en una población de control. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado de proteína en orina está entre aproximadamente el 100% y aproximadamente el 200%, entre aproximadamente el 200% y aproximadamente el 500%, o entre aproximadamente el 200% y aproximadamente el 1000% del nivel medio de proteína en orina en una población de control. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado de proteína en la orina está entre aproximadamente 0,001 mg/dl y aproximadamente 100 mg/dl, entre aproximadamente 1 mg/dl y aproximadamente 80 mg/dl, entre aproximadamente 5 mg/dl y aproximadamente 70 mg/dl, entre aproximadamente 10 mg/dl y aproximadamente 60 mg/dl, o entre aproximadamente 20 mg/dl y aproximadamente 50 mg/dl.

En ciertas realizaciones, un nivel aumentado de BUN o urea indica un riesgo aumentado de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel reducido de BUN o urea indica un riesgo reducido de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel más alto de BUN o urea en comparación con un valor de referencia predeterminado basado en los niveles medios de BUN o urea en una población de control indica un riesgo aumentado de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel más bajo de BUN o urea en comparación con un valor de referencia predeterminado basado en niveles medios de BUN o urea en una población de control indica un riesgo reducido de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, los niveles medios de BUN en una población de control están entre aproximadamente 5 mg/dl y aproximadamente 100 mg/dl, entre aproximadamente 10 mg/dl y aproximadamente 50 mg/dl, entre aproximadamente 15 mg/dl y aproximadamente 40 mg /dl, o entre aproximadamente 20 mg/dl y aproximadamente 30 mg/dl. En ciertas realizaciones, los niveles medios de BUN en una población de control están entre aproximadamente 16 mg/dl y aproximadamente 36 mg/dl. En ciertas realizaciones, los niveles medios de urea en una población de control están entre aproximadamente 10,7 mg/dl y aproximadamente 214 mg/dl, entre aproximadamente 21,4 mg/dl y aproximadamente 107 mg/dl, entre aproximadamente 32,1 mg/dl y aproximadamente 85,6 mg/dl, o entre aproximadamente 42,8 mg/dl y aproximadamente 64,2 mg/dl. En ciertas realizaciones, los niveles medios de urea en una población de control están entre aproximadamente 34,24 mg/dl y aproximadamente 77,04 mg/dl. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado de BUN o urea es de aproximadamente el 100%, aproximadamente el 105%, aproximadamente el 110%, aproximadamente el 115%, aproximadamente el 120%, aproximadamente el 125%, aproximadamente el 130%, aproximadamente el 140%, aproximadamente el 150%, aproximadamente el 200%, aproximadamente el 250%, aproximadamente el 300%, aproximadamente el 400%, aproximadamente el 500% o más, o cualquier porcentaje intermedio o intervalo del nivel medio de BUN o urea en una población de control. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado de BUN o urea está entre aproximadamente el 100% y aproximadamente el 120%, entre aproximadamente el 120% y aproximadamente el 150%, entre aproximadamente el 150% y aproximadamente el 200%, o entre aproximadamente el 200% y aproximadamente el 500% del nivel medio de BUN o urea en una población de control. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado de BUN está entre aproximadamente 10 mg/dl y aproximadamente 100 mg/dl, entre aproximadamente 15 mg/dl y aproximadamente 90 mg/dl, entre aproximadamente 20 mg/dl y aproximadamente 80 mg/dl, entre aproximadamente 30 mg/dl y aproximadamente 70 mg/dl, entre aproximadamente 40 mg/dl y aproximadamente 70 mg/dl, o entre aproximadamente 40 mg/dl y aproximadamente 60 mg/dl. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado de urea está entre aproximadamente 21,4 mg/dl y aproximadamente 214 mg/dl, entre aproximadamente 32,1 mg/dl y aproximadamente 192,6 mg/dl, entre aproximadamente 42,8 mg/dl y aproximadamente 171,2 mg/dl, entre aproximadamente 64,2 mg/dl y aproximadamente 149,8 mg/dl, entre aproximadamente 85,6 mg/dl y aproximadamente 149,8 mg/dl, o entre aproximadamente 85,6 mg/dl y aproximadamente 128,4 mg/dl.

En ciertas realizaciones, un nivel reducido de WBC indica un riesgo aumentado de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel aumentado de WBC indica un riesgo reducido de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel aumentado de WBC indica un riesgo aumentado de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel reducido de WBC indica un riesgo reducido de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, pueden usarse WBC mediante un modelo de predicción para descartar otras infecciones. En ciertas realizaciones, pueden usarse WBC mediante un modelo de predicción para relacionar infecciones anteriores con riesgos futuros. En ciertas realizaciones, pueden usarse WBC mediante un modelo de predicción para comprender el nivel de deshidratación y normalizar los valores de otros biomarcadores. En ciertas realizaciones, un modelo de predicción generado por un proceso de aprendizaje automático puede interpretar el recuento de WBC de acuerdo con la visita, los valores actuales y/o anteriores de otros biomarcadores. En ciertas realizaciones, un nivel más alto de WBC en comparación con un valor de referencia predeterminado basado en los niveles medios de WBC en una población de control indica un riesgo aumentado de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel más alto de WBC indica infección o daño renal. En ciertas realizaciones, un episodio histórico de WBC elevados indica infecciones anteriores y/o riesgo más alto de daño renal. En ciertas realizaciones, la elevación actual de WBC indica un riesgo más alto de disminución de la función renal y/o CKD. En ciertas realizaciones, un felino muestra un nivel más alto de WBC en comparación con un valor de referencia predeterminado en la actualidad, por ejemplo, se encuentra un nivel más alto de WBC en una muestra actual del felino o en un registro médico reciente del felino (por ejemplo, un registro realizado en el plazo de aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 3 meses o aproximadamente 6 meses antes de poner en práctica cualquiera de los métodos divulgados en la presente). En ciertas realizaciones, un felino ha mostrado un nivel más alto de WBC en comparación con un valor de referencia predeterminado en el pasado, por ejemplo, se encuentra un nivel más alto de WBC en una muestra histórica del felino o en un registro médico histórico del felino (por ejemplo, un registro realizado más de aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses o aproximadamente 6 meses antes de poner en práctica cualquiera de los métodos divulgados en la presente). En ciertas realizaciones, los niveles medios de WBC en una población de control están entre aproximadamente 1x109/l y aproximadamente 60x109/l, entre aproximadamente 2x109/l y aproximadamente 50x109/l, entre aproximadamente 5x109/l y aproximadamente 30x109/l, entre aproximadamente 6x109/l y aproximadamente 20x109/l o entre aproximadamente 8x109/l y aproximadamente 16x109/l. En ciertas realizaciones, los niveles medios de WBC en una población de control están entre aproximadamente 5,5x109/l y aproximadamente 19,5x109/l. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado de WBC es de aproximadamente el 100%, aproximadamente el 105%, aproximadamente el 110%, aproximadamente el 115%, aproximadamente el 120%, aproximadamente el 125%, aproximadamente el 130%, aproximadamente el 140%, aproximadamente el 150%, aproximadamente el 200%, aproximadamente el 250%, aproximadamente el 300%, aproximadamente el 400%, aproximadamente el 500% o más, o cualquier porcentaje intermedio o intervalo del nivel medio de WBC en una población de control. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado de WBC está entre aproximadamente el 100% y aproximadamente el 120%, entre aproximadamente el 120% y aproximadamente el 150%, entre aproximadamente el 150% y aproximadamente el 200%, o entre aproximadamente el 200% y aproximadamente el 500% del nivel medio de WBC en una población de control. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado de WBC está entre aproximadamente 2x109/l y aproximadamente 100x109/l, entre aproximadamente 5x109/l y aproximadamente 80x109/l, entre aproximadamente 10x109/l y aproximadamente 70x109/l, entre aproximadamente 20x109/l y aproximadamente 60x109/l o entre aproximadamente 30x109/l y aproximadamente 50x109/l. En ciertas realizaciones, un nivel más bajo de WBC en comparación con un valor de referencia predeterminado basado en los niveles medios de WBC en una población de control indica un riesgo reducido de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado de WBC es de aproximadamente el 100%, aproximadamente el 95%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 85%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 50% o menos, o cualquier porcentaje intermedio o intervalo del nivel medio de glóbulos blancos en una población de control. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado de WBC está entre aproximadamente el 100% y aproximadamente el 90%, entre aproximadamente el 80% y aproximadamente el 60%, o entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 40% del nivel medio de WBC en una población de control.

En ciertas realizaciones, un nivel reducido de pH de la orina indica un riesgo aumentado de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel aumentado de pH de la orina indica un riesgo reducido de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel más bajo de pH de la orina en comparación con un valor de referencia predeterminado basado en los niveles medios de pH de la orina en una población de control indica un riesgo aumentado de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, un nivel más alto de pH de la orina en comparación con un valor de referencia predeterminado basado en los niveles medios de pH de la orina en una población de control indica un riesgo reducido de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, los niveles medios de pH de la orina en una población de control están entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8,5, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 8, entre aproximadamente 5,2 y aproximadamente 7,5, o entre aproximadamente 6 y aproximadamente 7. En ciertas realizaciones, los niveles medios de pH de la orina en una población de control están entre aproximadamente 5,5 y aproximadamente 7,5. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado del pH de la orina es de aproximadamente el 100%, aproximadamente el 95%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 85%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 50% o menos, o cualquier porcentaje intermedio o intervalo del nivel medio de pH de la orina en una población de control. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado del pH de la orina está entre aproximadamente el 100% y aproximadamente el 80%, entre aproximadamente el 80% y aproximadamente el 60%, o entre aproximadamente el 60% y aproximadamente el 40% del nivel medio de pH de la orina en una población de control. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado del pH de la orina está entre aproximadamente 3 y aproximadamente 8, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7,5, entre aproximadamente 4,5 y aproximadamente 7, entre aproximadamente 4,5 y aproximadamente 6,5, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6,5, o entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6. En ciertas realizaciones, se considera que la dieta de un felino y el manejo de la muestra de orina del felino se ajustan al nivel de gravedad específico de la orina.

En ciertas realizaciones, se detecta un nivel aumentado o disminuido de un biomarcador en la actualidad, por ejemplo, se encuentra un nivel aumentado o disminuido de un biomarcador en una muestra actual de un felino o en un registro médico reciente del felino (por ejemplo, un registro realizado en el plazo de aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 3 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 5 semanas, aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 3 meses o aproximadamente 6 meses antes de poner en práctica cualquiera de los métodos divulgados en la presente). En ciertas realizaciones, un felino ha mostrado un nivel aumentado o disminuido de un biomarcador en el pasado, por ejemplo, se encuentra un nivel aumentado o disminuido de proteína en la orina en una muestra histórica del felino o en un registro médico histórico del felino (por ejemplo, un registro hecho más de aproximadamente 1 semana, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses o aproximadamente 6 meses antes de poner en práctica cualquiera de los métodos divulgados en la presente).

En general, los intervalos de los niveles medios de los biomarcadores pueden representar el 80-90% o más de la población sana, normal. Por lo tanto, aproximadamente el 5-10% de la población puede tener valores por encima del extremo superior de un intervalo medio/normal, y aproximadamente otro 5-10% de la población puede tener valores por debajo del extremo inferior de un intervalo medio/normal. Sin embargo, estos valores pueden ser normales para un felino particular. En ciertas realizaciones, los intervalos reales y la validez de los biomarcadores pueden ser determinados por cada laboratorio o prueba, dependiendo de la máquina y/o de la población de felinos probados para determinar un intervalo medio/normal. Además, las pruebas de laboratorio pueden verse afectadas por la manipulación de muestras y el mantenimiento/calibración de la máquina. Las actualizaciones de las máquinas también pueden dar como resultado cambios en los intervalos normales. Puede considerarse cualquiera de estos factores para ajustar los niveles medios y/o los valores de referencia predeterminados de cada biomarcador.

En ciertas realizaciones, el biomarcador comprende por lo menos un biomarcador adicional. En ciertas realizaciones, el por lo menos un biomarcador adicional es un biomarcador identificado en la Tabla 1 en el Ejemplo 1. En ciertas realizaciones, el por lo menos un biomarcador adicional se selecciona del grupo que consiste en fosfato y hormona paratiroidea (PTH), dimetilarginina simétrica (SDMA), presión arterial sistólica, potasio, calcio total, ácido hialurónico, receptor de muerte 5, factor de crecimiento transformante p1, ferritina, beta globina, catalasa, alfa globina, sustrato 8 de la vía del receptor del factor de crecimiento epidérmico, precursor de isoforma de mucina, ezrina, delta globina, moesina, isoforma de fosfoproteína, anexina A2, mioglobina, hemopexina, inhibidor de serina proteinasa, inhibidor de serpina peptidasa, precursor del antígeno CD14, preproteína de isoforma de fibronectina, preproteína de angiotensinógeno, precursor del componente del complemento, anhidrasa carbónica, precursor de la uromodulina, factor del complemento H, componente del complemento 4 BP, heparán sulfato proteoglicano 2, olfatomediano-4, glicoproteína alfa-2 rica en leucina, proteína de dedo anular 167, inhibidor de inter-alfa globulina H4, heparán sulfato proteoglicano 2, N-acilshingosina aminohidrolasa, miembro 1 del clado A del inhibidor de serina proteinasa, mucina 1, isoforma 1 de clusterina, proteína de señal 1 adherida a la membrana abundante en el cerebro, dipeptidasa 1, preproteína de isoforma 5 de fibronectina 1, preproteína de angiotensinógeno, anhidrasa carbónica, precursor de uromodulina, inhibidor 2 de metaloproteinasa, proteína 7 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina, inmunoglobulina A, inmunoglobulina G1, inmunoglobulina G2, alfa-1 antitripsina, componente sérico de amiloide P, factor de crecimiento de hepatocitos, molécula de adhesión intercelular 1, beta-2-glicoproteína 1, interleucina-1 beta, elastasa de neutrófilos, miembro 11B de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral, interleucina-11, catepsina D, quimiocina 24 con motivo C-C, quimiocina 6 con motivo C-X-C, quimiocina 13 con motivo C-C, quimiocinas 1, 2 y 3 con motivo C-X-C, matrilisina, cadena alfa de receptor de interleucina-2, proteína 3 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina, factor estimulante de colonias de macrófagos 1, apolipoproteína C-I, apolipoproteína C-II, cadena alfa de fibrinógeno, cadena alfa A de fibrinógeno, cininógeno, inhibidor inter-alfa H4 (ITIH4), cistatina A de citoesqueleto 10 de queratina tipo I, cistatina B y cualquier combinación de los mismos. Ver, por ejemplo, la Publicación de Estados Unidos N° 2012/0077690 A1, la Publicación de Estados Unidos N° 2013/0323751 A1, la EP 3.112.871 A1, la EP 2.462.445 A1 y la EP 3.054.301 A1.

En ciertas realizaciones, el por lo menos un biomarcador adicional está en la sangre del felino. En ciertas realizaciones, el por lo menos un biomarcador adicional está en el suero del felino. En ciertas realizaciones, el por lo menos un biomarcador adicional está en el plasma del felino. En ciertas realizaciones, el por lo menos un biomarcador adicional está en la orina del felino.

En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado de un biomarcador puede basarse en una cantidad media del biomarcador en muestras de prueba en una población de control. La población de control puede ser un grupo de por lo menos 3, preferiblemente por lo menos 10, más preferiblemente por lo menos 50 felinos con antecedentes genéticos, edad y estado de salud medio similares.

En ciertas realizaciones, un valor de referencia predeterminado de un biomarcador puede ser menor de aproximadamente el 90%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 2% o aproximadamente el 1% del nivel medio del biomarcador en una población de control. En ciertas realizaciones, un valor de referencia predeterminado de un biomarcador puede ser de más de aproximadamente el 110%, aproximadamente el 120%, aproximadamente el 130%, aproximadamente el 140%, aproximadamente el 150%, aproximadamente el 160%, aproximadamente el 170%, aproximadamente el 180%, aproximadamente el 190%, aproximadamente el 200%, aproximadamente el 250%, aproximadamente el 300%, aproximadamente el 400%, aproximadamente el 500%, aproximadamente el 600%, aproximadamente el 700%, aproximadamente el 800%, aproximadamente el 900% o más del nivel medio del biomarcador en sangre en una población de control.

En ciertas realizaciones, las cantidades de los biomarcadores en el felino pueden detectarse y cuantificarse mediante cualquier medio conocido en la técnica. En ciertas realizaciones, el nivel de creatinina, proteína en orina, WBC, urea y/o BUN se determina mediante un método de fluorescencia o un método de luminiscencia. En ciertas realizaciones, el nivel de creatinina, proteína en orina, WBC, urea y/o BUN se determina mediante un método de detección basado en anticuerpos, por ejemplo, un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), por ejemplo, un ELISA tipo sándwich. En ciertas realizaciones, el nivel de proteína en orina se determina usando un anticuerpo de albúmina en orina. En ciertas realizaciones, el nivel de gravedad específica de la orina puede medirse mediante refractometría, hidrometría y tiras reactivas. En ciertas realizaciones, el nivel de pH de la orina puede medirse mediante una tira de prueba de pH o un medidor de pH y una sonda de pH. En ciertas realizaciones, el nivel de WBC puede medirse mediante citometría de flujo.

En ciertas realizaciones, pueden usarse otros métodos de detección, como otros métodos espectroscópicos, métodos cromatográficos, técnicas de marcado o métodos químicos cuantitativos. En ciertas realizaciones, el nivel de un biomarcador de un felino y un valor de referencia predeterminado del biomarcador se determinan mediante el mismo método.

3. MÉTODOS DE PRUEBA

La materia divulgada en la presente proporciona métodos de prueba para determinar la susceptibilidad de un felino a desarrollar enfermedad renal crónica (CKD).

En ciertas realizaciones no limitativas, el método comprende: obtener una cantidad de uno o más biomarcadores en el felino; y comparar la cantidad de cada uno de los uno o más biomarcadores con un valor de referencia predeterminado. En ciertas realizaciones, el valor de referencia predeterminado se basa en una cantidad media del biomarcador en una muestra en una población de control. En ciertas realizaciones, el uno o más biomarcadores comprenden creatinina, gravedad específica de la orina y BUN o urea. En ciertas realizaciones, una cantidad de creatinina por encima de un primer valor predeterminado, una cantidad de gravedad específica de la orina por debajo de un segundo valor de referencia predeterminado y una cantidad de BUN o urea por encima de un tercer valor de referencia predeterminado indican un riesgo de CKD. En ciertas realizaciones, el primer valor de referencia predeterminado está entre aproximadamente 0,5 mg/dl y aproximadamente 3 mg/dl, entre aproximadamente 1 mg/dl y aproximadamente 2,4 mg/dl, entre aproximadamente 1 mg/dl y aproximadamente 2 mg/dl, o entre aproximadamente 1,2 mg/dl y aproximadamente 1,8 mg/dl. En ciertas realizaciones, el segundo valor de referencia predeterminado está entre aproximadamente 1,001 y aproximadamente 1,08, entre aproximadamente 1,001 y aproximadamente 1,07, entre aproximadamente 1,001 y aproximadamente 1,06, entre aproximadamente 1,001 y aproximadamente 1,05 o entre aproximadamente 1,001 y aproximadamente 1,04. En ciertas realizaciones, cuando se usa la medición de BUN, el tercer valor de referencia predeterminado está entre aproximadamente 10 mg/dl y aproximadamente 100 mg/dl, entre aproximadamente 15 mg/dl y aproximadamente 90 mg/dl, entre aproximadamente 20 mg/dl y aproximadamente 80 mg/dl, entre aproximadamente 30 mg/dl y aproximadamente 70 mg/dl, entre aproximadamente 40 mg/dl y aproximadamente 70 mg/dl, o entre aproximadamente 40 mg/dl y aproximadamente 60 mg/dl. En ciertas realizaciones, cuando se usa la medición de urea, el tercer valor de referencia predeterminado está entre aproximadamente 214 mg/dl y aproximadamente 214 mg/dl, entre aproximadamente 32,1 mg/dl y aproximadamente 192,6 mg/dl, entre aproximadamente 42,8 mg/dl y aproximadamente 171,2 mg/dl, entre aproximadamente 64,2 mg/dl y aproximadamente 149,8 mg/dl, entre aproximadamente 85,6 mg/dl y aproximadamente 149,8 mg/dl, o entre aproximadamente 85,6 mg/dl y aproximadamente 128,4 mg/dl.

En ciertas realizaciones no limitativas, el uno o más biomarcadores comprenden gravedad específica de orina, creatinina, proteína de orina, nitrógeno ureico en sangre (BUN) o urea, recuento de glóbulos blancos (WBC) y/o pH de orina. En ciertas realizaciones, una cantidad de creatinina por encima de un primer valor predeterminado, una cantidad de gravedad específica de orina por debajo de un segundo valor de referencia predeterminado, una cantidad de BUN o urea por encima de un tercer valor de referencia predeterminado, una cantidad de proteína en orina por encima de un cuarto valor predeterminado, una cantidad de WBC por encima de un quinto valor de referencia predeterminado y una cantidad de pH de la orina por debajo de un sexto valor de referencia predeterminado indican un riesgo de CKD. En ciertas realizaciones, el primer valor de referencia predeterminado está entre aproximadamente 0,5 mg/dl y aproximadamente 3 mg/dl, entre aproximadamente 1 mg/dl y aproximadamente 2,4 mg/dl, entre aproximadamente 1 mg/dl y aproximadamente 2 mg/dl, o entre aproximadamente 1,2 mg/dl y aproximadamente 1,8 mg/dl. En ciertas realizaciones, el segundo valor de referencia predeterminado está entre aproximadamente 1,001 y aproximadamente 1,08, entre aproximadamente 1,001 y aproximadamente 1,07, entre aproximadamente 1,001 y aproximadamente 1,06, entre aproximadamente 1,001 y aproximadamente 1,05 o entre aproximadamente 1,001 y aproximadamente 1,04. En ciertas realizaciones, cuando se usa la medición de BUN, el tercer valor de referencia predeterminado está entre aproximadamente 10 mg/dl y aproximadamente 100 mg/dl, entre aproximadamente 15 mg/dl y aproximadamente 90 mg/dl, entre aproximadamente 20 mg/dl y aproximadamente 80 mg/dl, entre aproximadamente 30 mg/dl y aproximadamente 70 mg/dl, entre aproximadamente 40 mg/dl y aproximadamente 70 mg/dl, o entre aproximadamente 40 mg/dl y aproximadamente 60 mg/dl. En ciertas realizaciones, cuando se usa la medición de urea, el tercer valor de referencia predeterminado está entre aproximadamente 21,4 mg/dl y aproximadamente 214 mg/dl, entre aproximadamente 32,1 mg/dl y aproximadamente 192,6 mg/dl, entre aproximadamente 42,8 mg/dl y aproximadamente 171,2 mg/dl, entre aproximadamente 64,2 mg/dl y aproximadamente 149,8 mg/dl, entre aproximadamente 85,6 mg/dl y aproximadamente 149,8 mg/dl, o entre aproximadamente 85,6 mg/dl y aproximadamente 128,4 mg/dl. En ciertas realizaciones, el cuarto valor de referencia predeterminado está entre aproximadamente 0,001 mg/dl y aproximadamente 100 mg/dl, entre aproximadamente 1 mg/dl y aproximadamente 80 mg/dl, entre aproximadamente 5 mg/dl y aproximadamente 70 mg/dl, entre aproximadamente 10 mg/dl y aproximadamente 60 mg/dl, o entre aproximadamente 20 mg/dl y aproximadamente 50 mg/dl. En ciertas realizaciones, el quinto valor de referencia predeterminado está entre aproximadamente 2 x 109/l y aproximadamente 100 x 109/l, entre aproximadamente 5 x 109/l y aproximadamente 80 x 109/l, entre aproximadamente 10 x 109/l y aproximadamente 70 x 109/l, entre aproximadamente 20 x 109/l y aproximadamente 60x109/l o entre aproximadamente 30x109/l y aproximadamente 50 x 109/l. En ciertas realizaciones, el sexto valor de referencia predeterminado está entre aproximadamente 3 y aproximadamente 8, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 7,5, entre aproximadamente 4,5 y aproximadamente 7, entre aproximadamente 4,5 y aproximadamente 6,5, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6,5, o entre aproximadamente 5 y aproximadamente 6.

En ciertas realizaciones no limitativas, el método para predecir el riesgo de enfermedad renal crónica (CKD) para un felino comprende: recibir por lo menos un nivel de entrada de uno o más biomarcadores de muestras tomadas del felino; analizar y transformar el por lo menos un nivel de entrada del uno o más biomarcadores para derivar una puntuación de probabilidad o una etiqueta de clasificación a través de un algoritmo de clasificación; y generar una salida. En ciertas realizaciones, el método para predecir el riesgo de enfermedad renal crónica (CKD) para un felino comprende: recibir por lo menos un nivel de entrada de uno o más biomarcadores de muestras tomadas del felino y un nivel de entrada de la edad del felino; analizar y transformar el por lo menos un nivel de entrada del uno o más biomarcadores y el nivel de entrada de la edad para derivar una puntuación de probabilidad o una etiqueta de clasificación a través de un algoritmo de clasificación; y generar una salida. En ciertas realizaciones, el método comprende además determinar una recomendación personalizada basada en la determinación o categorización. En ciertas realizaciones, el código, cuando es ejecutado por el procesador, hace además que el sistema muestre la determinación o categorización y la recomendación personalizada en una interfaz gráfica de usuario. En ciertas realizaciones, la edad del felino es la edad en la que se lleva a cabo un método divulgado en la presente.

