JP2009537495A - 安定な水性懸濁製剤 - Google Patents

Abstract

(i)少なくとも１の非ステロイド性抗炎症剤;
(ii)水性緩衝系;
(iii)キサンタンガム;
(iv)ポリビニルピロリドン;および
(v)グリセロール
を含む水性医薬懸濁製剤であって、該懸濁製剤が、アルファ化デンプン、アミノポリカルボン酸、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、シリコンジオキシド、ならびにバルク甘味料、高甘味度甘味料、香味物質およびそれらの混合物からなる群より選択される味覚修飾物質、を含まない懸濁製剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、少なくとも1の非ステロイド性抗炎症剤を均一に懸濁する新規水性医薬懸濁製剤、その製法、および疾患の治療における使用、特に、ヒトおよび動物における炎症疾患の治療における使用、に関する。

薬学的に許容可能な液体懸濁製剤は、当該技術分野において多数知られている。そのような懸濁製剤は実質的に全体に分散させた固体粒子を有する液体系である。
液体懸濁製剤などの液体投与形態に関連する共通の問題は、薬剤が液体投与形態となる際に顕在化する薬剤自体の不快な味である。
従来技術は、薬剤の好ましくない味をマスクする単独の香味剤の多量使用や種々の香味付け方法の組み合わせを開示する。例えば、香味剤は、調剤品の味を補うものや、使用される薬剤よりも味の強度が持続し強い味の香味剤が選択され得る。高度甘味物質は、苦味を甘味で覆い隠すのによく用いられる。メントールやミントフレーバーで味雷を無感覚にしてもよい。

EP-A-1,066,029は、約0.1〜約5重量%の高分散シリコンジオキシドおよび約0.05〜約2重量%の親水性ポリマーの存在を要件とする、非ステロイド性抗炎症剤用の複雑な懸濁製剤(メタカム^TM[Metacam^TM])を開示する。上記懸濁製剤は、さらに香味物質および／または甘味料を含んでも良い。
また、EP-A-1,520,578は、キサンタンガム、アルファ化デンプンなどの膨張化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの界面活性剤、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)などのアミノポリカルボン酸またはその塩、および、場合によりポリビニルピロリドンなどの結晶核形成阻害剤を含む他の医薬懸濁製剤系を開示する。砂糖類、人工甘味料、香味物質およびそれらの混合物などの味覚修飾物質は、一般的に組成物の全重量に対し、25〜50重量%で存在し得る。

さらに、WO-A-2006/061351は、水性グリセロール混合物中に懸濁したメロキシカム、増粘剤、１以上の味覚修飾物質およびpH2〜4の範囲に保つ緩衝系を含み、シリコンジオキシドを含まない、あるいは、実質的にシリコンジオキシドを含まない懸濁製剤を開示する。
上記に概略したとおり、当該技術分野において知られている懸濁製剤は、全て、薬剤の好ましくない味をマスクするために、バルク甘味料、高甘味度甘味料、香味物質およびそれらの混合物などの味覚修飾物質の存在に依存している。
ＥＰ−Ａ−１，０６６，０２９ ＥＰ−Ａ−１，５２０，５７８ 国際公開第２００６／０６１３５１号パンフレット

驚くべきことに、非ステロイド性抗炎症剤、水性緩衝系、キサンタンガム、ポリビニルピロリドンおよびグリセロールを含み、複雑な添加物、例えばアルファ化デンプン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、EDTAのようなアミノポリカルボン酸、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シリコンジオキシド、ならびに、バルク甘味料、高甘味度甘味料、香味物質およびそれらの混合物からなる群より選択される味覚修飾物質などを含まない、安定な水性医薬懸濁製剤が、長期安定性を維持し、非ステロイド性抗炎症剤の沈殿を防ぐ一方で、含有する薬剤の好ましくない味をマスクすることを見出した。

