CN102883724A - 美洛昔康在长期治疗猫的肾脏疾病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有NSAID或其药理学上可接受的盐及一种或多种媒剂的制剂，其用于治疗猫的肾脏疾病。与未治疗的猫相比，用NSAID治疗后，猫的血清肌酸酐浓度随时间上升的程度较低。

Description

美洛昔康在长期治疗猫的肾脏疾病中的用途
发明领域
本发明涉及美洛昔康(meloxicam)在治疗猫的肾脏疾病中的长期用途。
发明背景
慢性肾脏疾病(CKD)及慢性肌肉骨骼疾病(例如骨关节炎(OA))在老年猫中较为常见且经常同时存在。这些病症影响猫的生活质量且经常需要治疗。美洛昔康为昔康(oxicam)家族的COX 2选择性NSAID。其为当前唯一批准在猫中长期使用的NSAID分子。然而，肾脏功能受损在NSAID数据表上列为禁忌症或警告。慢性肾脏疾病在猫中极为常见。人们认为肾脏疾病在猫中的发病率会随着年龄而增加。
2007年，美洛昔康经批准以第1天0.1mg/kg然后0.05mg/kg的口服剂量在猫中长期使用。然而，无现有技术显示美洛昔康的用途适于长期治疗猫科动物，以治疗慢性肾脏(kidney/renal)疾病。Gunew报导，可用浓度介于0.01mg/kg与0.03mg/kg之间的美洛昔康治疗罹患骨关节炎的猫科动物。(Gunew等人，Long-term safety,efficacy and palatability of oral meloxicam at 0.01-0.03 mg/kgfor treatment of osteoarthritic pain in cats.Journal of Feline Medicine andSurgery 2008,10,235-241)。在5.8个月的平均治疗持续时间后完成试验。然而，此研究不包括任何可比的安慰剂产品或客观的有效性测量，而仅有主观的有效性测量。
Gunew进一步研究了在用美洛昔康治疗后的猫的肌酸酐值。由Clarke及Bennett所实施的短期(23天)概念研究还已显示，可使用0.05mg/猫的美洛昔康日剂量来治疗骨关节炎(Clarke及Bennett,Feline osteoarthritis:a prospectivestudy of 28 cases.Journal of Small Animal Practice 2006,47,439-445)。此研究不包括经较长时期的美洛昔康治疗的任何完整研究及评价。
因此，本发明的目标在于在猫、尤其老年猫中研发肾脏疾病的长期治疗。
发明详述
令人惊奇地，已发现可使用非甾体抗炎药(NSAID)(例如但不限于美洛昔康)来长期治疗猫、尤其老年猫的肾脏疾病。
根据本发明，用于长期治疗猫的肾脏疾病的药物活性物质为NSAID。优选地，NSAID为以下类别的活性物质：丙酸衍生物、乙酸衍生物、芬那酸(fenamic acid)衍生物、联苯甲酸衍生物、昔康型/酸性烯醇式甲酰胺(acidenolcarboxamide)的环加氧酶(COX)抑制剂、具有甲基磺酰基或氨基磺酰基取代基的二芳基杂环以及酸性磺酰胺(acid sulphonamide)。
作为丙酸衍生物的实例提及以下活性物质，但此列表不应视为限制此活性物质的类别：布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸及氟洛芬或其药学上可接受的盐。