En ciertas realizaciones, el por lo menos uno del uno o más biomarcadores comprende información referente a un nivel de gravedad específica de orina, un nivel de creatinina, un nivel de proteína en orina, un nivel de nitrógeno ureico en sangre (BUN) o urea, un recuento de glóbulos blancos (WBC), pH de la orina o una combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, los biomarcadores comprenden además uno o más parámetros seleccionados de la Tabla 1 en el Ejemplo 1. En ciertas realizaciones, analizar y transformar el por lo menos un nivel de entrada del uno o más biomarcadores y opcionalmente el nivel de entrada de la edad comprende organizar y modificar cada nivel de entrada. En ciertas realizaciones, el por lo menos un nivel de entrada está normalizado. En ciertas realizaciones, el por lo menos un nivel de entrada se transforma en niveles compuestos de uno o más biomarcadores. En ciertas realizaciones, el nivel de entrada de la edad se transforma en un nivel compuesto de la edad. En ciertas realizaciones, el por lo menos un nivel de entrada se transforma y/o ajusta de acuerdo con la información biológica del felino, por ejemplo, peso, edad, altura, historial médico, raza, etc. En ciertas realizaciones, el por lo menos un nivel de entrada comprende mediciones secuenciales del uno o más biomarcadores medidos en diferentes puntos temporales.

En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación comprende código desarrollado a partir de un conjunto de datos de entrenamiento. En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación se desarrolla usando una técnica de aprendizaje automático, por ejemplo, un algoritmo de entrenamiento.

En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación es un clasificador duro que determina la etiqueta de clasificación de si el felino está en riesgo de desarrollar CKD o un clasificador suave, que determina la puntuación de probabilidad de que el felino desarrolle CKD.

En ciertas realizaciones, la salida es la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad.

En ciertas realizaciones, el paso de obtener los datos comprende medir una cantidad de cada uno del uno o más biomarcadores en una muestra del felino. En ciertas realizaciones, el paso de obtener los datos de la muestra de prueba comprende recibir los datos de un tercero que ha medido una cantidad de cada uno del uno o más biomarcadores en una muestra del felino para determinar los datos. En ciertas realizaciones, la muestra del individuo es una muestra de sangre o una muestra de orina.

En ciertas realizaciones, el conjunto de datos de entrenamiento comprende información médica referente tanto a una primera pluralidad de biomarcadores de un primer conjunto de felinos de muestra como a una segunda pluralidad de biomarcadores de un segundo conjunto de felinos de muestra. En ciertas realizaciones, el primer grupo de felinos de muestra ha sido diagnosticado con CKD y el segundo grupo de felinos de muestra no ha sido diagnosticado con CKD. En ciertas realizaciones, el conjunto de datos de entrenamiento comprende cantidades de biomarcadores de felinos a los que se les ha diagnosticado CKD y de felinos a los que no se les ha diagnosticado CKD. En ciertas realizaciones, la primera pluralidad de biomarcadores comprende por lo menos uno de un nivel de gravedad específica de orina, un nivel de creatinina, un nivel de proteína en orina, un nivel de urea o nitrógeno ureico en sangre (BUN), un recuento de glóbulos blancos (WBC), pH, o cualquier combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, la primera pluralidad de biomarcadores comprende cualquiera de los biomarcadores divulgados en la presente solicitud. En ciertas realizaciones, la segunda pluralidad de biomarcadores comprende por lo menos uno de un nivel de gravedad específica en orina, un nivel de creatinina, un nivel de proteína en orina, un nivel de urea o nitrógeno ureico en sangre (BUN), un recuento de glóbulos blancos (WBC), pH, o cualquier combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, la segunda pluralidad de biomarcadores comprende cualquiera de los biomarcadores divulgados en la presente solicitud.

En ciertas realizaciones, si los datos se clasifican como que significan un riesgo de CKD, se predice que el felino tendrá una mayor probabilidad de desarrollar CKD en comparación con si los datos se clasifican como que significan un riesgo bajo de CKD.

En ciertas realizaciones no limitativas, el método para determinar la susceptibilidad de un felino para desarrollar enfermedad renal crónica (CKD) comprende:

obtener datos que comprenden cantidades de una pluralidad de biomarcadores en el felino y, opcionalmente, la edad del felino; y realizar un análisis de los datos con un algoritmo analítico, por ejemplo, un algoritmo de clasificación, es decir, un clasificador. En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación se desarrolla mediante un algoritmo de aprendizaje automático. En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación se desarrolla a partir de un conjunto de datos de entrenamiento.

En ciertas realizaciones no limitativas, un método para determinar la susceptibilidad de un felino para desarrollar enfermedad renal crónica (CKD) comprende:

recibir por lo menos un nivel de entrada de uno o más biomarcadores del felino, opcionalmente recibir un nivel de entrada de una edad del felino, en donde por lo menos uno del uno o más biomarcadores comprende un nivel de gravedad específica de la orina, un nivel de creatinina, un nivel de proteína en la orina, un nivel de nitrógeno ureico en sangre (BUN) o urea, un recuento de glóbulos blancos (WBC), pH de la orina o cualquier combinación de los mismos.

analizar y transformar el por lo menos un nivel de entrada del uno o más biomarcadores y, opcionalmente, el nivel de entrada de la edad, organizando y/o modificando cada nivel de entrada para derivar una puntuación de probabilidad o una etiqueta de clasificación a través de un algoritmo de clasificación, en donde el algoritmo de clasificación comprende un código desarrollado a partir de un conjunto de datos de entrenamiento, el conjunto de datos de entrenamiento comprende información médica referente a una primera pluralidad de biomarcadores y, opcionalmente, las edades de un primer conjunto de felinos de muestra y una segunda pluralidad de biomarcadores y, opcionalmente, las edades de un segundo conjunto de felinos de muestra, en donde el algoritmo de clasificación se desarrolla usando un algoritmo de entrenamiento;

en donde el algoritmo de clasificación determina la etiqueta de clasificación de si el felino está en riesgo de desarrollar CKD o determina la puntuación de probabilidad de que el felino desarrolle CKD;

generar una salida, en donde la salida es la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad; proporcionar una recomendación personalizada, por ejemplo, un régimen dietético y/o monitorización adicional del uno o más biomarcadores basándose en el resultado; y

mostrar la salida y/o recomendación personalizada en una interfaz gráfica de usuario.

En ciertas realizaciones, el uno o más biomarcadores comprenden información referente a un nivel de gravedad específica de orina, un nivel de creatinina y un nivel de urea o nitrógeno ureico en sangre (BUN). En ciertas realizaciones, el uno o más biomarcadores comprenden información referente a un nivel de gravedad específica de la orina, un nivel de creatinina, un nivel de proteína en la orina, un nivel de urea o nitrógeno ureico en sangre (BUN), un recuento de glóbulos blancos (WBC) y el pH de la orina.

En ciertas realizaciones, el método comprende recibir por lo menos un nivel de entrada de uno o más biomarcadores del felino y un nivel de entrada de la edad del felino.

En ciertas realizaciones, el método comprende recibir niveles de entrada de biomarcadores que comprenden información referente a un nivel de gravedad específica de la orina, un nivel de creatinina y un nivel de urea o nitrógeno ureico en sangre (BUN); y un nivel de entrada de una edad del felino.

En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación comprende un algoritmo seleccionado de: un algoritmo de regresión logística, un algoritmo de red neuronal artificial (ANN), un algoritmo de red neuronal recurrente (RNN), un algoritmo colindante más cercano a K (KNN), un algoritmo de Naive Bayes, un algoritmo de máquina de vectores de soporte (SVM), un algoritmo de bosque aleatorio, un algoritmo AdaBoost y cualquier combinación de los mismos.

En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación comprende un algoritmo de regularización. En ciertas realizaciones, un algoritmo de regularización evita el sobreajuste.

En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación comprende un algoritmo RNN estándar que comprende una capa de entrada, una capa de salida y una capa oculta. En ciertas realizaciones, la RNN comprende capas y/o nodos básicos. En ciertas realizaciones, la RNN comprende nodos y/o capas de memoria a corto plazo de larga duración (LSTM). En ciertas realizaciones, la RNN comprende aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10 o más capas ocultas. En ciertas realizaciones, el RNN comprende entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 5, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10, entre aproximadamente

1 y aproximadamente 4, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5, o entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 capas ocultas.

En ciertas realizaciones, cada capa comprende por lo menos aproximadamente 1, por lo menos aproximadamente 2, por lo menos aproximadamente 3, por lo menos aproximadamente 4, por lo menos aproximadamente 5, por lo menos aproximadamente 6, por lo menos aproximadamente 7, por lo menos aproximadamente 8, por lo menos aproximadamente 9, por lo menos aproximadamente 10, por lo menos aproximadamente 20, por lo menos aproximadamente 30, por lo menos aproximadamente 40, por lo menos aproximadamente 50, por lo menos aproximadamente 60, por lo menos aproximadamente 70, por lo menos aproximadamente 80, por lo menos aproximadamente 90, por lo menos aproximadamente 100, por lo menos aproximadamente 150, por lo menos aproximadamente 200, por lo menos aproximadamente 250, por lo menos aproximadamente 300, por lo menos aproximadamente 400, por lo menos aproximadamente 500 nodos, o cualquier número intermedio o intervalo de nodos. En ciertas realizaciones, cada capa comprende entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20, entre aproximadamente 3 y aproximadamente

30, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 50, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 100, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 200, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 300, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 500, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 1000, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 500 nodos. En ciertas realizaciones, cada capa com aproximadamente 5 y aproximadamente 300 nodos. En ciertas realizaciones, cada capa comprende entre aproximadamente 6 y aproximadamente 250 nodos. En ciertas realizaciones, cada capa com aproximadamente 7 y aproximadamente 200 nodos. En ciertas realizaciones, una capa oculta comprende una función de activación de tanh.

En ciertas realizaciones, los niveles de entrada de los biomarcadores y la edad del felino se relacionan con registros médicos de una o más visitas del felino. En ciertas realizaciones, los niveles de entrada de los biomarcadores y la edad del felino se relacionan con registros médicos de por lo menos aproximadamente 2 visitas, por lo menos aproximadamente 3 visitas, por lo menos aproximadamente 4 visitas, por lo menos aproximadamente 5 visitas, por lo menos aproximadamente 6 visitas, por lo menos aproximadamente 7 visitas, por lo menos aproximadamente 8 visitas, por lo menos aproximadamente 9 visitas, por lo menos aproximadamente 10 visitas o más del felino. En ciertas realizaciones, los niveles de entrada de los biomarcadores y la edad del felino se relacionan con registros médicos de entre aproximadamente 1 visita y aproximadamente 10 visitas, entre aproximadamente 2 visitas y aproximadamente

10 visitas, entre aproximadamente 3 visitas y aproximadamente 10 visitas, entre aproximadamente 1 visita y aproximadamente 5 visitas, entre aproximadamente 1 visita y aproximadamente 3 visitas, entre aproximadamente 2 visitas y aproximadamente 5 visitas, entre aproximadamente 3 visitas y aproximadamente 5 visitas del felino.

En ciertas realizaciones, la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad se transforma a partir de una combinación de puntuaciones de probabilidad intermedias, cada una de las cuales se determina sobre la base de los niveles de entrada de los biomarcadores y la edad del felino en relación con un registro médico de una visita del felino.

En ciertas realizaciones, la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad se refiere al estado del felino de contraer enfermedad renal crónica (CKD) en el momento de la determinación de la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad. En ciertas realizaciones, la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad se refiere al riesgo del felino de desarrollar enfermedad renal crónica (CKD) después de la determinación de la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad.

En ciertas realizaciones, la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad se refiere al riesgo del felino de desarrollar enfermedad renal crónica (CKD) aproximadamente 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 7 meses, aproximadamente 8 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 10 meses, aproximadamente 11 meses, aproximadamente 12 meses o más después de la determinación de la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad. En ciertas realizaciones, la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad se refiere al riesgo del felino de desarrollar enfermedad renal crónica (CKD) aproximadamente 1 año, aproximadamente 2 años, aproximadamente 3 años, aproximadamente 4 años, aproximadamente 5 años o más después de la determinación de la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad.

En ciertas realizaciones, la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad se refiere al riesgo de que el felino desarrolle enfermedad renal crónica (CKD) entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 12 meses, entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 6 meses, entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 3 meses, entre aproximadamente 3 meses y aproximadamente 12 meses, entre aproximadamente 6 meses y aproximadamente 12 meses, entre aproximadamente 3 meses y aproximadamente 6 meses después de la determinación de la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad. En ciertas realizaciones, la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad se refiere al riesgo de que el felino desarrolle enfermedad renal crónica (CKD) entre aproximadamente 1 año y aproximadamente 5 años, entre aproximadamente 1 año y aproximadamente 3 años, entre aproximadamente 1 año y aproximadamente 2 años, entre aproximadamente 2 años y aproximadamente 5 años, entre aproximadamente 2 años y aproximadamente 3 años, entre aproximadamente 3 años y aproximadamente 5 años después de la determinación de la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad.

En ciertas realizaciones, la recomendación personalizada comprende diagnosticar la presencia de una comorbilidad en el felino. En ciertas realizaciones, la comorbilidad se selecciona del grupo que consiste en hipertiroidismo, diabetes mellitus, hepatopatía, peso bajo, soplo, artritis, malestar general, estreñimiento, gastroenteritis, vómitos, enfermedad inflamatoria intestinal, cristaluria, enteritis, infección del tracto urinario, enfermedad de las vías respiratorias superiores, enfermedad del tracto urinario, obesidad, eliminación inadecuada, cistitis, colitis y cualquier combinación de las mismas. En ciertas realizaciones, la comorbilidad se selecciona del grupo que consiste en hipertiroidismo, diabetes mellitus, hepatopatía, peso bajo, soplo y cualquier combinación de los mismos.

En ciertas realizaciones, el felino es un gato doméstico.

Conjunto de datos de entrenamiento

En la materia actualmente divulgada, un conjunto de datos de entrenamiento incluye registros médicos de una pluralidad de felinos. En ciertas realizaciones, los registros médicos comprenden una cantidad de un biomarcador divulgado en la presente y, opcionalmente, la edad de un felino. En ciertas realizaciones, los registros médicos comprenden registros de una o más visitas de un felino. En ciertas realizaciones, los registros médicos comprenden registros de por lo menos dos visitas de un felino. En ciertas realizaciones, los registros médicos comprenden registros de por lo menos tres visitas de un felino en diferentes momentos. En ciertas realizaciones, los registros médicos comprenden registros de por lo menos cuatro visitas de un felino en diferentes momentos. En ciertas realizaciones, los registros médicos comprenden registros de las dos visitas más recientes de un felino en diferentes momentos. En ciertas realizaciones, los registros médicos comprenden registros de las tres visitas más recientes de un felino en diferentes momentos. En ciertas realizaciones, los registros médicos comprenden registros de las cuatro visitas más recientes de un felino en diferentes momentos. En ciertas realizaciones, los registros médicos comprenden registros de la primera y la última visitas de un felino en diferentes momentos.

En ciertas realizaciones, los registros médicos comprenden registros de por lo menos aproximadamente 100 felinos diferentes a los que se les ha diagnosticado CKD y por lo menos aproximadamente 100 felinos diferentes a los que no se les ha diagnosticado CKD. En ciertas realizaciones, los registros médicos comprenden registros de por lo menos aproximadamente 200 felinos diferentes a los que se les ha diagnosticado CKD y por lo menos aproximadamente 200 felinos diferentes a los que no se les ha diagnosticado CKD. En ciertas realizaciones, los registros médicos comprenden registros de por lo menos aproximadamente 500 felinos diferentes a los que se les ha diagnosticado CKD y por lo menos aproximadamente 500 felinos diferentes a los que no se les ha diagnosticado CKD. En ciertas realizaciones, los registros médicos comprenden registros de por lo menos aproximadamente 1000 felinos diferentes a los que se les ha diagnosticado CKD y por lo menos aproximadamente 1000 felinos diferentes a los que no se les ha diagnosticado CKD. En ciertas realizaciones, los registros médicos comprenden registros de por lo menos aproximadamente 2000 felinos diferentes a los que se les ha diagnosticado CKD y por lo menos aproximadamente 2000 felinos diferentes a los que no se les ha diagnosticado CKD. En ciertas realizaciones, los registros médicos comprenden registros de por lo menos aproximadamente 5000 felinos diferentes a los que se les ha diagnosticado CKD y por lo menos aproximadamente 5000 felinos diferentes a los que no se les ha diagnosticado CKD.

En ciertas realizaciones, el conjunto de datos de entrenamiento se estratifica para la validación cruzada. La validación cruzada es un proceso que evalúa cómo los resultados (por ejemplo, un algoritmo de clasificación) de un algoritmo de entrenamiento pueden generalizarse a un conjunto de datos independiente. Un conjunto de datos de entrenamiento puede dividirse o estratificarse en 2 o más partes donde se usan uno o más subconjuntos para validar un algoritmo de clasificación entrenado por uno o más subconjuntos diferentes. En ciertas realizaciones, el conjunto de datos de entrenamiento se estratifica en aproximadamente 2 partes. En ciertas realizaciones, el conjunto de datos de entrenamiento se estratifica en aproximadamente 3 partes. En ciertas realizaciones, el conjunto de datos de entrenamiento se estratifica en aproximadamente 4 partes. En ciertas realizaciones, el conjunto de datos de entrenamiento se estratifica en aproximadamente 5 partes. En ciertas realizaciones, el conjunto de datos de entrenamiento se estratifica en aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50 o más partes.

En ciertas realizaciones, el conjunto de datos de entrenamiento se divide en subconjuntos para diferentes modelos de predicción. En ciertas realizaciones, un subconjunto comprende las medidas correspondientes a individuos ya diagnosticados con CKD durante una visita dada. En ciertas realizaciones, un subconjunto comprende las mediciones correspondientes a individuos diagnosticados con CKD en el plazo de los 3 meses posteriores a una visita dada. En ciertas realizaciones, un subconjunto comprende las mediciones correspondientes a individuos diagnosticados con CKD en el plazo de los 6 meses posteriores a una visita dada. En ciertas realizaciones, un subconjunto comprende las mediciones correspondientes a individuos diagnosticados con CKD en el plazo de los 9 meses posteriores a una visita dada. En ciertas realizaciones, un subconjunto comprende las mediciones correspondientes a individuos diagnosticados con CKD en el plazo de los 12 meses posteriores a una visita dada. En ciertas realizaciones, un subconjunto comprende las mediciones correspondientes a las personas diagnosticadas con CKD en el plazo de los 2 años posteriores a una visita dada. En ciertas realizaciones, un subconjunto comprende las mediciones correspondientes a individuos diagnosticados con CKD en el plazo de los 3 años posteriores a una visita dada. En ciertas realizaciones, un subconjunto comprende las mediciones correspondientes a individuos diagnosticados con CKD en el plazo de los 4 años posteriores a una visita dada. En ciertas realizaciones, un subconjunto comprende las mediciones correspondientes a individuos diagnosticados con CKD en el plazo de los cinco o más años posteriores a una visita dada. En ciertas realizaciones, el conjunto de datos de entrenamiento se divide en subconjuntos que comprenden uno o más subconjuntos divulgados anteriormente.

En ciertas realizaciones, si un registro de un felino carece de una cantidad o un nivel de uno o más biomarcadores y/o carece de una edad, se imputa la cantidad o el nivel de uno o más biomarcadores y/o una edad. En ciertas realizaciones, la imputación se lleva a cabo usando una implementación de bosque aleatorio.

En ciertas realizaciones, el conjunto de datos de entrenamiento se filtra mediante un conjunto de criterios de inclusión y exclusión. En ciertas realizaciones, el recuento de visitas de un felino no es menor de 2, no menor de 3, no menor de 4 o no menor de 5 visitas (por ejemplo, no necesariamente con datos de sangre u orina). En ciertas realizaciones, el historial médico de visitas cubre por lo menos aproximadamente 1 mes, por lo menos aproximadamente 2 meses, por lo menos aproximadamente 3 meses, por lo menos aproximadamente 4 meses, por lo menos aproximadamente 5 meses, por lo menos aproximadamente 6 meses, por lo menos aproximadamente 7 meses, por lo menos aproximadamente 8 meses, por lo menos aproximadamente 9 meses, por lo menos aproximadamente 10 meses, por lo menos aproximadamente 11 meses, por lo menos aproximadamente 1 año, por lo menos aproximadamente 2 años, por lo menos aproximadamente 3 años, por lo menos aproximadamente 4 años, por lo menos aproximadamente 5 años o más. En ciertas realizaciones, la edad de visita de un felino está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 25 años, entre aproximadamente 1,5 y aproximadamente 22 años, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20 años (por ejemplo, edad menor de 19,5 años promediada a lo largo de todas las visitas).

En ciertas realizaciones, la raza de un felino es una raza predeterminada. Con respecto a los gatos, la raza puede ser gatos domésticos de pelo corto (DSH), domésticos de pelo medio (DMH), domésticos de pelo largo (DLH) o mestizos en general.

En ciertas realizaciones, el registro de un felino comprende por lo menos 2, 3, 4, 5 o más mediciones de creatinina durante por lo menos 1 año, por lo menos aproximadamente 2 años, por lo menos aproximadamente 3 años, por lo menos aproximadamente 4 años, por lo menos aproximadamente 5 años o más. En ciertas realizaciones, el registro de un felino comprende por lo menos una medida de creatinina en el plazo de aproximadamente 3, aproximadamente 3,5, aproximadamente 4, aproximadamente 4,5, aproximadamente 5, aproximadamente 5,5, aproximadamente 6, aproximadamente 6,5, aproximadamente 7, aproximadamente 7,5, aproximadamente 8, aproximadamente 8,5, aproximadamente 9 o más años antes del diagnóstico de CKD. En ciertas realizaciones, el registro de un felino comprende por lo menos una medida de creatinina en el plazo de aproximadamente 3, aproximadamente 3,5, aproximadamente 4, aproximadamente 4,5, aproximadamente 5, aproximadamente 5,5, aproximadamente 6, aproximadamente 6,5, aproximadamente 7, aproximadamente 7,5, aproximadamente 8, aproximadamente 8,5, aproximadamente 9 o más años de no haber sido diagnosticado en más de 2 años.

Algoritmo de aprendizaje automático

En ciertas realizaciones, el algoritmo de aprendizaje automático comprende un algoritmo que tiene un estilo de aprendizaje de uno cualquiera o más de: aprendizaje supervisado (por ejemplo, usando regresión logística, usando redes neuronales de retropropagación), aprendizaje no supervisado (por ejemplo, usando un algoritmo Apriori, usando agrupamiento de medios K), aprendizaje semisupervisado, aprendizaje por refuerzo (por ejemplo, usando un algoritmo de aprendizaje Q, usando aprendizaje por diferencia temporal) y cualquier otro estilo de aprendizaje adecuado.

En ciertas realizaciones, el algoritmo de aprendizaje automático comprende uno o más de: un algoritmo de regresión (por ejemplo, mínimos cuadrados ordinarios, regresión logística, regresión escalonada, splines de regresión adaptativa multivariada, suavizado de diagrama de dispersión estimado localmente, etc.), un método basado en instancias (por ejemplo, k vecinos más cercanos, cuantificación del vector de aprendizaje, mapa de autoorganización, etc.), un método de regularización (por ejemplo, regresión de cresta, operador de selección y contracción mínima absoluta, red elástica, etc.), un método de aprendizaje del árbol de decisión (por ejemplo, árbol de clasificación y regresión, dicotomizador iterativo 3, C4.5, detección de interacción automática chi-cuadrado, porción de decisión, bosque aleatorio, splines de regresión adaptativa multivariada, máquinas potenciadoras de gradiente, etc.), un método bayesiano (por ejemplo, bayesiano ingenuo, estimadores promediados de una dependencia, red de creencias bayesianas, etc.), un método kernel (por ejemplo, una máquina de vectores de soporte, una función de base radial, un análisis de discriminación lineal, etc.), un método de agrupación (por ejemplo, agrupación de medias k, maximización de esperanzas, etc.), una regla asociada algoritmo de aprendizaje (por ejemplo, un algoritmo Apriori, un algoritmo Eclat, etc.), un modelo de red neuronal artificial (por ejemplo, un método Perceptron, un método de retropropagación, un método de red Hopfield, un método de mapa autoorganizado, un método de cuantificación de vector de aprendizaje, etc.), un algoritmo de aprendizaje profundo (por ejemplo, una máquina de Boltzmann restringida, un método de red de creencias profundas, un método de red de convolución, un método de autocodificador apilado, etc.), un método de reducción de dimensionalidad (por ejemplo, análisis de componente principal, regresión de mínimos cuadrados parciales, mapeo de Sammon, escalado multidimensional, búsqueda de proyección, etc.), un método de conjunto (por ejemplo, potenciación, agregación de arranque primario, AdaBoost, generalización apilada, método de máquina de potenciación de gradiente, método de bosque aleatorio, etc.), un algoritmo de campo aleatorio de condición y cualquier forma adecuada de algoritmo.

