JP2004026695A - 水性点眼用製剤 - Google Patents
水性点眼用製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004026695A JP2004026695A JP2002183501A JP2002183501A JP2004026695A JP 2004026695 A JP2004026695 A JP 2004026695A JP 2002183501 A JP2002183501 A JP 2002183501A JP 2002183501 A JP2002183501 A JP 2002183501A JP 2004026695 A JP2004026695 A JP 2004026695A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cyclopropan
- methylguanine
- hydroxymethyl
- bis
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 title abstract description 5
- SGSSKEDGVONRGC-UHFFFAOYSA-N N(2)-methylguanine Chemical compound O=C1NC(NC)=NC2=C1N=CN2 SGSSKEDGVONRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 21
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 14
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 11
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 11
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 8
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 abstract description 7
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 6
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 abstract description 5
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical class C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane;decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
Abstract
【課題】優れた抗ウイルス薬効及び安全性を併せ持つ水性点眼用製剤を提供する。
【解決の手段】有効成分として(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩を含有してなる水性点眼用製剤である。アシクロビルやガンシクロビルに比べて薬効及び安全性が高く、抗ウイルス薬効を治療効果に有利に活用できる有効成分を水性点眼用製剤にしたことで、ウイルス性の眼科疾患に対する優れた眼科治療用水性点眼用製剤が実現できる。
【選択図】 なし
【解決の手段】有効成分として(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩を含有してなる水性点眼用製剤である。アシクロビルやガンシクロビルに比べて薬効及び安全性が高く、抗ウイルス薬効を治療効果に有利に活用できる有効成分を水性点眼用製剤にしたことで、ウイルス性の眼科疾患に対する優れた眼科治療用水性点眼用製剤が実現できる。
【選択図】 なし
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗ウイルス活性及び安全性を併せ持つシクロプロパン誘導体を含有する点眼用製剤に関する。詳細には、ガンシクロビルやアシクロビルと比べて有用性に優れるシクロプロパン誘導体を含有する水性点眼用製剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
抗ウイルス作用薬を含有する水性点眼用製剤としては、グアニン系抗ウイルス剤、例えば、アシクロビル等を有効成分として含有するものが知られている。しかしながら、アシクロビルの抗ウイルス作用は極めて弱く、水に難溶であることと相まって、充分な薬効を確保することは困難であった。また、ガンシクロビルは、骨髄抑制や生殖毒性が出現するので、安全性に問題があった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニンは、プリン骨格上にシクロプロパン環を有する抗ウィルス作用薬である。その抗ウイルス作用は、例えば、単純ヘルペスウィルス(HSV)、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、VZV(水痘・帯状疱疹ウイルス)、EBV、肝炎ウイルス等に及ぶ。しかも、その薬効及び安全性を考慮すると、従来公知のグアニン系抗ウイルス剤に比べて優れた有用性を有している。すなわち、例えば、ガンシクロビルは、骨髄抑制や生殖毒性が出現するので、投与には細心の注意が必要である。また、アシクロビルは、治療効果が極めて弱い。一方、(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニンは、アシクロビルに比べて優秀な抗ウイルス作用を発揮し、ガンシロビルに比べて低い毒性を示す。
