KR20090023607A - 안정한 수성현탁액 - Google Patents
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Abstract
(i) 적어도 하나의 비스테로이드성 항염증제와; (ii) 수성 버퍼계와; (iii) 잔탄검과; (iv) 폴리비닐피롤리돈과; (v) 글리세롤을 포함하고, 프리젤라틴화전분, 아미노폴리카르복실산, 미결정 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노올레이트, 이산화규소와, 벌크 감미료, 고강도 감미료, 향미제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 미각수식제가 없는 수성 약제의 현탁액.
비스테로이드성항염증제, 수성현탁액
Description
본 발명은 적어도 하나의 비스테로이드성 항염증제를 균일하게 현탁하기 위한 신규한 수성약제의 현탁액과 이의 제법 및 질병의 치료, 특히 인간과 동물의 염증성 질환에 대한 치료의 용도에 관한 것이다.
본 기술분야에는 수많은 약제학적으로 허용된 액체 현탁액들(liquid suspensions)이 공지되어왔다. 이러한 현탁액들은 실질적으로 전체에 걸쳐 분산된 고체입자들을 갖는 액체 계(system)들이다.
액체 현탁액과 같은 액체투여형태의 일반적인 문제점으로는 상기 약제가 액체투여형태일 경우 발현되는 흔한 불쾌한 맛이다.
선행기술은 약제의 불쾌한 맛을 가리기 위하여 다른 향(flavor)을 내는 방법들을 하나 이상 조합하여 광범위하게 사용하여 왔다. 예를 들어, 약제의 맛을 보완하는 향이 선택되거나 또는 약제가 사용되는 정도보다 더 오래 지속하는 강도와 더 강한 맛을 지닌 향이 사용될 수 있다. 높은 수준의 감미료가 쓴맛을 단맛으로 압도하기 위해 흔히 사용된다. 미뢰(taste bud) 또한 멘솔(menthol)이나 민트(mint) 향으로 무감각하게 할 수도 있다.
제EP-A-1,066,029호(MetacamTM)는 고도로 분산된 이산화규소 약 0.1-5wt%와 친수성 폴리머 약 0.05-2wt%의 존재를 필요로 하는 비스테로이드성 항염증제용의 복잡한 현탁액을 기술하고 있다.
또한, 제EP-A-1,520,578호는 다른 약제용 현탁계를 기술하며, 이는 잔탄검(xanthan gum), 프리젤라틴화전분(pregelatinised starch) 등의 팽윤제(swelling agent), 폴리옥시에틸렌솔비탄모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate) 등의 계면활성제(surfactant), 에틸렌디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid: EDTA) 등의 아미노폴리카르복실산(amino polycarboxylic acid) 또는 이의 염, 임의의 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 등의 핵화저해제(nucleation inhibitor)를 포함한다. 또한, 당 등의 미각수식제(tast modifying agent), 인공감미료(artificial sweetner), 향미제(flavoring agent) 및 이의 혼합물들도 존재할 수 있고 총량의 25-50wt%로 구성된다.
또한, 제WO-A-2006/061351호는 수성 글리세롤 혼합물에 현탁된 멜록시캄(meloxicam)과, 증점제(thickening agent)와, 하나 이상의 미각수식제 및 2-4 범위의 pH를 유지하기 위한 버퍼계를 포함하는 현탁액을 기술하며, 상기 현탁액에는 이산화규소가 없거나 실질적으로 없다.
전술하였듯이, 본 기술분야에 공지된 현탁액은 모두 약제의 불쾌한 맛을 감추기 위해 벌크 감미료(bulk sweetener), 고강도 감미료(intense sweetener), 향미 제(flavoring agent) 및 이의 혼합물 등의 미각수식제의 존재에 의존한다.
이번에 뜻밖에 밝혀낸 사실은 비스테로이드성 항염증제, 수성 버퍼계, 잔탄검, 폴리비닐피롤리돈 및 글리세롤을 포함하는 안정된 수성 약제현탁액이 프리젤라틴화전분, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노올레이트, EDTA와 같은 아미노폴리카르복실산, 미결정 셀룰로스(microcrystalline cellulose), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose), 이산화규소와, 벌크 감미료, 고강도 감미료, 향미제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 미각수식제와 같은 정제가 없어도 오랜 기간 안정성을 유지하고 상기 비스테로이드성 항염증제의 침강을 회피하면서도 약제의 존재하는 불쾌한 맛을 성공적으로 가릴 수 있다는 것이다.
