JP5855094B2 - 腎疾患のためのマーカー - Google Patents
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Description
本出願は米国特許仮出願第61/351,183号(2010年6月3日出願)および米国特許仮出願第61/411,280号(2010年11月8日)(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に基づく優先権を主張する。
腎疾患は、水分摂取量の増加、頻尿、食欲減退、体重低下、および筋萎縮に関係する。一般に、腎疾患の臨床症状が現れた時には、回復不能な腎障害が起こっている。早期発見により、より早期に治療を行うことができ、それによって疾病の進行が遅延される。現行の治療には、透析、そして低リン・低タンパク質食事療法がある。残念ながら、慢性腎疾患を治癒させる方法はなく、最終的には腎不全が起こる。このため、寿命を延長し、クオリティオブライフを向上するためには、早期発見が極めて重要である。
本発明は、腎疾患患者を同定するための試薬および方法を提供する。本発明の試薬および方法は、特定の代謝産物、完全長タンパク質およびタンパク質フラグメント、特に患者腎臓サンプル中のイノシンヌクレオシドおよび以下のタンパク質:アポリポタンパク質C-I、アポリポタンパク質C-II、フィブリノーゲンα鎖、もしくはフィブリノーゲンA-α鎖、キニノゲン、ケラチン10(keratin Type I cytoskeletol 10)、シスタチンA、シスタチンB、インターαインヒビターH4(ITIH4)、および/またはSEQ ID NO:1-59のうちの1つもしくはそれ以上のレベルの検出に関するものである。完全長タンパク質およびタンパク質フラグメントの相対レベルが、腎臓/腎性疾患の診断のためのバイオマーカーとなる。本発明の試薬および方法は、更に、腎臓/腎性疾患のバイオマーカーとして、イノシン濃度を測定することに関する。本発明に記載する試薬および方法の特定の態様は、腎疾患に特異的なタンパク質バイオマーカーの検出に適合する。ある態様では、SEQ ID NO:3、7、13、または20に特異的な抗体を用いて、腎疾患患者において生成されるタンパク質およびタンパク質フラグメントに結合させる;本明細書で同定されたそれらのタンパク質の非制限的な例として、アポリポタンパク質C-I、アポリポタンパク質C-II、フィブリノーゲンα鎖、またはフィブリノーゲンA-α鎖がある。更なる態様では、抗体はCysB1、CysA、キニノゲン、インターαインヒビターH4(ITIH4)、またはケラチン10がある。ある特定の態様では、イノシンの示差的レベルを測定する方法により、腎疾患のバイオマーカーが提供される。イノシンレベルは、例えばLC/MSまたはイノシン特異的抗体によって測定してもよい。更なる態様では、本明細書に記載する試薬および方法は、血液、血清、血漿、または尿中のタンパク質レベルの変化を検出することを目的とする。腎疾患で起こる、多数のタンパク質およびタンパク質フラグメントの変化を本明細書に開示するが、それらの非制限的な例として、下記に詳述するアミノ酸配列がある(表1参照)。本発明のある態様では、腎疾患患者サンプル中でレベルの変化を示す、本明細書に開示する1つまたは複数のポリペプチド配列を提供する。更なる態様では、本発明は、SEQ ID NO:1-59からなるポリペプチドの1つまたは複数に特異的な抗体を用いて腎疾患を同定するための診断法を提供する。
本発明について以下に更に具体的に記載するが、本明細書に記載する実施例は単に例証を意図するものであり、多くの改変および変更が当業者には明白である。本明細書および別添の特許請求の範囲における使用では、特に記載しない限り、単数形の記載は複数形も包含する。本明細書で使用する用語は、一般に、本発明の文脈において、また、それぞれの用語が使用される特定の文脈において、当業界での通常の意味を有する。いくつかの用語については、実務者に本発明の説明に関する更なる手引きとなるよう、以下に、より具体的に定義する。
以下の実施例は、本発明の具体的な態様、および、その種々の使用法について例証する。それらは単に説明を目的とするものであって、本発明を制限するものと解釈すべきではない。
