MX2007010163A - Composicion farmaceutica liquida acuosa estable a temperatura ambiente. - Google Patents

Abstract

Se contempla una composicion farmaceutica liquida que comprende una cantidad farmaceuticamente efectiva de un farmaco disuelto o disperso en un medio acuoso. El medio acuoso consiste esencialmente de agua, de alrededor de 3% a aproximadamente 10% p/v de polivinilpirrolidona, de alrededor de 60% a aproximadamente 75% p/v de poliol de C3-C6 que incluye mas de 55% p/v de un disacarido, trisacarido o tetrasacarido no reductor tal como sacarosa, opcionalmente de alrededor de 0.01% a aproximadamente 0.5% p/v de acido glicirrhetico, derivado de glicirrhizinato o sal del mismo, y uno o mas saborizantes, y de preferencia incluye uno o mas conservadores. La composicion liquida es estable a temperatura ambiente, y puede tener un sabor agradable.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA LÍQUIDA ACUOSA ESTABLE A TEMPERATURA AMBIENTE CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a una composición de fármaco líquida, y más en particular a una composición farmacéutica líquida acuosa estable a temperatura ambiente, protegida microbialmente, de sabor agradable (debido al uso de agentes endulzados y tecnologías para enmascarar el sabor) de un fármaco esteroide, específicamente, fosfato sódico de prednisolona.

TÉCNICA DE ANTECEDENTES Muchos fármacos útiles, efectivos tienen un sabor amargo o son inestables cuando se disuelven en forma líquida. Los fármacos de sabor amargo o potencialmente inestables usualmente se formulan por consiguiente para administración oral como tabletas o cápsulas revestidas o como un polvo o líquido dentro de una cápsula, de modo que el medicamento de sabor amargo no hace contacto con la lengua durante la administración oral. Aunque las formulaciones del fármaco con sabor amargo en una tableta revestida, cápsula o líquido dentro de una cápsula alivia el problema de sabor ofensivo para la mayoría de la población adulta que usa dichos fármacos, muchos adultos y niños tienen dificultad en tragar formas de dosis sólidas orales (tabletas y cápsulas). La patente de E.U.A. No. 5,455,049 ilustra una técnica que fue exitosa en superar el problema de sabor amargo asociado con terfenadina administrada oralmente. Las patentes de E.U.A. Nos. 5,763,449 y 5,962,461, describen una composición líquida acuosa con sabor agradable que puede contener fosfato sódico de prednisolona (PSP) como el ingrediente activo. El trabajo con una formulación de PSP preparada de conformidad con la patente antes mencionada proveyó una composición farmacéutica comercialmente útil. Sin embargo, la composición farmacéutica descrita en la patente '449 requirió refrigeración antes de usarse para mantener estabilidad del PSP y proteger la composición de ataque microbiano. De esta manera, permanece una necesidad por formulaciones que se puedan administrar oralmente y con sabor agradable de fármacos con sabor amargo tal como PSP, que son estables a temperatura ambiente y contienen conservadores que imparten la actividad antimicrobiana necesaria para un producto farmacéuticamente viable.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La descripción que sigue ilustra la resolución específica a los problemas de sabor amargo y administración oral de PSP. Estas composiciones de PSP son particularmente adecuadas para adultos y niños que tienen d ificultad en tragar o no pueden tragar tabletas, cápsulas y similares. Preferiblemente, el fármaco se formula como una composición acuosa que se puede almacenar a temperatura am biente al m ismo tiempo proveyendo estabilidad l ingrediente activo y minimizando el ataque microbiano a un nivel aceptable (es decir, se conforma a la prueba de efectividad antimicrobial de USP) .

La presente invención provee descripción de una composición farmacéutica . Esa com posición es una composición farmacéutica l íquida que com prende una cantidad farmacéuticamente efectiva de u n esteroide u otro fármaco con sabor amargo tal como fosfato sódico de prednisolona (PSP) disuelto o disperso en medio acuoso. El medio acuoso com prende agua , opcionalmente de alrededor de 3% a aproximadamente 10% peso/volumen (% p/v) de polivin ilpirrol ídona ( PVP) , de alrededor de 60% a aproximadamente 75% p/v de un poliol de C3-C6 que incluye al menos 55% p/v de la composición total de un disacárido o trisacárido no reductor tal como sacarosa , y opcionalmente, de alrededor de 0.01 a aproximadamente 5.0% p/v, y más preferible, 0.01 a aproximadamente 0.5% p/v de ácido g licirrhético, un derivado de g licirrhizinato tal como un éster, amida o tioéster de ácido glicirrhético , o una sal del mismo y uno o más sabores. La com posición l íq uida contemplada en la presente es transparente y puede tener u n sabor agradable cuando se administra oralmente, es decir, está sustancialmente libre de tener un sabor amargo que de lo contrario se asociaría con el ingrediente activo de sabor amargo tal como PSP. Una composición contem plada es diseñada para almacenar a temperatura ambiente, es decir, típicamente a aproximadamente 20-35°C. En algunas modalidades, el fármaco está presente en una cantidad de menos de alrededor de 0.5% p/v del peso total de la composición. En otras modalidades, la composición es tal que el poliol de C3-C6 está presente como una mezcla de poliol de C3 y poliol de C6, que la mezcla de poliol de C3 y poliol de C6 estando presentes en una cantidad de alrededor de 60% a aproximadamente 75% p/v, y que la relación de peso del poliol de C3 al poliol de C6 es de alrededor de 1:6 a aproximadamente 1:70. La polivinilpirrolidona (PVP) está presente de preferencia de alrededor de 3% a aproximadamente 7% p/v. La invención contempla composiciones que son estables con respecto al ingrediente farmacéutico activo (API) y se pueden almacenar a temperatura ambiente sin degradación del API. En una modalidad, el fármaco interactúa con glicirrhizinato de amonio (un derivado de ácido glicirrhético), sacarosa y conservadores para realzar la estabilidad de la formulación que comprende el fármaco. La invención contempla además composiciones que son bien conservadas y menos propensas a contaminación microbiana en comparación con preparaciones de técnica anterior de las mismas. De manera ventajosa, las composiciones contempladas tienen un sabor agradable que les permite ser administradas a niños sin la reluctancia usualmente observada de niños para tomar el fármaco con sabor amargo. Además, las composiciones son particularmente útiles para la administración a niños y los ancianos ya que las composiciones están sustancialmente libres de etanol y otros alcoholes. Además, las composiciones contempladas ejemplares se dispersan homogéneamente y sin asentarse de modo que uno no necesita resuspender la medicación sin la composición antes de cada administración y cada dosis contiene una cantidad deseada del