JP2008531556A - 室温で安定な水性の液状薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
水性媒質中に溶解または分散した薬学的に有効な量の薬物を含む液状薬学的組成物が意図される。水性媒質は、本質的に、水、約3% w/v〜約10% w/vのポリビニルピロリドン、約60% w/v〜約75% w/vのC3−C6ポリオール(これは、55% w/vよりも高い非還元二糖、非還元三糖または非還元四糖(例えば、スクロース)を含む)、必要に応じて、0.01% w/v〜約0.5% w/vのグリシルレチン酸、グリシルリチネート誘導体またはその塩、および一つ以上の着香料を含み、そして好ましくは一つ以上の保存剤を含む。この液状組成物は、室温で安定であって、おいしい味を有し得る。
Description
本発明は、液状の薬物組成物に関し、より具体的には、ステロイド薬物(特にリン酸プレドニゾロンナトリウム)の、室温で安定な微生物から保護された(苦味除去剤および味覚マスキング技術の使用に起因して)おいしい味の水性液状薬学的組成物に関する。
多くの役立つ有効な薬物は、液状形態に溶解した場合、苦味を有するかまたは不安定である。苦味があるかまたは潜在的に不安定な薬物は、そのため、通常は、経口投与用には、苦味のある薬が経口投与中に舌と接触しないように、被覆された錠剤もしくはカプセル剤として処方されるか、またはカプセル内の散剤もしくは液体として処方される。
苦味のある薬物を、被覆された錠剤、カプセル剤またはカプセル内の液体へと処方することにより、それらの薬物を使用する大部分の成人集団については不快な味覚の問題が軽減されるにもかかわらず、多くの成人および小児は、固体の経口投与形態(錠剤およびカプセル)を嚥下するのには困難性を有する。特許文献1は、経口投与されるテルフェナジンに関連した苦味という課題を克服することに成功した1つの技術を例示する。
特許文献2および特許文献3は、活性成分としてリン酸プレドニゾロンナトリウム(PSP)を含み得る、おいしい味の水性液状組成物を記載する。上記の特許に従って調製されたPSP処方物を用いた研究は、商業的に役立つ薬学的組成物を提供した。しかしながら、特許文献2に記載された薬学的組成物は、PSPの安定性を維持し、かつこの組成物を微生物の攻撃から保護するために、使用前の冷凍を必要とした。
米国特許第5,455,049号明細書
米国特許第5,763,449号明細書
米国特許第5,962,461号明細書
このように、PSPのような苦味のある薬物の、おいしい味の経口投与可能な処方物であって、周囲の室温で安定であって、かつ薬学的に実現可能な製品について必要とされる、必要な抗菌活性を付与する保存剤を含む組成物についての必要性が残っている。
(発明の簡単な要旨)
以下の開示は、PSPの苦味および経口投与の課題の特定の解決策を例示する。これらのPSP組成物は、錠剤、カプセル剤などを飲み込むのが困難であるかまたは嚥下することができない成人および小児に特に適している。好ましくは、この薬物は、活性成分に安定性を提供し、かつ許容可能な(すなわち、USP抗微生物有効性試験を満たす)レベルに微生物の攻撃を最小化しながらも、周囲の室温で保存され得る水性組成物として処方される。
以下の開示は、PSPの苦味および経口投与の課題の特定の解決策を例示する。これらのPSP組成物は、錠剤、カプセル剤などを飲み込むのが困難であるかまたは嚥下することができない成人および小児に特に適している。好ましくは、この薬物は、活性成分に安定性を提供し、かつ許容可能な(すなわち、USP抗微生物有効性試験を満たす)レベルに微生物の攻撃を最小化しながらも、周囲の室温で保存され得る水性組成物として処方される。
本発明は、液状薬学的組成物の開示を提供する。その組成物は、水性媒質中に溶解または分散された、薬学的に有効な量のステロイドまたは他の苦味のある薬物(例えば、リン酸プレドニゾロンナトリウム(PSP))を含む液状薬学的組成物である。この水性媒質は、水、必要に応じて約3%〜約10%の重量/溶液(% w/v)のポリビニルピロリドン(PVP)、約60% w/v〜約75% w/vのC3−C6ポリオール(これは、組成物全体の少なくとも55%の非還元二糖または非還元三糖(例えば、スクロース)を含む)、および必要に応じて約0.01% w/v〜約5.0% w/v(好ましくは約0.01% w/v〜約0.5% w/v)のグリシルレチン酸(glycyrrhetic acid)、グリシルリチネート(glycyrrhizinate)誘導体(例えば、グリシルレチン酸のエステル、アミドまたはチオエステル)またはその塩、および一つ以上の着香料を含む。本明細書において意図される液状組成物は透明であり、経口投与した場合においしい味を有し得る;すなわち、これは、苦味のある活性成分(例えば、PSP)とさもなければ関連した苦味を有することが実質的にない。意図される組成物は、周囲の室温(すなわち、代表的には約20℃〜約35℃)での保存のために設計される。
いくつかの実施形態では、この薬物は、組成物の総重量の約0.5% w/v未満の量で存在する。他の実施形態では、この組成物は、C3−C6ポリオールがC3ポリオールとC6ポリオールとの混合物として存在するようなものであり、このC3ポリオールとC6ポリオールとの混合物が、約60% w/vから約75% w/vの量で存在するようなものであり、そしてC3ポリオールのC6ポリオールに対する重量比が約1:6から約1:70であるようなものである。ポリビニルピロリドン(PVP)は、好ましくは約3% w/v〜約7% w/vで存在する。
本発明は、活性な薬学的成分(API)に関して安定であって、かつAPIの分解なしで周囲の室温にて保存され得る組成物を意図する。1つの実施形態において、この薬物は、グリシルリチン酸アンモニウム(グリシルレチン酸誘導体)、スクロースおよび保存剤と相互作用して、この薬物を含む処方物の安定性を強化する。
本発明はさらに、この薬物の先行技術の調製物と比較して、保存が良くかつ微生物汚染の傾向が低い組成物を意図する。
都合のよいことに、意図される組成物は、通常観察される、苦味のある薬物を服用するのを小児が嫌がるということを伴わずに小児に与えられ得る、おいしい味を有する。さらに、この組成物は、エチルアルコールも他のアルコールも実質的に含まないので、この組成物は、小児および高齢者への投与に特に役立つ。
さらに、例示的な意図される組成物は、均質に分散しており、かつ非沈澱性であり、その結果、各投与の前にこの組成物内で薬物を再懸濁する必要がなく、そして各用量は、所望の量の薬を含む。
本発明のなおさらなる利益および利点は、以下の開示から当業者に明らかである。