En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación se entrena usando un algoritmo de aprendizaje supervisado. En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación se entrena usando los algoritmos seleccionados de: un algoritmo de regresión logística, un algoritmo de red neuronal artificial (ANN), un algoritmo de red neuronal recurrente (RNN), un algoritmo de vecino más cercano K (KNN), un algoritmo Naive Bayes, un algoritmo de máquina de vectores de soporte (SVM), un algoritmo de bosque aleatorio, un algoritmo AdaBoost y una combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación es un algoritmo de regularización. En ciertas realizaciones, un algoritmo de regularización evita el sobreajuste.

En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación se entrena usando KNN con deformación de tiempo dinámica (DTW). En ciertas realizaciones, el uno o más biomarcadores y/o la edad se seleccionan mediante un método de filtro, por ejemplo, usando el coeficiente de correlación de Pearson. En ciertas realizaciones, el uno o más biomarcadores y/o la edad se seleccionan mediante un método envolvente de arriba hacia abajo KNN-DTW. En ciertas realizaciones, K es 7, por ejemplo, 7 vecinos. En ciertas realizaciones, el uno o más biomarcadores y/o la edad se seleccionan mediante una envoltura de abajo hacia arriba. En ciertas realizaciones, el uno o más biomarcadores comprenden gravedad específica de la orina, creatinina, proteína en la orina, nitrógeno ureico en sangre (BUN) o urea, recuento de glóbulos blancos (WBC) y/o pH de la orina. En ciertas realizaciones, el uno o más biomarcadores comprenden uno o más parámetros en las Tablas 1 y 9. En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación se entrena usando subconjuntos estratificados de un conjunto de datos de entrenamiento para crear un predictor que prediga el riesgo de desarrollar CKD después de varios períodos de tiempo de una visita durante los cuales se determina una cantidad de uno o más biomarcadores. En ciertas realizaciones, se crea un predictor para predecir un riesgo de desarrollar CKD aproximadamente 0 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 9 meses o aproximadamente 12 meses después de que se haya determinado una cantidad de un biomarcador. En ciertas realizaciones, se crea un predictor para predecir el riesgo de desarrollar CKD aproximadamente 0 años, aproximadamente 0,5 años, aproximadamente 1 año, aproximadamente 2 años, aproximadamente 3 años, aproximadamente 4 años, aproximadamente 5 o más años después de que se haya determinado una cantidad de un biomarcador. En ciertas realizaciones, se emplea un enfoque de mezcla de expertos (MOE) para entrenar el algoritmo de clasificación, en donde se combina un conjunto de predictores, por ejemplo, con votación simple o votación ponderada. En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación se entrena usando un algoritmo KNN, y en donde K es por lo menos aproximadamente 7. En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación se entrena usando un algoritmo KNN, y en donde K es por lo menos aproximadamente 13. En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación se entrena usando un algoritmo KNN, y en donde K es aproximadamente 15. En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación se entrena usando un algoritmo KNN, y en donde K es aproximadamente 17.

En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación se entrena usando un algoritmo RNN que comprende una capa de entrada, una capa de salida y una capa oculta. En ciertas realizaciones, el RNN comprende capas y/o nodos básicos. En ciertas realizaciones, el RNN comprende nodos y/o capas de memoria a corto plazo de larga duración (LSTM). En ciertas realizaciones, el RNN comprende aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10 o más capas ocultas. En ciertas realizaciones, el RNN comprende entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 5, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5, o entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 capas ocultas. En ciertas realizaciones, cada capa comprende por lo menos aproximadamente 1, por lo menos aproximadamente 2, por lo menos aproximadamente 3, por lo menos aproximadamente 4, por lo menos aproximadamente 5, por lo menos aproximadamente 6, por lo menos aproximadamente 7, por lo menos aproximadamente 8, por lo menos aproximadamente 9, por lo menos aproximadamente 10, por lo menos aproximadamente 20, por lo menos aproximadamente 30, por lo menos aproximadamente 40, por lo menos aproximadamente 50, por lo menos aproximadamente 60, por lo menos aproximadamente 70, por lo menos aproximadamente 80, por lo menos aproximadamente 90, por lo menos aproximadamente 100, por lo menos aproximadamente 150, por lo menos aproximadamente 200, por lo menos aproximadamente 250, por lo menos aproximadamente 300, por lo menos aproximadamente 400, por lo menos aproximadamente 500 nodos, o cualquier número intermedio o intervalo de nodos. En ciertas realizaciones, cada capa comprende entre aproximadamente 2 y aproximadamente 50, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 100, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 200, entre aproximadamente 5 y aproximadamente 300, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 500, entre aproximadamente 2 y aproximadamente 1000, entre aproximadamente 4 y aproximadamente 500 nodos. En ciertas realizaciones, cada capa comprende entre aproximadamente 5 y aproximadamente 300 nodos. En ciertas realizaciones, cada capa comprende entre aproximadamente 6 y aproximadamente 250 nodos. En ciertas realizaciones, cada capa comprende entre aproximadamente 7 y aproximadamente 200 nodos. En ciertas realizaciones, una capa oculta comprende una función de activación de tanh.

En ciertas realizaciones, una capa de salida comprende una función softmax. En ciertas realizaciones, puede usarse una entropía cruzada binaria para el cálculo de pérdidas. En ciertas realizaciones, el algoritmo de clasificación es un algoritmo de regularización para evitar el sobreajuste. En ciertas realizaciones, un algoritmo de regularización provoca aproximadamente un 5%, aproximadamente un 10%, aproximadamente un 15%, aproximadamente un 20%, aproximadamente un 25%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 35%, aproximadamente un 40% o cualquier porcentaje o intervalo intermedio de caída para evitar el sobreajuste. En ciertas realizaciones, un algoritmo de regularización provoca entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 10%, entre aproximadamente un 10% y aproximadamente un 20%, entre aproximadamente un 20% y aproximadamente un 30%, o entre aproximadamente un 30% y aproximadamente un 40% de caída para evitar el sobreajuste.

En ciertas realizaciones, los pasos posteriores pueden incluir evaluar o validar el algoritmo de aprendizaje automático. Por ejemplo, el algoritmo de aprendizaje automático puede actualizarse sobre la base de la evaluación/validación. En ciertas realizaciones, el conjunto de datos de entrenamiento se estratifica en aproximadamente 2 partes, aproximadamente 3 partes, aproximadamente 4 partes, aproximadamente 5 partes, aproximadamente 6 partes, aproximadamente 7 partes, aproximadamente 8 partes, aproximadamente 9 partes, aproximadamente 10 partes, aproximadamente 20, aproximadamente 30 partes, aproximadamente 40 partes, aproximadamente 50 partes o más partes, o cualquier número intermedio de partes para validación cruzada.

En ciertas realizaciones, el rendimiento del algoritmo de clasificación se caracteriza por un área bajo la curva (AUC) que varía de aproximadamente 0,50 a aproximadamente 0,99. En ciertas realizaciones, el rendimiento del algoritmo de clasificación se caracteriza por un área bajo la curva (AUC) que varía de aproximadamente 0,60 a aproximadamente 0,99. En ciertas realizaciones, el rendimiento del algoritmo de clasificación se caracteriza por un área bajo la curva (AUC) que varía de aproximadamente 0,70 a aproximadamente 0,99. En ciertas realizaciones, el rendimiento del algoritmo de clasificación se caracteriza por un área bajo la curva (AUC) que varía de aproximadamente 0,80 a aproximadamente 0,99. En ciertas realizaciones, el rendimiento del algoritmo de clasificación se caracteriza por un área bajo la curva (AUC) que varía de aproximadamente 0,80 a aproximadamente 0,95.

Método lineal

En ciertas realizaciones no limitativas, el método para predecir el riesgo de enfermedad renal crónica (CKD) para un felino comprende: calcular una puntuación basada en una cantidad de uno o más biomarcadores del felino y comparar la puntuación con un valor umbral. En ciertas realizaciones, la puntuación se calcula sumando el producto de cada biomarcador y un coeficiente del mismo. En ciertas realizaciones, el coeficiente del uno o más biomarcadores se determina aplicando un análisis discriminante lineal (LDA) a un conjunto de datos que incluye registros médicos de una pluralidad de felinos, en donde los registros médicos comprenden mediciones del uno o más biomarcadores. En ciertas realizaciones, el valor umbral se determina aplicando un análisis discriminante lineal (LDA) a un conjunto de datos que incluye registros médicos de una pluralidad de felinos, en donde los registros médicos comprenden mediciones del uno o más biomarcadores. En ciertas realizaciones, el hecho de que la puntuación sea mayor que el valor umbral indica un riesgo de CKD. En ciertas realizaciones, el hecho de que la puntuación sea menor que el valor umbral indica un riesgo de CKD.

En ciertas realizaciones, el uno o más biomarcadores comprenden creatinina, gravedad específica de la orina y/o BUN o urea. En ciertas realizaciones, la cantidad de creatinina se mide en miligramos por decilitro (mg/dl). En ciertas realizaciones, la cantidad de gravedad específica de la orina se mide como una relación entre la densidad de una muestra de orina con la densidad del agua. En ciertas realizaciones, la medición de BUN o urea se mide en miligramos por decilitro (mg/dl).

En ciertas realizaciones, el coeficiente de creatinina está entre aproximadamente 0,000001 y aproximadamente 10, entre aproximadamente 0,00001 y aproximadamente 1, entre aproximadamente 0,00005 y aproximadamente 0,5, entre aproximadamente 0,0001 y aproximadamente 0,10 o entre aproximadamente 0,0005 y aproximadamente 0,05. En ciertas realizaciones, el coeficiente de creatinina está entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 0,02, entre aproximadamente 0,002 y aproximadamente 0,015, entre aproximadamente 0,003 y aproximadamente 0,012, entre aproximadamente 0,004 y aproximadamente 0,01, entre aproximadamente 0,005 y aproximadamente 0,009, entre aproximadamente 0,0055 y aproximadamente 0,0085, entre aproximadamente 0,0057 y aproximadamente 0,0083 o entre aproximadamente 0,006 y aproximadamente 0,007. En ciertas realizaciones, el coeficiente de creatinina es de aproximadamente 0,0057, aproximadamente 0,0058, aproximadamente 0,0061, aproximadamente 0,0068, aproximadamente 0,0069 o aproximadamente 0,0083.

En ciertas realizaciones, el coeficiente de gravedad específica de la orina está entre aproximadamente -0,01 y aproximadamente -1000, entre aproximadamente -0,05 y aproximadamente -500, entre aproximadamente -0,1 y aproximadamente -300 o entre aproximadamente -0,5 y aproximadamente -200. En ciertas realizaciones, el coeficiente de gravedad específica de la orina está entre aproximadamente -1 y aproximadamente -100, entre aproximadamente -5 y aproximadamente -80, entre aproximadamente -10 y aproximadamente -70, entre aproximadamente -15 y aproximadamente -60, entre aproximadamente -20 y aproximadamente -50, entre aproximadamente -25 y aproximadamente -45 o entre aproximadamente -30 y aproximadamente -40. En ciertas realizaciones, el coeficiente de creatinina es de aproximadamente -25,7343, aproximadamente -36,9897, aproximadamente -40,0563, aproximadamente -44,3369, aproximadamente -47,042 o aproximadamente -49,9186.

En ciertas realizaciones, el coeficiente de urea está entre aproximadamente 0,00001 y aproximadamente 100, entre aproximadamente 0,0001 y aproximadamente 10, entre aproximadamente 0,0005 y aproximadamente 5, entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1 o entre aproximadamente 0,005 y aproximadamente 0,8. En ciertas realizaciones, el coeficiente de urea está entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,5, entre aproximadamente 0,02 y aproximadamente 0,4, entre aproximadamente 0,03 y aproximadamente 0,3, entre aproximadamente 0,04 y aproximadamente 0,2, entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 0,15, entre aproximadamente 0,06 y aproximadamente 0,12, entre aproximadamente 0,07 y aproximadamente 0,11 o entre aproximadamente 0,08 y aproximadamente 0,1. En ciertas realizaciones, el coeficiente de urea es de aproximadamente 0,0659, aproximadamente 0,1044, aproximadamente 0,1077, aproximadamente 0,1085, aproximadamente 0,1137 o aproximadamente 0,1182. En ciertas realizaciones, cuando se usa la medición de BUN, el coeficiente de urea se multiplica por 2,14 veces.

En ciertas realizaciones, la puntuación se calcula mediante la fórmula de la siguiente manera:

Puntuación = la medición de creatinina x el coeficiente de creatinina la medición de la gravedad específica de la orina x el coeficiente de la gravedad específica de la orina la medición de BUN o urea x el coeficiente de BUN o urea.

En ciertas realizaciones, el valor umbral está entre aproximadamente -0,01 y aproximadamente -1000, entre aproximadamente -0,05 y aproximadamente -500, entre aproximadamente -0,1 y aproximadamente -300 o entre aproximadamente -0,5 y aproximadamente -200. En ciertas realizaciones, el valor umbral está entre aproximadamente -1 y aproximadamente -100, entre aproximadamente -5 y aproximadamente -80, entre aproximadamente -10 y aproximadamente -70, entre aproximadamente -15 y aproximadamente -60, entre aproximadamente -20 y aproximadamente -50, entre aproximadamente -25 y aproximadamente -45 o entre aproximadamente -30 y aproximadamente -40. En ciertas realizaciones, el valor umbral es de aproximadamente -38,7128, aproximadamente -22,603, aproximadamente -34,8051, aproximadamente -42,7709, aproximadamente -45,625 o aproximadamente -48,7966.

En ciertas realizaciones, el valor umbral y los coeficientes de creatinina, gravedad específica de la orina y urea se seleccionan de acuerdo con la Tabla 19 en el Ejemplo 4. En ciertas realizaciones, cuando se usa la medición de BUN, el coeficiente de urea se multiplica por 2,14 veces.

En ciertas realizaciones, el hecho de que la puntuación sea mayor que el valor umbral indica un riesgo de CKD. En ciertas realizaciones, el hecho de que la puntuación sea menor que el valor umbral indica una ausencia de riesgo de CKD.

En ciertas realizaciones, el método predice el riesgo de CKD aproximadamente 0 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 6 meses, aproximadamente 9 meses, aproximadamente 12 meses, aproximadamente 18 meses y/o aproximadamente 24 meses después de que se haya determinado una cantidad de un biomarcador. En ciertas realizaciones, el método predice un riesgo de desarrollar CKD aproximadamente 0 años, aproximadamente 0,5 años, aproximadamente 1 año, aproximadamente 2 años, aproximadamente 3 años, aproximadamente 4 años, aproximadamente 5 y/o más años después de que se haya determinado una cantidad de un biomarcador.

4. MÉTODOS DE TRATAMIENTO

A veces, los métodos para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica (CKD) en un felino comprenden proporcionar al dueño de un felino un régimen dietético para tratar o prevenir la CKD en un felino.

Las composiciones y métodos de la materia divulgada en la presente pueden ser útiles para una variedad de animales felinos, por ejemplo, gatos domésticos.

En ciertas realizaciones no limitativas, el felino está en riesgo de enfermedad renal crónica.

En ciertas realizaciones no limitativas, no se sabe que el felino tenga riesgo de enfermedad renal crónica.

En ciertas realizaciones no limitativas, al felino se le ha diagnosticado enfermedad renal crónica.

En ciertas realizaciones no limitativas, no se sabe que el felino tenga enfermedad renal crónica.

Ave ces, los métodos para tratar, prevenir y/o reducir el riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica (CKD) para un felino comprenden: determinar si el felino está en riesgo de desarrollar CKD usando cualquiera de los métodos de predicción divulgados en la presente, donde si el felino está en riesgo de desarrollar CKD, el método comprende un análisis adicional de uno o más biomarcadores divulgados en la presente solicitud. En ciertas realizaciones, el análisis adicional del uno o más biomarcadores comprende determinar una cantidad del uno o más biomarcadores en una muestra del felino. En ciertas realizaciones, uno o más biomarcadores comprenden gravedad específica de la orina, creatinina, proteína en la orina, nitrógeno ureico en sangre (BUN) o urea, recuento de glóbulos blancos (WBC) y/o pH de la orina. En ciertas realizaciones, el método comprende además un reanálisis del riesgo de desarrollar CKD usando cualquiera de los métodos de predicción divulgados en la presente solicitud y usar las mediciones recién obtenidas de los biomarcadores y opcionalmente una edad del felino.

En ciertas realizaciones, el uno o más biomarcadores comprenden dimetilarginina simétrica (SDMA), gravedad específica de la orina y/o creatinina. En ciertas realizaciones, el método comprende además diagnosticar si el felino tiene CKD. Puede usarse cualquier método estándar de diagnóstico de CKD, por ejemplo, un método de estadificación desarrollado por la Sociedad Internacional de Interés Renal (IRIS) (www.iris-kidney.com; ver también Elliott et al., Dietary therapy for feline chronic kidney disease, encyclopedia of feline clinical nutrition, 2a edición, 2015). En ciertas realizaciones, el método de diagnóstico es de acuerdo con los criterios de estadificación descritos en el Ejemplo 3 y/o la Tabla 17 a continuación.

En ciertas realizaciones no limitativas, la materia divulgada en la presente proporciona métodos para tratar o prevenir la enfermedad renal crónica (CKD) para un felino, en donde el método comprende: determinar si el felino está en riesgo de desarrollar CKD usando cualquiera de los métodos de predicción divulgados en la presente, donde si se determina que el felino está en riesgo de desarrollar CKD, el método comprende además prescribir un régimen de tratamiento al felino.

En ciertas realizaciones, el régimen de tratamiento comprende por lo menos un régimen de tratamiento seleccionado de: una terapia dietética, hemodiálisis, terapia de reemplazo renal, retirada de compuestos que dañan los riñones, trasplante de riñón, retraso o prevención de procedimientos que dañan los riñones, modificación de la administración de diuréticos y una combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, el régimen de tratamiento comprende por lo menos un régimen de tratamiento seleccionado de: reducción de la ingesta de fosfato, reducción de la ingesta de proteínas, administración de ácidos grasos poliinsaturados, administración de una terapia de aglutinante de fosfato, administración de potasio, reducción de la ingesta de sodio en la dieta, administración de suplementos alcalinos y una combinación del mismo. Ver, por ejemplo, Jonathan D. Foster, Update on Mineral and Bone Disorders in Chronic Kidney Disease, Vet Clin North Am Small Anim Pract. noviembre 2016; 46(6):

En ciertas realizaciones, el régimen de tratamiento es una terapia dietética. En ciertas realizaciones, la terapia dietética comprende una dieta seleccionada de: una dieta baja en fósforo; una dieta baja en proteínas; una dieta baja en sodio; una dieta de suplementos de potasio; una dieta suplementaria de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA, por ejemplo, ácidos grasos omega-3 de cadena larga); una dieta de suplementos antioxidantes; una dieta de suplementos de vitamina B; una dieta líquida; y una combinación de los mismos.

En ciertas realizaciones, una dieta baja en fósforo comprende entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 5%, entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 2%, entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 1%, entre aproximadamente el 0,05% y aproximadamente el 2%, o entre aproximadamente el 0,5% y aproximadamente 1,5% de fósforo sobre una base de peso por peso de un alimento para mascotas. En ciertas realizaciones, una dieta baja en fósforo comprende aproximadamente el 0,01%, aproximadamente el 0,05%, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8%, aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1%, aproximadamente el 1,1%, aproximadamente el 1,2%, aproximadamente el 1,3%, aproximadamente el 1,4%, aproximadamente el 1,5%, aproximadamente el 1,6%, aproximadamente el 1,7%, aproximadamente el 1,8%, aproximadamente el 1,9%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 5% de fosfato, o cualquier porcentaje intermedio o intervalo de fosfato sobre una base de peso por peso de un alimento para mascotas. En ciertas realizaciones, una dieta baja en fósforo comprende aproximadamente 0,1 g/1000 kcal, aproximadamente 0,2 g/1000 kcal, aproximadamente 0,3 g/1000 kcal, aproximadamente 0,4 g/1000 kcal, aproximadamente 0,5 g/1000 kcal, aproximadamente 0,6 g/1000 kcal, aproximadamente 0,7 g/1000 kcal, aproximadamente 0,8 g/1000 kcal, aproximadamente 0,9 g/1000 kcal, aproximadamente 1,0 g/1000 kcal, aproximadamente 1,1 g/1000 kcal, aproximadamente 1,2 g/1000 kcal, aproximadamente 1,3 g/1000 kcal, aproximadamente 1,4 g/1000 kcal, aproximadamente 1,5 g/1000 kcal, aproximadamente 1,6 g/1000 kcal, aproximadamente 1,7 g/1000 kcal, aproximadamente 1,8 g/1000 kcal, aproximadamente 1,9 g/1000 kcal, aproximadamente 2,0 g/1000 kcal, aproximadamente 2,1 g/1000 kcal, aproximadamente 2,2 g/1000 kcal, aproximadamente 2,5 g/1000 kcal, aproximadamente 2,8 g/1000 kcal, aproximadamente 3,0 g/1000 kcal, aproximadamente 3,5 g/1000 kcal, aproximadamente 4 g/1000 kcal, aproximadamente 5 g/1000 kcal, aproximadamente 10 g/1000 kcal, aproximadamente 15 g/1000 kcal, aproximadamente 20 g/1000 kcal, o cualquier porcentaje intermedio o intervalo de fosfato. En ciertas realizaciones, una dieta baja en fósforo comprende entre aproximadamente 0,1 g/1000 kcal y aproximadamente 0,5 g/1000 kcal, entre aproximadamente 0,5 g/1000 kcal y aproximadamente 1,0 g/1000 kcal, entre aproximadamente 1,0 g/1000 kcal y aproximadamente 2,0 g/1000 kcal, entre aproximadamente 2,0 g/1000 kcal y aproximadamente 5,0 g/1000 kcal, entre aproximadamente 0,01 g/1000 kcal y aproximadamente 0,1 g/1000 kcal, entre aproximadamente 0,05 g/1000 kcal y aproximadamente 1,0 g/1000 kcal, entre aproximadamente 0,1 g/1000 kcal y aproximadamente 1 g/1000 kcal, entre aproximadamente 0,1 g/1000 kcal y aproximadamente 2 g/ 1000 kcal, entre aproximadamente 1 g/1000 kcal y 2 g/1000 kcal de fosfato. En ciertas realizaciones, una dieta baja en fósforo comprende aproximadamente un 0,5% de fosfato sobre una base de peso por peso de un alimento para mascotas.

(por ejemplo, aproximadamente 1,2 g/1000 kcal para la dieta renal seca o aproximadamente 1,0 g/1000 kcal para la dieta renal húmeda). En ciertas realizaciones, una dieta baja en fósforo comprende aproximadamente un 0,9 o un 1% de fosfato sobre una base de peso por peso de un alimento para mascotas (por ejemplo, aproximadamente 1,8 g/1000 kcal para la dieta de mantenimiento seco o aproximadamente 2,3 g/1000 kcal para la dieta de mantenimiento húmeda).