medicamento. Todavía otros beneficios y ventajas de la invención serán evidentes a aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción a continuación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La administración oral de agentes farmacéuticamente activos es una forma particularmente conveniente de administración de un medicamento. Se pueden dar agentes activos al paciente oralmente como soluciones líquidas, dispersiones orales (emulsiones, suspensiones, coloides, liposomas, micelas y similares) o en forma sólida tales como cápsulas o tabletas. Los infantes, niños, los ancianos y muchas otras personas tienen dificultad en tragar tabletas o soluciones con sabor amargo. La presente invención está diseñada para aliviar estos problemas y provee formulaciones oralmente administrables de sabor amargo y/o medicamentos inestables que de preferencia son estables a temperatura ambiente. Las composiciones de la presente invención se pueden preparar prontamente usando cualquier fármaco de sabor amargo. Dichos fármacos ejemplares ¡ncluyen, pero no se limitan a, acetaminofen, terfenadina, guaifenesina, dexametasona, triamcinolona, trimetoprim, prednisolona, ibuprofen, fosfato sódico de prednisolona, metacolina, neostigmina, epinefrina, albuterol, clorhidrato de seudoefedrina, difenhidramina, maleato de clorfeniramina, fenotiazina, clorpromazina, clordiazepóxido, amitriptilina, barbituratos, esteroides, prednisona, difenílhidantoin, cafeína, morfina, demerol, codeína, difenoxilato, derivados de opiato, benzodiazepinas, lidocaína, antidepresivos, opioides, análogos de prostaglandína (por ejemplo, misoprostol), glucocorticoesteroides, citostáticos, metotrexato, cimetidina, ranitidina, pantoprazol, omeprazol, lansoprazol, furosemida, penicilamina, sulfasalazina, auranorfina, ácido salicílico, propionato de fluticasona, sulfonamidas, salbutamol, formoterol, salmeterol, tertubalina, dipropionato de beclometasona, flunisolida, budesonida, cloroquina, pregnanos, desogestrol, alilestrenol, etilestrenol, linestrenol, carpipramina, clomipramina, desipramina, imipramina, imipraminóxido, pamoato de imipramina, lofepramina, metapramina, opipramol, quinupramina, trímipramina, amitriptílina, clordiazepóxido, medazepram, pridinol, perfenazina, amitriptilinóxido, butríptilina, ciclobenzaprina, demexiptílina, nortriptilina, diazepam, perfenazina, flufenazina, flupentixol, noxiptilina, protiprtilina, adinazolam, amoxapina, dibenzepina, dímetracrina, dosulepina, dotiepina, fluacizina, fluoracizina, toracizina, iprindol, maprotilina, melitracen, pizotilina, propizepina, tianeptina, 5-hidroxitriptofan, ademetionina, amfebutamona, clorhidrato de amfebutamona, amineptina, clorhidrato de amineptína, amisulprida, clorhidrato de fluoxetina, fluoxetina, hipericina, clorhidrato de sertralina, sertralina, maleato de trimipramina, citalopram, bromhidrato de citalopram, cloruro de clomipramina, d-fenilalanina, demexiptilina, clorhidrato de demexíptilina, tartrato de dimetacrina, dotiepina, clorhidrato de dotiepina, doxepina, clorhidrato de flufenazina, fluvoxamina, maleato de hidrógeno de fluvoxamina, maleato de fluvoxamina, indalpina, isocarboxazida, 1-triptofan, lofepramina, maprotilina, clorhidrato de maprotilina, mesilato de maprotilina, medifoxamina, fumarato de metaprimina, mianserina, loclobemida, clorhidrato de nitroxazepína, nomifensina, maleato de nomifensina, maleato de hidrógeno de nomifensina, oxitriptan, paroxetina, clorhidrato de paraoxetina, feneizina, sulfato de feneizina, piracetam, pírlindol, pivagabina, clorhidrato de prolintano, clorhidrato de propizepina, clorhidrato de protiptilina, quinupramina, clorhidrato de remoxiprida, maleato de setiptilina, sodio de tianeptina, clorhidrato de trazodona, clorhidrato de venlafaxina, maprotilina, toloxatona, tranilcipromina, trazodona, clorhidrato de trazodona, viloxazina, clorhidrato de viloxazina, zimelidina, diclorhidrato de zimelidina, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, ciclazocina, desomorfina, dextromoramída, dezocina, diampromida, dihidrocodeína, dihidromorfína, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetil butirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno fentanil, heroína, hidrocondona, hidromorfona, hidroxifetidina, isometadona, dextropropoxifeno, ketobemidona, levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufína, narceína, nicormorfina, norievorfanol, normetadona, naiorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papavereto, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, suplementos nutritivos, antiácidos, analgésicos, anti-ínflamatorios, antipiréticos, antibióticos, antimicrobiales, laxantes, anoréxicos, antihistaminas, antiasmáticos, antidiuréticos, antiflatulentos, agentes antimigraña, antiespasmódicos, sedantes, antihíperactivos, antihipertensos, tranquilizantes, descongestionantes, bloqueadores beta, preparaciones de vitamina, minerales y penicilinas. En modalidades ejemplares particulares, el fármaco con sabor amargo es fosfato sódico de prednisolona (PSP) o base de prednisolona. Concentraciones ejemplares de PSP incluyen 2% p/v o menos, 1% p/v o menos, ó 0.5% p/v o menos. Este fármaco se usa en la presente en las siguientes descripciones por medio de ejemplo. Sin embargo, cualquiera de los anteriores o, de hecho, cualquier fármaco con sabor amargo se puede formular usando las enseñanzas provistas con PSP como un ejemplo. Una composición contemplada es estable a temperatura am biente, y puede tener al menos un sa bor agradable cuando se admin istra oralmente. El PSP se d isuelve o dispersa en un medio acuoso. Es decir, la composición de fármaco e ingredientes diferentes del sabor, incluso si no formando una solución verdadera, no es nublosa o lechosa en el med io acuoso. En el presente no se conoce si el medio acuoso que contiene el fármaco y otros ingredientes es una verdadera solución o una dispersión no asentada, pero la composición que contiene sus varios constituyentes discutidos más adelante en la presente es de preferencia transparente como sería una verdadera solución o u na dispersión coloide. U na composición farmacéutica contem plada puede estar esencialmente libre de etanol (alcohol etílico) . A menudo se usa etanol en composiciones medicinales acuosas como un solvente para el medicamento activo. Sin embargo, debido a sus efectos potencíales sobre los niños y ancianos, no se utiliza etanol en una composición preferida, o, si se usa , está presente en una cantidad de aproximadamente diez por ciento en volumen o menos. Preferiblemente, el etanol , si está presente, está presente a menos de cinco por ciento. Una composición contemplada es referida como teniendo un medio acuoso en cuanto a que el ag ua está presente como un ingrediente l íq uido principal. El agua es un componente l íquido principal de una composición contemplada, pero el agua no constituye una mayoría de la composición.