(発明の詳細な説明)
薬学的に活性な薬剤の経口投与は、薬の特に便利な投与形態である。活性薬剤は、液状溶液、経口分散物(乳濁剤、懸濁剤、コロイド、リポソーム、ミセルなど)として、または固体形態(例えば、カプセル剤または錠剤)において、患者に経口的に与えられ得る。乳児、小児、高齢者および多くの他の人には、錠剤または苦味のある溶液を嚥下することにはしばしば困難性を有する。
薬学的に活性な薬剤の経口投与は、薬の特に便利な投与形態である。活性薬剤は、液状溶液、経口分散物(乳濁剤、懸濁剤、コロイド、リポソーム、ミセルなど)として、または固体形態(例えば、カプセル剤または錠剤)において、患者に経口的に与えられ得る。乳児、小児、高齢者および多くの他の人には、錠剤または苦味のある溶液を嚥下することにはしばしば困難性を有する。
本発明は、これらの課題を軽減するために設計されており、そして苦味があるかおよび/または不安定な薬の、好ましくは室温で安定である、経口で投与可能な処方物を提供する。本発明の組成物は、任意の苦味のある薬物を使用して容易に調製され得る。例示的なこのようなの薬物としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アセトアミノフェン、テルフェナジン、グアイフェネシン、デキサメサゾン、トリアムシノロン、トリメトプリム、プレドニゾロン、イブプロフェン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、メタコリン、ネオスチグミン、エピネフリン、アルブテロール、塩酸プソイドエフェドリン、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フェノチアジン、クロルプロマジン、クロルジアゼポキシド、アミトリプチリン、バルビツレート、ステロイド、プレドニソン、ジフェニルヒダントイン、カフェイン、モルヒネ、デメロール(demerol)、コデイン、ジフェノキシレート、アヘン剤誘導体、ベンゾジアゼピン、リドカイン、抗鬱剤、オピオイド、プロスタグランジンアナログ(例えば、ミソプロストール)、グルココルチコステロイド、細胞増殖抑制剤、メトトレキサート、シメチジン、ラニチジン、パントプラゾール(pantoprazole)、オメプラゾール、ランソプラゾール、フロセミド、ペニシラミン、スルファサラジン、オーラノルフィン(auranorfin)、サリチル酸、プロピオン酸フルチカゾン、スルホンアミド、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、クロロキン、プレグナン、デソゲストレル、アリルエストレノール、エチルエストレノール、リネストレノール、カルピプラミン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、イミプラミンオキシド、イミプラミンパモエート、ロフェプラミン、メタプラミン、オピプラモール、キヌプラミン、トリミプラミン、アミトリプチリン、クロルジアゼポキシド、メダゼプラム(medazepram)、プリジノール、ペルフェナジン、アミトリプチリンオキシド、ブトリプチリン、シクロベンザプリン、デメキプチリン、ノルトリプチリン、ジアゼパム、ペルフェナジン、フルフェナジン、フルペンチキソール、ノキシプチリン、プロトリプチリン、アジナゾラム、アモキサピン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドチエピン(dothiepin)、フルアシジン、フルオラシジン(fluoracyzine)、トラシジン(toracizin)、イプリンドール(iprindole)、マプロチリン、メリトラセン、ピゾチリン(pizotyline)、プロピゼピン(propizepine)、チアネプチン、5−ヒドロキシトリプトファン、アデメチオニン(ademetionine)、アンフェブタモン、塩酸アンフェブタモン、アミネプチン、塩酸アミネプチン、アミスルプリド、塩酸フルオキセチン、フルオキセチン、ヒペリシン(hypericin)、塩酸セルトラリン、セルトラリン、マレイン酸トリミプラミン、シタロプラム、臭化水素酸シタロプラム、塩化クロミプラミン、d−フェニルアラニン、デメキシプチリン、塩酸デメキシプチリン、酒石酸ジメタクリン、ドチエピン(dothiepin)、塩酸ドチエピン(dothiepin hydrochloride)、ドキセピン、塩酸フルフェナジン、フルボキサミン、マレイン酸水素フルボキサミン、マレインフルボキサミン酸、インダルピン、イソカルボキサジド、1−トリプトファン、ロフェプラミン、マプロチリン、塩酸マプロチリン、マプロチリンメシレート、メジフォキサミン、メタプリミンフマレート(metaprimine fumarate)、ミアンセリン、モクロベミド(moclobemide)、塩酸ニトロキサゼピン(nitroxazepine hydrochloride)、ノミフェンシン、マレイン酸ノミフェンシン、ノミフェンシン水素マレエート(nomifensin hydrogenmaleat)、オキシトリプタン、パロキセチン、塩酸パラオキセチン(paraoxetine hydrochloride)、フェネイジン(pheneizine)、硫酸フェネイジン(pheneizine sulfate)、ピラセタム、ピルリンドール、ピバガビン(pivagabine)、塩酸プロリンタン、塩酸プロピゼピン、塩酸プロトリプチリン、キヌプラミン、塩酸レモキシプリド、マレイン酸セチプチリン、チアネプチンナトリウム、塩酸トラゾドン、塩酸ベンラファキシン、マプロチリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、トラゾドン、塩酸トラゾドン、ビロキサジン、塩酸ビロキサジン、ジメリジン(zimelidine)、二塩酸ジメリジン、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニール、ヘロイン、ヒドロコンドン(hydrocondone)、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、デキストロプロポキシフェン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコルモルフィン(nicormorphine)、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナイオーフィン(naiorphine)、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン(propheptazine)、プロメドール(promedol)、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、栄養補助物質、制酸剤、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、抗生物質、抗微生物剤、緩下剤、食欲抑制剤、抗ヒスタミン剤、喘息治療剤、抗利尿剤、抗膨満剤(antiflatuent)、抗片頭痛剤、鎮痙剤、鎮静剤、抗機能亢進剤、抗高血圧剤、精神安定剤、鬱血除去剤、β遮断剤、ビタミン調製物、ミネラルおよびペニシリン。