En ciertas realizaciones, una dieta baja en sodio comprende entre aproximadamente el 0,00001% y aproximadamente el 5%, entre aproximadamente el 0,0001% y aproximadamente el 1%, entre aproximadamente el 0,001% y aproximadamente el 0,1%, o entre aproximadamente el 0,001% y aproximadamente el 0,05% de sodio sobre una base de peso por peso de un alimento para mascotas. En ciertas realizaciones, una dieta baja en sodio comprende aproximadamente el 0,01%, aproximadamente el 0,05%, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8%, aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1%, aproximadamente el 1,1%, aproximadamente el 1,2%, aproximadamente el 1,3%, aproximadamente el 1,4%, aproximadamente el 1,5%, aproximadamente el 1,6%, aproximadamente el 1,7%, aproximadamente el 1,8%, aproximadamente el 1,9%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 5% de sodio, o cualquier porcentaje intermedio o intervalo de sodio sobre una base de peso por peso de un alimento para mascotas. En ciertas realizaciones, una dieta baja en sodio comprende aproximadamente 1 mg/kg/día, aproximadamente 2 mg/kg/día, aproximadamente 3 mg/kg/día, aproximadamente 4 mg/kg/día, aproximadamente 5 mg/kg/día, aproximadamente 6 mg/kg/día, aproximadamente 7 mg/kg/día, aproximadamente 8 mg/kg/día, aproximadamente 9 mg/kg/día, aproximadamente 10 mg/kg/día, aproximadamente 15 mg/kg/día, aproximadamente 20 mg/kg/día, aproximadamente 30 mg/kg/día, aproximadamente 40 mg/kg/día, aproximadamente 50 mg/kg/día, aproximadamente 60 mg/kg/día, aproximadamente 70 mg/kg/día, aproximadamente 80 mg/ kg/día, aproximadamente 90 mg/kg/día, aproximadamente 100 mg/kg/día aproximadamente 120 mg/kg/día, aproximadamente 150 mg/kg/día, o cualquier cantidad intermedia o intervalo de sodio. En ciertas realizaciones, una dieta baja en sodio comprende entre aproximadamente 1 mg/1000 kcal y aproximadamente 50 mg/1000 kcal, entre aproximadamente 2 mg/1000 kcal y aproximadamente 20 mg/1000 kcal, entre aproximadamente 5 mg/1000 kcal y aproximadamente 50 mg/1000 kcal, entre aproximadamente 1 mg/1000 kcal y aproximadamente 10 mg/1000 kcal, entre aproximadamente 0,1 mg/1000 kcal y aproximadamente 5 mg/1000 kcal, entre aproximadamente 0,1 mg/1000 kcal y aproximadamente 10 mg/1000 kcal, entre aproximadamente 0,1 mg/1000 kcal y aproximadamente 10 mg/1000 kcal, entre aproximadamente 0,1 mg/1000 kcal y aproximadamente 20 mg/1000 kcal, entre aproximadamente 0,1 mg/1000 kcal y aproximadamente 40 mg/1000 kcal, entre aproximadamente 10 mg/1000 kcal y 20 mg/1000 kcal de sodio. En ciertas realizaciones, una dieta baja en sodio comprende de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,9 mmol/kg/día, o de aproximadamente 9,2 a aproximadamente 20,7 mg/kg/día. En ciertas realizaciones, una dieta baja en sodio comprende aproximadamente 2 mmol/kg/día o aproximadamente 46 mg/kg/día.

En ciertas realizaciones, una dieta de suplemento de potasio comprende entre aproximadamente el 0,00001% y aproximadamente el 5%, entre aproximadamente el 0,0001% y aproximadamente el 1%, entre aproximadamente el 0,001% y aproximadamente el 0,1%, o entre aproximadamente el 0,001% y aproximadamente el 0,05% de suplemento de potasio sobre una base de peso por peso de un alimento para mascotas además del potasio existente en el alimento para mascotas. En ciertas realizaciones, una dieta de suplemento de potasio comprende aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente el 0,8%, aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1%, aproximadamente el 1,1%, aproximadamente el 1,2%, aproximadamente el 1,3%, aproximadamente el 1,4%, aproximadamente el 1,5%, aproximadamente el 1,6%, aproximadamente el 1,7%, aproximadamente el 1,8%, aproximadamente el 1,9%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 5% o más suplemento de potasio sobre una base de peso por peso de un alimento para mascotas además del potasio existente en el alimento para mascotas, o cualquier porcentaje intermedio o intervalo de suplemento de potasio además del potasio existente en un alimento para mascotas sobre una base de peso por peso de un alimento para mascotas. En ciertas realizaciones, una dieta de suplemento de potasio comprende aproximadamente 1 mg/kg/día, aproximadamente 2 mg/kg/día, aproximadamente 3 mg/kg/día, aproximadamente 4 mg/kg/día, aproximadamente 5 mg/kg/día, aproximadamente 6 mg/kg/día, aproximadamente 7 mg/kg/día, aproximadamente 8 mg/kg/día, aproximadamente 9 mg/kg/día, aproximadamente 10 mg/kg/día, aproximadamente 15 mg/kg/día, aproximadamente 20 mg /kg/día, aproximadamente 30 mg/kg/día, aproximadamente 40 mg/kg/día, aproximadamente 50 mg/kg/día, aproximadamente 60 mg/kg/día, aproximadamente 70 mg/kg/día, aproximadamente 80 mg/kg /día, aproximadamente 90 mg/kg/día, aproximadamente 100 mg/kg/día o más, o cualquier cantidad o intervalo intermedio de suplemento de potasio además del potasio existente en un alimento para mascotas. En ciertas realizaciones, una dieta de suplemento de potasio comprende entre aproximadamente 1 mg/1000 kcal y aproximadamente 10 mg/1000 kcal, entre aproximadamente 2 mg/1000 kcal y aproximadamente 20 mg/1000 kcal, entre aproximadamente 5 mg/1000 kcal y aproximadamente 50 mg/1000 kcal, entre aproximadamente 1 mg/1000 kcal y aproximadamente 10 mg/1000 kcal, entre aproximadamente 0,1 mg/1000 kcal y aproximadamente 5 mg/1000 kcal, entre aproximadamente 0,1 mg/1000 kcal y aproximadamente 10 mg/1000 kcal, entre aproximadamente 0,1 mg/1000 kcal y aproximadamente 20 mg/1000 kcal, entre aproximadamente 0,1 mg/1000 kcal y aproximadamente 40 mg/1000 kcal, entre aproximadamente 10 mg/1000 kcal y aproximadamente 20 mg/1000 kcal de suplemento de potasio además del potasio existente en una alimento para animales.

En ciertas realizaciones, una dieta baja en proteínas comprende entre aproximadamente el 0,0001% y aproximadamente el 20%, entre aproximadamente el 0,001% y aproximadamente el 10%, entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 5%, entre aproximadamente el 0,05% y aproximadamente el 2%, o entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 1% de proteína sobre una base de peso por peso de un alimento para mascotas. En ciertas realizaciones, una dieta baja en proteínas comprende aproximadamente el 0,01%, aproximadamente el 0,05%, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8%, aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1%, aproximadamente el 1,1%, aproximadamente el 1,2%, aproximadamente el 1,3%, aproximadamente el 1,4%, aproximadamente el 1,5%, aproximadamente el 1,6%, aproximadamente el 1,7%, aproximadamente el 1,8%, aproximadamente el 1,9%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20% de proteína, o cualquier porcentaje intermedio o intervalo de proteína sobre una base de peso por peso de un alimento para mascotas. En ciertas realizaciones, una dieta baja en proteínas comprende aproximadamente 1 g/kg/día, aproximadamente 2 g/kg/día, aproximadamente 3 g/kg/día, aproximadamente 4 g/kg/día, aproximadamente 5 g/kg/día, aproximadamente 6 g/kg/día, aproximadamente 7 g/kg/día, aproximadamente 8 g/kg/día, aproximadamente 9 g/kg/día, aproximadamente 10 g/kg/día, aproximadamente 15 g/kg/día, aproximadamente 20 g/kg/día o cualquier cantidad intermedia o intervalo de proteína. En ciertas realizaciones, una dieta baja en proteínas comprende entre aproximadamente 1 g/kg/día y aproximadamente 20 g/kg/día, entre aproximadamente 1 g/kg/día y aproximadamente 50 g/kg/día, entre aproximadamente 2 g/kg/día y aproximadamente 30 g/kg/día, entre aproximadamente 2 g/kg/día y aproximadamente 10 g/kg/día, entre aproximadamente 2 g/kg/día y aproximadamente 8 g/kg/día, entre aproximadamente 5 g/kg/día y aproximadamente 20 g/kg/día o cualquier cantidad intermedia o intervalo de proteína. En ciertas realizaciones, una dieta baja en proteínas comprende de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 g/kg/día o de aproximadamente 5 a aproximadamente 5,5 g/kg/día.

En ciertas realizaciones, una dieta suplementaria de PUFA comprende entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 30%, entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 20%, entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 10%, entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 5%, o entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 10% de suplemento de PUFA además de los PUFA existentes en un alimento para mascotas sobre la base de peso por peso de un alimento para mascotas. En ciertas realizaciones, una dieta suplementaria de PUFA comprende aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8%, aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1%, aproximadamente el 1,1%, aproximadamente el 1,2%, aproximadamente el 1,3%, aproximadamente el 1,4%, aproximadamente el 1,5%, aproximadamente el 1,6%, aproximadamente el 1,7%, aproximadamente el 1,8%, aproximadamente el 1,9%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30% o más de suplemento de PUFA además de los PUFA existentes en un alimento para mascotas, o cualquier porcentaje intermedio o intervalo de suplemento de PUFA además de los PUFA existentes en un alimento para mascotas sobre una base de peso por peso de un alimento para mascotas. En ciertas realizaciones, una dieta de suplemento de PUFA comprende aproximadamente 0,1 g/kg/día, aproximadamente 0,5 g/kg/día, aproximadamente 1 g/kg/día, aproximadamente 1 g/kg/día, aproximadamente 2 g/kg/día, aproximadamente 3 g/kg/día, aproximadamente 4 g/kg/día, aproximadamente 5 g/kg/día, aproximadamente 6 g/kg/día, aproximadamente 7 g/kg/día, aproximadamente 8 g/kg/día, aproximadamente 9 g/ kg/día, aproximadamente 10 g/kg/día, aproximadamente 15 g/kg/día, aproximadamente 20 g/kg/día, aproximadamente 30 g/kg/día, aproximadamente 40 g/kg/día, aproximadamente 50 g/kg/ día, aproximadamente 60 g/kg/día, aproximadamente 70 g/kg/día, aproximadamente 80 g/kg/día, aproximadamente 90 g/kg/día, aproximadamente 100 g/kg/día o cualquier cantidad intermedia o intervalo de suplemento de PUFA además de los PUFA existentes en un alimento para mascotas. En ciertas realizaciones, una dieta suplementaria de PUFA comprende entre aproximadamente 0,1 g/kg/día y aproximadamente 20 g/kg/día, entre aproximadamente 1 g/kg/día y aproximadamente 100 g/kg/día, entre aproximadamente 2 g/kg/día y aproximadamente 200 g/kg/día, entre aproximadamente 5 g/kg/día y aproximadamente 150 g/kg/día, entre aproximadamente 10 g/kg/día y aproximadamente 100 g/kg/día, entre aproximadamente 5 g/kg/día y aproximadamente 50 g/kg/día o cualquier cantidad intermedia o intervalo de suplemento de PUFA además de los PUFA existentes en un alimento para mascotas. En ciertas realizaciones, una dieta suplementaria de PUFA comprende PUFA n-6 (por ejemplo, aceites vegetales). En ciertas realizaciones, una dieta suplementaria de PUFA comprende PUFA n-3 (por ejemplo, aceites de pescado). En ciertas realizaciones, una dieta suplementaria de PUFA comprende ácido eicosapentaenoico (EPA) y/o ácido docosahexaenoico (DHA).

En ciertas realizaciones, una dieta suplementaria antioxidante comprende entre aproximadamente el 0,001% y aproximadamente el 5%, entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 1%, entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 2%, entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 1%, o entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 5% de antioxidante existente en un alimento para mascotas sobre una base de peso por peso de un alimento para mascotas. En ciertas realizaciones, una dieta suplementaria de antioxidante comprende aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8%, aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1%, aproximadamente el 1,1%, aproximadamente el 1,2%, aproximadamente el 1,3%, aproximadamente el 1,4%, aproximadamente el 1,5%, aproximadamente el 1,6%, aproximadamente el 1,7%, aproximadamente el 1,8%, aproximadamente el 1,9%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 5% o más de suplemento antioxidante, o cualquier porcentaje intermedio o intervalo de suplemento antioxidante, además del antioxidante existente en un alimento para mascotas sobre una base de peso por peso de un alimento para mascotas. En ciertas realizaciones, una dieta suplementaria antioxidante comprende aproximadamente 1 mg/kg/día, aproximadamente 2 mg/kg/día, aproximadamente 3 mg/kg/día, aproximadamente 4 mg/kg/día, aproximadamente 5 mg/kg/día, aproximadamente 6 mg/kg/día, aproximadamente 7 mg/kg/día, aproximadamente 8 mg/kg/día, aproximadamente 9 mg/kg/día, aproximadamente 10 mg/kg/día, aproximadamente 15 mg/kg/día, aproximadamente 20 mg/kg/día, aproximadamente 30 mg/kg/día, aproximadamente 40 mg/kg/día, aproximadamente 50 mg/kg/día, aproximadamente 60 mg/kg/día, aproximadamente 70 mg/kg/día, aproximadamente 80 mg /kg/día, aproximadamente 90 mg/kg/día, aproximadamente 100 mg/kg/día o más, o cualquier cantidad intermedia o intervalo de suplemento antioxidante además del antioxidante existente en un alimento para mascotas. En ciertas realizaciones, una dieta de suplemento antioxidante comprende entre aproximadamente 1 mg/kg/día y aproximadamente 20 mg/kg/día, entre aproximadamente 1 mg/kg/día y aproximadamente 100 mg/kg/día, entre aproximadamente 2 mg/kg/día kg/día y aproximadamente 200 mg/kg/día, entre aproximadamente 5 mg/kg/día y aproximadamente 150 mg/kg/día, entre aproximadamente 10 mg/kg/día y aproximadamente 100 mg/kg/día, entre aproximadamente 5 mg/kg/día y aproximadamente 50 mg/kg/día o cualquier cantidad intermedia o intervalo de suplemento antioxidante además del antioxidante oxidante existente en un alimento para mascotas. En ciertas realizaciones, el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en vitamina E, vitamina C, taurina, carotenoides, flavanoles y cualquier combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, un flavanol puede ser catequina, epicatequina, galato de epigalocatequina, procianidinas, taninos o cualquier combinación de los mismos. En ciertas realizaciones, la dieta del suplemento antioxidante comprende una planta que tiene una alta concentración de flavanoles, por ejemplo, cacao, uvas y té verde.

En ciertas realizaciones, una dieta de suplementos de vitamina B comprende vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B3 (niacina o ribósido de nicotinamida), vitamina B5 (ácido pantoténico), vitamina B6 (piridoxina, piridoxal o piridoxamina), vitamina B7 (biotina), vitamina B9 (folato), vitamina B12 (cobalaminas, por ejemplo, cianocobalamina o metilcobalamina), o cualquier combinación de las mismas. En ciertas realizaciones, una dieta de suplemento de vitamina B comprende entre aproximadamente el 0,001% y aproximadamente el 2%, entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 1%, entre aproximadamente el 0,05% y aproximadamente el 1%, entre aproximadamente el 0,001% y aproximadamente el 0,1%, o entre aproximadamente el 0,01%% y aproximadamente el 0,2%, de vitaminas B además de las vitaminas B existentes en un alimento para mascotas sobre una base de peso por peso de un alimento para mascotas. En ciertas realizaciones, una dieta de suplemento de vitamina B comprende aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8%, aproximadamente el 0,9%, aproximadamente el 1%, aproximadamente el 1,1%, aproximadamente el 1,2%, aproximadamente el 1,3%, aproximadamente el 1,4%, aproximadamente el 1,5%, aproximadamente el 1,6%, aproximadamente el 1,7%, aproximadamente el 1,8%, aproximadamente el 1,9%, aproximadamente el 2% o más de vitaminas B, o cualquier porcentaje intermedio o intervalo de suplemento de vitamina B, además de las vitaminas B existentes en un alimento para mascotas sobre una base de peso por peso de un alimento para mascotas. En ciertas realizaciones, una dieta de suplemento de vitamina B comprende aproximadamente 1 mg/kg/día, aproximadamente 2 mg/kg/día, aproximadamente 3 mg/kg/día, aproximadamente 4 mg/kg/día, aproximadamente 5 mg/kg/día, aproximadamente 6 mg/kg/día, aproximadamente 7 mg/kg/día, aproximadamente 8 mg/kg/día, aproximadamente 9 mg/kg/día, aproximadamente 10 mg/kg/día, aproximadamente 15 mg/kg/día, aproximadamente 20 mg/kg/día, aproximadamente 30 mg/kg/día, aproximadamente 40 mg/kg/día, aproximadamente 50 mg/kg/día, aproximadamente 60 mg/kg/día, aproximadamente 70 mg/kg/día, aproximadamente 80 mg/kg/día, aproximadamente 90 mg/kg/día, aproximadamente 100 mg/kg/día o más, o cualquier cantidad intermedia o intervalo de suplemento de vitamina B además de las vitaminas B existentes en un alimento para mascotas. En ciertas realizaciones, una dieta de suplemento de vitamina B comprende entre aproximadamente 1 mg/kg/día y aproximadamente 20 mg/kg/día, entre aproximadamente 1 mg/kg/día y aproximadamente 100 mg/kg/día, entre aproximadamente 2 mg/kg/día /día y aproximadamente 200 mg/kg/día, entre aproximadamente 5 mg/kg/día y aproximadamente 150 mg/kg/día, entre aproximadamente 10 mg/kg/día y aproximadamente 100 mg/kg/día, entre aproximadamente 5 mg/kg/día kg/día y aproximadamente 50 mg/kg/día o cualquier cantidad intermedia o intervalo de suplemento de vitamina B además de las vitaminas B existentes en un alimento para mascotas.

En ciertas realizaciones, la terapia dietética puede ser cualquier terapia dietética en el campo. Ver, por ejemplo, Elliott et al., Dietary therapy for feline chronic kidney disease, Encyclopedia of feline clinical nutrition, 2a edición, 2015, y Elliott et al., Chronic renal disease: the importance of nutrition, Encyclopedia of feline clinical nutrition, 2a edición, 2015.

5. Dispositivos, sistemas y aplicaciones

En ciertas realizaciones no limitativas, la materia divulgada en la presente también proporciona un dispositivo, un sistema y una aplicación para los métodos divulgados en la presente solicitud, por ejemplo, para determinar la susceptibilidad o reducir el riesgo de desarrollar CKD en un felino. El dispositivo, sistema y/o aplicación permiten a un usuario, como un cuidador o propietario, evaluar el riesgo de desarrollar CKD y tomar medidas por sí mismo, o con la ayuda de un profesional de la salud/veterinario para evaluar el riesgo de desarrollar CKD en un felino y administrar el tratamiento adecuado al felino, si es necesario.

En ciertas realizaciones, se usa un dispositivo para llevar a cabo el método o métodos divulgados en la presente solicitud. En ciertas realizaciones, el dispositivo está configurado para aceptar una entrada del usuario. En ciertas realizaciones, la entrada del usuario comprende niveles de una pluralidad de biomarcadores en el felino de acuerdo con el paso de recibir información de entrada, por ejemplo, niveles de uno o más biomarcadores, de un método divulgado en la presente solicitud y, opcionalmente, un nivel de entrada de un edad del felino. En ciertas realizaciones, la pluralidad de biomarcadores comprende gravedad específica de la orina, creatinina, proteína en la orina, nitrógeno ureico en sangre (BUN) o urea, recuento de glóbulos blancos (WBC) o pH de la orina. En ciertas realizaciones, el dispositivo realiza automáticamente (o a demanda) un paso de análisis y transformación de un método divulgado en la presente solicitud, por ejemplo, analizar y transformar la información de entrada del uno o más biomarcadores, opcionalmente el nivel de entrada de la edad para derivar una puntuación de probabilidad o una etiqueta de clasificación. En ciertas realizaciones, el paso de análisis y transformación se realiza usando un algoritmo de clasificación desarrollado de acuerdo con cualquiera de los métodos divulgados en la presente solicitud. El análisis proporciona una clasificación del riesgo de desarrollar CKD en el felino y proporciona información de salida.

En ciertas realizaciones, el dispositivo proporciona un mensaje con la salida del paso (b). En ciertas realizaciones, el mensaje comprende una advertencia, en donde se determina que el felino está en riesgo de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, los resultados del método o métodos son proporcionados por el dispositivo en una interfaz de usuario. En ciertas realizaciones, el dispositivo proporciona una recomendación de sugerencias de tratamiento/prevención de acuerdo con un método de tratamiento/prevención divulgado en la presente solicitud, por ejemplo, una dieta y/o un régimen dietético.

En ciertas realizaciones, el dispositivo puede construirse especialmente para los propósitos requeridos, o puede comprender un ordenador de propósito general activado o reconfigurado selectivamente por un programa/aplicación informático almacenado en el ordenador. En ciertas realizaciones, el programa/aplicación informático comprende un código para llevar a cabo cualquiera de los métodos divulgados en la presente. Dicho programa/aplicación informático puede almacenarse en un medio de almacenamiento legible por ordenador como, pero no limitado a, memorias de solo lectura (ROM), memorias de acceso aleatorio (RAM), EPROM, EEPROM, memoria flash, tarjetas magnéticas u ópticas, cualquier tipo de disco, incluyendo disquetes, discos ópticos, CD-ROM y discos óptico-magnéticos, o cualquier tipo de medio adecuado para almacenar instrucciones electrónicas, y cada uno acoplado a un sistema informático interconectado.

En cierta realización, el dispositivo comprende un procesador que ejecuta una aplicación que dirige el dispositivo para proporcionar campos de datos para la introducción de la entrada de usuario relacionados con un paso de recepción de información de entrada y un paso de análisis y transformación. En cierta realización, la aplicación usa el procesador para evaluar el riesgo de que el felino desarrolle CKD en cierto período de tiempo después de una medición de un biomarcador. En ciertas realizaciones, la aplicación es una aplicación fácilmente navegable, por ejemplo, en línea, para llevar a cabo cualquier método divulgado en la presente solicitud.

En cierta realización, el dispositivo es una tableta, un teléfono inteligente, un ordenador de escritorio, un ordenador portátil o un asistente digital personal. En cierta realización, el dispositivo es un dispositivo móvil, como un teléfono inteligente y una tableta.

En ciertas realizaciones, también se proporciona un sistema para el método o métodos divulgados en la presente solicitud, para determinar si un felino está en riesgo de desarrollar CKD. En ciertas realizaciones, el sistema comprende una base de datos conectada a un dispositivo localizado remotamente divulgado en la presente. En ciertas realizaciones, el dispositivo comprende un procesador que ejecuta un análisis que evalúa una determinación de acuerdo con el método o métodos divulgados en la presente solicitud. En cierta realización, el sistema y/o el dispositivo comprende además un dispositivo de comunicación para transmitir y recibir información. En cierta realización, por lo menos un nivel de entrada de un biomarcador y opcionalmente un nivel de entrada de una edad se recibe desde un segundo sistema remoto, a través del dispositivo de comunicación. En cierta realización, el sistema y/o el dispositivo transmite la determinación o categorización y la recomendación personalizada al segundo sistema remoto, a través del dispositivo de comunicación

A menos que se indique específicamente lo contrario como se desprende del siguiente análisis, se aprecia que a lo largo de la descripción, los análisis que utilizan términos como "procesamiento" o "computación" o "cálculo" o "determinación" o "visualización" o "análisis" o similares, se refieren a la acción y los procesos de un sistema informático, o dispositivo informático electrónico similar, que manipula y transforma datos representados como cantidades físicas (electrónicas) dentro de los registros y memorias del sistema informático en otros datos representados de manera similar como cantidades físicas dentro de las memorias del sistema informático o registros u otros dispositivos de almacenamiento, transmisión o visualización de información.

Los algoritmos y las pantallas que se presentan en la presente no están inherentemente relacionados con ningún ordenador u otro dispositivo en particular. Pueden usarse varios sistemas de propósito general con la aplicación de acuerdo con las enseñanzas de la presente, o puede resultar conveniente construir un dispositivo más especializado para realizar las operaciones de método requeridas. La estructura para una variedad de estos sistemas aparecerá a partir de la descripción anterior. Además, las presentes realizaciones no se describen con referencia a ningún lenguaje de programación particular y, por tanto, pueden implementarse varios ejemplos usando una variedad de lenguajes de programación. Todas las características y/o realizaciones preferidas de los métodos y las dietas/regímenes dietéticos divulgados en la presente solicitud se aplican al dispositivo, el sistema y la aplicación.

EJEMPLOS

La materia divulgada en la presente se entenderá mejor con referencia al siguiente Ejemplo, que se proporciona como ejemplar de la invención, y no a modo de limitación.

Ejemplo 1

Se construyó y validó un modelo de predicción usando más de 600.000 puntos de datos de más de 70.000 gatos en una base de datos veterinaria. Se usó la información de los parámetros de sangre y orina medidos de manera rutinaria. El modelo usó miles de núcleos de ordenador durante cientos de horas para aprender los patrones de la química de la sangre y la orina de los gatos que se mantuvieron saludables y aquellos que desarrollaron CKD. Luego, este conocimiento se aplica a cada gato nuevo que ve el modelo, y predice si el gato está en riesgo de desarrollar CKD sobre la base de si tiene similitudes con los casos o controles históricos.