本発明により、
(i)少なくとも１の非ステロイド性抗炎症剤;
(ii)水性緩衝系;
(iii)キサンタンガム;
(iv)ポリビニルピロリドン;および
(v)グリセロール
を含む水性医薬懸濁製剤であって、該懸濁製剤が、アルファ化デンプン、アミノポリカルボン酸、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、シリコンジオキシド、ならびに、バルク甘味料、高甘味度甘味料、香味物質およびそれらの混合物からなる群より選択される味覚修飾物質、を含まない懸濁製剤が提供される。
さらに、本発明は、下記工程:
(i)ポリビニルピロリドンを水に溶解;
(ii)グリセロール中および工程(i)のポリビニルピロリドン中の非ステロイド性抗炎症剤の分散;
(iii)工程(i)および／または(ii)に、キサンタンガムを添加;
(iv)水を添加し容量を調整;ならびに
(v)安定な懸濁製剤となるよう非ステロイド性抗炎症剤を混合
を含む、前記請求項のいずれか１項で定義された水性懸濁製剤の製造方法を提供する。

好ましい態様においては、工程(i)および／または(ii)に供される前に非ステロイド性抗炎症剤を微細化する。
さらに好ましい態様においては、非ステロイド性抗炎症剤を安定な懸濁製剤に加える工程(v)において、パドル攪拌を用いる。
本発明は、医薬として使用する安定な水性製剤を提供する。
本発明は、ヒトおよび動物における炎症または感染性疾患治療における、安定な水性医薬懸濁製剤の使用を提供する。
本発明は、さらに、ヒトおよび動物における炎症または感染性疾患の治療用医薬の製造のための、安定な水性医薬懸濁製剤の使用を提供する。

体重あたりメロキシカム0.2mg/kgの1回投与量をイヌに経口投与後の平均血漿メロキシカムレベルを示す。

本発明の目的に関し、懸濁製剤とは、実質的に全体に分散させた固体粒子を有する液体系を意味する。懸濁製剤は、液体担体中に液体を懸濁するエマルジョンや実質的に十分溶解した医薬活性成分を含むシロップ製剤を包含しない。本明細書においては、「粒子」は結晶、顆粒、凝集物、あるいは不溶性固体物質のいずれであってもよい。少なくとも90%、好ましくは95〜98%の粒子が、10ミクロン未満の相当直径を有する。粒子サイズはレーザー回折によって測定される。

１以上の非ステロイド性抗炎症剤は、アスピリン、サリチル酸メチル、ジフルニサルおよびアモキシプリン（amoxiprin）などのサリチル酸誘導体;アセトアミノフェン;ジクロフェナック、インドメタシンおよびスリンダクなどのアリールアルカン酸類;イブプロフェン、カプロフェン、ナプロキセンおよびケトプロフェンなどのプロピオン酸誘導体(プロフェン類);メフェナム酸、メクロフェナム酸およびフルフェナム酸などのN-アリールアントラニル酸類(フェナム酸誘導体);ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカムおよびメロキシカムなどのオキシカム類;セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パルセコキシブおよびエトリコキシブなどのコキシブ類;ニメスリドなどのスルホンアニリド類;および、テポキサリンなどのシクロオキシゲナーゼ(II)およびリポキシゲナーゼ抑制作用を併有する非ステロイド性抗炎症剤、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。

非ステロイド性抗炎症剤としては、オキシカム、プロピオン酸誘導体またはそれらの混合物が好ましい。より好ましくは、非ステロイド性抗炎症剤が、メロキシカム、ピロキシカム、カプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェンまたはそれらの混合物であり、さらに好ましくは、メロキシカムまたはカプロフェンであり、最も好ましくはメロキシカムである。
非ステロイド性抗炎症剤粒子の少なくとも90%、好ましくは粒子の95〜98%が、10ミクロン未満の相当直径を有する。粒子サイズはレーザー回析により測定する。前記10ミクロン未満の相当直径を有する非ステロイド性抗炎症剤粒子は、例えば微細化や粉砕により得られる。微細化により該粒子を得るのが好ましい。
メロキシカムは、好ましくは、相当直径が約10ミクロン未満の粒子を95〜99%含むメロキシカムである。より好ましくは、約10ミクロン未満の相当直径を有するメロキシカム粒子は、微細化により得られる。