特定の例示的実施形態において、苦味のある薬物は、リン酸プレドニゾロンナトリウム(PSP)またはプレドニゾロンベースである。例示的なPSP濃度としては、2% w/v以下、1% w/v以下または0.5% w/v以下が挙げられる。この薬物は、本明細書では例として以下の説明において用いられる。しかしながら、上記の任意のものまたは、実際、他の任意の苦味のある薬物が、一例としてPSPを用いて提供される教示を使用して処方され得る。意図される組成物は、室温で安定であり、経口投与した場合、少なくともおいしい味を有し得る。
PSPは、水性媒質中に溶解または分散される。すなわち、真の溶液を形成しない場合であっても、着香料以外の薬物および成分の組成物は、水性媒質中で曇っておらず、乳状でもない。薬物および他の成分を含んでいる水性媒質が真の溶液または非沈澱分散物であるかどうかは現在わかっていないが、以下に述べられるその様々な構成要素を含んでいる組成物は、好ましくは、真の溶液またはコロイド状分散物と同様に、透明である。
意図される薬学的組成物は、エタノール(エチルアルコール)を、本質的に含まなくてもよい。エタノールは、水性の医薬組成物において、活性な薬の溶媒としてしばしば用いられる。しかしながら、小児および高齢者に対するその潜在的な影響のため、エタノールは、好適な組成物においては利用されないか、または、使用される場合、約10容量パーセント以下の量で存在する。好ましくは、存在する場合、エタノールは5パーセント未満で存在する。
意図される組成物は、水が主な液体成分としてあるという点で、水性媒質を有するといわれる。水は、意図される組成物の主要な液体成分であるが、水は、この組成物の大部分を構成するわけではない。
好ましい実施形態では、薬学的に有効な量のリン酸プレドニゾロンナトリウム(PSP)は、意図された組成物中に活性成分として存在する。PSPまたは任意の薬物の「薬学的に有効な量」は、所望の容積の組成物が治療的な量の薬物を含む薬物濃度である。小児および成人のために処方される組成物が意図される場合、ならびに異なる量の組成物が投与のために意図される場合、PSPの意図される量は異なり得る。
PSPおよび他の意図される薬物の治療的な投与量は、周知であり、そして上記のテキストから、ならびにPhysicians’s Desk Reference,Medical Economics Company,Inc.、Oradell、NJ、Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Gilmanら編、McGraw Hill,Inc.、New York、NY(1993)、Facts and Comparisons,ASHP Hospital Formulary、Remington’sなどから入手可能である。
活性なPSPの例示的な量は、約0.1% w/v〜約2% w/vで存在する。好ましくは、PSPは、意図される組成物の約0.5% w/v未満の量で存在する。
処方物の構成を表すためのいくつかの標準的な方法が存在する。パーセント重量/容積(% w/v)およびパーセント重量/重量(% w/w)が当業者によって頻繁に使用される。本明細書において、特に明記しない限り、提示される測定値は、% w/vの単位である。パーセント重量/容積は、あたかも処方物の総容積が100mlであるかのように表された成分のグラム重量(すなわち、100mlあたりのグラム数)であると定義される。しかしながら、パーセント重量/重量は、あたかも処方物の総重量が100グラムであるかのように表された成分のグラム重量(すなわち、100グラムあたりのグラム数)である。
意図される組成物はまた、約60% w/v〜約75% w/v、より好ましくは約60% w/v〜約70% w/vのC3−C6ポリオールを(固体または不揮発性液体として)含む。本明細書において使用される場合、C3−C6ポリオールとは、基本ポリオール単位内の炭素数をいう。「C3−C6ポリオール」は、一緒に連結してオリゴマーになった複数のこのようなC3−C6ポリオール単位を含むことを意味する。例えば、スクロースは、一緒に連結された2つのC6ポリオールからなる二糖である。本明細書において意図される組成物において、薬学的組成物の合計のうちの少なくとも55% w/v、好ましくは約60% w/vは、非還元二糖、非還元三糖または非還元四糖である。本明細書で使用される場合、「非還元」という用語は、フェーリング溶液を還元しない糖(例えば、二糖、三糖または四糖)をいう。本明細書において意図される組成物において使用される例示的な非還元ポリオールとしては、スクロース、トレハロース、メレチトース(melzitose)、プランテオース(planteose)およびラフィノースが挙げられるが、これらに限定されない。特に好適な組成物において、非還元ポリオールは、スクロースである。
前述の非還元ポリオール以外の他のいかなる単一のポリオールもポリオール混合物も、意図される組成物において記載された量の非還元糖を置き換えることに役立つとは見出されていない。スクロースは、例示的でかつ好適な非還元糖である。スクロースは、例えば、記載された量において、味覚および分解からのPSPの保護という両方の利点を提供する。実際、米国特許第5,763,449号および同第5,962,461号のPSP組成物において好適なC3−C6ポリオールであるフルクトースは、室温で保存された組成物が老化により酸性になり、それに付随してPSPが分解されるということを引き起こした。本明細書において全体にわたって記載されるとおりに使用されるスクロースは、組成物に対してこの有害な影響を有さない。
理論によって束縛されることを望まないが、米国特許第5,763,449号または同第5,962,461号のPSP組成物において意図されるC3−C6ポリオールの合計と比較して本明細書において必要とされる、実質的により高濃度のC3−C6ポリオールの合計および有意な最小量の非還元二糖、非還元三糖または非還元四糖(例えば、スクロース)が、PSPの安定性および味に関連した課題を解決することに寄与する主な要因であると考えられる。処方物において必要とされる非還元糖の最小量は、上記のどちらの特許において許容されるC3−C6ポリオールの最大量よりも多い。必要とされるC3−C6ポリオールのこの増加、より詳細には、より高い百分率の非還元糖の増加が、周囲温度での活性成分の安定性の増大をもたらし、処方物の保存安定性を可能にする。