【0004】
上述の現状に鑑みて、本発明は、優れた抗ウイルス薬効及び安全性を併せ持つ水性点眼用製剤を提供することを目的とする。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明は、(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩を含有してなる水性点眼用製剤である。
本発明の1態様では、緩衝液中に、(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩を溶解又は懸濁して含有する水性点眼用製剤である。
本発明の他の態様は、ポリビニルアルコールを含有するホウ酸緩衝液中に、(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩が溶解されてなる水性点眼用製剤である。
ポリビニルアルコール濃度は、0.1〜1重量%でありうる。
本発明の別の態様では、(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニンとしての濃度は、0.01〜0.4重量%でありうる。
以下、本発明を詳細に説明する。
【0006】
【発明の実施の形態】
本発明において、(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニンは、遊離型であってもよく、又は、水和物、例えば、2水和物等であってもよい。(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニンの薬学的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、スルホン酸等の酸との塩、ナトリウム塩基、カリウム塩基等の塩基との塩等が挙げられる。
【0007】
本発明において、(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩は、溶解又は懸濁されて水性点眼用製剤に含有されていてよい。(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニンとしての濃度は、0.01〜0.4重量%程度、好ましくは、0.05〜0.3重量%程度、更に好ましくは0.05〜0.2重量%程度でありうる。
【0008】
水性点眼用製剤は、点眼剤として使用可能なpHである必要がある。このpHは、例えば、pH4〜8.5程度、好ましくはpH4.5〜8程度、より好ましくは、pH6〜8程度であってよい。必要に応じて緩衝成分を使用することができる。また、必要に応じて、溶解補助剤、又は、懸濁剤や懸濁補助剤を使用することができる。
【0009】
本発明の水性点眼用製剤には、本発明の目的を阻害しない範囲において、必要に応じて、等張化剤、防腐剤、粘稠化剤、pH調整剤その他の賦形剤等水性製剤の技術分野で汎用されている各種の成分を加えてもよい。
【0010】
上記等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、グリセリン、d−ソルビトール、d−マンニトール、キシリトール、プロピレングリコール等をあげることができる。好ましくは、グリセリンである。なお、かかる等張化剤は本発明の水性製剤の浸透圧比が0.5〜3.0の範囲内になるように配合するのが好ましく、特に好ましくは0.8〜1.5とするのがよい。
【0011】
上記防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等のパラベン類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第四級アンモニウム塩類、フェネチルアルコール、クロロブタノール等が使用でき、好ましくはパラベン類を加えるのがよい。
【0012】
上記粘稠化剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、アルギン酸やコンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール等が使用できる。
【0013】
上記pH調整剤としては、ホウ砂(四ホウ酸ナトリウム十水和物)、リン酸や炭酸ならびにそのアルカリ金属塩等、塩酸、硫酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が使用でき、好ましくはホウ砂を加えるのがよい。
【0014】
また、その他の賦形剤としては、亜硫酸塩化合物、エデト酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、イプシロンアミノカプロン酸、クレアチニン、ブドウ糖、モノエタノールアミン、ベンジルアルコール、各種のノニオン系あるいは両性界面活性剤等が使用できる。
【0015】
(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩が溶解された水性点眼用製剤は、例えば、ポリビニルアルコールを含有するホウ酸緩衝液中に、(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩を、(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニンとして、例えば、0.01〜0.4重量%程度、好ましくは0.05〜0.3重量%程度、より好ましくは0.05〜0.2重量%程度、溶解して得ることができる。
【0016】
ホウ酸の濃度は、含有する有効成分の量や設定pHにより異なるが、例えば、0.01〜0.5M程度であり、好ましくは0.05〜0.5M程度、特に好ましくは0.05〜0.4M程度であればよい。