乙酸衍生物的实例包括以下活性物质，但该列表不对此活性物质的类别构成任何限制：吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、萘丁美酮、双氯芬酸、芬氯酸、阿氯芬酸、溴芬酸、异丁芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、依托度酸及奥品酸(oxpinac)或其药学上可接受的盐。
作为芬那酸衍生物的实例提及以下活性物质，但该列表不对此活性物质的类别构成限制：甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸及托芬那酸或其药学上可接受的盐。
联苯甲酸衍生物的实例包括以下活性物质，但该列表不对此活性物质的类别构成限制：二氟尼柳及氟苯柳或其药学上可接受的盐。
以下为昔康型/酸性烯醇式甲酰胺的环加氧酶(COX)抑制剂的实例：例如美洛昔康、吡罗昔康、氯诺昔康、替诺昔康、屈噁昔康、伊索昔康，优选为美洛昔康或其药学上可接受的盐，但该列表不对此活性物质的类别构成限制。
作为酸式磺酰胺的实例提及尼美舒利，但不应对此活性物质的类别构成限制。
根据本发明，特别优选含有酸性烯醇式甲酰胺/昔康作为活性物质的那些，例如吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康及美洛昔康或其药学上可接受的盐，特别优选美洛昔康。
因此，本发明提供非甾体抗炎药(NSAID)或其药理学上可接受的盐，其用于治疗猫的慢性肾脏疾病。优选地，本发明提供NSAID (例如昔康型/酸性烯醇式甲酰胺的环加氧酶(COX)抑制剂，优选美洛昔康)或其药学上可接受的盐，其用于治疗猫的慢性肾脏疾病。本发明还提供非甾体抗炎药或其药理学上可接受的盐(例如昔康型/酸性烯醇式甲酰胺的环加氧酶(COX)抑制剂，优选美洛昔康，或其药学上可接受的盐)在制备用于治疗猫的肾脏疾病，优选慢性肾脏疾病的兽医学组合物中的用途。NSAID包括(但不限于)昔康型化合物，优选美洛昔康，或其药理学上可接受的盐。根据本发明，药理学上可接受的美洛昔康盐优选包含葡甲胺(meglumine)盐、钾盐或铵盐，甚至更优选为美洛昔康葡甲胺盐。
用包含NSAID(例如昔康型/酸性烯醇式甲酰胺的环加氧酶(COX)抑制剂，优选美洛昔康)或其药学上可接受的盐的组合物的治疗为猫的肾脏疾病的长期治疗。肾脏疾病优选为慢性疾病。该治疗可改良肾脏功能，其可通过测量血清肌酸酐浓度来监测。患有CKD的猫的肌酸酐浓度会升高。在用该NSAID治疗后，这些肌酸酐浓度随时间上升的程度将会较低。如表1中所示的CKD的IRIS 2006分级法限定并归类了升高的血浆肌酸酐浓度。用包含NSAID(例如昔康型/酸性烯醇式甲酰胺的环加氧酶(COX)抑制剂，优选美洛昔康)或其药学上可接受的盐的组合物治疗将不会加剧老年猫现存的肾脏功能不全/肾脏疾病，也不会引发任何肾脏疾病，而是实际上会使患有肾脏疾病的猫升高的肌酸酐值降低。