さらに、理論に束縛されないが、例証された組成物の安定性についてのさらなる仮説を以下で概説する。保存剤(界面活性剤)と組み合わせたスクロースの添加は、分子の秩序化によってPSPを安定化させ得る。1つのありうる説明は、分子が分子の極性領域および非極性領域の周辺で好適な配置に起因して秩序化されるというものである。分子のこの秩序化は、界面活性剤の存在によって促進される。界面活性剤は、極性基の領域と非極性基の領域とを含んでおり、かつ不混和性であるかまたは混和性が低い成分(例えば、油と水)間の相互作用を架橋するのに役立つ。グリシルレチン酸またはその誘導体は、糖のような領域(極性で親水性)に連結したステロイド様多環領域(非極性で疎水性)を含んでおり、そしてA−Bとして表され得、ここで、Aは、分子の非極性領域を表し、そしてBは分子の極性(親水性)領域を表す。同様に、PSPは、比較的非極性であり、そして(A)としてあらわされ得、他方、スクロースはまさしく極性であり、そして(B)とも表される。より多くの分子が添加されるにつれて、それらは、同類分子(AタイプまたはBタイプ)が優先的な様式で互いに隣り合って整列されるような様式整列される。分子の構造および積み重なり、ならびに溶液中に存在する界面活性剤のタイプおよび量に基づいて、2種類の秩序構造のうちの一方が発生する。
第1の秩序構造は、ミセルまたは球体のような構造に似ている。溶液における連続相が非極性であるので、すべての糖領域(B)が球体の外側にあり、環構造(A)が球体の内部を示している球体が形成される。この構造は、秩序構造についての最も低いエネルギー状態を見つけようとして、自発的に形成される。この説明は、水中の油滴を代表する。連続相が極性である場合、環構造(A)は、球体の外側にあり、糖領域(B)は球体の内部上に残っている。この説明は、油中の水滴を代表する。分子構造が楔形であるかまたはパイ形である場合、ミセル(または固体の球体)が発生し、それによって、球体のような建造が促進される。
分子がほぼ同一サイズであって、パイの楔状よりむしろ一列の棒状に整列する場合、第2の構造が発生する。さらに、連続相と好都合でない分子との接触を最小化しようとして(最も低いエネルギー状態を見つけようとして)、分子は、互いに類似の領域とともにA−BまたはB−Aのシートを形成する。しかしながら、この第2の状況で、二重層が形成され、それにより、シートは、共通の分子様式で別のシートと整列する。この一例は、A−B:B−AまたはB−A:A−Bからなる二重層であり、この配列は、連続相の極性により指示される。本発明において連続相は極性(B)であり、それゆえ、B−A:A−B構造が好ましい。この秩序のある二重層は、シートとして残ってもよく、または複数積み重なったシートとして残ってもよく、またはリポソームのような構造を形成することによって中空の球体を形成して、連続相が球体の内側および外側の両方に含まれてもよい。
これらの秩序構造が自発的に形成されて、連続相から1つの分子を遮断することになる点に留意することは重要である。本発明において、PSPは、ミセルのコア内に含まれるか、または二重層の中間部内に含まれるかのいずれかであり、連続(スクロース溶液)相との接触が最小になるかまたはない。PSPは連続相に存在する水中で分解するので、これは重要である。秩序構造は、PSPと接触しようとする水を特に除外するように形成される。水がPSPと接触するのを除外するこのような秩序構造の結果は、分解の原因が取り除かれ、そしてPSP処方物には予想外の安定性が付与されるということである。ミセルおよび二重層/リポソーム秩序構造の形成は周知であり、そしてこれらは、分子を連続相に存在する環境から保護しようとする試みにおいてしばしば用いられる。
上記のC3−C6非還元ポリオールに加えて、意図される組成物中に存在し得る代表的な他のC3−C6ポリオールとしては、以下が挙げられる:プロピレングリコール、グリセリン(グリセロール)、トレオース、トレイトール、エリトロース、エリトリトール、リボース、アラビノース、リキソース、マルチトール、ソルビトール、ソルボース、グルコース、マンノース、マンニトール、レブロース、デキストロース、マルトース、フルクトース、キシリトール、イノシトール、ガラクトース、キシロース、フルクトース、スクロース、1,2,6−ヘキサントリオールなど。しかしながら、一つ以上の還元糖(例えば、フルクトース、マルトースまたはガラクトース)の存在は好ましくない。なぜなら、これらのポリオールは非還元糖よりも容易に酸化され、そしてその酸化は組成物の酸性化およびPSPの分解をもたらすと考えられるからである。マルチトールは、2つの連結されたC6ポリオールを含んでいる(従って、C6ポリオールであると考えられる)別の分子である。C3−C6ポリオールは、系の溶媒として作用すること、室温での活性な化合物の安定性に寄与すること、ならびに苦い香味のためのマスキング剤であることを含め、本発明の組成物においていくつかの機能を果たす。
一つ以上のC6還元糖オリゴ糖ポリオール(例えば、ソルビトールUSP、)、75パーセントの固体のマルチトールNF、液状フルクトース(還元糖であるα−ヒドロキシケトース)(例えば、商標KRYSTARTMでA.E.Staley Mfg.Co.,Decatur、ILから入手可能な、約77重量%がフルクトースである水性液体として販売されるもの)、ならびに糖(グルコース、キシリトールなど)もまた存在し得る。
一つの好ましい実施形態では、二個以上のC3−C6ポリオールの混合物が利用される。このような混合物は、C3ポリオール(例えば、グリセリンまたは1,3−プロパンジオール(プロピレングリコール))を利用し、これらのC3ポリオールの両方を使用することが好ましい。
このC3−C6ポリオール混合物は、利用される場合、不揮発性物質として、1:6のC3:C6ポリオールから約1:70のC3:C6ポリオールの重量比で代表的に存在するが、ただし、組成物中のポリオール重量百分率の合計は、55%と75%との間にある。別の好ましい実施形態では、C6ポリオール以外のポリオール(すなわち、C3ポリオール、C4ポリオールおよびC5ポリオール)は、組成物全体の約5重量%未満を構成し、特定の好ましい実施形態では、約2%未満を構成する。