따라서, 본 발명에 의하면,
(i) 적어도 하나의 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drug)와;
(ii) 수성 버퍼계(aqueous buffer system)와;
(iii) 잔탄검(xanthan gum)과;
(iv) 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone)과;
(v) 글리세롤(glycerol)을 포함하고, 프리젤라틴화전분(pregelatinised starch), 아미노폴리카르복실산(amino polycarboxylic acid), 미결정 셀룰로스(microcrystalline cellulose), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose), 폴리옥시에틸렌솔비탄모노올레이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate), 이산화규소(silicon dioxide)와, 벌크 감미료(bulk sweetener), 고강도 감미료(intense sweetener), 향미제(flavouring agent) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 미각수식제(taste modifying agent)가 없는 수성 약제의 현탁액(aqueous pharmaceutical suspension)이 제공된다.
또한, 본 발명은
(i) 폴리비닐피롤리돈을 물에 용해시키는 단계와;
(ii) 글리세롤과 상기 (i)단계의 폴리비닐피롤리돈에 비스테로이드성 항염증제를 분산시키는 단계와;
(iii) 상기 (i)단계 및/또는 (ii)단계에 잔탄검을 첨가하는 단계와;
(iv) 물을 첨가하여 일정량으로 만드는 단계와;
(v) 혼합하여 비스테로이드성 항염증제를 안정된 현탁액화하는 단계를 포함하는 상기 정의된 수성 현탁액의 제조방법을 제공한다.
바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 비스테로이드성 항염증제는 상기 (i)단계 및/또는 (ii)단계에서 도입되기 이전에 미분화된다.
또한, 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 비스테로이드성 항염증제를 안정한 현탁액화하기 위해 패들혼합(paddle mixing)이 (v)단계에서 사용된다.
본 발명은 상기 안정한 수성 약제를 치료제용으로서 제공한다.
본 발명은 인간과 동물의 염증성 또는 전염성 질환의 치료를 위해 상기 안정한 수성 약제의 현탁액의 사용을 제공한다.
또한, 본 발명은 인간과 동물의 염증성 또는 전염성 질환의 치료용 약제의 제조를 위해 상기 안정한 수성 약제의 현탁액의 사용을 제공한다.
도 1은 1회 0.2mg 멜록시캄/kg 체중의 투여비율로 경구투여를 한 후 개에서의 멜록시캄의 평균혈장수준(mean plasma level)을 나타낸다.
본 발명의 목적을 위해, 현탁액(suspension)은 실질적으로 전체에 걸쳐 분산된 고체입자들을 갖는 액체 계를 의미한다. 현탁액은 실질적으로 완전히 용해된 약제작용성분(pharmaceutical active)을 함유하는 액상담체(liquid carrier)나 시럽제형(syrup formulation) 내에 현탁된 액체를 가리키는 에멀젼(emulsion)은 포함하지 않는다. 여기서 사용되는 "입자"는 결정, 과립, 응집물, 또는 모든 용해되지않은 고체물질일 수 있다. 상기 입자의 적어도 90%, 바람직하게는 95-98%는 10 마이크론보다 작은 동등한 직경을 갖는다. 상기 입자 크기는 레이저 회절(laser diffraction)로 측정된다.