在治疗期间，通过测量血浆肌酸值观察肾功能的改善，其导致血浆肌酸酐值进展延缓并因此延缓肾功能的恶化。通常而言且如表1所述，血浆肌酸酐值低于140μmol/L的猫被分类为具有一些肾脏异常，血浆肌酸酐值为140至249μmol/L的猫具有轻度肾性氮血症(renal azotaemia)，其显示轻微临床体征或不显示临床体征，血浆肌酸酐值为250至439μmol/L的猫具有中度肾性氮血症，其显示全身性临床体征，并且血浆肌酸酐值超过440μmol/L的猫具有重度肾性氮血症，其显示许多额外的肾脏临床体征。所述改善的肾功能表现为血浆肌酸酐值进展的延缓，其通过这些值进行监测，例如已经监测了具有平均血浆肌酸酐值为160μmol/L的慢性肾脏疾病的猫共6至40个月的时间，结果最后测量显示了170μmol/L的值。相反，具有平均血浆肌酸酐浓度为160μmol/L的慢性肾脏疾病的猫，其未接受NSAID治疗6至40个月，在6至40个月结束时具有240μmol/L的平均血浆浓度。这表示经6至40个月的时间，血浆肌酐浓度的增加降低了约400%。
因此根据另一方面，提供包含NSAID(例如昔康型/酸性烯醇式甲酰胺的环加氧酶(COX)抑制剂，优选美洛昔康)或其药学上可接受的盐的组合物用于治疗猫的肾脏疾病，优选CKD，其中所述猫具有超过140μmol/L，优选约140至439μmol/L，更优选140至249μmol/L的血浆肌酸值。
如上所述，用NSAID(例如昔康型/酸性烯醇式甲酰胺的环加氧酶(COX)抑制剂，优选美洛昔康)或其药学上可接受的盐治疗罹患肾脏疾病，尤其CKD的猫产生了意料不到的血浆肌酸酐值进展的延缓。因此，根据另一方面，提供包含NSAID(例如昔康型/酸性烯醇式甲酰胺的环加氧酶(COX)抑制剂，优选美洛昔康)或其药学上可接受的盐的组合物用于治疗猫的肾脏疾病，优选CKD，其中所述治疗产生血浆肌酸值的进展延缓超过50%，优选超过100%，甚至更优选超过200%，甚至更优选超过400%，优选地与上述未接受治疗的猫比较。进展的延缓可以经至少6个月的时间后获得，优选经6至40个月。
如本文实施例所述，当用NSAID(例如昔康型/酸性烯醇式甲酰胺的环加氧酶(COX)抑制剂，优选美洛昔康)或其药学上可接受的盐治疗时，罹患具有平均血浆肌酸酐值为约160μmol/L (IRIS 2006分级2)的CKD的猫经6至40个月后未出现IRIS 2006分级3的CKD。因此根据另一方面，提供包含NSAID (例如昔康型/酸性烯醇式甲酰胺的环加氧酶(COX)抑制剂，优选美洛昔康)或其药学上可接受的盐的组合物用于减缓猫的肾脏疾病，优选CKD的进展。在上下文中，“减缓肾脏疾病的进展”或“改善肾功能”是指未从较低的IRIS 2006分级进展至较高的IRIS 2006分级。
本发明进一步提供含有NSAID(例如昔康型/酸性烯醇式甲酰胺的环加氧酶(COX)抑制剂，优选为美洛昔康)或其药学上可接受的盐的制剂，其用于治疗猫的慢性肾脏疾病，该制剂基本上由非甾体抗炎药、水、任选地一种或多种添加剂组成，所述添加剂选自缓冲剂、增溶剂、防腐剂及任选的增稠剂。该制剂包含NSAID(例如美洛昔康)或药理学上可接受的盐。此外，本发明提供含有NSAID(例如昔康型/酸性烯醇式甲酰胺的环加氧酶(COX)抑制剂，优选为美洛昔康)或其药学上可接受的盐的制剂在制备用于治疗猫的肾脏疾病的兽医组合物中的用途，其基本上由非甾体抗炎药、水、任选地一种或多种添加剂组成，所述添加剂选自缓冲剂、pH调节剂、增溶剂、防腐剂及任选地增稠剂。
在另一方面中，本发明涉及给药包含美洛昔康及如本文所定义的其它赋形剂的制剂用于治疗肾脏疾病并延缓这些肾脏疾病，优选慢性肾脏疾病。
根据本发明，所述制剂优选含有NSAID (例如昔康型化合物，优选美洛昔康)，其呈碱或药学上可接受的盐。优选地，美洛昔康的盐选自葡甲胺钠盐、钾盐或铵盐，最优选美洛昔康葡甲胺盐。
溶液或悬浮液的其它成份包含用于所述制剂的悬浮液或溶液的熟知试剂，例如悬浮剂、防腐剂、甜味剂、pH调节剂及溶剂(例如水)。