水、PSPおよびC3−C6ポリオールに加えて、本発明の組成物はまた、約3% w/v〜約10% w/vのポリビニルピロリドン(PVP)を含み得、そして好ましくは約3% w/v〜約7% w/vのPVPを含み得る。PVP(商業上(BASF)、Povodoneとして公知である)は、10,000Da〜1,500,000Daの範囲にわたる分子量において、多くの名称の下で多くの供給元から市販されている。それぞれ、28,000〜34,000、44,000〜54,000および1,000,000〜1,500,000の重量平均分子量を有する商標KOLLIDON(登録商標)のK25、K30およびK90として販売されるPVPがここでの使用のために好ましく、K25およびK30が最も好ましい。
PVPは、水性媒質の水中に溶解または分散され、そしてその媒質中に苦味のある薬物を溶解または分散させるのを助けるのに役立ち、ならびにこの化合物を安定させて、苦味のある薬物の香味をマスキングするのを助けるのに役立つ。Volker Buehlerの本、Kollidon、BASF Aktiengesellshaft、Ludwigshafen、Germany(1992)の開示は、いくつかの薬物についての可溶化助剤およびアセトアミノフェンの苦味をマスキングするための可溶化助剤の両方としてのPVPの使用を教示する。経口のPVP含有組成物およびアセトアミノフェン含有組成物についての例示的な処方物は、上記のBuehlerのテキストの113頁の表81に提供されている。PVPは、増粘剤(米国特許第5,496,541号)、テクスチャー改変剤(US2003/0161888)および結合剤(米国特許第4,966,770号)として、そして、錠皮の主要な構成要素として使用されている。他の薬剤は、PVPと同様に増粘剤、テクスチャー改変剤または結合剤として用いられ得、そしてこのような薬剤としては、コロイド状セルロース、ケイ酸、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ガーゴムまたはキサンタンガムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の一態様において、(好ましくはエタノールを含まない)水性媒質中に溶解または分散した薬学的に有効な量の薬物を含む液状薬学的組成物が存在し、この水性媒質は、
、水、約3% w/v〜約10% w/vポリビニルピロリドン(PVP)、約60% w/v〜約75% w/vのC3−C6ポリオールを含み、そして組成物全体の55% w/vより多くの非還元二糖、非還元三糖または非還元四糖を含み、この組成物は室温で安定である。
、水、約3% w/v〜約10% w/vポリビニルピロリドン(PVP)、約60% w/v〜約75% w/vのC3−C6ポリオールを含み、そして組成物全体の55% w/vより多くの非還元二糖、非還元三糖または非還元四糖を含み、この組成物は室温で安定である。
PVPと一緒のC3−C6ポリオールの使用は、室温の所為剤中の活性成分を安定させることに効果的である。従って、意図されることは、ポリオール、PVPおよび活性成分の、水溶液として室温で安定な、組み合わせた処方物である。いくつかの実施形態は、おいしい味の組成物を有するが、室温で安定であって液状形態で提供されることが本発明の重要な利点であるので、他の好適な組成物は、おいしい味である必要はない。
ポリオールおよびPVPは、組成物を安定させるとはいえ、ステロイド性薬物(例えば、PSP)の苦味をマスキングするのに必ずしも十分であるというわけではない。さらなる甘味料(例えば、0.05% w/vで〜2% w/vで存在するサッカリンナトリウムUSPまたは約0.1% w/v〜約2% w/vで存在するアスパルテーム)およびさらなる着香料が組成物と混合される場合でさえ、この事実は残る。さらなる苦味除去剤は、おいしい味の処方物を作製するために存在する必要が依然としてある。
そのさらなる苦味除去剤は、約0.01% w/v〜約5.0% w/vで、またはより好ましくは約0.01% w/v〜約0.5% w/vで、または約1.0% w/v〜約5.0% w/vで存在し得る、グリシルレチン酸、グリシルレチン酸誘導体(エステル、アミドまたはチオエステル)またはグリシルレチン酸もしくはグリシルリチネート誘導体の塩であることが見出されている。他の好適な範囲としては、約0.01% w/v〜約0.05% w/vまたは約0.1% w/v〜約0.5.0% w/vAGが挙げられる。好ましくは、グリシルレチン酸およびその誘導体は、10%固体溶液であり、例えば、グリシルリジン酸アンモニウムは、約0.5% w/v〜約5.0% w/vの量で添加される、名称MAGNASWEET(登録商標)MM 110またはMM 115の下の、グリセリンまたはプロピレングリコール中の10%固体溶液である。グリシルリチン酸アンモニウム(AG)は、苦味除去剤としての用途のための好適な塩である。グリシルレチン酸、誘導体(deriviative)または塩は好ましくは、PSPまたは他の薬剤と比較して、約1:100から約1:5、より好ましくは1:50から約1:10の重量比で存在し、最も好ましくは約1:20のグリシルリチネート:薬物で存在する。また意図されるのは、1:100、1:95、1:90、1:85、1:80、1:75、1:70、1:65、1:60、1:55、1:50、1:45、1:40、1:35、1:30、1:25、1:20、1:15、1:10および1:5のグリシルリチネレート:PSP重量比である。
従って、本発明の別の態様では、(好ましくはエタノールが少ない(例えば、10%未満)かまたは必要に応じてエタノールを含まない)水性媒質中に溶解または分散した薬学的に有効な量の薬物を含む組成物が提供されるこの水性媒質は、水、任意成分としての約3% w/v〜約10% w/vのポリビニルピロリドン(PVP)、約55% w/v〜約75% w/vのC3−C6ポリオール(ここで、組成物全体の55% w/vより多くは非還元二糖、非還元三糖または非還元四糖である)、0.01% w/v〜約5.0%のw/vグリシルレチン酸、その誘導体または塩、および一つ以上の着香料を含む。この組成物は、室温で安定であり、かつおいしい味を有し得る。好ましい実施形態では、本明細書において用いられるグリシルリチン酸アンモニウムは、グリセリンまたはプロピレングリコール中の10%グリシルリチン酸アンモニウム固体溶液である。このような溶液(例えば、MAGNASWEET MM 110またはMM 115)は、さらに以下で考察される。