하나 이상의 비스테로이드성 항염증제는 아스피린(aspirin), 살리실산메틸(methyl salicylate), 드플루니살(Diflunisal) 및 아목시프린(amoxiprin) 등의 살리실산염(salicylate)과; 아세트아미노펜(acetaminophen)과; 디클로페낙(diclofenac), 인도메타신(indomethacin) 및 술린닥(sulindac) 등의 아릴알카논산(arylalkanoic acid)과; 이부프로펜(ibuprofen), 카프로펜(carprofen), 나프록센(naproxen) 및 케토프로펜(ketoprofen) 등의 프로피온산 유도체(propionic acid derivative)(프로펜(profens))와; 메페남산(mefanamic acid), 메클로페나미드산(meclofenamic acid) 및 플루페남산(flufenamic acid) 등의 N-아릴안트란릭산( N-Arylanthranlic acid)(페남산 유도체(fenamic acid derivatives))과; 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam), 이속시캄(isoxicam) 및 멜록시캄(meloxicam) 등의 옥시캄(oxicam)과; 셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib), 발데콕시브(valdecoxib), 파레콕시브(parecoxib) 및 에토리콕시브(etoricoxib)와 같은 콕시브(coxib)와; 니메술리드(nimesulide) 등의 술폰아닐리드(sulphonanilide)와; 테폭살린(tepoxalin)과 같은 시클로옥시게나아제 (II)(cyclo-oxygenase (II)) 및 리폭시게나아제(lipooxygenase) 저해 특성 모두를 갖는 비스테로이드성 항염증제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 비스테로이드성 항염증제는 옥시캄이나 프로피온산 유도체 또는 이의 혼합물로 됨이 바람직하다. 더 바람직하게는 상기 비스테로이드성 항염증제는 멜록시캄, 피록시캄, 카프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜 또는 이의 혼합물로 되고, 더욱더 바람직하게는 멜록시캄 또는 카프로펜으로 되며, 가장 바람직하게는 멜록시캄으로 된다.
상기 비스테로이드성 항염증제 입자들의 적어도 90%가, 바람직하게는 상기 입자들의 95-98%가 10 마이크론 이하의 동등한 직경을 가진다. 상기 입자크기는 레이저 회절로 측정된다. 10 마이크론 이하의 동등한 직경을 갖는 상기 비스테로이드성 항염증제 입자들은 예를 들어 미분화(micronization) 또는 밀링(milling)에 의해 얻을 수 있다. 바람직하게는 상기 입자들은 미분화에 의해 얻어진다.
상기 멜록시캄은 10 마이크론 이하의 동등한 직경을 갖는 입자들 95-99%를 갖는 멜록시캄임이 바람직하다. 더욱더 바람직하게는 10 마이크론 이하의 동등한 직경을 갖는 멜록시캄 입자들은 미분화에 의해 얻어진다.
상기 현탁액에 존재하는 비스테로이드성 항염증제의 양은 상기 작용성분(active)의 치료량 및 편리한 용량단위를 제공하기에 충분하여야 한다. 따라서, 상기 적어도 하나의 비스테로이드성 항염증제는 상기 현탁액의 약 0.1-5% w/v, 바람직하게는 상기 현탁액의 약 0.1-2.5% w/v, 더욱 바람직하게는 상기 현탁액의 약 0.1%-0.5%, 그리고 가장 바람직하게는 상기 현탁액의 약 0.15% w/v로 된다.
또한, 상기 비스테로이드성 항염증제는 다른 약제와 조합하여 사용될 수 있으며, 상기 다른 약제로는 항균제(antimicrobials), 항생제(antibiotics), 항바이러스제(antivirals), 항궤양제/제산제(anti-ulcer/anti- acid agents) 및 항암제(anti-cancer agents) 또는 이의 조합이 있으며 이에 한정되지 아니한다.
상기 비스테로이드성 항염증제는 소정의 치료상 유효량에서 상기 수성현탁액의 "용량단위체적(unit dose volume)"로 존재하며, 이는 경구투여에서 원하는 치료적 응답을 산출하는 양으로 된다. 이러한 양을 결정하는데 있어서, 상기 개개의 비스테로이드성 항염증제가 투여될 때, 해당 분야에 공지된 바와 같이 상기 비스테로이드성 항염증제의 생물학적 이용도(bioavailability) 특성과, 투약계획(dose regime)과, 수용자의 연령 및 체중, 그리고 다른 인자들을 고려하여야 한다. 여기 사용되는 상기 수성현탁액의 "용량단위체적"은 상기 생성물을 수용자에게 투여하는데 편리한 체적이다. 투여지침에 따르면, 예를 들어 수용자의 연령이나 체중에 따 라 상기 용량단위의 배수로 되는 양을 상기 수용자가 취하도록 한다. 일반적으로 상기 현탁액의 용량단위체적은 최소 환자에 대해 치료상 유효한 비스테로이드성 항염증제의 양을 함유한다. 예를 들어, 적절한 용량단위체적은 0.2mg 비스테로이드성 항염증제/kg 체중을 포함할 수 있다.