En modalidades preferidas, una cantidad farmacéuticamente efectiva de fosfato sódico de prednisolona (PSP) está presente en la com posición contem plada como el ingrediente activo. Una "cantidad farmacéuticamente efectiva de" PSP , o cualq uier fármaco, es la concentración del fármaco a la que un volumen deseado de la composición incluye una cantidad terapéutica del medicamento . Una cantidad contemplada de PS P puede diferir en donde se contemplan composiciones form uladas para niños y adultos, así como cuando se contemplan cantidades diferentes de composición para administración . Dosificaciones terapéuticas de PSP y otros fármacos contemplados son bien conocidos y están disponibles de los textos señalados antes así como de Phvsician's Desk Reference. Medical Economics Company, I nc. , Oradell, NJ , Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics , 8a. ed . , Gilman y otros , McGraw H ill, I nc. , Nueva York, NY ( 1993) , Facts and Comparisons, ASH P Hospital Formulary, Remington's y similares. Cantidades ejemplares de PSP activo están presentes de alrededor de 0.1 % a aproximadamente 2% p/v. Preferiblemente, PSP está presente en una cantidad de menos de aproximadamente 0.5% p/v de la composición contemplada . Hay varias maneras estándar para representar la estructura de la com posición de una formulación. Tanto el porcentaje en peso/volumen (% p/v) como el porcentaje en peso/peso (% p/p) se usan con frecuencia por aquellos expertos en la técnica. En la presente, las mediciones presentadas están en unidades de % p/v, a menos que se indique lo contrario. El porcentaje en peso/volumen se define como el peso en gramos de un componente expresado como si el volumen total de la formulación fuera 100 ml (es decir, número de gramos por 100 ml). Sin embargo, el porcentaje en peso/peso es el peso en gramos de un componente expresado como sí el peso total de la formulación fuera 100 gramos (es decir, número de gramos por 100 gramos). Una composición contemplada también contiene de alrededor de 60% a aproximadamente 75% y más preferible de alrededor de 60% a aproximadamente 70% p/v (como sólidos o líquidos no volátiles) de un poliol de C3-C6. Como se usa en la presente, el poliol de C3-C6 se refiere al número de carbonos en la unidad de poliol básica. "Poliol de C3-C6" quiere decir incluir dichas unidades de poliol de C3-C6 múltiples ligadas juntas en un oligómero. Por ejemplo, sacarosa es un disacárido que está compuesto de dos polioles de C6 ligados juntos. En las composiciones contempladas en la presente, al menos 55% p/v, y de preferencia aproximadamente 60% p/v, de la composición farmacéutica total es un disacárido no reductor, trisacárido, o tetrasacárido. El término "no reductor" como se usa en la presente se refiere a un sacárido (por ejemplo, un disacárido, trisacárido o tetrasacárido) que no reduce solución de Fehling. Los polioles no reductores ejemplares usados en las composiciones contempladas en la presente, incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, trehalosa, melezitosa, planteosa, y rafinosa. En composiciones particularmente preferidas, el poliol no reductor es sacarosa. No se ha descubierto ningún otro poliol individual, o mezcla de polioles, diferentes de los polioles no reductores mencionados antes, por ser útil en sustituir un azúcar no reductor en la cantidad citada en una composición contemplada. Sacarosa es un azúcar no reductor ejemplar y preferido. Sacarosa, por ejemplo, en la cantidad citada provee un beneficio tanto al sabor como la protección de PSP de degradación. De hecho, fructosa, el poliol de C3-C6 preferido en una composición de PSP de la patente de E.U.A. No. 5,763,449 y 5,962,461, causó que una composición almacenada a temperatura ambiente se hiciera más acida con el tiempo, con descomposición concomitante de PSP. La sacarosa usada como se describe en la presente no tiene este efecto adverso en la composición. Sin querer apegarse a la teoría, se cree que la concentración sustancialmente superior de poliol de C3-C6 total y la cantidad mínima significativa de disacárido, trisacárido o tetrasacárido no reductor tal como sacarosa requerida en la presente en comparación con el poliol de C3-C6 total contemplado en una composición de PSP de la patente de E.U.A. No. 5,763,440 o No. 5,962,461 son un factor contribuyente principal a resolver los problemas relacionados con la estabilidad y sabor de PSP. La cantidad mínima de azúcar no reductora requerida en las formulaciones es mayor que la cantidad máxima de poliol de C3-C6 permitido en cualquiera de las patentes anteriores. Este aumento en poliol de C3-C6 requerido, y más específicamente, en el porcentaje superior de sacárido no reductor, presta a la estabilidad aumentada del ingrediente activo a temperaturas ambiente, permitiendo estabilidad en el estante de la formulación. Una vez más, sin apegarse a la teoría, otra hipótesis para la estabilidad de las composiciones ejemplificadas se delinea más adelante. La adición de sacarosa en combinación con los conservadores (agentes tensíoactivos) puede estabilizar PSP a través del orden de moléculas. Una explicación posible es que las moléculas se están ordenando debido a alineaciones preferidas alrededor de regiones polares y no polares de la molécula. Este orden de moléculas se facilita por la presencia de agentes tensioactivos. Los agentes tensioactivos contienen regiones de grupos polares y regiones de grupos no polares y sirven para tender un puente sobre la interacción entre componentes inmiscibles o pobremente miscibles (aceite y agua, por ejemplo). Ácido glicirrhético o un derivado del mismo contiene una región de múltiples anillos de tipo esteroide (no polar, hidrofóbíco) conectado a una región de tipo azúcar (polar, hidrofílica), y se puede representar como A-B en donde A representa la región no polar de la molécula y B representa la región polar (amante de agua) de la molécula. De manera similar, PSP es relativamente no polar y se puede representar como (A) mientras sacarosa es muy polar y también representada como (B). Conforme se agregan más moléculas, se alinean en una manera por la que las moléculas similares (tipo A o B) se alinearán después una a la otra en una manera preferencial. Con base en la estructura