Métodos

Criterios de inclusión/exclusión

Criterios básicos de inclusión de datos:

1. El recuento de visitas en la base de datos no es menor de 3 visitas por gato (no necesariamente con datos de sangre u orina);

2. La duración de la visita no es menor de 2 años, es decir, se ha visto un gato durante por lo menos 2 años (no necesariamente con sangre/orina);

3. La edad de la visita es entre 1,5 y 22 años (edad menor de 19,5 años promediada en todas las visitas);

4. La raza es de pelo corto doméstico (DSH), de pelo medio doméstico (DMH) o de pelo largo doméstico (DLH), es decir, gatos de raza mestiza en general;

5. Por lo menos 3 medidas de creatinina durante por lo menos 2 años (algunas de estas medidas pueden no estar en el conjunto de datos si son de los últimos 2 años para gatos "sanos" o después de diagnósticos para casos de CKD); y

6. Por lo menos una medida de creatinina en el plazo de los 6,5 años anteriores al diagnóstico o 6,5 años después de tener 2 años más sin diagnóstico. Esto garantiza que el modelo vio por lo menos un punto de datos de creatinina.

Criterios adicionales:

1. En ciertos modelos, los datos se filtraron para permitir solo gatos con por lo menos 3 visitas que contenían valores de creatinina dentro de una ventana de 3,5 años desde el diagnóstico o valor de corte de datos sanos. La fase 3 también permitió o 1 o 2 visitas al conjunto de datos para ayudar al modelo a predecir mejor con visitas únicas y dobles.

2. Los datos de ciertos modelos usaron la mitad aleatoria de los gatos en la base de datos y los dividieron aleatoriamente por la mitad de nuevo para Entrenamiento y Prueba.

3. En ciertos modelos los gatos se asignaron aleatoriamente a Prueba de Entrenamiento o Prueba ciega establecidos por su ID de mascota de manera secuencial, es decir, dos de cada tres números secuenciales a lo largo del tiempo se convierten en datos de Entrenamiento. El resto se usó para la Prueba Ciega. Ciertos modelos usaron todos los gatos apropiados en la base de datos.

4. Para ciertos modelos, se separaron aproximadamente 18.500 gatos de los controles porque se los identificó como "en riesgo" a partir de una combinación de puntuación de notas médicas y análisis heurístico de valores de nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina y gravedad específica de la orina (SG o USG en orina). Esto se detalla adicionalmente a continuación. Luego, los datos de entrenamiento se filtraron para >0 puntos de creatinina entre 0 y 3,5 años, y >0 puntos de datos de USG.

Los casos se definen como aquellos que tienen uno de los diagnósticos que se enumeran a continuación en la Tabla 2 en algún momento durante su historial como se registra en la base de datos veterinaria. Los gatos con solo un diagnóstico en sus notas médicas no se incluyen como Casos en la actualidad, ya que no hay un uso consistente de las notas médicas y los números son demasiado altos para clasificar manualmente a los gatos. Se ha incluido la insuficiencia renal aguda ya que la química sanguínea puede ser similar. Probaremos esto para ver si necesitamos eliminar ARF del conjunto de datos y solo entrenar/probar en CRF.

Los controles se definen como gatos a los que no se les han diagnosticado las enfermedades renales enumeradas en ningún momento de sus vidas. Pueden tener cualquier otra enfermedad. Se eliminaron los últimos dos años completos de sus datos para el modelo (solo durante el entrenamiento/prueba), por lo que permanecieron libres de CKD durante dos años desde el último punto de datos proporcionado al modelo. Esto se debe a que podrían haber estado desarrollando CKD pero aún no se le había diagnosticado, aunque su química sanguínea puede haberse alterado. Luego, los controles se limpian adicionalmente mediante un enfoque heurístico descrito a continuación.

Analitos de sangre y orina probados durante el modelado

Los parámetros en negrita se seleccionaron para el modelo actual. Pueden comprobarse parámetros adicionales para ver si mejora el rendimiento del modelo, por ejemplo, glucosa en orina.

Tabla 1.

continuación

Diagnósticos incluidos/excluidos

Las dolencias en negrita en la Tabla 2 se clasificaron como diagnósticos de CKD para el propósito de ciertos modelos, aunque algunos pueden ser agudos. La "insuficiencia renal, crónica" es, con mucho, el más común de estos diagnósticos. Las dolencias que no están en negrita en la Tabla 2 se anotaron, pero se incluyeron en los modelos como Controles si no hubo también un diagnóstico de la categoría roja en algún punto de la vida del gato.

Durante las pruebas finales de ciertos modelos, se hicieron predicciones a través de todos estos diagnósticos, y se llevó a cabo un segundo conjunto de predicciones usando solo gatos "sanos" y aquellos con el diagnóstico de "Insuficiencia renal, crónica" (es decir, excluyendo a todos los gatos que tenían cualquier otra enfermedad en la siguiente tabla de Casos y Controles). Se descubrió que las predicciones eran más precisas cuando se eliminaban las otras enfermedades.

Durante todo el entrenamiento, no se investigó el estado del diagnóstico y se supuso que todos los gatos con una "ID DE DOLENCIA" en la categoría en negrita tenían por lo menos sospecha de CKD por parte del veterinario y se incluyeron en los Casos. La etapa final de las Pruebas usó un subconjunto refinado de gatos que tenían más diagnósticos "confirmados" (es decir, el diagnóstico no se marcó más tarde como "resuelto", "cambiado" o inválido).

Tabla 2.

Conjuntos de datos

Se generaron conjuntos de datos y se realizaron pruebas ciegas. Los conjuntos de datos se produjeron a partir de una copia limpia y aumentada de una base de datos veterinaria, con visitas de mascotas que databan de 1995. Se construyeron varias iteraciones de conjuntos de datos y modelos. Los tamaños de los conjuntos de datos para el entrenamiento se resumen en la Tabla 3.

T l

Heurística para limpiar el grupo de control

Los gatos que no tenían un diagnóstico formal de CKD y se habrían clasificado como Controles se analizaron para evidencias de problemas renales. Se analizaron los niveles de gravedad específica de la orina, creatinina y BUN a lo largo de su vida mediante el siguiente algoritmo. Además, ciertas palabras clave, por ejemplo, renal, K/D, azotemia, CKD, se mencionaron en las notas médicas. Las notas médicas también fueron calificadas por un algoritmo de análisis de texto que había sido entrenado en las notas médicas de Casos y Controles. Se usó la combinación de estos factores para filtrar los gatos de los Controles que estaban en riesgo de encaminarse hacia la CKD o que ya tenían CKD pero solo lo tenían registrado en las notas médicas. Los gatos clasificados como "3" o "4" a continuación se eliminaron de los conjuntos de entrenamiento y prueba y se evaluarán por separado.

Este algoritmo es demasiado conservador en términos de eliminar algunas veces gatos de los Controles que probablemente eran verdaderos controles o tenían otras enfermedades que podrían elevar los parámetros bajo investigación. Sin embargo, se consideró más importante tener Casos y Controles limpios para entrenar y probar los modelos. Puede ser útil para analizar también comorbilidades y otras enfermedades que podrían confundirse con la CKD.

Algoritmo heurístico ejemplar:

max (caso cuando ail_k.Diag_Age_First no es nulo entonces '0 Diagnosticado ERC' también

caso cuando ( URINE_SG_MIN < 1.025 y ( CREATININE_MAX > 2.4 o

BUN MAX >= 36 o PREDICTION MÁX. > 0,4 o RENAL_NOTES_TOT > 1))

o ( CREATININE MAX. > 3 y BUN_MAX >= 40)

entonces '3 CKD'

también caso cuando (URINE_SG_MIN <= 1,035 y (CREATININE MAX >

1,8 o BUN_MAX >= 32))

o (CREATININE_MAX > 2.4 y BLTN MAX > 36)

o (CREATININE_MAX > 1,8 y BUN MAX >= 32 y

(PREDICTION_COUNT > 1 o RENAL_NOTES_TOT > 1)

entonces '2 Riesgo de CKF'

también '1 Normal' end

end end) OVER (partición por enc.pet _id) Renal_Filter, -- Filtro basado en notas médicas y química sanguínea - seleccionar solo

'0 CKD Diagnosticado' o '1 Normal' para los conjuntos de datos

modelados.

URINE_SG_MIN es el valor más bajo de USG visto para ese gato en todas las visitas CREATININE_MAX es el valor más alto de creatinina visto para ese gato en todas las visitas BUN_MAX es el valor más alto de BUN visto para ese gato en todas las visitas

PREDICTION_MAX es la puntuación más alta para cualquier nota médica del algoritmo de puntuación usado para ver si las palabras relacionadas con la CKD estaban en las notas

PREDICTION_COUNT es el número de notas médicas calificadas como relacionadas con la CKD RENAL_NOTES_TOT es el número de notas médicas que contienen cualquiera de las palabras ('renal', 'K/D', 'azotemia', 'CKD', 'CRF')

Resultados

Resumen del modelo de predicción

El modelo usa 6 factores que fueron seleccionados por sus capacidades predictivas en lugar de diagnósticas. Estos son: gravedad específica de la orina, creatinina, proteína en la orina, nitrógeno ureico en sangre (BUN), recuento de glóbulos blancos (WBC), pH de la orina. Se sabe que la gravedad específica de la orina, la creatinina y el BUN son diagnósticos de la CKD y se utilizan en la estadificación IRIS de la enfermedad. La proteína en la orina, los WBC y el pH urinario son más novedosos y ayudan al modelo a predecir futuras enfermedades. El modelo puede usar WBC en algunos casos para descartar otras infecciones y puede usarse para comprender el nivel de deshidratación y normalizar los otros valores.

El modelo analiza los cambios en estos parámetros a lo largo del tiempo. Por ejemplo, puede detectar una reducción en la gravedad específica de la orina, el pH de la orina y el recuento de WBC a lo largo del tiempo como una indicación de reducción de la función renal, incluso si ninguno de estos factores está fuera del intervalo normal. Esto le permite al veterinario observar el historial médico del gato con más detalle y comenzar un tratamiento temprano u organizar más pruebas si es necesario.

Precisión del modelo

El modelo se validó usando los datos históricos de decenas de miles de gatos de la base de datos veterinaria. Se demostró que es eficaz para predecir la CKD futura en estos gatos, sin dar un número alto de falsos positivos. El modelo funcionó mejor con varias (dos o más) visitas con datos de sangre y orina, y se volvió más preciso con tres o más visitas. Las mascotas que han estado en el plan de Bienestar durante un período de tiempo pueden obtener el máximo beneficio de este modelo.

Se demostró que el modelo tiene una precisión de más del 95% con datos ideales, lo que significa que sus predicciones sobre gatos históricos en la base de datos veterinaria fueron correctas más de 9 de cada 10 veces. Su sensibilidad (capacidad de predecir la enfermedad en gatos que la tienen) fue más alta entre 0,5 y 1 año antes del diagnóstico, donde generalmente detectó más del 79% de los gatos que serían diagnosticados en el futuro. Sin embargo, tenía un buen poder de predicción mucho antes del diagnóstico, y todavía era capaz de predecir correctamente el diagnóstico futuro de CKD en más del 50% de las veces cuando veía datos hasta tres años antes de que el gato fuera finalmente diagnosticado. El rendimiento hasta 4 años antes del diagnóstico formal también parece ser sorprendentemente bueno. Esta capacidad de resaltar incluso algunos de los gatos que estaban en riesgo muy temprano, combinada con la baja tasa de falsos positivos, puede dar confianza a los veterinarios para que investiguen a estos gatos que de otro modo no habrían sido detectados hasta que el problema fuera grave y menos tratable. Esto puede proporcionar la oportunidad de comenzar las intervenciones muy temprano para muchos gatos, lo que luego podría estabilizar la condición antes de que se vuelva más grave, prolongando potencialmente la esperanza de vida saludable del gato. También proporciona la oportunidad de desarrollar dietas adaptadas específicamente para esta fase temprana de la enfermedad, que pueden estabilizar al gato sin necesidad de otras intervenciones.

La Tabla 4 muestra los resultados del modelo de seis biomarcadores ejecutado en datos longitudinales ciegos (datos no vistos anteriormente en múltiples visitas) de la base de datos veterinaria. Los gatos se dividieron en Casos y Controles sobre la base de su diagnóstico, y también porque tenían datos de sangre y orina que eran consistentes con cualquiera de las Etapa 0 o Etapa 3+ de IRIS. Esto eliminó muchos de los gatos ambiguos y el modelo predijo extremadamente bien el resto. La tasa de falsos positivos para este subconjunto de gatos fue menor del 1%. La predicción a 3,5 años antes del diagnóstico muestra una alta precisión. Hubo un número insuficiente de gatos con más de 4 años de datos longitudinales.

Tabla 4.

La Tabla 5 muestra el mismo análisis, pero con el modelo solo ve visitas individuales (es decir, sección transversal). Como hubo más visitas individuales, las predicciones se muestran hasta 4 años antes de que se diagnosticara a los gatos. El modelo funcionó extremadamente bien en los datos de una única visita, con una precisión casi tan buena como en las visitas múltiples. Esto se debió en parte a que los datos de una única visita se limitaron a visitas con una medida de creatinina y USG, mientras que el modelo longitudinal predecía sobre una gran cantidad de datos faltantes. Las predicciones del modelo longitudinal mejorarían con datos más completos (más visitas de bienestar por mascota).

Como referencia, se esperaría una sensibilidad de aproximadamente el 20% al azar, por lo que 47% a los 4 años fue mucho mejor que al azar, y la Especificidad fue extremadamente alta (falsos positivos de aproximadamente el 1%) en estos datos limpios.

Tabla 5.

Para completar, se incluyeron las mismas predicciones en las Tablas 6 y 7 para todo el conjunto de datos (es decir, gatos con datos de calidad razonable, pero solo basados en diagnósticos veterinarios capturados en la base de datos, no limpiados por estadificación química sanguínea). Algunos de estos gatos individuales tenían una química sanguínea muy alta y, a veces, una gravedad específica de la orina baja. Los médicos habían realizado comentarios a menudo en las notas médicas sobre una posible enfermedad renal, pero no necesariamente habían hecho un diagnóstico formal en todos estos gatos debido a evidencias insuficientes. Por lo tanto, el modelo predijo a veces la CKD en estos gatos adicionales, pero no hubo un diagnóstico oficial de CKD. Esto llevó a un ligero aumento de falsos positivos y una menor precisión aparente en todo el conjunto de datos sin limpiar. También podía haber comorbilidades en algunos de estos como hipertiroidismo que pueden dificultar el diagnóstico.

Los resultados de las predicciones longitudinales se muestran en la Tabla 6, y todos los datos incluyen Casos con niveles más bajos de creatinina y Controles con niveles altos de creatinina. Los Controles en este conjunto de datos contenían un gran porcentaje con creatinina >1,6 mg/dl (140 pmol/l).

En general, la sensibilidad se mantuvo alta, pero la Especificidad y la Precisión cayeron cuando se introdujeron los datos más ambiguos, debido al aumento de la tasa de falsos positivos. Sin embargo, los resultados siguieron siendo muy potentes y robustos.

Tabla 6.

La Tabla 7 muestra los resultados de las predicciones transversales (visita única) con todos los datos, incluyendo los Casos con niveles más bajos de creatinina y los Controles con niveles altos de creatinina. Los Controles en este conjunto de datos contenían un gran porcentaje con creatinina >1,6 mg/dl (140 pmol/l).

Tabla 7.

Construcción del modelo

Conjunto de datos

1. Datos sin procesar

Se usó un conjunto de datos de entrenamiento para 61.159 registros de visitas felinas para 8.806 gatos únicos de la base de datos veterinaria (6.711 controles sanos y 2.095 gatos que tienen/desarrollan CKD). Hay 35 características de demografía, química sanguínea, hematología y niveles de orina (Tabla 8). Los controles sanos tienen visitas hasta 2 años antes de la última visita (no diagnosticada), mientras que los gatos con CKD tienen visitas hasta 1 mes después de la visita que llevó al diagnóstico de CKD.

Tabla 8.

2. Preprocesamiento

Los valores faltantes se imputaron usando una implementación de Bosque Aleatorio [ 1 ]. Se eliminaron los felinos a los que les faltaba el valor ORINA_SG de todas las visitas (10,1% de los registros). Se aplicó la normalización min-max para cada característica [2].

3. Visión general de datos

La Figura 1 representa la distribución por edades de los gatos con CKD, tanto la edad de primer diagnóstico (rojo) como la distribución por edades de los gatos sanos (verde). Las medianas de visitas de sanos y con CKD son 5,8±4,17 y 13,5±3,80 respectivamente.

La Figura 2 muestra el resultado de la agrupación jerárquica (el conjunto de datos completo) después de la normalización min-max y la imputación de valores faltantes. La presencia de unos pocos valores atípicos enmascara la variabilidad del intervalo de datos (Figura 2C), por lo que se eliminaron esos valores extremos con propósitos de visualización (1223 valores). El mapa de calor resultante y el agrupamiento jerárquico (aglomerativo) se muestran en la Figura 2A. Las 6 características (Orina_sg, Orina_proteína, Orina_pH, WBC, Creatinina, BUN) que resultaron ser las más informativas en la selección de características están resaltadas en rojo y también se muestran en la Figura 2B. El agrupamiento jerárquico juntó Creatinina y BUN, así como Orina_SG y Orina_pH, argumentando la alta correlación de sus valores en las muestras respectivas. La Orina_Proteína y los WBC están más cerca del agrupamiento de creatinina/BUN.

La Figura 3 representa la matriz de diagrama de dispersión y los histogramas de las 6 características más informativas. El amplio intervalo de cada variable puede atribuirse a los valores atípicos, la gran superposición de los valores de las variables entre las visitas sanas (verde) y CKD (rojo), lo que puede oscurecer la tarea de predicción.

Las Figuras 4Ay 4B proyectan el conjunto de datos en un espacio de características realizando reducción de la dimensionalidad PCA (lineal) y t-SNE (no lineal), respectivamente. La Tabla 9 enumera las características clasificadas sobre la base de los resultados de PCA y t-SNE y las compara con la clasificación basada en los métodos de selección de características (filtro, envoltura).

Aprendizaje supervisado

1. Conjuntos de datos de entrenamiento y prueba

La pregunta que debía responder el predictor era "dado el registro de un gato, ¿tendrá CKD en los próximos 2 años?" El conjunto de datos necesitaba procesarse aún más para estar listo para el entrenamiento y las pruebas de los métodos. Primero se construyó un conjunto de datos pan-cat, que era el superconjunto de todas las posibles trayectorias de visitas y luego se crearon conjuntos de datos muestreados muestreándolos con reemplazo.

Para un gato con N visitas, su trayectoria se definió como la lista de visitas ordenadas temporalmente. Una trayectoria reducida se definió como cualquier subconjunto ordenado de visitas, donde se eliminaron las últimas K visitas, donde K era un número del 1 a N. En otras palabras, si el historial de visitas del gato puede pensarse como una cadena, con cada elemento en la cadena correspondiente a una visita, una trayectoria reducida sería cualquier prefijo de la cadena y puede haber hasta N-1 posibles prefijos (trayectorias). Si el conjunto de datos original se amplió para incluir todas las posibles trayectorias reducidas para gatos con CKD con visitas eliminadas hasta 2 años antes del diagnóstico, entonces se creó un conjunto de datos aumentado que se denominó el conjunto de datos Pan-cat.

El conjunto de datos muestreados se definió como el subconjunto del conjunto de datos Pan-cat donde se seleccionó aleatoriamente una única trayectoria para cada gato con ^cK^d. Tener en cuenta que los registros de gatos sanos eran idénticos al conjunto de datos inicial. Se creó una gran cantidad de conjuntos de datos muestreados usando un generador de números aleatorios con diferentes semillas, de tal manera que se eligió una trayectoria diferente (un número diferente de visitas) para cada identificación de mascota (muestreo con reemplazo).

La razón por la que se necesitaba el conjunto de datos de muestra para entrenar y probar los predictores fue la siguiente: para cada gato que tiene CKD, el conjunto de datos inicial contiene datos desde el comienzo del historial de la mascota hasta un mes después del diagnóstico. Si se entrenó un predictor usando este conjunto de datos, el predictor aprendería a identificar si un gato no diagnosticado habría sido diagnosticado con CKD hace un mes, lo que tenía poco valor. Sin embargo, cuando se usa un conjunto de datos muestreado, un predictor aprende los patrones de los gatos que serían diagnosticados con CKD en cualquier punto en los próximos 2 años.

2. Selección de características

Las características se seleccionaron usando un método de filtro (Coeficiente de correlación de Pearson; PCC) y un método de envoltura de arriba hacia abajo KNN-DTW con K = 7 vecinos, 25% de los datos de entrenamiento, validación cruzada de 3 veces y medida F1 como el criterio de selección (Figura 4). Una envoltura de abajo hacia arriba para las primeras 6 características también coincidió con los resultados [3]. Como se muestra en la Tabla 9, las principales características fueron la gravedad específica de la orina, la creatinina, la proteína en la orina, el nitrógeno ureico en sangre (BUN), los WBC y el pH de la orina. Curiosamente, la edad de la visita estaba altamente correlacionada con la etiqueta de salida, sin embargo, ninguno de los métodos de envoltura (de arriba hacia abajo o de abajo hacia arriba) la eligió como una característica significativa. Un examen más detallado de los datos muestra que esta característica tenía información similar (aunque en menor grado) a la de la creatinina, por lo que la inclusión de la última hizo que la primera fuese menos valiosa.

Tabla 9.

continuación

La Tabla 9 muestra el análisis y la selección de características. Las 35 características en el conjunto de datos se clasificaron según la eliminación de arriba hacia abajo de envoltura (1, más informativo; 35, menos informativo). También muestra el coeficiente de correlación de Pearson de cada característica con la salida de CKD, el valor p y el peso de la característica en PC1.

3. Predicción de series temporales

Se usó k vecinos más cercanos (KNN) con deformación dinámica del tiempo (DTW): KNN-DTW con la distancia euclidiana como métrica [4] [5]. Se usó una validación cruzada de 5 veces para encontrar la K óptima. Para hacerlo, se eliminaron los últimos {0, 3, 6, 9, 12, 18, 24} meses del historial de gatos con CKD (tanto del entrenamiento como de la prueba) para crear predictores que respondan a la siguiente pregunta: "¿Tendrá ml gato CKD dentro de X meses desde ahora?" También se entrenó y evaluó un predictor basado en el "conjunto de datos de muestra", que incluye trayectorias aleatorias para cada gato eliminando los últimos {0, 3, 6, 9, 12, 18, 24} meses y entrena al predictor para responder a la pregunta original ("¿Tendrá ml gato CKD dentro de los próximos 2 años?"). Como se muestra en la Figura 6, después de K=7 hubo solo un ligero aumento en las métricas, con un aumento asintótico del rendimiento hasta K=13. En el caso del conjunto de datos muestreados, se continuaron las series para K igual a 15 y 17 y se observó una diferencia muy pequeña (AUC ROC es 91,0% y 91,1%, respectivamente). Como tal, el predictor final se basó en el conjunto de datos muestreado con K=17 con su tabla de confusión en la Tabla 10 y ROC/P^rmostrados en la Figura 7.

T l 1 . M riz nf i n r l m r nfi r i n KNN-DTW n K=17

Mezcla de expertos (MOE): a continuación, se exploró una técnica de aprendizaje de conjunto, donde cada predictor KNN-DTW individual entrenado para predecir la CKD para {0, 3, 6, 9, 12, 18, 24}. Se exploró un metapredictor MOE con votación simple o ponderada. En la Figura 8 se muestran los resultados de ROC/PR para todos los predictores. Aunque la AUC fue significativamente más baja que los predictores individuales, la medida F1 fue la más alta.

Redes neuronales recurrentes con memoria a corto plazo de larga duración (RNN-LSTM): se usó la arquitectura que se muestra en la Figura 9 para entrenar redes neuronales recurrentes (RNN). Se ejecutaron diferentes configuraciones de 1 a 4 capas ocultas y de 6 a 250 nodos por capa. Se usó Tanh como función de activación en las capas ocultas y softmax (sigmoide aquí desde la clasificación binaria) en la capa de salida. Se usó entropía cruzada binaria para el cálculo de pérdidas y se consideró un 20% de caída para evitar el sobreajuste [6]. Se usó retropropagación a través del tiempo para el entrenamiento con el algoritmo de optimización de descenso de gradiente RMSprop. Además, y en paralelo con la estructura RNN básica, se exploró la estructura celular de memoria a corto plazo de larga duración (LSTM) para hacer frente a los gradientes de fuga.

La Figura 10 representa la manera en la que se estructuró el conjunto de datos como una entrada para el RNN (Figura 10A) y la manera en que se entrenó la RNN a través del tiempo (Figura 10B). Se exploraron diferentes configuraciones realizando un barrido aleatorio de parámetros sobre el número de nodos por capa y el número de capas (Figura 11). La Figura 12 muestra cómo cambia la medida F1 en función del número total de nodos. Las dos mejores configuraciones después de la validación cruzada de 5 veces fueron una RNN-LSTM de 3 capas (Figura 13) y una RNN básica de 3 capas (Figura 14). En las Tablas 11 y 12 se muestran las tablas de confusión para estas dos implementaciones. La pérdida cae exponencialmente dentro de las primeras 5 épocas y se satura rápidamente después de eso (Figura 13C, 14C). La robustez de las arquitecturas se probó calculando las diversas métricas sobre los diferentes partes. Después de considerar todos los parámetros, la recomendación es proceder con la arquitectura 7-7-7 RNN-LSTM.