患者血液サンプルをイヌ(複数)から回収した。これらのイヌは単一の家族のメンバーであり、1997年からテキサスA&M大学で飼育されていたものである。より具体的には、この家族は、X連鎖性遺伝性ニューロパチー(XLHN)を有するヘテロ接合(キャリア)のメスのコロニーである。XLHNは、COL4A5遺伝子中の変異によって起こり、メス・イヌでは、IV型コラーゲンペプチドのモザイク状発現が起こり、3から6ヶ月齢で、糸球体性タンパク尿が発症する。Nabityら, J Vet Intern Med 2007; 21:425-430。コントロール対被験(疾患)を選択し、コントロールは健常なイヌ、被験群または疾患群はクレアチニンレベルの上昇を示しているイヌとした。
被験サンプルおよびコントロールサンプルを液体クロマトグラフィー/質量分析(LC/MS)に施与し、示差的に生成されるポリペプチドを質量によって同定した。その後、既存のデータベースのペプチドID検索を行うことによって、同定されたポリペプチドの質量のアノテーションを行い、相当するタンパク質名を判定した。ペプチドアノテーションのためのユニークなデータベースをNCBI、Swissprot、Uniprotから作製した。
液体クロマトグラフィーのパラメータ
溶媒A:0.1%ギ酸/水;溶媒B:0.1%ギ酸/アセトニトリル;カラム:Acquity UPLC BEH130 C18 1.7μM 内径2.1 x 長さ150mm;ガードカラム:vanguard BEH 300 C18 1.7uM;注入量:25μL;トレイ温度:10℃;カラムオーブン温度:45℃;MS分析時間:60分;流路切替バルブ(divert valve):無し
イヌ血清を、IDEXX Reference Laboratoriesに提出された野外標本から得た。イヌの品種および年齢は種々であった。血清クレアチニンが<1.8 mg/dLである25サンプルを低クレアチニン群とし、血清クレアチニンが>1.8 mg/dLである25サンプルを高クレアチニン群とした。この場合も、高クレアチニンは腎疾患と関係するため、イノシンレベルを評価し、イノシンが腎機能の低下のバイオマーカーとなり得るか否かを判定した。
ガードカラム:vanguard BEH 300 C18 1.7uM
注入量:25μL
トレイ温度:10℃
カラムオーブン温度:45℃
MS分析時間:60分
流路切替バルブ:廃液へ 0-5、ソースへ 5-55、廃液へ 55-60
MSスキャンイベント1:FTMS;分解能30000;スキャン範囲100.0-500.0
MSスキャンイベント2:FTMS;分解能30000;スキャン範囲500.0-2000.0
MSチューンファイル値
ソースタイプ:ESI
キャピラリー温度(℃):250.00
シースガス流:24.00
Auxガス流:13.00
スイープガス流:0
イオントラップMSn AGC Target:10000
FTMS Injection waveforms:オフ
FTMS AGC Target:500000
ソース電圧(kV):4.50
ソース電流(μA):100.00
キャピラリー電圧(V): 68.28
チューブレンズ(V): 130.00
スキマーオフセット(V): 0.00
多重極RF増幅器(Multipole RF Amplifier)(Vp-p)):550.00
多重極00オフセット(V):-1.60
レンズ0電圧(V):-2.70
多重極0オフセット(V):-5.80
レンズ1電圧(V):-11.00
ゲートレンズオフセット(V):-60.00
多重極1オフセット(V):-10.50
フロントレンズ(V):-5.18
FTMSフルマイクロスキャン:1
FTMSフルMax Ion Time (ms):500
イオントラップMSnマイクロスキャン:3
イオントラップMSn Max Ion Time:100
1.移動相A:1リットルの水に1mlの酢酸を添加し、十分撹拌する。
2.移動相B:1リットルのアセトニトリルに1mlの酢酸を添加し、十分撹拌する。
1.5mgの重水素化クレアチニンおよび6-クロロプリンリボシドを20mlのバイアルに秤取する。
2.5mlの水を添加して希釈する(1mg/ml溶液)。
3.#2の5mlを2リットルのフラスコに移し、水を2リットルの印まで添加する(2.5μg/ml溶液)。
4.#3を内部STD添加溶液(spiking solution)として使用する。
1.10mgのクレアチニンおよび10mgのイノシンを2mlバイアルに秤取し、10mlの水を添加して溶解する(1mg/ml溶液)。