グリシルリチン酸アンモニウムは、MacAndrews & Forbes Company、Camden、NJから、グリセリンまたはプロピレングリコール中の10%重量パーセント溶液として、名称MAGNASWEET(登録商標)MM 110またはMM 115で入手可能であり、そしてまた、MM 150という白色の非晶質粉末としても入手可能である。特に好ましい実施形態では、本発明の組成物は、約0.1% w/v〜約5% w/vの間のMAGNASWEET MM 110またはMM 115を含む。グリシルリチン酸アンモニウムは、グリシルレチン酸のアグリコンおよび互いに連結した2つのグルクロン酸単位の糖部分からなる、トリテルペノイドサポニンのモノアンモニウム塩である。これは、その製造業者によって、スクロースよりも約50倍〜約100倍甘味度が高いと言われており、かつ苦みをマスクする際に役立つことは公知である。他の薬剤およびプロセスは、グリシルリチン酸アンモニウムと同様に、味をマスキングする効果または甘くする効果を提供するために用いられており、そしてこのようなものとしては、様々な香料、甘味料、酸性アミノ酸、脂質および界面活性剤(メタクリル酸ジメチルアミノエチルおよび中性メタクリル酸エステル(WO 2004/022037 Al)が挙げられるがこれに限定されない)、加工アプローチ(例えば、樹脂およびタンパク質、糊化澱粉、ガム、シクロデキストリン、キトサン、リポソームを用いたマイクロカプセル化、イオン交換樹脂による苦い夾雑物の除去、化学修飾および特定の塩調製)が挙げられる。
グリシルリチン酸アンモニウムは、PVPと同様に、公知の苦みマスキング剤であるが、この物質単独でも、または、以前に考察された甘味料および着香料のいずれも、意図される苦味のある薬物の苦味をマスキングするのに十分ではない。むしろ、PVPおよびグリシルリチン酸アンモニウムは、互いに強化して所望の苦味マスキング効果を提供するようである。
苦みのマスキングが達成される機構は知られていない。米国特許第5,763,449号および同第5,962,461号では、ポリビニルピロリドン、グリシルリチン酸アンモニウムおよびPSPが水性媒質中での現在規定されていない複合体を形成し得、この複合体が苦味のある薬物中に固有に存在する苦さから味蕾を遮断することが提案されている。
苦味の決定は、味覚が標準的な周知の実践により実施され、そしてこの決定は、The Merck Index、第11版、S.Budavariら編、Merck & Co.,Inc.、Rahway、NJ(1989)およびRemington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、A.Gennaro編、Mack Publishing Co.、Easton、PA(1990)のようなテキストの薬物の説明に沿ってしばしば列挙される特徴である。
特定の実施形態では、本発明の組成物の最終的なpH値は、約6〜約8であり、好ましくは約6.5〜約7.5であり、さらに好ましくは約6.7〜約7.4であり、最も好ましくは約6.8〜約7.2である。水酸化ナトリウム(1N)および塩酸(10N)またはクエン酸とクエン酸ナトリウムとのうちの1つの系が、pH値調整および維持のために代表的に用いられる。一塩基性および二塩基性のリン酸ナトリウム塩もしくはリン酸カリウム塩および他の塩もまた、意図される組成物のpH値を維持する緩衝系として用いられ得る。最小の量(例えば、約5% w/v未満、より好ましくは約2% w/v未満)の酸および塩基を緩衝塩(例えば、上記の一塩基性リン酸塩および二塩基性リン酸塩)として含むことが好ましい。なぜなら、組成物中にあまりにも多くの塩が存在することにより、不快な味がこの組成物に付与され得るからである。このようなの高濃度は、代表的には必要ではない。なぜなら、酸化によって酸性基を生じる還元糖が存在しないことが好適だからである。
上記で留意したように、本発明の組成物はまた、さらなる甘味料および着香料、ならびに着色剤および増粘剤を含み得る。風船ガム味およびチョコレート味のような着香料は、意図された組成物に不透明性または透明性を提供し得、その一方で、着香料以外の組成物は透明である。例示的な増粘剤としては、アルギン酸ナトリウム、ゼラチンまたはポリアルキレンオキシド(例えば、BASF、Mount Olive、NJから入手可能である、30個の重合したプロピレンオキシド単位のどちらかの側に平均75個の重合したエチレンオキシド単位を有する、名称PLURONIC(登録商標)F68、39個の重合したプロピレンオキシド単位の両側の62個の重合したエチレンオキシド単位を有するF−87または約39個の重合したプロピレンオキシド基のどちらかの側に平均約97個の重合したエチレンオキシド基を有するF−88として入手可能なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリエチレンターポリマー)が挙げられる。意図される水性液状薬学的組成物は、25℃での水の粘度とコーンシロップの粘度との間の粘度を25℃で有する。
室温保存のための意図された組成物は、PSPの活性を維持しながらも、微生物の攻撃から保護することが予想外に困難であることが見出されている。比較すると、米国特許第5,763,449号および同第5,962,461号(各々、その全体が本明細書に参考として援用される)のPSP組成物は、エタノールを含んでおり、所望のPSP安定性および微生物の攻撃からの開放を提供するためには、冷凍されなければならなかった。
従来の保存剤(例えば、米国特許第5,763,449号および同第5,962,461号において考察されるような安息香酸ナトリウムNF、メチルパラベンNFおよびプロピルパラベンNF)もまた、本発明の組成物において提供され得る。このような保存剤を含むことおよび試験組成物からPVPを除去することは、微生物の攻撃からの保護が存在することを示した。このことは、PVPがこれらの保存剤に結合し得ること、それゆえ、意図される組成物におえkる効果的な使用から部分的に除去され得ることを示している。
これらの従来の保存剤は、役立つとはいえ、ここで意図される組成物を微生物の攻撃から所望の室温で解放するのには効果がなかった。実際、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、A.Gennaro編、Mack Publishing Co.、Easton、PA(1990)の1173頁は、本明細書において用いられる安息香酸ナトリウムが、約4より高いpH値では効果的でないを注記する。しかしながら、反対に、本発明の組成物からのベンゾエートの除去は微生物の攻撃を増加させたので、この保存剤が、実際に、本明細書において利用されるよりも高いpH値で役立つと結論される。