T l 11. M riz nf i n r l m r nfi r i n RNN-L TM

T l 12. M riz nf i n r l m r nfi r i n RNN i

Resumen de la construcción de modelos

Se usaron dos métodos para el análisis longitudinal: Vecinos más cercanos a K- con Envoltura de tiempo dinámica (KNN-DTW) y Redes neuronales recurrentes (RNN), ya sea básica o con celdas de memoria a corto plazo de larga duración (RNN-LSTM). El conjunto de datos tenía 61.159 registros de visitas felinas para 8.806 gatos únicos de la base de datos veterinaria (6.711 controles sanos y 2.095 gatos que tienen/desarrollan CKD). Hubo 35 características de demografía, química sanguínea, hematología y niveles de orina.

De los cientos de predictores construidos, los dos mejores fueron (a) KNN-DTW con K=17 vecinos (AUC ROC=0.91; AUC PR=0.87; F1=0.795) y (b) RNN-LSTM con 3 capas LSTM (7-7-7) y 1 capa densa (AUC ROC=0,94; AUC PR=0,91; F1=0,842). La configuración de Mescla de Expertos logró un rendimiento ligeramente menor pero una mejor estabilidad. Hubo una clara separación de los datos en el espacio 3D después de la reducción de la dimensionalidad (no) lineal. Las 6 principales características fueron suficientes para la clasificación. El peso no fue un buen predictor, ni el cambio de peso (absoluto o relativo). Curiosamente, aunque la edad de la visita tuvo una alta correlación con el inicio de la CKD, no se usó en la clasificación.

Solo se necesitaron 6 características para obtener toda la información que los datos pueden proporcionar para la predicción: SG en orina, Creatinina, Proteína en orina, BUN, WBC, pH en orina, ordenados sobre la base de su contenido de información. Se proporcionaron predictores finales KNN-IDT y RNN-LSTM. El predictor RNN preentrenado calculó más rápido y funciona mejor que el predictor KNN. Los predictores lograron 0,94 AUCROC, 0,91 AUCPR y 0,842 F1, con exactitud, precisión, recuperación, especificidad, todos en números altos. Este rendimiento se midió en un escenario realista cuando los gatos tienen CKD en un punto aleatorio estratificado en el plazo de los próximos dos años. Cuando se probó con gatos que tenían CKD en un intervalo de tiempo fijo, el rendimiento varía con una precisión de ~0,95 a ~0,83 para gatos con CKD en el plazo de 0-3 meses a 21-24 meses a partir de ahora, respectivamente. No se esperaba que una optimización adicional llevara el rendimiento a más del 5% dentro de este ciclo de proyecto. Una cantidad/calidad de datos más altas impulsaría el rendimiento en el futuro.

Referencias

[1] Stekhoven, Daniel J. "MissForest - nonparametric missing value imputation for mixed- type data." Oxford Journal's Bioinformatics 28.1 (2012) 2012, 112-118

[2] http://scikit-learn.org/stable/modules/generated/sklearn.preprocessing.MinMaxScaler

[³] Granitto, Pablo M., et al. "Recursive feature elimination with random forest for PTR- MS analysis of agroindustrial products." Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems 83.2 (2006): 83-90.

[4] Giorgino, Toni. "Computing and visualizing dynamic time warping alignments in R: the dtw package." Journal of statistical Software 31.7 (2009): 1-24.

[5] Tan, Songbo. "Neighbor-weighted k-nearest neighbor for unbalanced text corpus." Expert Systems with Applications 28.4 (2005): 667-671.

[6] Srivastava, Nitish, et al. "Dropout: a simple way to prevent neural networks from overfitting." Journal of Machine Learning Research 15.1 (2014): 1929-1958.

Ejemplo 2

Este ejemplo fue para desarrollar un sistema de modelado predictivo de azotemia (AZO) en gatos basado en medidas urinarias, e implementar el sistema en un software para uso veterinario. El sistema de modelado predictivo consiste en 5 modelos matemáticos independientes, lo que permite predecir la probabilidad de azotemia 0, 90, 180, 270 y 360 días después de la medición, respectivamente. Estos modelos se basan en una ecuación logística que predice la probabilidad de que un felino desarrolle azotemia en un período dado a partir de tres parámetros sanguíneos: creatinina, gravedad específica de la orina y urea. Cada uno de estos modelos está asociado con un umbral de decisión correspondiente a la probabilidad más allá de la cual se predecirá que el individuo será positivo. Este límite fue determinado por la curva ROC de cada modelo y el método de Youden. El sistema de modelado predictivo integra un sistema de evaluación bayesiano que tiene en cuenta el historial de las mediciones de cada gato y permite afinar las predicciones aumentando el número de mediciones.

En este ejemplo, se usaron datos independientes de los usados para construir los modelos iniciales para: 1) validar los modelos iniciales; 2) mejorar los modelos iniciales; y 3) probar un enfoque de red neuronal supervisada (ANN) como alternativa al enfoque de ecuación logística.

Métodos

1. Datos

Los nuevos datos provienen de la base de datos veterinaria. El archivo sin procesar tiene 58.292 líneas correspondientes a 8422 individuos únicos seguidos a intervalos regulares. Se miden tres variables: creatinina, gravedad específica de la orina y urea. Sin embargo, no todos los individuos mostraron consistentemente un valor para cada una de las tres variables. Como los modelos se basaron en el uso de las tres variables simultáneamente, se eliminaron del estudio los individuos con valores faltantes. Después de este proceso quedaron 18.976 líneas para 7051 individuos.

La siguiente Tabla 13 muestra los valores de edad de visita y edad de diagnóstico, antes y después de la eliminación de individuos incompletos.

Tabla 13.

La eliminación de individuos incompletos tuvo poca influencia sobre las características de la distribución por edades, especialmente en lo que respecta a la edad de diagnóstico de la enfermedad. En total, de 7051 individuos seleccionados (18.976 mediciones), 5348 nunca fueron diagnosticados con AZO y 1703 sí lo fueron. De las 18.976 medidas, 1.302 fueron negativas y 5.933 se asociaron con individuos diagnosticados positivos durante su seguimiento.

El conjunto de datos se separó en dos partes mediante un dibujo aleatorio para crear lo siguiente:

1. Un conjunto de datos de validación que consiste en 9469 medidas, de las cuales 6521 fueron negativas y 2948 se asociaron con individuos diagnosticados positivos durante su seguimiento. Este conjunto de datos se usó luego tanto para validar los modelos iniciales como para validar los modelos y ANN actualizados.

2. Un conjunto de datos de aprendizaje, que consiste en 9506 medidas, de las cuales 6521 fueron negativas y 2985 se asociaron con individuos diagnosticados positivos durante su seguimiento. Luego se usó este conjunto de datos para actualizar los modelos iniciales en una nueva fase de aprendizaje, pero también para ajustar las ANN. Con este propósito, se añadieron a este juego de aprendizaje los datos del estudio inicial, con 459 medidas negativas (170 individuos únicos) y 244 medidas asociadas a individuos diagnosticados positivos durante su seguimiento (56 individuos únicos).

Ciertos individuos compartieron sus mediciones entre las fases de validación y aprendizaje.

Posteriormente, el conjunto de datos de aprendizaje se divide en varios subconjuntos creados para que coincidan con los 5 modelos:

1. Las mediciones correspondientes a individuos ya diagnosticados con AZO durante una visita dada; 2. Las mediciones correspondientes a individuos diagnosticados con AZO en el plazo de los 3 meses posteriores a una visita dada;

3. Las mediciones correspondientes a individuos diagnosticados con AZO en el plazo de los 6 meses posteriores a una visita dada;

4. Las mediciones correspondientes a individuos diagnosticados con AZO en el plazo de los 9 meses posteriores a una visita dada; y

5. Las mediciones correspondientes a individuos diagnosticados con AZO en el plazo de los 12 meses posteriores a una visita dada.

A cada uno de estos subconjuntos se añaden las mediciones correspondientes a todos los individuos a los que nunca se les ha diagnosticado AZO (aportando los negativos para los modelos).

2. Validación de modelos Iniciales

En una primera fase, todas las nuevas medidas se proyectaron en los modelos iniciales. Para cada medición (visita) se realizó una predicción por cada modelo (t0, t3, t6, t9, t12), se llevó a cabo una búsqueda sobre los datos del individuo correspondiente para saber si se le diagnosticó AZO en el período de predicción del modelo (0 meses, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses). Esto hizo posible medir la calidad de la predicción.

Por ejemplo, el 1 de enero, se realizó una medición y resultó negativa (sin CKD el 1 de enero). El Modelo T0 predice un negativo y el Modelo T3 predice sin embargo CKD. Para el Modelo T3, hay un error si: el gato no enferma nunca, o el gato enferma pero después del 1 de marzo; y no hay error si: el gato enferma antes del 1 de marzo aunque la medida del 1 de enero dijera que era negativa.

Luego, se calcularon la sensibilidad y especificidad del modelo bajo validación sobre la base del número de verdaderos y falsos positivos y negativos.

3. Actualización de los modelos Iniciales

En una segunda fase, se usó el conjunto de datos de aprendizaje para reajustar los modelos logísticos iniciales (ver informe original del estudio). Una vez que se hubieron ajustado los modelos, se calculó el umbral de decisión para clasificar a un individuo como paciente predicho o no enfermo usando el índice de Youden. Luego, el conjunto de datos de validación se proyectó en estos modelos actualizados para verificar la coincidencia de las predicciones mediante el cálculo de la sensibilidad y la especificidad de los modelos en validación.

4. Enfoque de red neuronal

El enfoque general fue el mismo que antes: usar el conjunto de datos de aprendizaje para ajustar los modelos, luego proyectar los datos de validación y calcular la sensibilidad y especificidad de la validación. La fase de ajuste de las redes neuronales se basó en el acoplamiento de un plan factorial sobre los parámetros de las redes con un enfoque por validación cruzada de 10 partes.

El procedimiento fue el siguiente:

1. Ajuste del patrón se repitió 5 veces usando:

• El subconjunto de datos de aprendizaje;

• Todas las variables de entrada;

• Un diseño factorial completo para establecer el mejor conjunto de parámetros (intrínsecos a las redes neuronales) para cada modelo (ajuste de modelo);

• Una partición de 10 partes del conjunto de datos, generada aleatoriamente en cada extracción: la técnica de validación cruzada de k-partes consiste en llevar a cabo un entrenamiento basado en 9 de las 10 puntuaciones, validar la décima partición y luego rehacer este proceso intercambiando la puntuación de validación con una partición de aprendizaje, y así sucesivamente hasta que todas las particiones se usaron para el aprendizaje y la validación. Por tanto, se aseguró que el modelo no fuera entrenado por una configuración particular de datos de aprendizaje/validación. Por lo tanto, se obtuvieron 10 ajustes de ponderación que se ensamblarían para formar un modelo general con el mejor conjunto de parámetros de la red neuronal.

2. Cálculo del índice de Youden para validación de los modelos establecidos, tras cada repetición.

3. Selección del mejor modelo para cada repetición.

4. El modelo final fue un modelo general de los 5 mejores modelos que estaban compuestos por 10 redes de neuronas ensambladas. Como resultado, en total, el modelo de predicción final consiste en 50 redes que se ensamblaron para dar una predicción final. El índice de Youden se calculó sobre la base del resultado de este ensamblaje para formar el umbral de decisión durante la proyección del conjunto de datos de validación (subconjunto no usado en esta fase de ajuste).

Resultados

En la Tabla 14 se muestran los resultados de la proyección de todos los nuevos datos en los modelos iniciales.

Tabla 14.

Teniendo en cuenta que el entrenamiento inicial de los modelos se había llevado a cabo sobre la base de no más de 703 mediciones que cubrían 226 individuos, puede considerarse que los resultados de la proyección de 18.976 nuevas mediciones (7051 individuos diferentes) que no se usaron para construir el modelo son muy buenos. La especificidad fue más alta o equivalente al 90% hasta los 180 días (T6) y al 88 y 87% en T9 y T12, respectivamente. La especificidad fue menor, aunque se mantuvo por encima del 70%, en T0, T9 y T12. Fue del 69% en T6. Solo la especificidad de validación del modelo T3 fue mucho menor (58%). Para valorar la calidad de los resultados, también hay que tener en cuenta que no importa tanto el valor de la sensibilidad o la especificidad por sí solos, sino el binomio sensibilidad-especificidad, ya que ambos parámetros son interdependientes: una vez que ha disminuido uno, aumenta el otro.

Los resultados de la proyección de los nuevos datos de validación en los modelos iniciales actualizados con los nuevos datos de entrenamiento se muestran en la Tabla 15. Todos los modelos se mejoraron con esta adición posterior de nuevos datos. Se mejoraron todas las sumas de "Sensibilidad Especificidad" y, en particular, aumentaron todos los valores de especificidad.

Tabla 15.

En la Tabla 16 se muestran los resultados de la proyección de nuevos datos de validación en modelos de redes neuronales actualizados con nuevos datos de aprendizaje.

Tabla 16.

Los resultados de la ANN también fueron muy satisfactorios ya que todos los modelos presentan una suma "Sensibilidad Especificidad", que eran superiores uno a uno a los modelos por regresión logística. Puede observarse que fue la especificidad la que mejoró significativamente en todos los modelos.

Análisis

La actualización de los datos hizo posible mejorar significativamente la calidad de los modelos. Esta mejora puede considerarse, al mismo tiempo, una mejora cuantitativa, con la mejora de los pares de sensibilidad/especificidad mediante la adición de nuevos datos, y una mejora cualitativa, considerando la importancia del número de nuevos datos que se usaron para el entrenamiento deben consolidar y estabilizar los modelos.

Se recomienda explorar la mejora metodológica de los modelos basados en regresión logística (aleatorización de los conjuntos de datos de entrenamiento/validación) y la construcción de un modelo integral que combine el enfoque de red de neuronas y el basado en regresión logística para combinar las fortalezas de los dos enfoques: las redes de neuronas proporcionan una mayor especificidad y los modelos logísticos tienen una mejor sensibilidad.

Ejemplo 3

Este ejemplo se refiere al método de diagnóstico de CKD usando el nivel de creatinina en suero inicial para gatos con niveles de creatinina dentro del intervalo de referencia del laboratorio.

Si un gato tiene visitas previas con análisis de sangre (+/- análisis de orina), puede establecerse el valor de referencia de creatinina en suero para el gato. Deben cumplirse los siguientes criterios para establecer el valor de referencia:

a. En el momento de la visita actual, el gato tiene por lo menos 2 resultados de creatinina que se obtuvieron en los 2 años anteriores. Si están disponibles, se recomienda usar todos los resultados de creatinina disponibles durante ese período de tiempo que cumplan con los criterios (b)-(d);

b. El gato tiene más de 1 año de edad durante cada una de esas visitas con resultados de creatinina;

C. El gato está esterilizado/castrado por lo menos 2 meses antes del primer resultado de creatinina que se usará en el valor de referencia; y

d. El gato debe estar sano y no tener ninguna enfermedad concurrente (por ejemplo, hipertiroidismo, diabetes).

El ayuno previo a la prueba no es necesario para la evaluación de la creatinina en suero.

Usando los resultados de creatinina anteriores que cumplen los criterios anteriores, puede establecerse el nivel de creatinina de referencia calculando el valor medio de creatinina.

Por consiguiente, el diagnóstico de CKD puede realizarse usando la Tabla 17.

Tabla 17

Ejemplo 4

Este ejemplo se refiere a reglas simplificadas para establecer una tipología de gatos que padecen/no padecen de azotemia (AZO) además del sistema de modelado predictivo construido por aprendizaje automático en el Ejemplo 2.

El presente sistema de modelado predictivo consiste en seis modelos para predecir la azotemia en gatos. Cada modelo está asociado al periodo de tiempo transcurrido desde un punto inicial durante el que puede desencadenarse la enfermedad: 0 mes (t0), 3 meses (t3), 6 meses (t6), 9 meses (t9), 12 meses (t12) y 24 meses (t24).

Para desarrollar la regla se usaron los datos que sirvieron para calibrar y validar los modelos AZO-Predicción a través de redes neuronales del Ejemplo 2. Los rendimiento de las diversas reglas propuestas se probaron calculando su AUC, su sensibilidad y su especificidad. Al contrario que en el Ejemplo 2, no se llevó a cabo ninguna validación cruzada, es decir, todos los datos se usaron para establecer la regla y calcular los rendimientos de los modelos.

La Tabla 18 muestra el rendimiento de los modelos AZO-Predicción optimizados construidos mediante el proceso de aprendizaje automático.

Tabla 18. Rendimientos de modelos ANN optimizados seleccionados para todas las repeticiones. SE: sensibilidad,

SP: especificidad

Regla predictiva simplificada

La regla predictiva simplificada se basa en la aplicación del Análisis Discriminante Lineal (LDA), que proporciona un modelo lineal para calcular una puntuación designada SC1, cuyo valor permite predecir la enfermedad.

En la regla predictiva simplificada se usaron tres variables medidas durante una visita, es decir, la concentración de creatinina (Creat; medida en gm/dl), la gravedad específica de la orina (OrinaSG) y la urea (Urea; medida en gm/dl), así como los coeficientes de los mismos, es decir, a(Creat), b(OrinaSG) y c(Urea). Estos coeficientes fueron el resultado de la aplicación de la LDA sobre los datos para todos y cada uno de los tiempos de predicción (t0, t3, t6, t9, t12, t24). Los valores de los coeficientes se muestran en la Tabla 19 a continuación.

Se usaron coeficientes de umbral para determinar, sobre la base del valor SC1, si el gato estaría enfermo o no. Los valores de Umbral fueron el resultado de la aplicación de la LDA, y en la Tabla 3 se muestran los valores para todos y cada uno de los tiempos de predicción.

A continuación se resume la regla predictiva simplificada:

1 -SC1 = a(Creat) x Creat b(OrinaSG) x OrinaSG c(Urea) x Urea

2 - si SC1>Umbral, se pronostica que el gato estará enfermo, si SC1<Umbral, se pronostica que el gato no estará enfermo.

Tabla 19. Resumen de valores usados y rendimientos de la regla predictiva simplificada para todos y cada uno de l i m r i i n

Los rendimientos fueron comparables a los rendimientos de los modelos AZO-Predicción optimizados construidos mediante el proceso de aprendizaje automático mostrado en la Tabla 18.

Ejemplo 5

Se mejoró aún más el modelo de predicción desarrollado de acuerdo con el Ejemplo 1 basado en seis biomarcadores. Los criterios de selección se refinaron para las decenas de miles de predicciones realizadas sobre los gatos en diferentes puntos temporales (es decir, con diferentes cantidades de datos eliminados).

La Tabla 20 muestra los resultados de la ejecución del modelo mejorado en modo longitudinal (a través de múltiples visitas) en datos cegados de la base de datos veterinaria, donde los gatos se dividieron en Casos y Controles basándose en su diagnóstico y tenían datos de sangre y orina que eran consistentes con cualquiera de la Etapa 0 o la Etapa 3+ de IRIS. Esto eliminó muchos de los gatos ambiguos y el modelo predijo bien el resto. La tasa de falsos positivos para este subconjunto de gatos fue menor del 1%. La predicción de hasta 3 años tuvo una alta precisión.

Tabla 20.

La Tabla 21 muestra los resultados del mismo análisis, pero con el modelo solo viendo visitas individuales. Como hubo más visitas individuales, se muestran las predicciones a 4 años. El modelo rindió bien en los datos de una sola visita, con una precisión comparable a la de múltiples visitas. Una razón fue que los datos de visitas individuales se limitaron a tener una medida de creatinina y USG, mientras que el modelo longitudinal predecía una cantidad significativa de datos faltantes. Por tanto, el modelo longitudinal mejoraría con datos más completos (más visitas de bienestar por mascota). Como referencia, se esperaba una sensibilidad de aproximadamente el 20% al azar, por lo que el 47% a los 4 años fue significativamente mejor que al azar, y la especificidad fue alta (falsos positivos de aproximadamente el 1%).

Tabla 21.

A continuación se muestra el rendimiento de las mismas predicciones para todo el conjunto de datos (es decir, gatos con datos de calidad razonable, pero solo basados en diagnósticos veterinarios capturados en la base de datos, no limpiados por verificación de sentido de química sanguínea). Ciertos gatos individuales tenían una química sanguínea muy alta y, a veces, un pH urinario bajo. Los médicos veterinarios comentaron en ciertas notas médicas sobre una posible enfermedad renal, pero no necesariamente hicieron un diagnóstico formal. Por lo tanto, el modelo a veces predice la CKD en estos gatos adicionales cuando no hubo diagnóstico de CKD. Esto llevó a un ligero aumento de falsos positivos y una menor precisión aparente en todo el conjunto de datos sin limpiar. Se consideró que en ciertos casos límite del modelo pueden ayudar a los practicantes clínicos a tomar una decisión más temprana.. También había comorbilidades en ciertos casos como hipertiroidismo que dificultan el diagnóstico.

En la Tabla 22 se muestra el rendimiento de los modelos longitudinales con todos los datos, incluyendo los Casos con creatinina más baja y los Controles con creatinina alta,. Los controles en este conjunto de datos contenían un gran porcentaje con creatinina >1,6 mg/dl (140 pmol/l). En general, la sensibilidad se mantuvo alta, pero la especificidad y la precisión cayeron cuando se introdujeron los datos más ambiguos, debido al aumento de la tasa de falsos positivos. Sin embargo, los resultados se mantuvieron sólidos.

Tabla 22.

En la Tabla 23 se muestra el rendimiento de los modelos transversales (única visita) con todos los datos, incluyendo los Casos con creatinina más baja y los Controles con creatinina alta. Los Controles en este conjunto de datos contenían un gran porcentaje con Creatinina >1.6 mg/dl (140 pmol/l).

Tabla 23

Ejemplo 6

Se usaron los datos de una segunda base de datos veterinaria (63.500 gatos, 177.500 visitas) para probar y mejorar el modelo de predicción. Los datos se procesaron para producir 'Casos' y 'Controles limpios basados en la última visita que era Etapa 3 de IRIS y visitas anteriores por debajo de la Etapa 3 de IRIS, o permaneciendo en la Etapa 0 de IRIS para todas las visitas. Se definió que los gatos tenían de por vida (a lo largo de los 2 o más años de resultados para ellos en la segunda base de datos veterinaria) Etapa de IRIS renal de:

• Etapa3 si creatinina >2.8 y orina_SG<=1.035 en el plazo de un período de 3 días

• Etapa 0 si creatinina_max<1,6 y orina_SG min>=1,035 en todas las visitas registradas

Se estadificaron todas las demás combinaciones de niveles pero no se incluyeron en este conjunto de predicciones. Se sabía que la estadificación IRIS sin otros signos clínicos no era perfecta en términos de diagnóstico de CKD, aunque había un alto nivel de correlación. Sin embargo, no había otra información clínica disponible para la mayoría de los gatos en la segunda base de datos veterinaria. Hasta se le dieron al modelo la visita antes de llegar a la Etapa 3 (cuando el gato estaba estadificado por debajo de 3), que predijo la probabilidad de que la próxima visita se clasificara como etapa 3. Esto daría a los practicantes clínicos la oportunidad de intervenir si se consideraba que el riesgo era alto.

A continuación se muestran ejemplos del rendimiento. En primer lugar, el modelo funcionó bien en todas las principales razas de gatos, como se muestra en la Tabla 24.

Tabla 24.

Cuando había más de un valor histórico de creatinina y USG, el modelo predecía el estado futuro (a un media de 6 meses) con una precisión de más del 98%.

La precisión cayó ligeramente con solo un valor histórico de creatinina, pero aún estaba por encima del 96%.

Ta l 2 . P r n v l r r inin > 1 v l r > 1

Ta l 2 . P r ^ n l 1 v l r r inin - n l i nado

La Etapa máxima que habían alcanzado los gatos en el punto de predicción se calculó cuando se predijo la progresión a la Etapa 3 en una visita posterior, como se muestra en la Tabla 27. De los gatos que solo habían alcanzado la Etapa 0 en el momento de la predicción, 8 de los 3080 desarrollaron CKD (como se define al alcanzar la Etapa 3 en la visita siguiente). El modelo solo predijo uno de estos 8. Se calculó que ciertos casos eran fallos agudas, que avanzaban de la Etapa 0 a la 3 en 6 a 9 meses. El modelo predijo correctamente que 3049 de la Etapa 0 permanecerían por debajo de la Etapa 3, y solo predijo falsamente 23. Por lo tanto, una precisión del 99% en los que comenzaron en la Etapa0. Para los gatos que estaban en la Etapa 0.5 en la visita antes de alcanzar la Etapa 3, el modelo predijo correctamente 4 de los 16. De nuevo, esto puede ser una progresión rápida para la CKD. Para los gatos que eran de la Etapa1 y superior en la visita anterior (o antes), el modelo predijo los Casos con una precisión del 86% al 100% a medida que aumentaba la Etapa en la visita anterior.