상기 현탁액은 현탁액디스펜서(suspension dispenser)로부터 분주(dispensation) 될 수 있다. 상기 현탁액은 현탁액디스펜서로부터의 분주 동안 포말이 없는 것이 바람직하다.
상기 현탁액의 pH는 약 3.5-5, 바람직하게는 약 3.8-4.2이고 가장 바람직하게는 약 4이다. 상기 현탁액은 그 pH를 원하는 pH 범위로 유지하기 위해 완충된다. 다른 성분과의 화학적 반응성이 없는 적합한 완충제가 원하는 정도의 pH 완충을 제공하는데 충분한 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게는 상기 완충제는 오르토인산나트륨 완충제(sodium orthophosphate buffer) 또는 시트로인산염 완충제(citrophosphate buffer)이고, 가장 바람직하게는 오르토인산나트륨 완충제이다.
상기 완충제는 상기 현탁액의 약 1-4% w/v, 바람직하게는 상기 현탁액의 약 1.5-2.5 % w/v의 양으로 존재할 수 있다.
잔탄검은 고분자량 천연탄수화물(high molecular weight natural carbohydrate), 특히 다당류(polysaccharide)로 된다. 상기 잔탄검은 점도증가제이다. 상기 현탁액에 사용될 수 있는 적합한 잔탄검의 예로는 Rhodigel 80TM, KeltrolTM, KeltrolTM F, KeltrolTM T, KeltrolTM TF, KeltrolTM 1000 및 Merezan™을 포함한다. Rhodigel 80TM이 바람직하다.
상기 잔탄검은 상기 현탁액의 약 0.25-1% w/v, 바람직하게는 상기 현탁액의 약 0.4-0.75% w/v, 그리고 가장 바람직하게는 상기 현탁액의 약 0.4% w/v의 양으로 존재할 수 있다.
상기 현탁액은 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone)과 글리세롤(glycerol)을 포함한다. 상기 폴리비닐피롤리돈은 분산제(dispersant)로서 작용하고 상기 글리세롤은 부형제밀도증가제(vehicle density increaser)로서 작용한다.
상기 폴리비닐피롤리돈은 상기 현탁액의 약 0.5-10% w/v, 바람직하게는 상기 현탁액의 약 0.5-3.5 % w/v, 그리고 가장 바람직하게는 상기 현탁액의 약 1-2.2% w/v의 양으로 존재할 수 있다.
상기 글리세롤은 상기 현탁액의 약 0.5-50% w/v, 바람직하게는 상기 현탁액의 약 10-30% w/v, 그리고 가장 바람직하게는 상기 현탁액의 약 15% w/v의 양으로 존재할 수 있다.
또한, 상기 현탁액은 하나 이상의 첨가제들, 즉 방부제(preservatives), 착색제(colourings), 습윤제(wetting agents), 계면활성제(surfactants) 및 전해질(electrolytes)을 함유할 수 있다.
상기 현탁액에 사용될 수 있는 방부제는 안식향산나트륨(sodium benzoate) 등의 안식향산(benzoic acid) 및 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염과; 소르브 산칼륨(potassium sorbate) 등의 소르브산(sorbic acid) 및 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염과; 파라벤(paraben)(메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl) 및 부틸(butyl) p-히드록시안식향산 에스테르(hydroxybenzoic acids esters) 등)을 포함한다. 안식향산나트륨이 바람직한 방부제이다.
상기 방부제는 상기 현탁액의 약 0.02-0.5% w/v, 바람직하게는 상기 현탁액의 약 0.1-0.3% w/v, 그리고 가장 바람직하게는 상기 현탁액의 약 0.15% w/v의 양으로 존재할 수 있다.
또한, 상기 착색제는 상기 현탁액에 호감의 색상(appealing colour)을 제공하기 위해 상기 현탁액에 결합될 수 있다. 상기 착색제는 상기 현탁액의 다른 성분들과 화학적 불친화성을 피하도록 선택되어야 한다. 적합한 착색제의 예로는 FDSC 적(Red) #40, FD&C 청(Blue) #1 및 FD&C 적(Red) #33을 포함한다.