ソルビン酸ナトリウムまたはソルビン酸カリウムを、前述の量のC3−C6ポリオールとともに上記の保存剤と一緒に含むことにより、PSPの所望の室温安定性および所望のレベルの微生物攻撃からの解放が提供され得ることがさらに見出されている。ベンジルアルコールもまた、保存剤として存在し得る。ソルビン酸ナトリウムまたはソルビン酸カリウムまたはベンジルアルコールの有効量は、微生物の攻撃が、同様に構築された(保存剤を含まない)組成物と比較して減少する量である。薬学的処方物における保存剤の有効性を評価する方法は、当業者に公知である。保存剤の各々は、組成物の1% w/v未満の、より代表的には約0.01%〜約0.75% w/vの有効量において利用される。
(組成物の調製)
意図されたおいしい味の水性液状薬学的組成物は、当業者に公知の薬学的処方技術を使用して、容易に調製される。従って、C3ポリオールが利用される代表的な手順では、約30% w/vのPVPの溶液または分散物が水中で調製される(組成物A)。約1部のPSPは、約5重量部のC3ポリオールを用いてスラリーにされる(グリセリンもしくはプロピレングリコールまたは両方とも)(組成物Bであるスラリー)。これらの2つの組成物(組成物Aおよび組成物B)は混合され、連続拡販しながら約45℃の温度まで加熱される。透明で、沈澱物のない溶液または分散物が形成されるまで拡販がその温度で続けられ、それには一般に約30分かかる。本明細書中の特定の好ましい実施形態において用いられるように、約5% w/v未満のC3ポリオールが用いられる場合、PSPは、水性PVPと直接混合される。
意図されたおいしい味の水性液状薬学的組成物は、当業者に公知の薬学的処方技術を使用して、容易に調製される。従って、C3ポリオールが利用される代表的な手順では、約30% w/vのPVPの溶液または分散物が水中で調製される(組成物A)。約1部のPSPは、約5重量部のC3ポリオールを用いてスラリーにされる(グリセリンもしくはプロピレングリコールまたは両方とも)(組成物Bであるスラリー)。これらの2つの組成物(組成物Aおよび組成物B)は混合され、連続拡販しながら約45℃の温度まで加熱される。透明で、沈澱物のない溶液または分散物が形成されるまで拡販がその温度で続けられ、それには一般に約30分かかる。本明細書中の特定の好ましい実施形態において用いられるように、約5% w/v未満のC3ポリオールが用いられる場合、PSPは、水性PVPと直接混合される。
上記のプロセスにおいて形成される水性組成物は、約30℃未満の温度で冷却され、そして均質な組成物が得られるまで、グリシルリチン酸アンモニウム、他のC3−C6ポリオール、着香料、使用する場合は着色剤、および残りの成分が、混合される。これらの添加は代表的に、連続的に行われ、各混合の間には、均質になるまで混合される。保存剤が添加され、その後、pH値が必要に応じて調整される。以下の実施例は、より完全にこれらの手順を例示する。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。以下の実施例において開示される技術が、本発明の実施においてよく機能することが発明者により見出された技術を表しており、従って、その実施のための好ましい形態を構成すると考えられることが当業者によって認められるべきである。しかしながら、当業者は、本開示を考慮して、開示される特定の実施形態において多くの変更が成され得、そして本発明の精神および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果が依然として獲得され得ることを理解する。
(実施例1:比較実施例:米国特許第5,962,461号のエタノール含有リン酸プレドニゾロンナトリウム経口用液体)
液体1および液体2について以下の表に示される成分および量を含んでいる、活性成分としてリン酸プレドニゾロンナトリウムを含む2つのおいしい味の経口投与用液体を調製した。
液体1および液体2について以下の表に示される成分および量を含んでいる、活性成分としてリン酸プレドニゾロンナトリウムを含む2つのおいしい味の経口投与用液体を調製した。
さらなる精製水(USP)を別の容器に添加し、水の攪拌を開始した。攪拌中の溶液に、リン酸プレドニゾロンナトリウム(USP)を添加し、そしてすべての粒子が溶解して相2を形成するまで攪拌した。
なおさらなる精製水(USP)を第3の容器に添加し、そして水の混合を開始した。安息香酸ナトリウム(NF)を、すべての粒子が溶解されて相3を形成するまで攪拌しながら混合した。
相1、相2および相3を攪拌して一緒に混合し、続いて70%ソルビトール溶液(USP)、MAGNASWEET(登録商標)(グリシルリチン酸アンモニウムの10%溶液を含む)、エタノール、着香料、マルチトール溶液(NF)を混合し、そして充分な量の液状フルクトースを添加して、処方物の最終的な容積にした。攪拌を続けて均質性を確実にした。pH値を測定し、そして必要に応じてクエン酸または水酸化ナトリウムを用いて7.0(±0.3)に調整した。
40℃の温度および75%の相対湿度(RH)で3ヵ月の期間にわたって上記の液体2を保存した後、この組成物は、透明な黄色から透明な橙黄色に変化し、その後、とうめいな琥珀色へと変化し、pH値は6.9から5.4へと低下し、そしてリン酸プレドニゾロンナトリウムの百分率は102パーセントから83パーセントへと低下した。30℃でかつ60%のRHにおいて、または25℃でかつ60%のRHにおいて保存した同様のサンプルは、同じ期間にわたって、色の変化を示さず、1pH単位未満の低下を示し、そして6%のリン酸プレドニゾロンナトリウムの低下を示したかまたはリン酸プレドニゾロンナトリウムの減少を示さなかった。これらの結果は、リン酸プレドニゾロンナトリウムの分解に至る温度依存性酸性化を示唆する。
(実施例2:リン酸プレドニゾロンナトリウムの室温での保存が安定な、おいしい味の、水性組成物)
以下の量の成分を含む、水性で室温での保存が安定なおいしい味のPSP組成物を調製し、そして9ヵ月の期間もわたって25℃および60%のRHでの保存に供し、良好な製品安定性プロフィールを有した。この組成物をまた、40℃の温度および75%のRHで3ヵ月という加速保存条件(室温で2年間の貯蔵寿命をシミュレーションすることが認識されている貯蔵条件)下に置いた。
以下の量の成分を含む、水性で室温での保存が安定なおいしい味のPSP組成物を調製し、そして9ヵ月の期間もわたって25℃および60%のRHでの保存に供し、良好な製品安定性プロフィールを有した。この組成物をまた、40℃の温度および75%のRHで3ヵ月という加速保存条件(室温で2年間の貯蔵寿命をシミュレーションすることが認識されている貯蔵条件)下に置いた。