懸濁製剤中の非ステロイド性抗炎症剤の量は、治療活性用量を供するのに十分かつ、利便性のある用量単位にすべきである。従って、少なくとも１の非ステロイド性抗炎症剤は、懸濁製剤の約0.1〜約5%w/vの量で存在でき、好ましくは懸濁製剤の約0.1〜約2.5%w/vであり、より好ましくは懸濁製剤の約0.1%〜約0.5%、そして、最も好ましくは懸濁製剤の約0.15%w/vの量である。
非ステロイド性抗炎症剤は、他の薬剤（抗微生物薬、抗生物質、抗ウィルス剤、抗潰瘍剤/抗酸物質および抗癌剤またはそれらの組み合わせなど、これらに限定されない）と組み合わせて用いることもできる。

非ステロイド性抗炎症剤は、水性懸濁製剤の「単位投与量」中、経口投与で所望の治療効果を発揮する量である治療学的有効量で存在する。そのような量を定める際に、当該技術分野において知られているように、投与する個々の非ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤のバイオアベラビリティ特性、投与計画、服薬者の年齢および体重、ならびに他の要因を考慮すべきである。ここで用いられる、水性懸濁製剤の「単位投与量」は、服薬者に本剤を投与するのに利便性のある用量である。投薬指示は、例えば服薬者の年齢や体重により服薬者に複数の単位投与量を投与することを指示する。通常、該懸濁製剤の単位投与量は、最も小さな患者に対し治療学的に有効な量の非ステロイド性抗炎症剤を含む。例えば、適する単位投与量は、体重あたり0.2mg/kgの非ステロイド性抗炎症剤を含んでもよい。

本懸濁製剤は、懸濁製剤ディスペンサーで分注できる。本懸濁製剤は、好ましくは懸濁製剤ディスペンサーからの分注時に、気泡がない。
本懸濁製剤のｐＨは、約3.5〜約5の範囲であり、好ましくは約3.8〜約4.2であり、最も好ましくは、懸濁製剤のｐＨが約4である。本懸濁製剤は、所望のpH範囲で緩衝し、懸濁製剤のｐＨを維持する。適する緩衝剤は、他の成分に対し化学的に不活性であり、所望のpHに緩衝するのに充分な量で存在しうる。緩衝剤は、好ましくは、オルトリン酸ナトリウムバッファーまたはクエン酸・リン酸バッファーであり、最も好ましくは、緩衝剤がオルトリン酸ナトリウムバッファーである。
緩衝剤は、本懸濁製剤の約1〜約4%w/v、より好ましくは、本懸濁製剤の約1.5〜約2.5%w/vの量で、存在しうる。
キサンタンガムは、高分子量天然糖類であり、具体的には多糖類である。キサンタンガムは、増粘剤である。懸濁剤に使用できる好適なキサンタンガムの具体例としては、ロディゲル80^TM(Rhodigel80^TM）、ケルトロール(Keltrol^TM)、ケルトロール^TMＦ、ケルトロール^TMＴ、ケルトロール^TMＴＦ、ケルトロール^TM1000、およびマレザン^TM(Merezan^TM)を含む懸濁製剤が含まれる。より好ましくはロディゲル80^TMである。

キサンタンガムは、懸濁製剤の約0.25〜約1%w/vの量で存在でき、好ましくは約0.4〜0.75%w/vであり、最も好ましくは懸濁製剤約0.4%w/vの量である。
本懸濁製剤は、ポリビニルピロリドンおよびグリセロールを含む。ポリビニルピロリドンは、分散剤として、グリセロールは溶媒の液体密度増加剤として作用する。
ポリビニルピロリドンは、懸濁製剤の約0.5〜約10%w/v、好ましくは懸濁製剤の約0.5〜3.5%w/vの量であり、最も好ましくは懸濁製剤の約1〜約2.2%w/vの量で存在しうる。