y apilamiento de ias moléculas, y el tipo y cantidad de agentes tensioactivos presentes en la solución, ocurrirá uno de dos tipos de estructuras ordenadas. La primera estructura ordenada se parecerá a micela o estructura de tipo esfera. Ya que la fase continua en la solución es no polar, se formará una esfera con todas las regiones de azúcar (B) estando en el exterior de la esfera y las estructuras de anillo (A) señalando al interior de la esfera. Esta estructura se forma espontáneamente en un esfuerzo por encontrar el estado de energía más bajo para la estructura ordenada. Esta descripción sería representativa de gotas de aceite en agua. Si la fase continua fuera polar, entonces las estructuras de anillo (A) estarían en el exterior de la esfera con las regiones de azúcar (B) permaneciendo en el interior de la esfera. Esta descripción sería representativa de gotas de agua en aceite. Micelas (o esferas sólidas) ocurren cuando las estructuras moleculares son en forma de cuña o tarta, así facilitando una estructura de tipo esfera. La segunda estructura ocurre cuando las moléculas son más o menos el mismo tamaño y se alinean más como palillos en una hilera, en vez de cuñas en una tarta. Una vez más, en un esfuerzo por minimizar contacto de una molécula desfavorecida con la fase continua (en un esfuerzo por encontrar el estado de energía más bajo), las moléculas formarán una hoja de A-B o B-A con regiones similares cerca una de la otra. Sin embargo, en esta segunda situación, una bicapa se formará por lo que una hoja se alineará con otra hoja en una manera molecular común. Un ejemplo de esto sería una bicapa compuesta de A-B:B-A o B-A:A-B, la alineación siendo dictada por la polaridad de la fase continua. En la presente invención, la fase continua es polar (B) de modo que se preferiría una estructura B-A:A-B. Esta bicapa ordenada puede permanecer como una hoja, o como una hoja múltiple apilada o puede formar una estructura de tipo liposoma por la que se formará una esfera hueca con la fase continua estando tanto dentro como fuera de la esfera. Es importante notar que estas estructuras ordenadas se forman espontáneamente y resultan en proteger una molécula de la fase continua. En la presente invención, PSP estaría contenido dentro del núcleo de la mícela o dentro de la mitad de la bicapa con mínimo o nada de contacto con la fase continua (solución de sacarosa). Esto es significativo ya que PSP se degrada en agua que estaría presente en la fase continua. Se formarían estructuras ordenadas para excluir específicamente agua haciendo contacto con PSP. El resultado de dicha estructura ordenada excluyendo agua de contactar PSP es que la fuente de degradación se eliminaría y la formulación de PSP se impartiría con una estabilidad inesperada. La formación de micelas y estructuras ordenadas de bicapa/liposoma es bien conocida y a menudo se usa en un esfuerzo por proteger una molécula del medio ambiente presente en la fase continua. Además de los polioles no reductores de C3-C6 descritos antes, otros polioles ejemplares de C3-C6 que pueden estar presentes en una composición contemplada incluyen propilen glicol, glicerina (glicerol), treosa, treitol, eritrosa, eritritol, ribosa, arabinosa, lixosa, maltitol, sorbitol, sorbosa, glucosa, mañosa, manitol, levulosa, dextrosa, maltosa, fructosa, xilitol, inositol, galactosa, xilosa, fructosa, sacarosa, 1 ,2,6-hexanotriol y similares. Sin embargo, la presencia de uno o más azúcares reductores tales como fructosa, maltosa o galactosa no se prefiere ya que aquellos polioles se oxidan más prontamente que los azúcares no reductores, y esa oxidación se cree que conduce a acidificación de la composición y descomposición del PSP. Maltitol es otra molécula que contiene dos polioles de C6 ligados que por lo tanto se cree ser un poliol de C6-Un poliol de C3-C6 sirve varias funciones en las composiciones de la invención, incluyendo actuar como un solvente para el sistema, contribuyendo a la estabilidad del compuesto activo a temperatura ambiente, así como siendo un agente de enmascaramiento para sabores amargos. También puede estar presente uno o más polioles de oligosacárido de azúcar reductores de C6 tales como USP de sorbitol, maltitol NF a 75 por ciento de sólidos, fructosa líquida (una a-hidroxiketosa que es un azúcar reductor) tal como aquella disponible bajo la marca KRYSTAR™, de A.E. Staley Mfg. Co., Decatur, IL, que se vende como un líquido acuoso, aproximadamente 77 por ciento en peso de la cual es fructosa, así como azúcares tales como glucosa, xilitol y similares. En una modalidad preferida, se utiliza una mezcla de dos o más políoles de C3-C6- Dicha mezcla utiliza un poliol de C3 tal como glicerina o 1 ,3-propanodiol (propilen glicol), con ambos de aquellos polioles de C3 siendo preferidos para usarse. Esta mezcla de poliol de C3 y C6, cuando se utiliza, está presente típicamente a una relación de peso de 1:6 poliol C3:C6 a aproximadamente 1:70 poliol de C3:C6, como no volátiles, siempre y cuando el porcentaje de peso total de poliol en la composición sea entre 55% y 75%. En otra modalidad preferida, los polioles diferentes de un poliol de C6 (es decir, polioles de C3, C4 y C5) constituyen menos de aproximadamente 5 por ciento en peso de la composición total, en ciertas modalidades preferidas, menos de aproximadamente 2%. Además de agua, el PSP y el poliol de C3-C6, la composición de la invención también puede comprender de alrededor de 3% a aproximadamente 10% p/v de polivinilpirrolidona (PVP), y más preferible de alrededor de 3% a aproximadamente 7% p/v de PVP. PVP (comercialmente conocido (BASF) como Povodone) está comercialmente disponible a partir de un número de proveedores bajo un número de designaciones con pesos moleculares variando de 10,000 a 1,5000,000 Da. Los PVPs vendidos bajo la marca KOLLIDON® K25, K30 y K90 teniendo pesos moleculares de peso promedio de 28,000-34,000, 44,000-54,000 y 1,000,000-1,500,000, respectivamente, se prefieren para usarse aquí, con el K25 y K30 siendo muy preferidos. PVP se disuelve o dispersa en el agua del medio acuoso y sirve para ayudar a disolver o dispersar el fármaco con sabor amargo en ese medio, así como estabilizar el compuesto y enmascarar el sabor del fármaco con sabor