所用悬浮剂可为(例如)有机水胶体形成剂，例如纤维素醚和/或二氧化硅，优选羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或二氧化硅或无水胶体二氧化硅，优选无水胶体二氧化硅和/或羟乙基纤维素。
所用防腐剂可为(例如)苯甲酸或其任何衍生物或盐，优选苯甲酸钠。
所用甜味剂可为(例如)糖醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇、木糖醇；或人工甜味剂，例如糖精或其任一盐、环己胺磺酸盐、阿斯巴甜(aspartame)、蔗糖素、索马汀(thaumatin)或其任一盐、乙酰氨基磺酸钾、其水溶液、或其混合物，优选山梨醇、甘油、糖精或糖精钠及甘油。其它甜味剂可为人工香味剂，例如人工水果或肉香味剂，例如蜂蜜、草莓、覆盆子或牛肉或鱼肉香料，优选为蜂蜜。
所用pH调节剂可为(例如)磷酸二氢钠二水合物/柠檬酸单水合物缓冲剂、甘氨酸/HCl、邻苯二甲酸氢钾/HCl、柠檬酸/磷酸盐、柠檬酸盐-磷酸盐-硼酸盐/HCl或Britton-Robinson缓冲剂、其混合物或与其它生理学上可接受的液体(例如甘油或任选的糖醇水溶液)的混合物，优选磷酸二氢钠二水合物与柠檬酸单水合物。
优选地，用于治疗猫的肾脏疾病的制剂包含作为活性成份的美洛昔康、高分散的二氧化硅、羟乙基纤维素、山梨醇溶液(非晶形)、甘油、木糖醇、磷酸二氢钠二水合物、柠檬酸单水合物、糖精钠晶体、苯甲酸钠及香料及纯净水。
在另一方面中，本发明优选涉及用于治疗猫的肾脏疾病的制剂，其包含美洛昔康、苯甲酸钠、无水胶体二氧化硅、羟乙基纤维素、甘露醇、甘油、糖精钠二水合物、木糖醇、甘氨酸、HCl、香料及纯净水。
经至少6个月的长期时间进行治疗，优选范围选自6个月至40个月、10个月至40个月、10个月至37个月、10个月至30个月、10个月至25个月、10个月至20个月、10个月至17个月、11个月至40个月、11个月至37个月、11个月至30个月、11个月至25个月、11个月至20个月、11个月至17个月、12个月至40个月、12个月至37个月、12个月至30个月、12个月至25个月、12个月至20个月、12个月至17个月、13个月至40个月、13个月至37个月、13个月至30个月、13个月至25个月、13个月至20个月、13个月至17个月、14个月至40个月、14个月至37个月、14个月至30个月、14个月至25个月、14个月至20个月及14个月至17个月。
年长猫或老年猫在本文中定义为5岁或更大，优选为5岁至20岁、甚至更佳7岁至17岁、特别优选10岁至13.4岁至15.5岁至16岁。研究显示，53%年龄超过7岁的猫患有肾脏疾病。
肾脏疾病可以包括获得性肾脏疾病(例如慢性肾小管间质性肾炎、肾小球肾炎、肾盂肾炎、淀粉样变性、肾盂积水、肾淋巴瘤)或导致猫肾功能衰竭的先天性疾病(例如多囊性肾病、肾不发育、肾发育不全、肾发育不良、淀粉样变性)。这些可能为或可能不为慢性疾病状态。因此，根据另一方面，所述非甾体抗炎药(NSAID)，优选美洛昔康用于治疗猫、尤其老年猫的肾脏疾病，其中所述肾脏疾病包括慢性肾小管间质性肾炎、肾小球肾炎、肾盂肾炎、淀粉样变性、肾盂积水、肾淋巴瘤或导致猫肾功能衰竭的先天性疾病(例如多囊性肾病、肾不发育、肾发育不全、肾发育不良、淀粉样变性)。