グリセロールは、懸濁製剤の約0.5〜約50%w/vの量で存在でき、好ましくは懸濁製剤の約10〜約30%w/v、最も好ましくは、懸濁製剤の約15%w/vの量である。
本懸濁製剤は、１以上の次の添加剤、すなわち、保存料、着色剤、湿潤剤、界面活性剤類および電解質、を含んでいても良い。
懸濁製剤に用いられる保存料には、安息香酸ナトリウムなどの安息香酸やその薬学的に許容可能な塩;ソルビン酸カリウムなどのソルビン酸およびその薬学的に許容可能な塩、;およびパラベン類(メチル、エチル、プロピルおよびブチルp-ヒドロキシ安息香酸エステル類など)が含まれる。好ましい保存料は、安息香酸ナトリウムである。

保存料は、懸濁製剤の約0.02〜約0.5%w/vの量で存在でき、好ましくは懸濁製剤の約0.1〜0.3%w/v、最も好ましくは懸濁製剤の約0.15%w/vの量である。
着色剤は、懸濁製剤に所望の色を着けるために、懸濁製剤中に含まれていても良い。着色剤は、懸濁製剤中の他の成分との化学的不適合を避けて選択すべきである。適する着色剤の具体例としては、FD&C Red ＃40、FD&C Blue ＃1およびFD&C Red ＃33が挙げられる。
含まれうる湿潤剤の具体例としては、ラウリル硫酸ナトリウムやドキュセートナトリウムが挙げられる。

含まれうる界面活性剤類の具体例としては、ソルビタンオレイン酸エステルやポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類が挙げられる。
含まれうる電解質の具体例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウムや重炭酸ナトリウムが挙げられる。
好ましい態様において、安定な水性医薬懸濁製剤は、非ステロイド性抗炎症剤を微細化し、次いで微細化された非ステロイド性抗炎症剤をグリセロールに分散することにより調製される。キサンタンガムを添加した水にポリビニルピロリドンを溶解する。次いでこれを完全に分散するまで撹拌する。そして、非ステロイド性抗炎症剤をポリビニルピロリドン/キサンタンガム混合液に加える。これに、水性緩衝剤および安息香酸ナトリウム溶液を加え、適量の水を加え100%にする。
本懸濁製剤は、ヒトおよび動物の疾患の治療に用いられる。特に本懸濁製剤は、関節炎などの炎症疾患や、炎症が主要な疾患病変である気道などの感染性疾患などに対し用いられる。

ここで、以下の実施例に関する本発明を説明する。本実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、詳細で一般的な上記の説明とともに解釈され、本発明の更なる理解および本発明の懸濁製剤の好ましい調製方法の概略を提供するものである。

実施例１
本発明の懸濁製剤組成物は、表１に示される。

製造方法
2Lバッチの方法:
（1)メロキシカムの微細化。
（2)ポリビニルピロリドン2Ogを精製水1.5Lに加え、溶解するまで撹拌する。
（3)キサンタンガム8gを(2)に加え、完全に分散するまで撹拌する
（4)微細化したメロキシカム3gをグリセロール30Ogに加え、高せん断ミキサーで混合して分散させる。
（5)(4)を(3)に加え、高せん断ミキサーで分散させる。
（6)正量の緩衝塩を精製水110mlに加え、溶解するまで撹拌する。
（7)(6)を(5)に加え混合する。
（8)安息香酸ナトリウム3gを精製水40mlに加え、溶解するまで撹拌する。
（9)(8)を(7)に加え混合する。
（10)高せん断ミキサーで均一になるまで混合する。
（11)pHが約3.5〜約4.5の範囲であることを確認する。
（12)精製水2Lで希釈し、シルバーソン(Silverson)ミキサーでホモジナイズする。