amargo. Las descripciones del libro de Volver Bühler, Kollidon, BASF Aktiengesellschaft, Ludwígshafen, Alemania (1992) enseñan el uso de PVP tanto como un auxiliar de solubilización para varios fármacos así como para enmascarar el sabor amargo de acetaminofen. Una formulación ejemplar para una composición oral con PVP y acetaminofen se provee en la página 113, tabla 81 del texto de Bühler anterior. PVP se ha usado como un agente espesante (patente de E.U.A. No. 5,496,541), modificador de textura (US 2003/0161888), y aglutinante (patente de E.U.A. No. 4,966,770) y como el constituyente primario en revestimientos de tableta. Otros agentes se pueden usar como un espesante, modificador de textura o aglutinante similares a PVP e incluyen, pero no se limitan a, celulosa coloidal, sílice hidratado, polietilen glicol, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, goma guar o goma xantan, e hidroxipropil metilcelulosa. En un aspecto de la invención, hay una composición farmacéutica líquida que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un fármaco disuelto o disperso en un medio acuoso que está de preferencia libre de etanol, dicho medio acuoso que comprende agua, de alrededor de 3% a aproximadamente 10% p/v de polivinilpirrolidona (PVP), de alrededor de 60% a aproximadamente 75% p/v de poliol de C3-C6 e incluyendo más de 55% p/v de la composición total de un disacárido, trisacárido o tetrasacárido no reductor en donde la composición es estable a temperatura ambiente. El uso de los polioles de C3-C6 con el PVP es efectivo en estabilizar el ingrediente activo en una formulación a temperatura ambiente. Por lo tanto, lo que se contempla es una formulación combinada de polioles, PVP y un ingrediente activo que es estable a temperatura ambiente como una solución acuosa. Aunque algunas modalidades tienen composiciones preferidas que son de sabor agradable, otras composiciones preferidas no necesitan ser de sabor agradable ya que es una ventaja significativa de la presente invención que sea estable a temperatura ambiente y provista en una forma líquida. Los polioles y PVP, al estabilizar la composición, no son necesariamente suficientes para enmascarar el sabor amargo de un fármaco esteroide tal como PSP. Este hecho permanece incluso cuando otros edulcorantes tales como USP de sacarina de sodio presente a 0.05-2% p/v o aspartame presente de alrededor de 0.1 a aproximadamente 2% p/v y otros saborizantes se mezclan con la composición. Otro agente endulzado todavía se requiere estar a fin de crear una formulación con sabor agradable. Ese agente endulzado adicional se encuentra ser ácido glicirrhético, derivados de ácido glicirrhético tales como esteres, amidas, o tioésteres, o sales del ácido glicirrhético o derivados de glicirrhizinato que pueden estar presentes de alrededor de 0.01% a aproximadamente 5% p/v, o, más preferible, por ejemplo, de alrededor de 0.01% a aproximadamente 0.5% p/v, o de alrededor de 1.0% a aproximadamente 5.0% p/v. Otras escalas preferidas incluyen de alrededor de 0.01% a aproximadamente 0.05% p/v, o de alrededor de 0.1% a aproximadamente 0.5.0% p/v de AG. Preferiblemente, ácido glicirrhético y derivados del mismo son una solución de 10% sólidos, tal como, por ejemplo, glicirrhizinato de amonio es una solución de 10% sólidos en glicerol o propilen glicol bajo el nombre MAGNASWEET® MM 110 o MM 115 que se agrega en una cantidad de alrededor de 0.5 a aproximadamente 5.0% p/v. Glicirrhizinato de amonio (AG) es una sal preferida para usarse como un agente endulzado. El ácido glícirrhético, derivado o sal está preferiblemente presente como una relación en peso en comparación con el PSP u otro fármaco de alrededor de 1:100 a aproximadamente 1:20 el glicirrhizinato a fármaco. También se contemplan relaciones de peso de glicerrhizinato al PSP de 1:100, 1:95, 1:90, 1:85, 1:80, 1:75, 1:70, 1:65, 1:60, 1:55, 1:50, 1:45, 1:40, 1:35, 1:30, 1:25, 1:20, 1:15, 1:10 y 1:5. Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, se provee una composición que incluye una cantidad farmacéuticamente efectiva de un fármaco disuelto o disperso en un medio acuoso que de preferencia sea bajo en etanol (por ejemplo, menos de 10%) u opcionalmente libre de etanol, dicho medio acuoso que comprende agua, de alrededor de 3% a aproximadamente 10% p/v de polivinilpirrolidona (PVP) como un componente opcional, de alrededor de 55% a aproximadamente 75% p/v de poliol de C3-Cß, en donde más de 55% p/v de la composición total es un disacárido, trisacárído o tetrasacárido no reductor, de alrededor de 0.01% a aproximadamente 5.0% p/v de ácido glicirrhético, derivado o sal del mismo, y uno o más saborizantes, que sea estable a temperatura ambiente y pueda tener un sabor agradable. En modalidades preferidas, glicirrhizinato de amonio usado en la presente es una solución de 10% de sólidos de glicirrhizinato de amonio en glicerol o propilen glicol. Dichas soluciones (por ejemplo, MAGNASWEET MM 110 o MM 115) se discuten más adelante. Glicirrhizinato de amonio está disponible como una solución de 10% en peso en glicerina o propilen glicol de MacAndrews & Forbes Company de Camden, NJ bajo el nombre MAGNASWEET® MM 110 o MM 115, y también como un polvo blanco, amorfo como MM 150. En modalidades particularmente preferidas, las composiciones de la invención, las composiciones comprenden entre de alrededor de 0.1 a aproximadamente 5% p/v de MAGNASWEET MM 110 o MM 115. Glicirrhizinato de amonio es la sal de monoamonio de una saponina triterpenoide que consiste de un aglicona de ácido glicirrhético y una porción de azúcar de dos unidades de ácido glicirrhético ligadas una a la otra. Esto lo dice el fabricante ser de alrededor de 50 a aproximadamente 100 veces más dulce que sacarosa, y se sabe ser útil en enmascarar amargura. Otros agentes y procesos se han usado para proveer un efecto edulcorante o que enmascara el sabor similar a glicirrhizinato de amonio e incluyen sabores, edulcorantes, aminoácidos ácidos, lípidos y agentes tensioactivos incluyendo, pero sin limitación a, dimetilaminoetil metacrilato y esteres ácidos metacrílicos neutrales, (WO 2004/022037 A1), procesando propuestas tales como microencapsulación con resinas y proteínas, almidón gelatinizado, gomas, ciclodextrinas, quitosan, liposomas, eliminación