第2の部分組成物および第3の部分組成物を実質的に均質になるまで混合し、続いて第1の部分組成物を混合し、そして実質的に均質性になるまでさらに混合した。pH値を約7.0(6.9〜7.3)という目標値に調整し、次いで残りの精製水(15)(約4パーセント)を混合して、最終的な6,000リットルという容量の所望の組成物の調製を完了した。このような所望の組成物が他の様式でも調製され得ることを理解すべきである。
(a)保存有効性試験(Preservative Effectiveness Test;PET)<第51章>および(b)微生物限界(Microbial Limits)<第61章>の両方についての現行のUSP 26に準拠した微生物試験、ならびに現行のUSP 26、確認概要(Validation Compendia)<第1225章>の下での分析アッセイ決定に提出した例示的なロットは全て、それらのそれぞれの試験に合格した。製造過程の試験からの受け入れられる結果に従って、このバッチは、包装が承認される。6,000リットルのスケールの大規模製造により、約24,200個の8オンス瓶が得られる。
本明細書において引用される特許および論文の各々は、参考として援用される。冠詞「a」または「an」の使用は、一つ以上を含むことが意図される。
上記の説明および実施例は、例示であることが意図されており、限定であるととるべきではない。本発明の趣旨および範囲内のさらに他のバリエーションが可能であり、そしてそれ自体が当業者に容易に提示される。
Claims (21)
- 水性媒質中に溶解または分散した薬学的に有効な量の薬物を含む液状薬学的組成物であって、該水性媒質は、以下:
水;
約3% w/v〜約10% w/vのポリビニルピロリドン(PVP);
約55% w/v〜約75% w/vのC3−C6ポリオールであって、該組成物全体のうちの少なくとも55%は、非還元二糖、非還元三糖または非還元四糖である、C3−C6ポリオール;
約0.01% w/v〜約0.5% w/vのグリシルレチン酸、グリシルリチネート誘導体またはその塩;および
一つ以上の着香料
を含み、該組成物は、室温で安定である、組成物。 - 前記薬物がステロイドである、請求項1に記載の液状薬学的組成物。
- 前記薬物が、アセトアミノフェン、テルフェナジン、グアイフェネシン、デキサメサゾン、トリアムシノロン、トリメトプリム、プレドニゾロン、イブプロフェン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、メタコリン、ネオスチグミン、エピネフリン、アルブテロール、塩酸プソイドエフェドリン、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、フェノチアジン、クロルプロマジン、クロルジアゼポキシド、アミトリプチリン、バルビツレート、ジフェニルヒダントイン、カフェイン、モルヒネ、デメロール、コデイン、イフェノキシレート、アヘン剤誘導体、ベンゾジアゼピン、プレドニソン、リドカイン、サリチル酸、スルホンアミド、クロロキン、プレグナン、ビタミン調製物、ミネラルおよびペニシリンからなる群から選択される、請求項1に記載の液状薬学的組成物。
- 前記薬物がリン酸プレドニゾロンナトリウムである、請求項1に記載の液状薬学的組成物。
- 前記グリシルリチネート誘導体がグリシルリチン酸アンモニウムである、請求項1に記載の液状薬学的組成物。
- 前記薬物が、該組成物全体の約1.0% w/v未満の量で存在する、請求項1に記載の液状薬学的組成物。
- 前記PVPが、該組成物全体の約3% w/v〜約7% w/vで存在する、請求項1に記載の液状薬学的組成物。
- 前記PVPが、該組成物全体の約5% w/vで存在する、請求項1に記載の液状薬学的組成物。
- 前記C3−C6ポリオールが、一つ以上のC3ポリオールと一つ以上のC6ポリオールとの混合物として存在する、請求項1に記載の液状薬学的組成物。
- 前記C3ポリオールとC6ポリオールとの混合物が約60% w/v〜約75% w/vの量で存在する、請求項9に記載の液状薬学的組成物。
- 前記C3ポリオールと前記C6ポリオールとの重量比が約1:6から約1:70である、請求項9に記載の液状薬学的組成物。
- 前記C3ポリオールと前記C6ポリオールとの重量比が約1:25である、請求項9に記載の液状薬学的組成物。
- 前記非還元二糖または前記非還元三糖が、前記組成物全体の約60% w/vで存在する、請求項1に記載の液状薬学的組成物。
- 前記非還元二糖、前記非還元三糖または前記非還元四糖が、スクロース、トレハロース、メレチトース、プランテオースおよびラフィノースからなる群より選択される、請求項1に記載の液状薬学的組成物。
- 前記非還元二糖がスクロースである、請求項1に記載の液状薬学的組成物。
- 保存剤として作用するのに十分な量の、(i)ソルビン酸ナトリウムまたはソルビン酸カリウム、および(ii)ベンジルアルコール、のうちの一方または両方をさらに含む、請求項1に記載の液状薬学的組成物。
- 約6〜約8の緩衝化されたpH値を提供する溶解した緩衝塩をさらに含む、請求項1に記載の液状薬学的組成物。
- 約6〜約8のpH値に緩衝化された水性媒質中に溶解または分散した、約1.0% w/v未満の量で存在する薬学的に有効な量のリン酸プレドニゾロンナトリウムを含む液状薬学的組成物であって、該水性媒質は、水、緩衝塩、約3% w/v〜約10% w/vのPVP、一つ以上のC3ポリオールと一つ以上のC6ポリオールとの混合物を含み、該混合物は、約55%〜約75%の量で存在し、該C3ポリオールの該C6ポリオールに対する重量比が約1:6から約1:70であり、該C3ポリオールと該C6ポリオールとの混合物は、該組成物全体のうちの55% w/vよりも多くのスクロース、約0.01% w/v〜約0.5% w/vのグリシルレチン酸、その誘導体または塩、および一つ以上の着香料を含み、該組成物は、室温で安定であり、かつおいしい味を有する、組成物。
- 前記グリシルレチン酸、誘導体または塩が、グリシルリチン酸アンモニウムである、請求項18に記載の液状薬学的組成物。
- 前記組成物の1重量%未満の(i)ソルビン酸ナトリウムまたはソルビン酸カリウム、および(ii)ベンジルアルコール、のうちの一方または両方をさらに含む、請求項18に記載の液状薬学的組成物。
- 前記(i)ソルビン酸ナトリウムまたはソルビン酸カリウム、および(ii)ベンジルアルコール、のうちの一方または両方が、約0.01% w/v〜約0.75% w/vの量である、請求項18に記載の液状薬学的組成物。
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