Los etapas intermedias entre 0 y 3 se definieron usando un algoritmo basado en el aumento de la creatinina y la disminución de la USG, pero con una gravedad demasiado baja para clasificarlos como Etapa 3 de IRIS. La mayoría de ellos estarían en los intervalos normales, o solo los superarían en un analito, por ejemplo, la Etapa 2,5 tiene un USG bajo, pero la creatinina es alta en el intervalo normal de 2.6 a 2.8. Para la Etapa 2, la creatinina es de 2 a 2,6 con USG bajo.

Tabla 27.

La Tabla 28 muestra el mismo análisis, pero realizado en gatos con solo una medida de creatinina antes de la visita de la Etapa 3 (es decir, predicho en solo 1 medida de creatinina los otros analitos).

Tabla 28.

Para ser claros, los datos no necesariamente significaban que cada gato que estaba en la Etapa 2 progresaría a la Etapa 3 en el plazo de 9 meses. Para esta validación, los gatos se seleccionaron como que se sabía que llegarían a la Etapa 3, luego se eligieron para la visita antes de llegar a la Etapa 3. Por lo tanto, para todos estos Casos, se esperaba que llegasen a la Etapa 3 en la siguiente visita, y se usaron para probar si el modelo predeciría correctamente o predeciría un falso negativo. Para los Controles, se probó si predeciría un falso positivo.

Si los gatos con un punto de datos en la Etapa 2 se eligieron aleatoriamente sin especificar que el siguiente punto de datos debe ser la Etapa 3, se observaría una capacidad similar para predecir el estado estacionario o la progresión. Por lo tanto, no todos los gatos en la Etapa 2 progresarían necesariamente a la Etapa 3 en poco tiempo (aunque al observar miles de gatos, parecía que la progresión era más frecuente de lo esperado), si no que el modelo fue eficaz para detectar los gatos que progresarían (y los que no) de las Etapas medias a las tardías, pero es comprensible que no pueda detectar fácilmente los gatos en la Etapa 0 o 0,5 que progresarían rápidamente a la Etapa 3, ya que la naturaleza de la enfermedad en esos gatos probablemente era diferente.

Ejemplo 7

Se mejoró aún más el modelo de predicción basado en seis biomarcadores descrito en los Ejemplos 1, 5 y 6 con más gatos con un nivel de calidad de datos más alto. Se verificó la capacidad predictiva sobre gatos de raza pura en la base de datos veterinaria. El rendimiento del modelo (por ejemplo, precisión) en datos ciegos de la base de datos veterinaria ha aumentado aproximadamente un 1%. El aumento de precisión del 1% representa una gran reducción en la tasa de falsos positivos en la mayoría de los casos, por ejemplo, una disminución del 40% de 2,6 a 1,5% de falsos positivos.

El total de gatos para el entrenamiento fue de 53.590 gatos y más de 300.000 visitas con datos químicos. El total de gatos para pruebas a ciegas fue de 150.000 gatos y más de 700.000 visitas con datos químicos.

La Tabla 29 muestra la precisión de la predicción un año antes del diagnóstico para razas mestizas y todas las razas comunes en la base de datos veterinaria, usando datos relativamente sin depurar. Las ligeras variaciones en la precisión fueron provocadas por variaciones aleatorias debido al bajo número de gatos en ciertos grupos (por ejemplo, 86 gatos atigrados rojos en comparación con 25.248 DSH). La precisión aparente en gatos siameses e himalayos fue ligeramente menor debido a una mayor prevalencia de CKD en estas razas. Sin embargo, la Sensibilidad y la Especificidad fueron altas.

Tabla 29.

Ejemplo 8

Usando una nueva metodología para seleccionar variables apropiadas para el modelado predictivo, se desarrolló un modelo de CKD de gato nuevo y más simple, que se denomina CKD4. El CKD4, que se desarrolló a partir de datos de la base de datos veterinaria, usa creatinina, BUN, gravedad específica de la orina y edad, y usa datos longitudinales de múltiples visitas, aunque también pueden usarse visitas individuales. En comparación, los modelos CKD3 divulgados en los Ejemplos 2 y 4 usan creatinina, BUN y gravedad específica de la orina, y datos de una única visita; y los modelos CKD6 divulgados en los Ejemplos 1 y 5-7 usan creatinina, BUN, gravedad específica de la orina, pH de la orina, proteína en orina y recuento de WBC, y usan datos longitudinales a lo largo de múltiples visitas, aunque también pueden usarse visitas individuales.

Un beneficio del CKD4 es que es menos exigente en términos de necesidad de datos de hemograma, pH de la orina o proteína en la orina. Por lo tanto, es aplicable en muchas más clínicas y visitas donde no se han recogido estos datos.

Al comparar el rendimiento de CKD6 y el CKD4 más simple en datos ciegos longitudinales (150.000 gatos en la base de datos veterinaria), los modelos discreparon en solo aproximadamente el 4% de las predicciones. De estas predicciones, CKD4 fue mejor en la predicción de los Controles (83% correcto frente al 33%). CKD6 fue mejor en la predicción de los Casos (77% frente al 20%). En los datos longitudinales, CKD4 fue menos del 1% peor en términos de precisión en comparación con CKD6. Sin embargo, CKD4tuvo un mejor valor predictivo positivo (VPP) del 94,9% frente al 92% al de 1 año del diagnóstico, lo que indica que su sensibilidad fue ligeramente menor, pero su especificidad fue más alta (Tabla 30). CKD6 rindió ligeramente mejor en tiempos más lejanos antes del diagnóstico, por ejemplo, 2,5 años o más.

En los datos de una única visita, el rendimiento se invirtió. Ambos modelos solo discreparon en el 4,9% de las predicciones. En general, CKD4 fue entre un 2 y un 3% más preciso que CKD6. Un año antes del diagnóstico, cuando los datos de BUN, creatinina y USG estaban disponibles de una única visita, CKD4 tenía una precisión del 92% con un VPP del 89% (Tabla 31). CKD4 rindió ligeramente mejor en tiempos más lejanos antes del diagnóstico, por ejemplo, 2,5 años o más.

En las tablas a continuación, "fracción de tiempo" se refiere a años antes del diagnóstico oficial enumerado en la base de datos veterinaria, por ejemplo, fracción de tiempo 2 indica predicción de riesgo 2 años antes del diagnóstico oficial. Los dos modelos se compararon con datos ciegos en cada punto temporal.

Tabla 30. Comparación de ambos modelos sobre datos longitudinales ciegos con 2 o más visitas y medidas de creatinina en más del 50% de las visitas medidas de USG en más del 25%.

Tabla 31. Comparación de ambos modelos sobre datos de única visita ciegos donde están disponibles los resultados de creatinina BUN USG

continuación

Ejemplo 9

La enfermedad renal crónica (CKD) se define como evidencia de deterioro funcional o daño estructural del riñón que da como resultado una reducción de la tasa de filtración glomerular (GFR). La CKD ha sido descrita como la principal causa de mortalidad en gatos mayores de cinco años (O'Neill et al. 2015), con una prevalencia de entre el 8 y el 31% informada en gatos geriátricos (O'Neill et al. 2014; Lulich et al. 1992; Marino et al. 2014). La etiología de muchos casos de CKD felina sigue sin estar clara, y las investigaciones histológicas destacan la nefritis y la fibrosis renal que pueden ser el resultado de una variedad de causas subyacentes que incluyen lesiones tóxicas, hipoxia, glomerulonefritis crónica, pielonefritis crónica, obstrucciones del tracto urinario superior e infecciones virales (Brown et al. 2016).El pronóstico para gatos con CKD depende de la gravedad de la enfermedad en el momento del diagnóstico, informando que los gatos identificados en etapa 4 de IRIS tienen una esperanza de vida de 9 a 25 veces más corta que aquellos diagnosticados en el etapa 2 de IRIS (Boyd et al. 2008; Geddes et al. 2013; Syme et al. 2006). La detección temprana de la CKD permite la implementación de vías de atención que pueden ralentizar la progresión de la enfermedad, mejorando el pronóstico clínico y la calidad de vida, así como evitar situaciones que puedan provocar empeoramiento de la función renal y lesión renal aguda (por ejemplo, administración de AINE; Levin y Stevens, 2011).

Actualmente no hay un único biomarcador preciso para evaluar la función renal en la práctica clínica (Sparks et al. 2016). Aunque la medición de GFR proporciona una evaluación directa de la función renal, los métodos aceptados son técnicamente difíciles de implementar en entornos clínicos. Por consiguiente, la creatinina en suero sigue siendo el sustituto estándar de la GFR, tanto como parte del diagnóstico inicial como cuando se estadifica la enfermedad usando criterios reconocidos (por ejemplo, IRIS; Finch 2014). También pueden referenciarse biomarcadores clínicos tradicionales adicionales, como la urea, la proteinuria (una proporción elevada de proteína urinaria a creatinina; UP/C), la presión arterial y la gravedad específica de la orina como parte del diagnóstico con la UP/C y la presión arterial usadas para subestadificar a los gatos cuando se decide la vía de atención adecuada. Más recientemente, el uso de dimetilarginina simétrica sérica (SDMA) se ha vuelto popular en la práctica clínica, debido a la evidencia temprana de que responde a los cambios en la función renal antes que la creatinina sérica, lo que permite la detección temprana de la CKD en gatos no azotémicos (Hall et al.2014). Además, se ha demostrado que el factor de crecimiento de fibroblastos-23 (FGF23), un factor importante en la regulación del metabolismo del fosfato y la vitamina D, aumenta en la circulación antes del desarrollo de azotemia a medida que disminuye la GFR (Finch et al.

2013). Estos biomarcadores de CKD más recientes representan un avance en el desarrollo de pruebas de diagnóstico para detectar la CKD felina con mayor sensibilidad o en una etapa más temprana, pero debido a la naturaleza compleja de la enfermedad, se necesita investigación adicional para comprender completamente el valor clínico de estos enfoques.

En el cuidado de la salud humana, se han usado modelos de aprendizaje automático para evaluar el riesgo e informar de la gestión de la práctica (Parikh et al. 2016), predecir resultados individuales (Peck et al. 2012; Peck et al. 2013), duración de la estadía (Gultepe et al. al. 2013), recomendar tratamientos (Tsoukalas et al. 2015) y medicina personalizada (Callahan et al 2018; Pencina et al. 2016).

En este estudio, se usó un conjunto de datos de 106.251 registros de salud electrónicos (EHR) de gatos individuales de la práctica veterinaria de rutina para entrenar y luego validar un algoritmo que prediga el riesgo de que los gatos desarrollen CKD azotémica con alta especificidad. Se analizó el uso clínico de este algoritmo para el diagnóstico precoz y las opciones que esto trae para nuevas vías de atención clínica.

Métodos

1. Fuente de datos y depuración inicial

Los datos se extrajeron de los registros de salud electrónicos (EHR) de los gatos que visitaron los hospitales para mascotas de BANFIELD (Vancouver, Washington, USA) entre el 1 de enero de 1995 y el 31 de diciembre de 2017. Al cierre de este período de tiempo funcionaban más de 1000 hospitales BANFIELD en 42 estados de los Estados Unidos. Se excluyeron los datos recopilados de gatos antes de la edad de 1,5 y después de la edad de 22 años. Con el criterio de inclusión adicional de por lo menos 3 visitas a la clínica por gato, esto proporcionó una muestra de 910.786 gatos. La muestra contenía gatos domésticos de pelo corto, mediano y largo y más de 50 razas de pedigrí. Los valores atípicos extremos para las pruebas de sangre y orina, más de 6 desviaciones estándar por encima del máximo del intervalo normal, se configuraron como faltantes.

Cada EHR individual incluía datos demográficos del paciente (edad, raza, peso corporal y estado reproductivo), resultados de análisis de sangre y orina e información clínica (diagnóstico formal y notas médicas no estructuradas). En total, se seleccionaron 35 tipos de información como características para un modelo de predicción de CKD. Los puntos de datos se recopilaron principalmente durante o cercan de las visitas al hospital, con visitas individuales marcadas en el tiempo, lo que significa que los datos eran intrínsecamente longitudinales.

2. Estado de CKD y edad en la evaluación T0

Los EHR en el conjunto de datos del estudio se clasificaron en 3 grupos de estado de CKD. El primer grupo consistía en EHR con un diagnóstico de CKD registrado formalmente ("CKD"). Se usó la edad del primer diagnóstico de CKD como edad de evaluación (T0). Para este grupo, se excluyeron los datos recopilados más de 30 días después del diagnóstico (se incluyó una ventana adicional de 30 días para capturar datos de análisis de suero, sangre u orina que se devolvieron poco después de la visita de diagnóstico).

Los EHR sin un diagnóstico formal de CKD, pero con por lo menos dos puntos de datos que sugerían CKD de la siguiente lista: creatinina en sangre por encima de los valores normales, gravedad específica de la orina por debajo de los valores normales y "CKD", "azotémica", "dieta veterinaria de ROYAL CANIN Renal" o "dieta de prescripción de Hill k/d" en las notas médicas se clasificaron como "probable CKD". Aunque la razón exacta de la falta de un diagnóstico formal sigue siendo incierta para estos EHR, es probable que el veterinario no estaba seguro del diagnóstico o no completó un diagnóstico formal. Para este grupo, la edad en la evaluación (T0) se fijó en la edad en la última visita disponible y se usó el EHR completo.

A todos los EHR que no se incluyeron en los dos grupos anteriores y que tenían por lo menos 2 años de datos (visitas registradas) al final del EHR para validar la ausencia de CKD se les asignó un estado de "no CKD". Para estos EHR, la edad en la evaluación (T0) se estableció como la edad en la última visita menos 2 años, y se eliminaron los últimos 2 años de datos del EHR.

3. Conjuntos de datos para la construcción y pruebas de modelos

Los EHR truncados se filtraron adicionalmente sobre la base de su contenido de información al imponer que el EHR debe incluir por lo menos 2 visitas con datos de creatinina en sangre acompañantes. Esto resultó en un conjunto de datos con 106.251 EHR de gatos individuales. Este conjunto de datos se dividió aleatoriamente en dos partes. En total, se usaron 70.687 EHR o aproximadamente el 67% de los datos para construir el modelo de predicción de CKD. Los 35.564 EHR restantes, o aproximadamente el 33%, se usaron como un conjunto de prueba para evaluar el rendimiento del modelo. Ambos conjuntos de datos se mantuvieron separados durante todo el análisis para excluir cualquier sesgo en la etapa de prueba. Antes del uso, la información faltante en los datos de las pruebas de sangre y orina se imputaba sin usar la información del estado de la CKD. Esto se hizo por separado para la construcción de modelos y los conjuntos de datos de prueba para evitar cualquier flujo de información entre los dos conjuntos de datos.

4. Construcción de modelos

Antes de su uso, el conjunto de datos de construcción del modelo se filtró adicionalmente para garantizar que solo se usaran los EHR mejor caracterizados para el aprendizaje. Se eliminaron los EHR con el estado "probable CKD", al igual que 7.549 EHR con "CKD" y "no CKD" con "lesión renal aguda" o "infección del tracto urinario" como comorbilidad. Esto dejó 53.590 EHR de los cuales 9.586 eran "CKD" y 44.004 "no CKD". Para permitir que el modelo funcionase para la detección temprana de la CKD, se amplió este conjunto de datos (Perez y Wang, 2017) añadiendo versiones truncadas de los EHR originales (últimas k visitas eliminadas con k que varía desde 1 hasta el número total de visitas -1). Esto enriqueció el conjunto de datos con EHR con un espacio de hasta 2 años entre la última visita vista por el modelo y el momento del diagnóstico.

El primer paso hacia un modelo de predicción de CKD fue seleccionar un conjunto limitado de características a incluir. La selección de características se realizó mediante un método de envoltura de arriba hacia abajo y de abajo hacia arriba (Tang et al., 2014) usando una red neuronal recurrente estándar (RNN, (Goodfellow et al. 2016 )Figura 15) con una estructura de capas ocultas 3-5-3. Este modelo de RNN se seleccionó sobre la base de estudios exploratorios (no se muestran los resultados) en los que superó a alternativas como k vecinos más cercanos con deformación dinámica en el tiempo (KNN-DTW) (Salvador y Stan 2007) y una alternativa RNN de memoria a corto plazo de larga duración (LSTM, (Gulli y Pal 2017), Figura 15). El RNN se implementó con una función de activación tanh en las capas ocultas y softmax para transformar la capa de salida en un puntuación de probabilidad de CKD. Se usó retropropagación a través del tiempo para el entrenamiento con el algoritmo de optimización de gradiente RMSprop. El rendimiento del modelo se evaluó sobre la base de la entropía cruzada F1 en una configuración de validación cruzada triple. Se usó la entropía cruzada F1 como métrica porque equilibra la sensibilidad y la especificidad independientemente de la incidencia de la CKD.

A continuación, se realizó una selección de arquitectura de modelo completo con las características seleccionadas para la estructura de RNN mencionada anteriormente, así como para una alternativa de LSTM. Para ambas estructuras se probaron diferentes configuraciones de 1 a 5 capas ocultas con 3 a 200 nodos por capa. La configuración fue la misma que la anterior, excepto que se añadió un 20% de caída para evitar el sobreajuste (Srivastava et al., 2014). La evaluación se basó en la puntuación F1 en una configuración de validación cruzada de 10 veces (Powers et al, 2011). Finalmente, se ajustó la mejor configuración del modelo con respecto al tiempo de entrenamiento en la misma configuración de validación cruzada.

5. Pruebas de modelo

El rendimiento no sesgado del modelo se evaluó aplicando el modelo de predicción seleccionado al conjunto de datos de prueba. Las predicciones se realizaron para todos los EHR en los grupos "CKD", "probable CKD" y "no CKD". Los resultados se interpretaron al nivel de la salida del modelo bruto, la probabilidad p de un diagnóstico de CKD, así como después de la categorización en "no CKD" y "CKD" usando p = 0,5 como punto de corte. Se usaron los resultados categóricos para los grupos "CKD" y "no CKD" para calcular las estimaciones de sensibilidad (proporción de verdaderos positivos, estado de "CKD" predicho como CKD) y de especificidad (proporción de verdaderos negativos, "no CKD" predicho como sin CKD), respectivamente. Los intervalos de confianza para las estimaciones de sensibilidad y especificidad se calcularon usando la aproximación normal. Las pruebas de razón de posibilidades para el análisis de comorbilidad (Tabla 35) se realizaron con una prueba estándar de chi-cuadrado.

La capacidad del modelo para predecir la CKD antes del diagnóstico definitivo se evaluó truncando los EHR a varios puntos temporales antes de la edad en el momento del diagnóstico para el grupo "CKD".

5. Software

La gestión de datos generales, los análisis estadísticos y los gráficos se realizaron usando R versión 3.4.3 (R Core Team, 2017) y la imputación se realizó con el paquete MissForest versión 1.4 (Stekhoven et al., 2012). El trabajo de aprendizaje automático se realizó con Tensorflow versión 1.3 de (github.com) y se interconectó desde Python usando la biblioteca Keras Deep Learning versión 2.0.8 (faroit.github.io) ejecutado en un clúster Dell PowerEdge R730xd de 500 núcleos y 4 GB de memoria por núcleo con dos CPU Intel ^eS-2690 v3.

Resultados

1. Conjunto de datos del estudio y diagnóstico clínico de CKD

Este estudio se realizó en un extracto de 106.251 EHR de gatos individuales de las visitas al hospital de mascotas BANFIELD entre 1995 y 2017. En la Tabla 33 se muestran los datos demográficos de esta muestra diferenciados por el estado de CKD y los resúmenes de los datos de prueba de sangre y orina en el momento del diagnóstico. La prevalencia de la CKD en esta muestra fue del 17% cuando se basó únicamente en el grupo de estado "CKD" y del 42% cuando se incluyeron además gatos con "CKD probable". Los gatos con estado de "CKD" eran mayores que los gatos con "no CKD". La prevalencia de datos faltantes fue de aproximadamente el 9% para la mayoría de las medidas de química sanguínea y hasta el 62% para los resultados de las pruebas de orina, que no se miden de forma rutinaria en cada visita. Los resultados son muy similares después del desglose en un conjunto de datos de construcción y prueba de modelo (Tabla 32), lo que demuestra que estos pueden usarse como muestras independientes de la misma población.

Tabla 32. Datos demográficos y resúmenes para el conjunto de datos del estudio, dividido por conjuntos de entrenamiento rueba.

T l . D m r fi r m n l n n l i .

Como existen múltiples pautas para el diagnóstico de la CKD, y estas han evolucionado durante el período capturado en este estudio, se exploró cómo el estado de la CKD, como se usa en este estudio, se relaciona con varios parámetros de diagnóstico que se evalúan rutinariamente cuando se hacen diagnósticos de la CKD. Los gatos con estado "CKD" eran generalmente más viejos, tenían niveles de creatinina más altos y USG más bajos, en comparación con los gatos con estado "no CKD" (Figura 16). Estos resultados respaldan la calidad del diagnóstico de CKD dentro de la base de datos de BANFIELD frente a los criterios de diagnóstico aceptados y brinda confianza en los datos de fondo usados para construir el modelo. Para todos los criterios evaluados hubo una superposición significativa en las distribuciones entre los grupos de estado de CKD, de tal manera que cualquier parámetro por sí solo no tiene suficiente poder discriminatorio para el diagnóstico. Esta naturaleza intrínsecamente multifactorial de la CKD felina presenta un entorno ideal para que los modelos de predicción agreguen valor clínico.

Los veterinarios se refieren a datos históricos (longitudinales) cuando hacen un diagnóstico y un análisis adicional de estos parámetros de diagnóstico dentro de los EHR destacó una variedad de cambios en estos parámetros, no solo basados en el estado del gato, sino también dentro del grupo de estado (Figura 17). Esto muestra que un modelo de predicción no solo debe considerar múltiples factores en el momento del diagnóstico, sino también incluir información sobre estos en diferentes momentos antes del diagnóstico.

2. Construcción de un modelo de predicción para la CKD

Se usó un RNN estándar con una estructura de capa oculta 3-5-3 como punto de partida para un modelo de predicción de la CKD que reconoce tanto los aspectos multifactoriales como los temporales del diagnóstico de la CKD. Usar este tipo de modelo con 35 factores o características candidatas era poco práctico tanto para entrenar el modelo como para usarlo en la puesta en práctica posterior. Por lo tanto, las características más importantes se seleccionaron primero usando una estrategia de selección de características de arriba hacia abajo y de abajo hacia arriba en el conjunto de datos de entrenamiento. Este enfoque mostró que el rendimiento del modelo en términos de la puntuación de entropía cruzada mejoró añadiendo características hasta 4 y se estabilizó a partir de entonces (datos no mostrados). Como resultado, se construyó un modelo de predicción con las siguientes características: creatinina, nitrógeno ureico en sangre, gravedad específica de la orina y edad de visita.

Con estas 4 características, se determinó la mejor estructura para las capas ocultas - número de capas y nodos por capa - para una RNN estándar y una variante de LSTM. Los resultados en términos de puntuación de entropía cruzada (Figura 18) y la noción de que las puntuaciones de entropía cruzada más altas son mejores, demostraron que los modelos de RNN eran ligeramente superiores a los modelos LSTM. Para la RNN, los modelos más simples con un número pequeño de nodos fueron mejores que los complejos. Una RNN de dos capas con una estructura 3-7 fue la mejor. La optimización de esta para el tiempo de entrenamiento probando diferentes números de épocas dio como resultado un modelo de RNN final con una estructura 3-7 entrenada en 16 épocas.

3. Detección de la CKD en el punto de diagnóstico

Para comprender el valor clínico del modelo de CKD, se aplicó en el conjunto de datos de prueba de 40.205 EHR de gatos que no se usaron para construir el modelo. El modelo (Tabla 34) mostró una sensibilidad del 90,7% (6.418/6.943) sobre la base del estado "CKD" y una especificidad del 98,9% (22.166/23.432) sobre la base del estado "no CKD" (Tabla 34). Las predicciones para el grupo "CKD probable" se dividen entre las predicciones "CKD" y "no CKD".

T l 4. n m r i n l l KD i n i fr n l r vi n T

Las distribuciones de la salida del modelo de predicción de CKD sin procesar (Figura 19) muestran imágenes igualmente claras para los grupos de estado "no CKD" y "CKD": posicionadas cerca de 0 para "no CKD" y cerca de 1 para "CKD". El grupo de estado de "CKD probable" está más mezclado, con aproximadamente un 30% cercano a 1 y el resto disperso alrededor de 0,5, lo que posiblemente sugiera que el diagnóstico fue ambiguo o que se trataba de casos en etapas tempranas.

También se evaluó si la clasificación errónea de gatos "no CKD" estaba relacionada con comorbilidades específicas comparando la incidencia de comorbilidad entre gatos "no CKD" clasificados correctamente e incorrectamente. Se descubrió que el hipertiroidismo y la diabetes mellitus están claramente sobrerrepresentados en los gatos clasificados como falsos positivos, al igual que la hepatopatía y el peso bajo (Tabla 35).