de contaminantes amargos por resinas de intercambio de iones, modificación química y preparación de sal específica. Aunque glicirrhizinato de amonio es un agente conocido que enmascara la amargura, como es PVP, ningún material solo o con los edulcorantes y saborizantes discutidos antes es suficiente para enmascarar el sabor amargo de un fármaco con sabor amargo contemplado. En vez, PVP y glicirrhizinato de amonio parecen potenciar cada otro para proveer el efecto deseado que enmascara amargura. El mecanismo por el que se logra enmascarar la amargura, es desconocido. En las patentes de E.U.A. Nos. 5,763,449 y No. 5,962,461 proponen que polivinilpirrolidona, glícirrhizinato de amonio y PSP pueden formar un complejo presentemente indefinido en el medio acuoso, ese complejo actúa para proteger las papilas gustativas de la amargura inherentemente presente en el fármaco con sabor amargo. La determinación de un sabor amargo se lleva a cabo por prácticas estándar, bien conocidas y es una característica a menudo listada junto con una descripción del fármaco en textos tales como The Merck Index. 11a. ed., S. Budavari y otros, eds., Merck & Co., Inc., Rahway, NJ (1989) y Reminqton's Pharmaceutical Sciences. 18a. ed., A. Gennaro ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). En modalidades particulares, el valor de pH final de las composiciones de la invención es de alrededor de 6 a aproximadamente 8, y preferiblemente de alrededor de 6.5 a aproximadamente 7.5, y más preferible de alrededor de 6.7 a aproximadamente 7.4, y muy preferible de alrededor de 6.8 a aproximadamente 7.2. Un sistema de hidróxido de sodio (1N) y ácido clorhídrico (10N) o uno de ácido cítrico y citrato de sodio se usa típicamente para ajustes y mantenimiento del valor de pH. También se pueden usar sales de fosfato de sodio o potasio mono- y dibásicas y otras sales como un sistema regulador para mantener el valor de pH de una composición contemplada. Se prefiere incluir un soporte mínimo, por ejemplo, menos de aproximadamente 5% p/v, y más preferible menos de aproximadamente 2% p/v, de ácido y base como sales reguladoras tales como las sales de fosfato mono- y dibásícas, ya que mucha sal presente en la composición puede resultar en un sabor desagradable siendo impartido a la composición. Dichas concentraciones altas típicamente no se necesitan debido a la ausencia preferida de azúcares reductores que producen grupos ácidos al momento de oxidación. Como se señaló previamente, una composición de la invención también puede contener edulcorantes adicionales, y saborizantes, así como colorantes y espesantes. Los saborizantes tales como sabores a goma de mascar y chocolate pueden proveer opacidad o translucidez a una composición contemplada, mientras que la composición diferente del saborizante es transparente. Espesantes ejemplares incluyen alginato de sodio, gelatina o un óxido de polialquileno tal como el terpolímero de polioxietileno-polioxipropileno-polietileno disponible bajo el nombre PLURONIC® F68 teniendo un promedio de 75 unidades de óxido de etileno polimerizado en cada lado de 30 unidades de óxido de propileno polimerizado, F-87 teniendo 62 unidades de óxido de etileno polimerizado en cada lado de 39 unidades de óxido de propileno polimerizado, o F-88 teniendo un promedio de aproximadamente 97 grupos de óxido de etileno polimerizado en cada lado de aproximadamente 39 grupos de óxido de propileno polimerizado que están disponibles de BASF, Mount Olive, NJ. Una composición farmacéutica líquida acuosa contemplada tiene una viscosidad a 25°C entre esa de agua y aproximadamente esa de jarabe de maíz a 25°C. Se ha descubierto que una composición contemplada para almacenamiento a temperatura ambiente es inesperadamente difícil para proteger de ataque microbiano al mismo tiempo manteniendo la actividad del PSP. En comparación, una composición de PSP de la patente de E.U.A. No. 5,763,449 y No. 5,962,461 (cada una incorporada a la presente por referencia en su totalidad) contuvo etanol y tuvo que refrigerarse para proveer la estabilidad deseada de PSP y libertad de ataque microbiano. Conservadores convencionales tales como benzoato de sodio NF, metilparabeno NF y propilparabeno NF como se discute en las patentes de E.U.A. Nos. 5,763,449 y No. 5,962,461 también se pueden proveer en las composiciones de la presente invención. La inclusión de dichos conservadores y eliminación de PVP de una composición de prueba mostraron que la protección de ataque microbiano estuvo presente, indicando que PVP se puede unir a, y así eliminar parcialmente, uno o más de aquellos conservadores de uso efectivo en una composición contemplada. Aquellos conservadores convencionales, aunque útiles, fueron inefectivos en proveer la libertad deseada a temperatura ambiente de ataque microbiano para una composición contemplada aquí. De hecho, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. ed., A. Gennaro ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990) en la pagina 1173 señala que benzoato de sodio, usado aquí no es efectivo a un valor de pH mayor de aproximadamente 4. No obstante, por el contrario, la eliminación del benzoato de una composición de la invención condujo a ataque microbiano aumentado, de modo que se concluye que su conservador es, de hecho, útil a los valores de pH mayores utilizados en la presente. Además se ha descubierto que la inclusión de sorbato de sodio o potasio con los conservadores anteriores juntos con la cantidad citada antes de poliol de C3-C6 puede proveer la estabilidad deseada a temperatura ambiente de PSP y un nivel deseado de libertad de ataque microbiano. También puede estar presente alcohol bencílico como un conservador. Una cantidad efectiva de sorbato de sodio o potasio o alcohol bencílico es la cantidad a la que el ataque microbiano se disminuye en comparación con una composición construida de manera similar, menos el conservador. Los métodos para evaluar la eficacia de conservadores en formulaciones farmacéuticas son conocidos a aquellos expertos en la técnica. Cada uno de los conservadores se utiliza en una cantidad efectiva que es menos de 1% p/v de la composición, y más típicamente de alrededor de 0.01% a aproximadamente 0.75% p/v.