在另一实施方式中，对猫的治疗可以以用于猫的制剂实施，这些猫为5岁或更大，优选5岁至20岁、甚至更优选7岁至17岁、特别优选10岁至13.4岁至15.5岁至16岁。制剂的日剂量介于每天0.01mg/kg与0.075mg/kg之间，优选0.01mg/kg至0.05mg/kg、甚至更优选0.01mg/kg至0.03mg/kg。发现用于中值维持剂量的最低有效剂量为0.02mg/kg。该范围可用于治疗肾脏疾病。优选地，制剂含有美洛昔康盐、水、任选的一种或多种添加剂或基本上由其组成，所述添加剂选自缓冲剂、增溶剂、防腐剂及任选地增稠剂。
实施例
在猫科动物专用实践的医疗记录中搜索在4年期间用美洛昔康治疗的患有OA的猫。对OA的诊断基于以下之中任两者：主人记录的运动性变化和/或身体检查结果或X光照片变化。所纳入的猫大于7岁且经美洛昔康治疗6个月以上的持续时间。定期监测生物化学、尿液分析及体重。比较年老非肾治疗组及肾治疗组的肾脏疾病的进展与来自相同诊所的年龄匹配及IRIS匹配的未治疗对照组的肾脏疾病的进展。CKD的IRIS分级遵守关于诊断及评价小型动物肾脏疾病的进展的具体指导方针，如下文所述。根据疾病分级将动物分成三类，参见表1(www.iris-kidney.com)。
Figure BDA00002355253500071
令人惊奇地，结果显示，0.02mg/kg美洛昔康的维持给药不会加速属于IRIS分级1至分级3肾脏疾病的老年猫的肾脏疾病的进展，而实际上会延缓肌酸酐值的进展，并因此显示延缓肾脏功能恶化的体征。因此，美洛昔康可用于治疗患有肾脏疾病的猫。
材料及方法
在墨尔本郊区猫科动物专用实践数据库中搜索在4年期间已用美洛昔康(Metacam口服悬浮液，Boehringer Ingelheim)治疗慢性肌肉骨骼疾病的猫。对骨关节炎或变形性椎关节强硬的诊断基于以下之中任两者：主人记录的运动性变化、身体检查结果或X光照片变化。纳入标准包括大于7岁的猫，其已用美洛昔康连续治疗6个月以上的持续时间且具有可供审阅的完整医疗记录。另外，仅纳入已定期监测血清生物化学、尿液分析及体重的猫。
排除幼猫，还排除治疗前未测量肾脏参数的猫。另外，也排除不能联系到主人以致不能确认猫仍在接受每天美洛昔康治疗的这些猫。
记录年龄、品种、性别、并发疾病及给药方法以及开始治疗的日期、治疗持续时间及美洛昔康每天剂量。
大多数血清生物化学测定经过外部参考实验室(正常范围：肌酸酐0.08-0.20mmol/L)进行，且其余使用内部IDEXX生物化学及电解液机(electrolyte machine)(正常范围：肌酸酐71-212μmol/L)进行。内部尿液比重使用Reichert Vet360折射计来测定。定期比较尿液比重与相同参考实验室的测得值。对必需的尿液培养物及尿液蛋白实施内部尿液沉淀物检查及试纸条测定。在相同参考实验室实施尿液肌酸酐测定。
使用血浆肌酸酐及尿液比重来确定治疗前肾脏疾病的存在或不存在并对肾脏疾病实施分级。
随后将经治疗的猫细分成两组：属于IRIS分级1至分级3的肾治疗组、及治疗前无可鉴别的肾脏疾病的非肾治疗组。使用尿液比重、血清肌酸酐及体重作为肾脏疾病进展的指标。然后将肾脏疾病进展与相同诊所的数据库随机鉴别的年龄匹配及IRIS匹配的未治疗对照的肾脏疾病进展进行比较。
然后将猫细分成4组：两个美洛昔康治疗组及两个比较组，从而产生双侧病例对照的回顾性研究。
A组：用美洛昔康治疗的患有慢性肾脏疾病(CKD)的老年猫(即治疗前具有IRIS分级1至分级3的那些猫)
B组：用美洛昔康治疗的无慢性肾脏疾病(无CKD)的老年猫(即治疗前无可鉴别的肾脏疾病的那些猫)