존재가능한 습윤제의 예로는 라우릴황산나트륨(sodium lauryl sulphate) 또는 도큐세이트나트륨(docusate sodium)을 포함한다.
존재가능한 계면활성제의 예로는 솔비탄올레이트에스테르(sorbitan oleate ester) 또는 폴리옥시에틸렌솔비탄지방산에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester)를 포함한다.
존재가능한 전해질의 예로는 염화나트륨(sodium chloride), 염화칼륨(potassium chloride) 또는 중탄산나트륨(sodium bicarbonate)을 포함한다.
바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 안정한 수성약제현탁액은 상기 비스테로이드성 항염증제를 미분화한 후, 이 미분화된 비스테로이드성 항염증제를 글리세롤 에 분산함으로써 준비된다. 폴리비닐피롤리돈을 잔탄검이 첨가된 물에 용해시킨다. 그리고, 완전한 분산이 될 때까지 이를 교반한다. 이후, 상기 비스테로이드성 항염증제를 상기 폴리비닐피롤리돈/잔탄검 혼합물에 첨가한다. 이에 수성 완충제와 수성 안식향산나트륨을 첨가하고 물 적당량으로 100%으로 만든다.
상기 현탁액은 질병에 대한 인간과 동물의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 관절염(arthritis) 등의 염증성 질환, 또는 병리학적으로 염증이 주가 되는 기도(respiratory tract)의 염증성 질환과 같은 감염증에 대해 사용될 수 있다.
지금부터 본 발명을 하기 실시예들과 함께 설명한다. 하기 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니라, 전술한 상세하고도 포괄적인 설명과 연계되어 본 발명에 대한 한층 더한 이해와 본 발명에서의 현탁액의 바람직한 제조방법의 개요를 제공하기 위한 것이다.
실시예
1
본 발명의 현탁액 조성을 표 1에 나타낸다.
표 1: 멜록시캄 현탁액 실시예 1a 및 실시예 1b의 w/v의 a%로서 부형제 농도
제조공정
2L 배치(batch)를 위한 방법:
1) 멜록시캄의 미분화.
2) 1.5L 정제수에 폴리비닐피롤리돈 20g을 첨가하고 용해될 때까지 교반한다.
3) (2)에 잔탄검 8g을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반한다.
4) 300g 글리세롤에 미분화된 멜록시캄 3g을 첨가하고 고전단 믹서(high shear mixer)로 혼합함으로써 분산한다.
5) (3)에 (4)를 첨가하고 고전단 믹서로 분산한다.
6) 110ml 정제수에 적절한 중량의 완충염을 첨가하고 용해될 때까지 교반한다.
7) (5)에 (6)을 첨가하고 혼합한다.
8) 40ml 정제수에 3g 안식향산나트륨을 첨가하고 용해될 때까지 교반한다.
9) (7)에 (8)을 첨가하고 혼합한다.
10) 고전단 믹서로 균질해질 때까지 혼합한다.
11) pH가 약 3.5-4.5 범위 내인지를 검사한다.
12) 정제수로 2L로 희석하고 실버슨 혼합(Silverson mix)하여 균질화한다.
약물동태
실시예 1a, 1b의 두 제제와 메타캄(MetacamTM) 1.5 mg/ml 개용 경구현탁액(Oral Suspension for Dogs)(Boehringer Ingelheim Limited, Marketing authorisation number EU/2/97/004/003)의 경구투여 후에 개에서의 멜록시캄 수준을 판단하는 약물동태적 연구가 상기 3건의 투여 후 멜록시캄의 혈장수준을 비교하기 위하여 행해졌다. 약물동태 매개변수 AUC(농도/시간곡선 아래 영역(area under the concentration/time curve)), Cmax(최대농도(the maximum concentration)), Tmax(최대농도시간(time of maximum concentration)), AUMC(모멘트곡선 아래 영역(area under the moment curve)) 및 tM (종말반감기(termial half life))이 측정되었다.