PREPARACIONES DE COMPOSICIÓN Una composición farmacéutica líquida acuosa con sabor agradable contemplada se prepara prontamente usando técnicas de formulaciones farmacéuticas conocidas a aquellos expertos en la técnica. De esta manera, en un procedimiento ejemplar en donde se utiliza un poliol de C3, una solución o dispersión de aproximadamente 30% p/v de PVP se prepara en agua (composición A). Aproximadamente una parte de PSP se suspende con aproximadamente 5 partes en peso de poliol de C3 (glicerina o propilen glicol o ambos) (suspensión siendo composición B). Las dos composiciones, composición A y composición B, se mezclan y calientan a una temperatura de aproximadamente 45°C con agitación continua. La agitación continúa a esa temperatura hasta que se forma una solución o dispersión no asentada, clara, que por lo general tarda aproximadamente 30 minutos. En donde se usa menos de aproximadamente 5% p/v de poliol de C3, según se emplea en ciertas modalidades preferidas en ia presente, el PSP se mezcla directamente con el PVP acuoso. La composición acuosa formada en el proceso anterior se enfría a una temperatura debajo de aproximadamente 30°C y el glicirrhizinato de amonio, otros polioles de C3-C6, saborizantes, colorante si se usa e ingredientes restantes se mezclan hasta obtener una composición homogénea. Estas adiciones típicamente se llevan a cabo en serie, con mezcla a homogeneidad entre cada mezcla. Los conservadores se agregan y el valor de pH después se ajusta según se requiera. Los ejemplos que siguen ilustran estos procedimientos más completamente. Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar modalidades preferidas de la invención. Se debe apreciar por aquellos expertos en la técnica que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas descubiertas por el inventor para funcionar bien en la práctica de la invención, y así se puedes considerar para constituir modos preferidos para su práctica. Sin embargo, aquellos expertos en la técnica, en vista de la presente descripción, deben apreciar que se pueden hacer muchos cambios en las modalidades específicas que se describen y todavía obtienen un resultado similar o parecido sin alejarse del espíritu y alcance de la invención.

Ejemplo 1: Ejemplo comparativo: Patente de E.U.A. No. 5,962,461 Líquido Oral de Fosfato de Sodio de Prednisolona Conteniendo Etanol Dos líquidos con sabor agradable para administración oral conteniendo fosfato sódico de prednisolona como ingrediente activo se prepararon conteniendo los ingredientes y cantidades mostrados en la tabla a continuación para líquido 1 y líquido 2.

MacAndrews & Forbes Co.

Agua purificada, USP se cargó en un hervidor y comenzó la agitación del agua. El Povidone 25, USP se agregó lentamente al agua en mezcla y la mezcla resultante agitada hasta que todo el Povídone 25, USP se disolvió para formar fase uno. Más agua purificada, USP se agregó a un recipiente separado y comenzó la agitación del agua. A la solución en agitación se agregó fosfato sódico de prednisolona, USP, y la agitación continuó hasta que todas las partículas se disolvieron para formar fase dos. Todavía más agua purificada, USP se agregó a un tercer recipiente y comenzó la mezcla del agua. Se mezcló benzoato de sodio, NF con agitación hasta que todas las partículas se disolvieron para formar fase tres. Fase uno, fase dos y fase tres se mezclaron juntas con agitación, seguido por mezcla de solución de sorbitol 70%, USP, MAGNASWEET® (contiene una solución de 10% de glicirrhizinato de amonio), etanol, saborizante, solución de maltitol NF, y con una cantidad suficiente de fructosa líquida se agrega para alcanzar el volumen final de la formulación. La agitación continuó para asegurar homogeneidad. El valor de pH se midió y ajustó a 7.0 (±0.3) con ácido cítrico o hidróxido de sodio según se necesite. Después de almacenar el líquido 2 anterior a una temperatura de 40°C y 75% de humedad relativa (RH) durante un periodo de tiempo de tres meses, la composición cambió de un color amarillo claro a un amarillo-naranja claro y después un color ámbar claro, el valor de pH cayó de 6.9 a 5.4 y el porcentaje de fosfato sódico de prednisolona cayó de 1 02 por ciento a 83 por ciento. M uestras similares almacenadas a 30°C y 60% de RH o a 25°C y 60% de RH exhibieron ningún cambio de color, una caída de menos de una u nidad de pH y un 6% o sin pérdida de fosfato sódico de prednisolona sobre el m ismo periodo de tiempo. Aquellos resultados sugieren una acidificación dependiente de temperatura que conduce a la descomposición del fosfato sódico de prednisolona .

Ejemplo 2 : Composición Acuosa con Sabor Agradable Estable en Almacenam iento a Temperatura Ambiente de Fosfato Sódico de Prednisolona Una composición acuosa de PSP con sabor agradable y estable a tem peratura ambiente conteniendo las siguientes cantidades de ingredientes se preparó y sometió a 25°C y 60% de RH de almacenam iento durante un periodo de nueve meses con un buen perfil de estabilidad del producto . La composición también se colocó bajo condiciones de almacenam iento aceleradas a una temperatura de 40°C y 75% de RH durante un periodo de tres meses, una condición de almacenamiento reconocida que simula dos años de vida en anaquel a temperatura ambiente.