C组：未接受美洛昔康的患有CKD的老年猫(即，具有IRIS分级1至分级3的那些猫)
D组：未接受美洛昔康的无CKD的老年猫(即，治疗前无可鉴别的肾脏疾病的那些猫)
统计学分析
计算肾及非肾治疗的猫的中值年龄、中值治疗持续时间及中值维持剂量。
比较非肾治疗组与年龄匹配的未治疗对照组的肾脏疾病的进展。比较经治疗的肾脏疾病组与来自相同诊所的年龄匹配及IRIS匹配的未治疗对照组的肾脏疾病的进展。使用时间校正的曲线下面积(AUC)自基线时间0直至最后记录值(n)的变化来实施统计学分析。
AUC ( 0 - n ) , adj = AUC ( 0 - n ) t n - t 0 = Σ i = 0 n C i + C i + 1 2 ( t i + 1 - t i ) t n - t 0
t0：首次测量的时间点(基线)
tn：最后测量的时间点
Ci：自基线的时间点i=0、…、n的浓度参数的差值
使用威尔科克森秩和检验(Wilcoxon rank-sum-test)比较各组。通过此非参数检验来比较两组的校正的AUC的位置分布。基于原假设推测，两个治疗组的分布无位置移动。若所得p值低于5%的双侧显著性程度，则拒绝原假设。
结果
在3016只猫的总数据库中，确定有214只猫已用Metacam口服悬浮液治疗。其中，38只猫符合美洛昔康治疗组(A+B)的纳入标准。这些猫中有22只猫(58%)在治疗前患有IRIS分级1至分级3的CKD，而有8只猫归类为IRIS分级1，有13只猫属于分级2，且有1只猫归类为属于分级3。另外有16只猫在治疗前没有可鉴别的肾脏疾病。
肾治疗组(A)的中值年龄为15.5岁且非肾治疗组(B)的中值年龄为13.4岁。
中值治疗持续时间为467天(肾治疗组(A))及327天(非肾治疗组(B))，而C组治疗了475天的中值持续时间。在剂量滴定至最低有效剂量后，肾治疗组与非肾治疗组二者的中值维持剂量均为每天0.02mg/kg。在用美洛昔康治疗的肾治疗组与年龄及IRIS匹配的未治疗组之间，或在用美洛昔康治疗的非肾治疗组与未用美洛昔康治疗的非肾治疗组之间，肾进展参数无差异。
根据肌酸酐相对于基线的变化分析，排除两只肾治疗组的猫，因为它们的治疗前样品并非取自治疗开始后3天内。在CKD美洛昔康组(A)与年龄及IRIS匹配的未治疗的CKD组(C)之间，或在无CKD的美洛昔康组(B)与未治疗的无CKD组(D)之间，体重相对于基线的变化没有统计学上显著的差异。与未治疗的CKD组(C)相比，美洛昔康治疗的CKD组(A)的平均血清肌酸酐随时间上升的程度降低。A组在研究开始时具有160mmol/L的中值肌酸酐浓度，且在结束时具有170mmol/L的中值肌酸酐浓度。另一方面，C组在研究开始时具有160mmol/L的中值肌酸酐浓度，且在结束时具有240mmol/L的中值肌酸酐浓度。此外，美洛昔康治疗的无CKD治疗组(B)与未治疗的无CKD组的肌酸酐进展无显著差异。A组的中值治疗持续时间为467天。对C组中的猫监测了475天的中值治疗持续时间。
实施例
优选地，对猫使用美洛昔康制剂，例如(但不限于)Metacam口服悬浮液。根据本发明，可使用(但不限于)以下制剂实施例：
实施例1：
0.05g美洛昔康、1g高分散的二氧化硅、0.1g羟乙基纤维素、35g 70%山梨醇溶液(非晶形)、12.8g 85%甘油、15g甘露醇、1.5g甘氨酸、0.12g HCl、0.010g阿斯巴甜、0.15g苯甲酸钠及0.15g香料(例如蜂蜜、草莓、覆盆子、牛肉或鱼肉)。利用纯净水将该混合物补足至100ml的最终体积。