薬物動態
実施例Ｉａ、Ｉｂの二製剤、およびメタカム^TM 1.5mg/ml経口懸濁製剤をイヌに経口投与し、イヌにおけるメロキシカム濃度を測定する薬物動態試験(ベーリンガーインゲルハイム、医薬品市販承認番号EU/2/97/004/003)を行い、三製剤のメロキシカム投与後の血漿レベルを比較した。薬学動態パラメータであるAUC(濃度/時間曲線下面積)、Cmax(最大濃度)、Tmax(最大濃度到達時間)、AUMC(モーメント曲線下面積)およびt_1/2(半減期)を測定した。
少なくとも6月齢で選択時の体重が10-15kgの雄雌各6匹計12匹のイヌを用い、体重あたり0.2mg/kg(およそ製剤1.0ml/体重7.5kg)の通常用量のメロキシカムを、経口投与(2mlシリンジ使用)した。
血液サンプルは、頚静脈から静脈穿刺で採取した。サンプル採取後直ちに氷冷してから、遠心分離し、血漿を分離した。HPLCでサンプルのメロキシカム濃度を個々に測定した。
試験結果を図１(実施例Ｉａおよび実施例Ｉｂのメタカムとの比較)に、実測値を表１に示す。

図１および表２から明らかなように、実施例ＩａおよびＩｂは、メタカム^TMに対し生物学的同等性を示す。イヌによる味に対して否定的な反応や懸濁製剤の拒絶は見られなかった。
さらに、驚くべきことに、本発明の懸濁製剤は、懸濁製剤ディスペンサーから分注される間、実質的に気泡がないことを見出した。

安定性
現在市販されているメロキシカム経口懸濁製剤である、メタカム^TMに対し、本発明の懸濁製剤の懸濁剤の性質を評価した。
懸濁製剤の経年および輸送による影響を近似させるために、両者の製品のサンプル32mlを1448gで5分間遠心分離した。本発明の懸濁製剤は、沈殿がなく明らかな分離もなく均一な懸濁を維持したが、メタカム^TMは、21mlの上澄みがあった。
本発明の懸濁製剤の物理化学安定性は、25℃および40℃で試験した。
結果を以下に示す:

製造時の結果:
外観:淡黄色の均一な懸濁製剤で、分離は見られなかった。
pH:4.08（25℃）
粒子径:99%<lOミクロン
メロキシカム:0.153%w/v

貯蔵後の結果(HDPEコンテナ、40℃、75％RHで6ヶ月間):
外観:淡黄色の均一な懸濁製剤で、分離は見られなかった。
pH:4.06（25℃）
粒子径:99%<lOミクロン
メロキシカム:0.152%w/v

１％オキシカム懸濁製剤および1%カルプロフェン懸濁製剤についても同様の安定性が得られた。

実施例２
ヒト味覚盲検試験を行い、実施例Ｉａとして表1に示した本発明の懸濁製剤の組成物とメタカム^TMを比較した。
結果を以下に示す。
上記に示すとおり、本剤の味に対し、不利な反応は見られなかった。

Claims (29)