Composición de PSP con Sabor Agradable Estable en Almacenamiento a Temperatura Ambiente, Presentada tanto en % p/p como % p/v Una composición acuosa contemplada de 6,000 litros de PSP se preparó por la mezcla de tres sub-composicíones sustancialmente homogéneas. La primera sub-composición se preparó al mezclar el propilen glicol (4), metilparabeno (9), propilparabeno (10) y sabor a uva (7) hasta estar sustancialmente homogénea. La segunda sub-composición se preparó a partir de una primera porción de agua purificada (17), aproximadamente 37 por ciento del peso de la composición total, se calentó a aproximadamente 65°C ± aproximadamente 5°C y después se mezcló con la sacarosa (2), sorbitol (5), y MAGNASWEET® 110 (6) hasta estar sustancialmente homogénea. El Povidone (3) entonces se agregó al tanque de lote y después se mezcló hasta estar completamente húmedo y disperso. La mezcla resultante se enfrió a una temperatura de aproximadamente 40°C o menos. La tercera sub-composición se preparó al mezclar y agitar a homogeneidad sustancial de una segunda porción de agua purificada que constituyó aproximadamente 15 por ciento de la composición total que comprende fosfato sódico de prednisolona (1), a la que se agregó en secuencia los fosfatos sódicos mono- y dibásicos (16 y 15), EDTA (12), benzoato de sodio (8), y sorbato de potasio (11). Las segundas y terceras sub-composiciones se mezclaron a homogeneidad sustancial, seguido por mezcla de la primera sub-composición y además mezclando a homogeneidad sustancial. El valor de pH se ajustó al valor deseado de alrededor de 7.0 (6.9-7.3), y el resto del agua purificada (15), aproximadamente 4 por ciento, entonces se mezcló para completar la preparación de la composición deseada en un volumen final de 6,000 litros. Se debe entender que dicha composición deseada también se puede preparar en otras maneras. Lotes ilustrativos sometidos para prueba microbiológica según el USP actual 26 para ambas (a) Prueba de Efectividad Conservadora (PET), capítulo <51>, y (b) Límites Microbianos, capítulo <61>, así como para Determinación de Ensayo analítica bajo el USP 26 actual, Compendio de Validación, Capítulo <1225>, todos pasaron su prueba respectiva. Después de resultados aceptables de la prueba en-proceso, el lote se aprueba para empaquetamiento. La producción a escala grande a una escala de 6,000 litros resulta en aproximadamente 24,200 botellas de 8 onzas. Cada una de las patentes y artículos citados en la presente se incorpora a la presente por referencia. El uso del artículo "un" o "uno/a" debe incluir uno o más. La descripción anterior y los ejemplos deben ser ilustrativos y no se deben tomar como limitantes. Todavía son posibles otras variaciones dentro del espíritu y alcance de esta invención y se presentarán prontamente por sí mismas a aquellos expertos en la técnica.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica líquida que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un fármaco disuelto o disperso en un medio acuoso, dicho medio acuoso que comprende: agua; de alrededor de 3% a aproximadamente 10% p/v de polivínilpirrolidona (PVP); de alrededor de 55% a aproximadamente 75% p/v de poliol de C3-C6, en donde al menos 55% p/v de la composición total es un disacárido, trísacárido o tetrasacárido no reductor; de alrededor de 0.01% a aproximadamente 0.5% p/v de un ácido glicirrhétíco, derivado de glicirrhizínato, o sal del mismo; y uno o más saborizantes, dicha composición siendo estable a temperatura ambiente. 2.- La composición farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1, en donde el fármaco es un esteroide. 3.- La composición farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1, en donde el fármaco se selecciona a partir del grupo que consiste de acetaminofen, terfenadina, guaifenesina, dexametasona, triamcínolona, trimetoprim, prednisolona, ibuprofen, fosfato sódico de prednisolona, metacolina, neostigmina, epinefrina, albuterol, clorhidrato de seudoefedrina, difenhidramina, maleato de clorfeniramina, fenotiazina, clorpromazina, clordiazepóxido, amitriptilina, barbíturatos, difenilhidantoína, cafeína, morfina, demerol, codeína, ifenoxilato, derivados de opiato, benzodiazepinas, prednisona, lidocaína, ácido salicílico, sulfonamidas, cloroquina, pregnanos, preparaciones de vitamina, minerales y penicilinas. 4.- La composición farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1, en donde el fármaco es fosfato sódico de prednisolona. 5 - La composición farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1, en donde el derivado glicirrhétíco es glicirrhizinato de amonio. 6.- La composición farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho fármaco está presente en una cantidad de menos de aproximadamente 1.0% p/v de la composición total. 7.- La composición farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho PVP está presente de alrededor de 3 a aproximadamente 7% p/v de la composición total. 8.- La composición farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho PVP está presente a aproximadamente 5% p/v de la composición total. 9 - La composición farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicho poliol de C3-C6 está presente como una mezcla de uno o más polioles de C3 y uno o más polioles de C6- 10.- La composición farmacéutica líquida de conformidad con ia reivindicación 9, en donde dicha mezcla de polioles de C3 y polioles de C6 está presente en una cantidad de alrededor de 60 a aproximadamente 75% p/v. 11.- La composición farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 9, en donde la relación de peso de dichos polioles de C3 a dichos polioles de C6 es de alrededor de 1:6 a aproximadamente 1:70. 12.- La composición farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 9, en donde la relación de peso de dichos polioles de C3 a dichos polioles de C6 es de aproximadamente 1:25. 13.- La composición farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1, en donde el disacárido o triscarárído no reductor está presente en aproximadamente 60% p/v de la composición total. 14.- La composición farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1, en donde el disacárido, trisacárido o tetrasacárido no reductor se selecciona a partir del grupo que consiste de sacarosa, trehalosa, melezitosa, planteosa y rafinosa. 15.- La composición farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1, en donde el disacárido no reductor es sacarosa. 16.- La composición farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1, que incluye además uno o ambos de (i) sorbato de sodio o potasio y (ii) alcohol bencílico en una cantidad suficiente para actuar como un conservador. 17.- La composición farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 1, que incluye además sales reguladoras disueltas que proveen un valor de pH regulado de alrededor de 6 a aproximadamente 8. 18.- Una composición farmacéutica líquida que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de fosfato sódico de prednisolona presente en una cantidad de menos de aproximadamente 1.0% p/v disuelto o disperso en un medio acuoso regulado a un valor de pH de alrededor de 6 a aproximadamente 8, dicho medio acuoso que comprende agua, sales reguladoras, de alrededor de 3% a aproximadamente 10% p/v de PVP, una mezcla de uno o más polioles de C3 y uno o más polioles de C6 que está presente en una cantidad de alrededor de 55% a aproximadamente 75% p/v en donde la relación de peso de dicho poliol de C3 a dicho poliol de C6 es de alrededor de 1:6 a aproximadamente 1:70, dicha mezcla de poliol de C3 y poliol de C6 incluye más de 55% p/v de la composición total de sacarosa, de alrededor de 0.01% a aproximadamente 0.5% p/v de ácido glicirrhétíco, derivado o sal del mismo, y uno o más saborizantes, dicha composición siendo estable a temperatura ambiente y teniendo un sabor agradable. 19 - La composición farmacéutica líquida de conformidad con ia reivindicación 18, en donde el ácido glicirrhético, derivado o sal es glicírrhizinato de amonio. 20.- La composición farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 18, que incluye además uno o ambos de (i) sorbato de sodio o potasio y (ii) alcohol bencílico presente a menos de 1 por ciento en peso de la composición. 21.- La composición farmacéutica líquida de conformidad con la reivindicación 18, en donde dicho uno o ambos de (i) sorbato de sodio o potasio y (ii) alcohol bencílico está en una cantidad de alrededor de 0.01 a aproximadamente 0.75% p/v.