实施例2：
0.15g美洛昔康、1g高分散的二氧化硅、0.1g羟乙基纤维素、35g 70%山梨醇溶液(非晶形)、12.8g 85%甘油、15g甘露醇、1.5g甘氨酸、0.12g HCl、0.010g阿斯巴甜、0.15g苯甲酸钠及0.15g香料(例如蜂蜜、草莓、覆盆子、牛肉或鱼肉)。利用纯净水将该混合物补足至100ml的最终体积。
实施例3：
0.05g美洛昔康、1g无水胶体二氧化硅、0.1g羟乙基纤维素、35g 70%山梨醇溶液(非晶形)、12.8g 85%甘油、15g甘露醇、1.5g甘氨酸、0.12g HCl、0.010g阿斯巴甜、0.15g苯甲酸钠及0.15g香料(例如蜂蜜、草莓、覆盆子、牛肉或鱼肉)。利用纯净水将该混合物补足至100ml的最终体积。
实施例4：
0.15g美洛昔康、1g无水胶体二氧化硅、0.1g羟丙基纤维素、35g 70%山梨醇溶液(非晶形)、12.8g 85%甘油、15g甘露醇、1.5g甘氨酸、0.12g HCl、0.010g阿斯巴甜、0.15g苯甲酸钠及0.15g香料(例如蜂蜜、草莓、覆盆子、牛肉或鱼肉)。利用纯净水将该混合物补足至100ml的最终体积。
实施例5：
0.05g美洛昔康、1g高分散的二氧化硅、0.1g羟乙基纤维素、35g 70%山梨醇溶液(非晶形)、12.8g 85%甘油、15g木糖醇、2g磷酸二氢钠二水合物、0.12g柠檬酸单水合物、0.010g糖精钠晶体、0.15g苯甲酸钠及0.15g香料(例如蜂蜜、草莓、覆盆子、牛肉或鱼肉)。利用纯净水将该混合物补足至100ml的最终体积。
实施例6：
0.15g美洛昔康、1g高分散的二氧化硅、0.1g羟乙基纤维素、35g 12.7070%山梨醇溶液(非晶形)、12.8g 85%甘油、15g木糖醇、2g磷酸二氢钠二水合物、0.12g柠檬酸单水合物、0.01g糖精钠晶体、0.15g苯甲酸钠及0.15g香料(例如蜂蜜、草莓、覆盆子、牛肉或鱼肉)。利用纯净水将该混合物补足至100ml的最终体积。
实施例7：
0.05g美洛昔康、1.5g高分散的二氧化硅、0.1g羟乙基纤维素、40g 70%山梨醇溶液(非晶形)、10g 85%甘油、5g木糖醇、0.2g磷酸二氢钠二水合物、0.1g柠檬酸单水合物、0.030g糖精钠晶体、0.20g苯甲酸钠及0.05g香料(例如蜂蜜、草莓、覆盆子、牛肉或鱼肉)。利用纯净水将该混合物补足至100ml的最终体积。
实施例8：
0.15g美洛昔康、1.5g高分散的二氧化硅、0.1g羟乙基纤维素、40g 70%山梨醇溶液(非晶形)、10g 85%甘油、5g木糖醇、0.2g磷酸二氢钠二水合物、0.1g柠檬酸单水合物、0.030g糖精钠晶体、0.20g苯甲酸钠及0.05g香料(例如蜂蜜、草莓、覆盆子、牛肉或鱼肉)。利用纯净水将该混合物补足至100ml的最终体积。
实施例9：
0.05g美洛昔康、0.5g高分散的二氧化硅、0.5g羟乙基纤维素、20g 70%山梨醇溶液(非晶形)、20g 85%甘油、10g木糖醇、3g磷酸二氢钠二水合物、0.1g柠檬酸单水合物、0.020g糖精钠晶体、0.10g苯甲酸钠及0.05g香料(例如蜂蜜、草莓、覆盆子、牛肉或鱼肉)。利用纯净水将该混合物补足至100ml的最终体积。
实施例10：
0.15g美洛昔康、0.5g高分散的二氧化硅、0.5g羟乙基纤维素、20g 70%山梨醇溶液(非晶形)、20g 85%甘油、10g甘露醇、3g甘氨酸、0.1g HCl、0.020g阿斯巴甜、0.10g苯甲酸钠及0.05g香料(例如蜂蜜、草莓、覆盆子、牛肉或鱼肉)。利用纯净水将该混合物补足至100ml的最终体积。