Tabla 35. Incidencia (%) de las 20 comorbilidades más comunes en gatos "no CKD" diferenciados por su estado de CKD previsto. La razón de posibilidades para la comorbilidad en "previsto como no CKD" frente a "previsto como CKD" se da con un valor p no corregido para una prueba de hipótesis con razón de probabilidad = 1 como hipótesis nula.

La influencia de la cantidad de información previa (número de visitas) sobre la sensibilidad de la predicción es una consideración importante cuando se evalúa la implementación clínica de tal enfoque. Los datos generales de rendimiento del modelo no abordan esta consideración porque se basan en la muestra completa de EHR que incluye un intervalo de visitas de 1 a 15. Por lo tanto, la sensibilidad del modelo se examinó a continuación por el número de visitas en el EHR antes de la visita donde se hizo el diagnóstico. Se descubrió que la sensibilidad se beneficia claramente de la información previa ya que aumenta hasta aproximadamente un 90% usando por lo menos 2 visitas previas al diagnóstico (Figura 20). Esto demuestra que la información histórica contribuye al diagnóstico de la CKD hasta un horizonte de 2 visitas que de media es de 2 años.

4. Uso del modelo para la detección temprana

Como el modelo detecta señales de CKD aproximadamente 2 años antes del diagnóstico, se evaluó su uso para la predicción temprana del riesgo de enfermedad futura. Para lograr esto, los EHR se truncaron en diferentes puntos antes del diagnóstico (por ejemplo, para una predicción temprana de 1 año, se eliminó toda la información entre el diagnóstico y 1 año antes) y luego se evaluó la capacidad del modelo para predecir la aparición futura de CKD. Como era de esperar, la sensibilidad (Figura 21) disminuyó al aumentar el tiempo entre la predicción y el diagnóstico, aunque de los gatos que llegaron a desarrollar CKD el 63% fueron correctamente predichos 1 año antes del diagnóstico y el 44,2% 2 años antes del diagnóstico.

Para evaluar la especificidad en este contexto, el truncamiento de los EHR no tiene sentido ya que los gatos permanecen "no CKD" en todas las visitas anteriores a la clínica. Por lo tanto, la especificidad se calculó en cambio como una función de la edad en la evaluación (Figura 22). La especificidad estuvo consistentemente por encima del 98% hasta los 11 años de edad y luego disminuyó hasta llegar al 80% a los 15 años de edad.

Análisis

Se aplicaron enfoques de modelado computacional a un conjunto de datos grande y rico de registros de salud electrónicos (EHR) de la práctica veterinaria rutinaria para derivar y luego validar un algoritmo que diagnostica la CKD, además de predecir el riesgo de que los gatos desarrollen CKD azotémica en el futuro. A partir de un conjunto inicial de 35 características candidatas, el modelo se redujo a 4 (creatinina, nitrógeno ureico en sangre, gravedad específica de la orina y edad de visita). Al predecir la CKD cerca del punto de diagnóstico, el modelo mostró una sensibilidad del 90,7% y una especificidad del 98,9%. Curiosamente, la predicción del riesgo de CKD fue posible con una sensibilidad del 63,0% y del 44,2%, uno y dos años antes del diagnóstico, respectivamente. La especificidad fue superior al 99% en ambos puntos temporales avanzados.

Las características del modelo seleccionadas que permiten la predicción del inicio de la CKD azotémica son referenciadas rutinariamente por los veterinarios cuando se sospecha de CKD y, por lo tanto, están implicadas mecánicamente en la etiología de la enfermedad. Las concentraciones de creatinina y nitrógeno ureico en sangre son marcadores de filtración y su retención en la circulación puede indicar una masa renal funcional reducida. Como la urea atraviesa las membranas lipídicas más fácilmente que la creatinina y la permeabilidad del túbulo colector y el conducto a la urea aumenta selectivamente por la hormona antidiurética, la urea se retiene en la sangre no solo cuando se reduce la masa renal funcional, sino también cuando el cuerpo está respondiendo a déficits hídricos y la activación de mecanismos que conservan el agua. La inclusión tanto de creatinina como de urea en este modelo puede ayudar al sistema a evitar la identificación falsa de felinos con depleción aguda de volumen que tienen CKD; en estas circunstancias, la urea cambiaría mucho más que la creatinina plasmática. La monitorización en serie de la creatinina es más sensible para identificar la pérdida de masa renal que una única medición extraordinaria, ya que la producción de creatinina puede verse influida por factores no renales (por ejemplo, masa muscular; Sparkes et al. 2016). Sin embargo, la fortaleza del enfoque descrito aquí es que el algoritmo identifica cambios a lo largo del tiempo en un intervalo de parámetros de diagnóstico que, en conjunto, son indicativos de un deterioro progresivo de la función renal. Estos cambios, a menudo sutiles con el tiempo, pueden pasar desapercibidos para un veterinario, especialmente cuando los valores de laboratorio no se han movido fuera del intervalo normal.

La USG es una medida de la capacidad del riñón para excretar solutos (principalmente productos de desecho) en exceso de agua, pero a medida que disminuye la masa renal funcional, también lo hace la u Sg . Una única muestra de orina de un felino con riñones sanos normales puede tener una USG variable dependiendo de si el felino necesita conservar o excretar el exceso de agua, por lo que las evaluaciones individuales son difíciles de interpretar. Los gatos a menudo conservan cierta capacidad de concentración en las etapas 2 y 3 de CKS del IRIS con la orina solo acercándose al intervalo isotenurico a medida que se acercan a la etapa 4 de CKD del IRIS (Elliott et al. 2003). La interpretación de los datos en serie de USG en combinación con la creatinina plasmática y el nitrógeno ureico en sangre probablemente ayuda al modelo a identificar patrones predictivos de disminución de la masa funcional renal y diferenciarlos de las fluctuaciones naturales en torno a episodios normales o agudos de deshidratación.

Finalmente, como la CKD es principalmente una enfermedad relacionada con la edad, no sorprende que se seleccionara la edad del gato como una característica en el modelo final. Como se destaca en la Tabla 33, los perfiles de edad de los grupos "no CKD" y "CKD" eran diferentes, pero había suficiente superposición para desafiar el modelo en gatos jóvenes así como en viejos. Las proporciones y distribuciones por edad representan la distribución real de gatos atendidos por las clínicas BANFIELD en los últimos 20 años. El envejecimiento se asocia con una variedad de afecciones crónicas y la CKD se diagnostica comúnmente antes o al mismo tiempo que la hipertensión, el hipertiroidismo y la diabetes mellitus (Conroy et al. 2018). Para entender cómo rindió el modelo en situaciones en las que estaban presentes múltiples diagnósticos en el EHR, también se evaluó si la clasificación errónea de "no CKD" o "CKD" por el modelo estaba relacionada con comorbilidades específicas (Tabla 35). El hipertiroidismo y la diabetes mellitus estaban sobrerrepresentados en los gatos clasificados como falsos positivos, muy probablemente debido a la naturaleza no específica de los parámetros clínicos empleados rutinariamente para informar de los diagnósticos en estas condiciones. Cabe señalar que el rendimiento relativo del modelo se vio levemente influenciado por estos casos, pero este es un desafío con el que los veterinarios también se enfrentan en la práctica clínica.

La selección de biomarcadores presentados en este modelo representa una combinación de parámetros que dieron una alta precisión predictiva en la mayoría de las situaciones clínicas. El trabajo adicional (más allá del alcance de este documento) ha destacado que otros biomarcadores pueden ser útiles para predecir la CKD futura cuando se aplican usando combinaciones de modelos más complejas. Estos podrían, por ejemplo, funcionar reduciendo la pérdida de especificidad al predecir gatos muy viejos (Figura 22) o ayudar a diferenciar otras comorbilidades (Tabla 35) con más precisión. Los otros biomarcadores predictivos identificados incluyeron proteína en la orina, pH de la orina y recuento de glóbulos blancos. El volumen de valores faltantes relacionados con estos parámetros en los datos históricos (debido a que no se miden en todas las visitas) ha significado que aporten ruido adicional al modelo, además de mejorar la señal. Las pruebas adicionales con conjuntos de datos más completos pueden mostrar un mayor poder predictivo para estos y otros biomarcadores.

Recientemente, se ha sugerido la concentración en suero de SDMA como un marcador alternativo de la GFR, ya que se ha demostrado que se correlaciona estrechamente con la creatinina en plasma (Jepson et al., 2008) y la depuración plasmática de iohexol en gatos (Barff et al., 2014). El análisis retrospectivo de muestras longitudinales almacenadas recopiladas como parte del manejo de una colonia de gatos usadas para estudios de nutrición mostró que las concentraciones en suero de SDMA aumentaron fuera del intervalo de referencia del laboratorio en 17 de 21 gatos que desarrollaron azotemia antes de que se detectara un aumento en la creatinina en plasma. De media, la SDMA elevada se detectó 17 meses (intervalo de 1,5 a 48 meses) antes de la creatinina elevada (Hall et al., 2014). El pequeño grupo de gatos y la naturaleza retrospectiva de este estudio probablemente sobrestiman la sensibilidad y la especificidad de la SDMA como predictor del desarrollo de la CKD azotémica. La SDMA no estuvo disponible durante gran parte del período de tiempo durante el cual se recopilaron los datos usados en el presente estudio. Es interesante destacar que los algoritmos diseñados a partir de estos conjuntos de datos longitudinales grandes que implican a un gran número de felinos que se presentan a las prácticas veterinarias con una variedad de enfermedades diferentes fueron capaces de predecir el desarrollo de la CKD azotémica incluso 3 años antes de su aparición usando datos recopilados rutinariamente en la práctica veterinaria. Si la medición longitudinal de SDMA mejoraría el valor predictivo de los algoritmos desarrollados en el presente estudio justifica una mayor investigación.

Aunque los datos de EHR son sin duda clínicamente relevantes, usarlos en un entorno científico fue un desafío. Como tal, confirmar la precisión del diagnóstico de CKD fue un primer paso importante. Los datos usados para construir y validar este modelo provinieron de un gran número de clínicas y veterinarios durante un período de más de 20 años y los gatos con un diagnóstico formal de CKD mostraron patrones de sangre y orina que son consistentes con las pautas actualmente aceptadas (Figura 16s); esto en sí mismo proporciona confianza en el uso de estos datos como punto de referencia para desarrollar el modelo. Definir el estado de salud del conjunto complementario de gatos sin un diagnóstico formal de CKD fue más problemático. Un subconjunto de estos, los que se clasificaron como "CKD probable", tenían indicaciones claras de CKD en los resultados de análisis de sangre y/u orina o referencias en las notas médicas que sugerían CKD. Este grupo de gatos incluye aquellos en los que el veterinario no estaba seguro del diagnóstico (muy probablemente debido a información contradictoria) o porque el gato estaba en una etapa temprana de la enfermedad, o en donde por razones formales no pudieron ser diagnosticados. Sin embargo, este grupo no se incluyó al calcular la sensibilidad y somos conscientes de que esto podría sesgar las estimaciones dado que podría contener los casos más difíciles de predecir. Para los otros gatos sin un diagnóstico formal de CKD, se impuso una ventana de 2 años con observaciones y sin CKD para estar seguros de su estado "no CKD". Esto también podría haber sesgado las estimaciones de especificidad, ya que algunos podrían haber tenido CKD en etapa muy temprana.

El pronóstico de los gatos con CKD depende de la gravedad de la enfermedad en el momento del diagnóstico, con gatos identificados en Etapa 4 de IRIS con informes de tener una expectativa de vida significativamente más corta que aquellos diagnosticados en etapas más tempranas (Boyd et al. 2008; Geddes et al. 2013; Syme et al. 2006). La detección temprana de la CKD permite la implementación temprana de vías de atención que pueden ralentizar la progresión de la enfermedad, mejorar el pronóstico clínico y la calidad de vida, así como evitar situaciones que pueden provocar un empeoramiento de la función renal y una lesión renal aguda (Levin y Stevens, 2011). Por consiguiente, continúa el trabajo para desarrollar y validar nuevas herramientas de diagnóstico que apoyen a los practicantes clínicos en el diagnóstico temprano de la ^cK^dy representen una mejora en las medidas clínicas que se aplican rutinariamente en la práctica veterinaria actual (por ejemplo, creatinina en plasma, USG); cuyas limitaciones son bien reconocidas. Aquí se demostró una superposición significativa en las distribuciones de una variedad de criterios de diagnóstico aplicados rutinariamente entre gatos con y sin un diagnóstico de CKD (Figura 16). Esto destaca la naturaleza intrínsecamente multifactorial de la CKD, lo que significa que un único parámetro clínico existente por sí solo no tiene suficiente poder discriminatorio para informar de un diagnóstico.

El modelo de predicción de CKD desarrollado en este estudio conlleva varias ventajas para la práctica veterinaria. El primero es ayudar al veterinario a realizar el diagnóstico correcto sobre la base de los datos de pruebas de sangre y orina actualmente disponibles para un caso particular. El diagnóstico se complica por la naturaleza multifactorial de la CKD, con gatos individuales que a menudo muestran diferencias en la evolución de estos parámetros (Figura 17), muy probablemente debido a diferencias sutiles en la etiología y progresión de la enfermedad. Incluso se podría discutir si los humanos son capaces de aprender todos los patrones posibles porque estos pueden ser bastante diferentes entre gatos individuales (comparar, por ejemplo, gatos con CKD en la Figura 17E con la Figura 17H). Por lo tanto, tener un algoritmo que destaque un riesgo de CKD puede ser una adición muy útil al conjunto de herramientas de un veterinario practicante. Una segunda ventaja es la capacidad del algoritmo de predecir el riesgo de CKD antes que las estrategias diagnósticas convencionales, con un éxito (sensibilidad) del 44,2% 2 años antes del diagnóstico y del 63% 1 año antes del diagnóstico. Sin embargo, para permitir esta detección temprana, es importante que los gatos no solo visiten regularmente (dos veces al año o anualmente) a un veterinario, sino que también se tome una muestra de sangre y orina en cada visita. Ajuzgar por la base de datos, actualmente esto no es un suceso común (Tabla 33). Los enfoques como este resaltan el valor de la atención preventiva, con una mayor frecuencia de detección que no solo respalda la detección más temprana de la CKD, si no que con el tiempo también presenta oportunidades para monitorizar proactivamente un intervalo más amplio de condiciones que se diagnostican a través de medidas clínicas de rutina. Finalmente, es importante desarrollar y validar vías de atención basadas en la predicción temprana de la CKD, por ejemplo, comenzar una dieta formulada específicamente para ralentizar o detener la progresión de la enfermedad.

En conclusión, aquí se ha presentado evidencia del uso del aprendizaje automático para construir un algoritmo que predice gatos en riesgo de desarrollar CKD hasta 2 años antes del diagnóstico. La alta especificidad (>99%) del algoritmo, junto con una sensibilidad del 63%, significa que de 100 gatos con una prevalencia del 15%, 90 casos serán pronosticados correctamente como que no desarrollarán azotemia o desarrollarán azotemia en los siguientes 12 meses. Una fortaleza particular del enfoque actual radica en el uso de datos de detección de salud recopilados como parte de la práctica veterinaria de rutina, lo que significa que este modelo puede implementarse rápidamente en la práctica hospitalaria y/o software de laboratorio de diagnóstico para apoyar directamente a los veterinarios en la toma de decisiones clínicas.

Referencias

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Aunque la material divulgada en la presente y sus ventajas se han descrito en detalle, debe entenderse que pueden realizarse varios cambios, sustituciones y alteraciones en la presente sin apartarse del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Además, no se pretende que el alcance de la presente solicitud se limite a las realizaciones particulares del proceso, máquina, fabricación, composición de la materia, medios, métodos y pasos descritos en la memoria descriptiva. Como apreciará fácilmente un experto en la técnica a partir de la divulgación de la materia divulgada en la presente, los procesos, las máquinas, la fabricación, las composiciones de la materia, los medios, los métodos o los pasos, existentes en la actualidad o que se desarrollarán posteriormente que realicen sustancialmente la misma función o logren sustancialmente el mismo resultado que las realizaciones correspondientes descritas en la presente pueden utilizarse de acuerdo con la materia divulgada en la presente. Por consiguiente, se pretende que las reivindicaciones adjuntas incluyan dentro de su alcance tales procesos, máquinas, fabricación, composiciones de materia, medios, métodos o pasos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un sistema informático para identificar la susceptibilidad a desarrollar enfermedad renal crónica (CKD) en un felino, el sistema informático comprendiendo:

un procesador; y

una memoria que almacena código que, cuando es ejecutado por el procesador, hace que el sistema informático:

reciba por lo menos un nivel de entrada de uno o más biomarcadores del felino y opcionalmente un nivel de entrada de una edad del felino, en donde por lo menos uno del uno o más biomarcadores comprende información referente a un nivel de gravedad específica de la orina, un nivel de creatinina, un nivel de proteína en la orina, un nivel de nitrógeno ureico en sangre (BUN) o urea, un recuento de glóbulos blancos (WBC) o pH de la orina, o cualquier combinación de los mismos;

analice y transforme el por lo menos un nivel de entrada del uno o más biomarcadores y opcionalmente el nivel de entrada de edad organizando y/o modificando cada nivel de entrada para derivar una puntuación de probabilidad o una etiqueta de clasificación a través de un algoritmo de clasificación, en donde el algoritmo de clasificación comprende código desarrollado a partir de un conjunto de datos de entrenamiento, el conjunto de datos de entrenamiento comprendiendo información médica referente tanto a una primera pluralidad de biomarcadores y opcionalmente edades de un primer conjunto de felinos de muestra como a una segunda pluralidad de biomarcadores y opcionalmente edades de un segundo conjunto de felinos de muestra, en donde el algoritmo de clasificación se desarrolla usando un algoritmo de entrenamiento;

en donde el algoritmo de clasificación es uno de un clasificador duro, que determina la etiqueta de clasificación de si el felino está en riesgo de desarrollar CKD, o un clasificador suave, que determina la puntuación de probabilidad de que el felino desarrolle CKD;

genere una salida, en donde la salida es la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad; determine o categorice, basándose en la salida, si el felino está en riesgo de desarrollar CKD; y determine una recomendación personalizada sobre la base de la determinación o categorización.

2. El sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:

(i) el código, cuando es ejecutado por el procesador, hace además que el sistema muestre la determinación o categorización y la recomendación personalizada en una interfaz gráfica de usuario, o

(ii) en donde el sistema comprende además:

un dispositivo de comunicación para transmitir y recibir información; en donde:

el por lo menos un nivel de entrada se recibe desde un segundo sistema remoto, a través del dispositivo de comunicación; y

el código, cuando es ejecutado por el procesador, hace que el sistema transmita la determinación o categorización y la recomendación personalizada al segundo sistema remoto, a través del dispositivo de comunicación.

3. Un método implementado por ordenador para identificar la susceptibilidad a desarrollar enfermedad renal crónica (CKD) en un felino, que comprende los pasos de:

recibir por lo menos un nivel de entrada de uno o más biomarcadores del felino y opcionalmente un nivel de entrada de una edad del felino, en donde por lo menos uno del uno o más biomarcadores comprende información referente a un nivel de gravedad específica de la orina, un nivel de creatinina, un nivel de proteína en la orina, un nivel de nitrógeno ureico en sangre (BUN) o urea, un recuento de glóbulos blancos (WBC) o pH de la orina, o cualquier combinación de los mismos;

analizar y transformar el por lo menos un nivel de entrada del uno o más biomarcadores y opcionalmente el nivel de entrada de la edad organizando y/o modificando cada nivel de entrada para derivar una puntuación de probabilidad o una etiqueta de clasificación a través de un algoritmo de clasificación, en donde el algoritmo de clasificación comprende código desarrollado a partir de un conjunto de datos de entrenamiento, el conjunto de datos de entrenamiento comprendiendo información médica referente tanto a una primera pluralidad de biomarcadores y opcionalmente edades de un primer conjunto de felinos de muestra como a una segunda pluralidad de biomarcadores y opcionalmente edades de un segundo conjunto de felinos de muestra, en donde el algoritmo de clasificación se desarrolla usando un algoritmo de entrenamiento;

generar una salida, en donde la salida es la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad; determinar o categorizar, basándose en la salida, si el felino está en riesgo de desarrollar CKD; y determinar una recomendación personalizada sobre la base de la determinación o categorización.

4. El método implementado por ordenador de acuerdo con la reivindicación 3, en donde:

(i) el método comprende además el paso de mostrar la determinación o categorización y la recomendación personalizada en una interfaz gráfica de usuario, o

(ii) el por lo menos un nivel de entrada se recibe desde un segundo sistema remoto, a través de un dispositivo de comunicación; y que comprende además el paso de:

transmitir la determinación o categorización y la recomendación personalizada al segundo sistema remoto, a través del dispositivo de comunicación.

5. Un medio legible por ordenador no transitorio, que almacena instrucciones que, cuando son ejecutadas por un procesador, hacen que un sistema informático ejecute los pasos del método de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5.

6. El sistema, el medio legible por ordenador no transitorio o el método implementado por ordenador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el algoritmo de clasificación se desarrolla usando uno de: un algoritmo de entrenamiento supervisado bajo la supervisión del uno o más biomarcadores, y opcionalmente las edades; o un algoritmo de entrenamiento no supervisado.

7. El sistema, el medio legible por ordenador no transitorio o el método implementado por ordenador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el por lo menos un nivel de entrada comprende mediciones secuenciales del uno o más biomarcadores medidas en diferentes puntos temporales.

8. El sistema, el medio legible por ordenador no transitorio o el método implementado por ordenador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el primer conjunto de felinos de muestra ha sido diagnosticado con CKD y el segundo conjunto de felinos de muestra no ha sido diagnosticado con CKD.

9. El sistema, el medio legible por ordenador no transitorio o el método implementado por ordenador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el conjunto de datos de entrenamiento se estratifica en 2 o más partes para la validación cruzada y/o se filtra por un conjunto de criterios de inclusión y/o exclusión.

10. El sistema, el medio legible por ordenador no transitorio o el método implementado por ordenador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el algoritmo de entrenamiento comprende un algoritmo seleccionado del grupo que consiste en regresión logística, red neuronal artificial (ANN), red neuronal recurrente (RNN), K vecinos más cercanos (KNN), Naive Bayes, máquina de vectores de soporte (SVM), bosque aleatorio, AdaBoost, KNN con deformación de tiempo dinámica (DTW), RNN con memoria a corto plazo de larga duración (LSTM), un algoritmo de regularización que comprende un 5% o más de abandono para evitar el sobreajuste, y cualquier combinación de los mismos

11. El sistema, el medio legible por ordenador no transitorio o el método implementado por ordenador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la recomendación personalizada es un régimen dietético, y el régimen dietético se selecciona del grupo que consiste en una dieta baja en fósforo, una dieta baja en proteínas, una dieta baja en sodio, una dieta con suplementos de potasio, una dieta con suplementos de ácidos grasos poliinsaturados (PUPA), una dieta con suplementos de antioxidantes, una dieta con suplementos de vitamina B, una dieta líquida y cualquier combinación de las mismas.

12. El sistema, el medio legible por ordenador no transitorio o el método implementado por ordenador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el uno o más biomarcadores comprende:

(i) información referente al nivel de gravedad específica de la orina, el nivel de creatinina y el nivel de urea o nitrógeno ureico en sangre (BUN), o

(ii) información referente al nivel de gravedad específica de la orina, el nivel de creatinina, el nivel de proteína en la orina, el nivel de urea o de nitrógeno ureico en sangre (BUN), el recuento de glóbulos blancos (WBC) y el pH de la orina.

13. El sistema, el medio legible por ordenador no transitorio o el método implementado por ordenador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende recibir por lo menos un nivel de entrada de uno o más biomarcadores del felino y un nivel de entrada de una edad del felino, que comprende preferiblemente recibir

niveles de entrada de biomarcadores que comprenden información referente a un nivel de gravedad específica de la orina, un nivel de creatinina y un nivel de urea o nitrógeno ureico en sangre (BUN); y

un nivel de entrada de una edad del felino.

14. El sistema, el medio legible por ordenador no transitorio o el método implementado por ordenador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los niveles de entrada de los biomarcadores y la edad del felino se relacionan con registros médicos de una o más visitas del felino o por lo menos 2 visitas del felino.

15. El sistema, el medio legible por ordenador no transitorio o el método implementado por ordenador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad se relacionan con:

(i) el estado del felino de contraer enfermedad renal crónica (CKD) en el momento de la determinación de la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad,

(ii) el riesgo del felino de desarrollar enfermedad renal crónica (CKD) después de la determinación de la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad,

(iii) el riesgo del felino de desarrollar enfermedad renal crónica (CKD) aproximadamente 1 año después de la determinación de la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad, o

(iv) el riesgo del felino de desarrollar enfermedad renal crónica (CKD) aproximadamente 2 años después de la determinación de la etiqueta de clasificación o la puntuación de probabilidad.