선택시 적어도 6개월 연령으로 체중이 10-15kg인 12마리의 개(수놈 6마리 및 암놈 6마리)를 사용하여 경구로(2ml 주사기를 사용하여) 0.2 mg/kg 체중(약 1.0 ml 개/7.5 kg 체중) 투여비율로 멜록시캄을 투여하였다.
정맥천자(venipuncture)로 혈액샘플을 상기 경정맥으로부터 채취하였다. 혈 장을 원심분리하기 이전에 채취 이후 바로 샘플들을 얼음 상에 두었다. 오직 멜록시캄 농도만을 위해 샘플들을 HPLC에 의해 분석하였다.
이들 시험 결과들을 도 1에 나타내며(실시예 1a 및 1b를 메타캄과 비교) 그 실제 데이터를 표 2에 나타낸다.
표 2: 0.2 mg 멜록시캄/kg 체중의 투여비율로 실시예 1a 및 1b와 MetacamTM 1.5mg/ml 경구현탁액(EU/2/97/004/003)을 경구투여한 후 개에서의 멜록시캄(㎍/㎖)의 혈장수준
표 2 및 도 1로부터 명백하듯이, 실시예 1a 및 1b는 MetacamTM에 대해 생물학적 등가성을 나타낸다. 개들의 상기 현탁액의 맛에 대한 부작용이나 거부반응 또한 없었다.
또한, 본 발명의 현탁액은 현탁액 디스펜서로부터의 분주 동안 실질적으로 거품이 없었다.
안정성
본 발명에 의한 현탁액들의 현탁특성을 상업적으로 구입가능한 멜록시캄 경 구현탁액 MetacamTM에 대해 평가하였다.
현탁액에 대한 연령과 수송의 영향을 의태하기 위해 두 현탁액들의 32ml 샘플을 5분간 1448g으로 원심분리하였다. 본 발명의 현탁액은 침강이나 가시적인 분리없이 균일한 현탁을 유지하였으나, MetacamTM은 맑은 상징액 21ml를 가졌다.
본 발명에 의한 현탁액의 물리적 및 화학적 안정성을 25℃ 및 40℃에서 시험하였다.
그 결과는 다음과 같다:
제조시 결과:
외관: 담황색 균일현탁액. 분리는 관찰되지 않았음.
pH; 25℃에서 4.08.
입자크기: 99%가 10 마이크론보다 작음.
멜록시캄: 0.153%w/v
저장(40℃ 및 75%RH, HDPE 용기에서 6개월간) 후 결과:
외관: 담황색 균일현탁액. 분리는 관찰되지 않았음.
pH; 25℃에서 4.06.
입자크기: 99%가 10 마이크론보다 작음.
멜록시캄: 0.152%w/v
1% 멜록시캄 현탁액을 사용한 경우뿐만 아니라 이를 1% 카프로펜 현탁액과 함께 사용한 경우 유사한 안정성 결과들이 확보되었다.
실시예
2
실시예 1a로서 표 1 제공된 본 발명에 의한 현탁액 조성을 MetacamTM과 비교하는 맹검 인간 미각시험(blind human taste test)을 행하였다.
결과는 다음과 같다:
상술했듯이 본 제품의 맛에는 부작용이 없었다.
Claims (29)
- (i) 적어도 하나의 비스테로이드성 항염증제와;(ii) 수성 버퍼계와;(iii) 잔탄검과;(iv) 폴리비닐피롤리돈과;(v) 글리세롤을 포함하고,프리젤라틴화전분, 아미노폴리카르복실산, 미결정 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리옥시에틸렌솔비탄모노올레이트, 이산화규소와, 벌크 감미료, 고강도 감미료, 향미제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 미각수식제가 없는 수성 약제의 현탁액.
- 제1항에 있어서,상기 비스테로이드성 항염증제는 살리실산염, 아세트아미노펜, 아릴알카논산, 2-아릴프로피온산(프로펜), N-아릴안트란릭산(페남산), 옥시캄, 콕시브, 술폰아닐리드와, 테폭살린과 같은 시클로옥시게나아제 (II) 및 리폭시게나아제 저해 특성 둘 다를 갖는 비스테로이드성 항염증제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 현탁액.
- 제2항에 있어서,상기 비스테로이드성 항염증제는 피록시캄 또는 멜록시캄인 현탁액.