2.345mgのウシ血清アルブミン(BSA)を5mlのリン酸バッファー溶液中に秤取する。十分撹拌する。必要により、スケールアップまたはスケールダウンする(PBS-BSA溶液)。
3.5μlの1mg/ml溶液を990μlのPBS-BSA溶液中に移す(5μg/ml 標準点1)。
4.#3から一連の1/1希釈液を11段階調製する(標準点2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、およびブランク)。
1.血清サンプルを解凍する。
2.サンプルを10秒間ボルテックスした後、室温、3000xgで10分間遠心分離を行う。
3.50μlのサンプルおよびSTD曲線点をマイクロチューブまたは96ウェルプレートに移す。
4.50μlのIS溶液を各サンプルに添加する。
5.100μlのアセトニトリルを添加する。
6.ボルテックスで混合する。
7.水浴中、20分間超音波処理を行う。
8.25℃、3000xgで20分間遠心分離を行う。
9.0.4ミクロンのナイロンフィルターを用いて、褐色バイアル/96ウェルプレート中に上清をろ過する。
10.サンプルをLC/MSで分析する。
実施例1に記載するように、ヘテロ接合性メスXLHNイヌから患者血液サンプルを採取した。サンプルは、実施例1に記載するように調製した。ただし、すべての画分は0.1%ギ酸/(35%アセトニトリル/水)で溶出し、サンプルは、0.1%ギ酸/(3.5%アセトニトリル/水)で再構築した。
種々の種およびサイズのイヌに二クロム酸塩を注射し、具体的には尿細管障害による、腎障害を誘導した。Rueggら, Toxicol Appl Pharmacol. 1987, 90(2):261-7;Pedraza-Chaverriら, BMC Nephrology 2005, 6:4;Chiusoloら, Toxicol Pathol. 2010, 38:338-45参照。具体的には、イヌに0.2mL/kgの二クロム酸カリウム(5mg/ml)を注射した。種々の時点で回収した血液サンプルから血清を調製した。イヌNGAL ELISAキット(BioPorto Diagnostics社、デンマーク ゲントフテ)を用い、製造者の説明書に従って、NGAL(好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン)のアッセイを行った。二クロム酸塩注射後の種々の時点で採取した血液サンプル由来の血清中のイノシン濃度を測定した。前記の実施例(腎臓アッセイLC/MS)に記載したように、イノシンおよびクレアチニンをLC/MSで測定した。
Claims (11)
- 腎疾患を診断する方法であって、
(a)非ヒト患者サンプル中のポリペプチドの少なくとも1つの量を測定し(ここで、該ポリペプチド(単数または複数)はSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12およびSEQ ID NO:13の1つまたはそれ以上を含む)、そして
(b)非ヒト患者サンプル中の該少なくとも1つのポリペプチドの量をコントロールサンプルと比較する(ここで、患者サンプル中のポリペプチドのレベルとコントロールサンプル中のものとの差異が、腎疾患の指標となる)
ことを含む、上記方法。 - 該ポリペプチドがアポリポタンパク質C-I若しくはアポリポタンパク質C-IIまたはそれらのフラグメントである、請求項1記載の方法。
- 該ポリペプチドの量の測定を液体クロマトグラフィー/質量分析(LC/MS)で行う、請求項1記載の方法。
- 腎疾患が糸球体性である、請求項1記載の方法。
- 腎疾患が尿細管性である、請求項1記載の方法。
- 該非ヒト患者が哺乳動物である、請求項1記載の方法。
- 該非ヒト患者がネコまたはイヌである、請求項6記載の方法。
- 該非ヒト患者サンプルが血液、血清、血漿、または尿である、請求項1記載の方法。
- 該ポリペプチドがSEQ ID NO:1を含む、請求項1記載の方法。
- ポリペプチドの量の測定をイムノアッセイによって行う、請求項1記載の方法。
- SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12およびSEQ ID NO:13の1つまたはそれ以上からなる、単離されたポリペプチド。
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