实施例11：
0.05g美洛昔康、1g无水胶体二氧化硅、0.1g羟乙基纤维素、35g 70%山梨醇溶液(非晶形)、12.8g 85%甘油、15g甘露醇、0.2g甘氨酸、0.12g HCl、0.010g阿斯巴甜、0.15g苯甲酸钠及0.15g香料(例如蜂蜜、草莓、覆盆子、牛肉或鱼肉)。利用纯净水将该混合物补足至100ml的最终体积。
实施例12：
0.15g美洛昔康、1g无水胶体二氧化硅、0.1g羟乙基纤维素、35g 70%山梨醇溶液(非晶形)、12.8g 85%甘油、15g甘露醇、0.2g甘氨酸、0.12g HCl、0.010g阿斯巴甜、0.15g苯甲酸钠及0.15g香料(例如蜂蜜、草莓、覆盆子、牛肉或鱼肉)。利用纯净水将该混合物补足至100ml的最终体积。
实施例13：
0.05g美洛昔康、1.5g高分散的二氧化硅、0.05g羟乙基纤维素、45g 70%山梨醇溶液(非晶形)、10g 85%甘油、10g木糖醇、3g磷酸二氢钠二水合物、0.15g柠檬酸单水合物、0.010g糖精钠晶体、0.15g苯甲酸钠及0.15g香料(例如蜂蜜、草莓、覆盆子、牛肉或鱼肉)。利用纯净水将该混合物补足至100ml的最终体积。
实施例14：
0.15g美洛昔康、1.5g高分散的二氧化硅、0.05g羟乙基纤维素、45g 70%山梨醇溶液(非晶形)、10g 85%甘油、10g木糖醇、3g磷酸二氢钠二水合物、0.15g柠檬酸单水合物、0.010g糖精钠晶体、0.15g苯甲酸钠及0.15g香料(例如蜂蜜、草莓、覆盆子、牛肉或鱼肉)。利用纯净水将该混合物补足至100ml的最终体积。

Claims (12)

1.非甾体抗炎药(NSAID)或其药理学上可接受的盐，其用于治疗猫的慢性肾脏疾病。
2.非甾体抗炎药或其药理学上可接受的盐，其用于治疗猫的肾脏疾病。
3.权利要求1或2的非甾体抗炎药或其药理学上可接受的盐，其特征在于该NSAID为美洛昔康或其药理学上可接受的盐。
4.权利要求1-3中任一项的非甾体抗炎药或其药理学上可接受的盐，其特征在于该治疗为长期治疗。
5.权利要求1-4中任一项的非甾体抗炎药或其药理学上可接受的盐，其特征在于该治疗为经6个月至40个月的长期治疗。
6.权利要求1-5中任一项的非甾体抗炎药或其药理学上可接受的盐，其特征在于所述猫患有慢性肾脏疾病。
7.权利要求1-6中任一项的非甾体抗炎药或其药理学上可接受的盐，其特征在于日剂量为0.01mg/kg至0.075mg/kg。
8.权利要求1-7中任一项的非甾体抗炎药或其药理学上可接受的盐，其特征在于日剂量为每天0.02mg/kg至0.06mg/kg。
9.权利要求1-8中任一项的非甾体抗炎药或其药理学上可接受的盐，其特征在于日剂量为每天0.05mg/kg。
10.权利要求1-9中任一项的非甾体抗炎药或其药理学上可接受的盐，其特征在于所述猫具有升高的肌酸酐浓度。
11.含有NSAID或其药理学上可接受的盐的制剂，其用于治疗猫的慢性肾脏疾病，该制剂的特征在于其基本上由非甾体抗炎药、水、任选地一种或多种添加剂组成，所述添加剂选自缓冲剂、pH调节剂、增溶剂、防腐剂及任选地增稠剂。
12.权利要求11的制剂，其特征在于该NSAID为美洛昔康或其药理学上可接受的盐。
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