- 제3항에 있어서,상기 비스테로이드성 항염증제는 멜록시캄인 현탁액.
- 제4항에 있어서,상기 멜록시캄 입자들의 99%는 10 마이크론 이하의 동등한 직경을 갖는 현탁액.
- 제2항에 있어서,상기 비스테로이드성 항염증제는 프로피온산 유도체인 현탁액.
- 제6항에 있어서,상기 프로피온산 유도체는 카프로펜 또는 이부프로펜인 현탁액.
- 전항들 중의 어느 한 항에 있어서,상기 비스테로이드성 항염증제는 상기 현탁액의 0.1 내지 5% w/v의 양으로 존재하는 현탁액.
- 제8항에 있어서,상기 비스테로이드성 항염증제는 상기 현탁액의 0.1 내지 0.5% w/v의 양으로 존재하는 현탁액.
- 제9항에 있어서,상기 비스테로이드성 항염증제는 상기 현탁액의 0.15% w/v의 양으로 존재하는 현탁액.
- 제9항에 있어서,상기 비스테로이드성 항염증제는 상기 현탁액의 0.5% w/v의 양으로 존재하는 현탁액.
- 전항들 중의 어느 한 항에 있어서,상기 잔탄검은 상기 현탁액의 0.25 내지 1% w/v의 양으로 존재하는 현탁액.
- 제12항에 있어서,상기 잔탄검은 상기 현탁액의 0.4% w/v의 양으로 존재하는 현탁액.
- 전항들 중의 어느 한 항에 있어서,상기 글리세롤은 상기 현탁액의 10 내지 30% w/v의 양으로 존재하는 현탁액.
- 전항들 중의 어느 한 항에 있어서,상기 폴리비닐피롤리돈은 상기 현탁액의 0.5 내지 3.5% w/v의 양으로 존재하는 현탁액.
- 제15항에 있어서,상기 폴리비닐피롤리돈은 상기 현탁액의 1 내지 2.2% w/v의 양으로 존재하는 현탁액.
- 전항들 중의 어느 한 항에 있어서,방부제를 더 포함하는 현탁액.
- 제17항에 있어서,상기 방부제는 안식향산나트륨인 현탁액.
- 전항들 중의 어느 한 항에 있어서,상기 현탁액은 현탁액디스펜서로부터의 분주 동안 실질적으로 포말이 없는 현탁액.
- 전항들 중의 어느 한 항에 있어서,상기 현탁액은 적어도 6개월간 40℃에서 안정한 현탁액.
- 전항들 중의 어느 한 항에 있어서,적어도 하나의 기타 제제를 더 포함하는 현탁액.
- 제21항에 있어서,상기 적어도 하나의 기타 제제는 항균제, 항생제, 항바이러스제, 항궤양제/제산제, 항암제 또는 이의 조합인 현탁액.
- 전항들 중의 어느 한 항에 의한 수성 현탁액의 제조방법에 있어서,(i) 폴리비닐피롤리돈을 물에 용해시키는 단계와;(ii) 글리세롤과 상기 (i)단계의 폴리비닐피롤리돈에 비스테로이드성 항염증제를 분산시키는 단계와;(iii) 상기 (i)단계 및/또는 (ii)단계에 잔탄검을 첨가하는 단계와;(iv) 물을 첨가하여 일정량으로 만드는 단계와;(v) 혼합하여 비스테로이드성 항염증제를 안정된 현탁액화하는 단계를 포함하는 방법.
- 제23항에 있어서,상기 비스테로이드성 항염증제는 상기 (i)단계 및/또는 (ii)단계로 도입되기 이전에 미분화되는 방법.
- 약제용의 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 정의된 수성 현탁액.
- 인간과 동물의 염증성 또는 감염성 질환의 치료용 약제의 제조방법을 위한 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 정의된 수성 현탁액의 용도.
- 제26항에 있어서,상기 염증성 질환은 관절염인 용도.
- 제26항에 있어서,상기 염증성 질환은 기도의 염증성 질환인 용도.
- 인간과 동물의 염증성 또는 감염성 질환의 치료를 위한 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 정의된 수성 현탁액의 용도.
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