1. (i)少なくとも１の非ステロイド性抗炎症剤;
   (ii)水性緩衝系;
   (iii)キサンタンガム;
   (iv)ポリビニルピロリドン;および
   (v)グリセロール
   を含む水性医薬懸濁製剤であって、該懸濁製剤が、アルファ化デンプン、アミノポリカルボン酸、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、シリコンジオキシド、ならびにバルク甘味料、高甘味度甘味料、香味物質およびそれらの混合物からなる群より選択される味覚修飾物質、を含まない前記懸濁製剤。
2. 非ステロイド性抗炎症剤が、サリチル酸塩、アセトアミノフェン、アリールアルカン酸類、2-アリールプロピオン酸類(プロフェン類)、N-アリールアントラニル酸類(フェナム酸類）、オキシカム類、コキシブ類、スルホンアニリド類、テポキサリンなどのシクロ-オキシゲナーゼ(II)およびリポキシゲナーゼ抑制作用を有する非ステロイド性抗炎症剤、ならびにその混合物からなる群から選択される請求項１記載の懸濁製剤。
3. 非ステロイド性抗炎症剤がピロキシカムまたはメロキシカムである請求項２記載の懸濁製剤。
4. 非ステロイド性抗炎症剤がメロキシカムである請求項3記載の懸濁製剤。
5. メロキシカム粒子の99%が約10ミクロン未満の相当直径を有する請求項4記載の懸濁製剤。
6. 非ステロイド性抗炎症剤がプロピオン酸誘導体である請求項2記載の懸濁製剤。
7. プロピオン酸薬剤がカプロフェンまたはイブプロフェンである請求項6記載の懸濁製剤。
8. 非ステロイド性抗炎症剤が、懸濁製剤に対し約0.1〜約5%w/vの量で存在する前記請求項のいずれか１項に記載の懸濁製剤。
9. 非ステロイド性抗炎症剤が、懸濁製剤に対し約0.1〜約0.5%w/vの量で存在する請求項8記載の懸濁製剤。
10. 非ステロイド性抗炎症剤が、懸濁製剤に対し約0.15%の量で存在する請求項9記載の懸濁製剤。
11. 非ステロイド性抗炎症剤が、懸濁製剤に対し約0.5%の量で存在する請求項9記載の懸濁製剤。
12. キサンタンガムが、懸濁製剤に対し約0.25〜約1%w/vの量で存在する前記請求項のいずれか１項に記載の懸濁製剤。
13. キサンタンガムが、懸濁製剤に対し約0.4%w/vの量で存在する請求項12記載の懸濁製剤。
14. グリセロールが、懸濁製剤に対し約10〜約30%w/vの量で存在する前記請求項のいずれか１項に記載の懸濁製剤。
15. ポリビニルピロリドンが、懸濁製剤に対し約0.5〜約3.5%w/vの量で存在する前記請求項のいずれか１項に記載の懸濁製剤。
16. ポリビニルピロリドンが、懸濁製剤に対し約1〜約2.2%w/vの量で存在する請求項15記載の懸濁製剤。
17. さらに保存料を含んでいても良い前記請求項のいずれか１項に記載の懸濁製剤。
18. 保存料が安息香酸ナトリウムである請求項17記載の懸濁製剤。
19. 懸濁製剤ディスペンサーからの分注時に、実質的に気泡がない前記請求項のいずれか１項に記載の懸濁製剤。
20. 40℃で少なくとも6ヶ月間安定である前記請求項のいずれか１項に記載の懸濁製剤。
21. さらに少なくとも１の他の薬剤を含む前記請求項のいずれか１項に記載の懸濁製剤。
22. 少なくとも１の他の薬剤が抗微生物薬、抗生物質、抗ウィルス剤、抗潰瘍剤/抗酸剤もしくは抗癌剤またはそれらの組み合わせである請求項２１に記載の懸濁製剤。
23. 前記請求項のいずれか１項で定義された水性懸濁製剤の製造方法であって、下記工程:
    (i)ポリビニルピロリドンを水に溶解;
    (ii)グリセロール中および工程(i)のポリビニルピロリドン中の非ステロイド性抗炎症剤の分散;
    (iii)工程(i)および／または(ii)に、キサンタンガムを添加;
    (iv)水を添加し容量を調整;および
    (v)安定な懸濁製剤となるよう非ステロイド性抗炎症剤を混合
    を含む、前記方法。
24. 工程(i)および／または工程(ii)への導入に先立ち、非ステロイド性抗炎症剤を微細化する請求項23に記載の方法。
25. 医薬として使用するための請求項1〜22のいずれか１項に定義された水性懸濁製剤。
26. ヒトおよび動物における炎症または感染性疾患治療用医薬品の製造のための請求項1〜22のいずれか１項に定義された水性懸濁製剤の使用
27. 炎症疾患が関節炎である請求項26記載の使用。
28. 気道の感染性疾患である請求項26記載の使用
29. ヒトおよび動物における炎症または感染性疾患治療用である請求項1〜22のいずれか１項に定義された水性懸濁製剤の使用