【0017】
ポリビニルアルコールの使用量としては、水溶液における有効成分ならびにホウ酸の濃度により一概に限定し得ないが、安定な水溶液としての溶解性を確保するために十分な量で使用されれば良い。例えば、0.01〜1重量%程度でありうる。なお、ポリビニルアルコールについては完全ケン化物と部分ケン化物があるが、好ましくは部分ケン化物を用いるのが良い。
【0018】
【実施例】
本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0019】
実施例A
(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン2水和物を47.97mg(無水物として42.08mg)を0.32Mホウ酸緩衝液20mlに加え、超音波処理した後、55℃まで加熱しながら撹拌溶解した。55℃まで加熱したら室温まで温度が下がるまで撹拌を続け、0.32Mホウ酸緩衝液を加えて全量を21mlとした。
【0020】
実施例B
(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン2水和物を47.98mg(無水物として42.09mg)に、0.5Mリン酸緩衝液2.1ml及びミリポア社製の純水製造装置で濾過した水19mlを加え、超音波処理した後、55℃まで加熱しながら撹拌溶解した。55℃まで加熱したら室温まで温度が下がるまで撹拌を続け、ミリポア社製の純水製造装置で濾過した水を加えて全量を21mlとした。
【0021】
(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン(以下、シクロプロパン誘導体という)含有水溶液製剤の室温(1〜30℃)保存時の溶解安定性を確保する処方及びその性能
シクロプロパン誘導体含有水溶液製剤の室温、特に、冬季又は寒冷地における保存の際に問題となる低温域での溶解安定性を以下のようにして調べた。
【0022】
調製例1 0.35%PVA及び0.2%グリセリン含有0.23Mホウ酸緩衝液の調製
ホウ酸1.41g、ホウ砂0.80gにミリポア社製の純水製造装置で濾過した水約50mlを加えて撹拌し、溶解した。1%PVAを35ml、25%グリセリンを0.8ml加えて撹拌後、ミリポア社製の純水製造装置で濾過した水で全量を100mlにした。%は重量%を表す。以下同じ。
【0023】
実施例1
実施例Aのシクロプロパン誘導体含有ホウ酸緩衝液5mlに0.5%ポリビニルアルコール(PVA)−1.8%グリセリン溶液5mlを加えて全量を10mlとした。
【0024】
実施例2
シクロプロパン誘導体2水和物を32.01mg秤量し、調製例1のホウ酸緩衝液25mlを加え、超音波処理した後、55℃まで加熱しながら撹拌溶解した。55℃まで加熱したら室温まで温度が下がるまで撹拌を続け、調製例1のホウ酸緩衝液を加えて全量を28mlとした。
【0025】
実施例3
実施例2の処方で得られたシクロプロパン誘導体の溶液9mlに、調製例1のホウ酸緩衝液1.2mlを加えた。
【0026】
実施例4
実施例2の処方で得られたシクロプロパン誘導体の溶液7.5mlに、調製例1のホウ酸緩衝液2.5mlを加えた。
【0027】
製剤例1
実施例Aのシクロプロパン誘導体含有ホウ酸緩衝液5mlに25%グリセリン0.36ml及びミリポア社製の純水製造装置で濾過した水を加えて全量を10mlとした。
【0028】
製剤例2
実施例Aのシクロプロパン誘導体含有ホウ酸緩衝液5mlに0.4%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)−1.8%グリセリン溶液5mlを加えて全量を10mlとした。
【0029】
製剤例3
実施例Aのシクロプロパン誘導体含有ホウ酸緩衝液5mlに0.5%ポリビニルピロリドン(PVP)−1.8%グリセリン溶液5mlを加えて全量を10mlとした。
【0030】
製剤例4
実施例Bのシクロプロパン誘導体含有リン酸緩衝液5mlに25%グリセリン0.36ml及びミリポア社製の純水製造装置で濾過した水を加えて全量を10mlとした。
【0031】
製剤例5
実施例Bのシクロプロパン誘導体含有リン酸緩衝液5mlに0.4%ヒドロキシプロピルメチルセルロース−1.8%グリセリン溶液5mlを加えて全量を10mlとした。
【0032】
製剤例6
実施例Bのシクロプロパン誘導体含有リン酸緩衝液5mlに0.5%ポリビニルアルコール−1.8%グリセリン溶液5mlを加えて全量を10mlとした。
【0033】
製剤例7
実施例Bのシクロプロパン誘導体含有リン酸緩衝液5mlに0.5%ポリビニルピロリドン−1.8%グリセリン溶液5mlを加えて全量を10mlとした。
【0034】
製剤例8
実施例Bのシクロプロパン誘導体含有リン酸緩衝液5mlに0.5%ヒドロキシエチルセルロース(HEC)−1.8%グリセリン溶液5mlを加えて全量を10mlとした。
【0035】
製剤例9
実施例Bのシクロプロパン誘導体含有リン酸緩衝液5mlに0.5%メチルセルロース(MC)−1.8%グリセリン溶液5mlを加えて全量を10mlとした。
【0036】
評価
実施例1〜4及び製剤例1〜9で得られたシクロプロパン誘導体溶液のpHを測定し、約4℃に保った冷蔵庫に保管した。保管開始後経日的に肉眼及び実体顕微鏡で結晶の析出の有無を観察した。評価基準は以下のとおりであった。
保存翌日に結晶析出:I
8日間結晶析出なし:II
18日間結晶析出なし:III
30日以上結晶析出なし:IV
結果を表1に示した。
【0037】
【表1】
【0038】
実施例1〜4の結果から、本発明の点眼用水溶液製剤は、冷蔵保存時の結晶析出が抑えられ、溶解安定性が顕著に向上したことが確認された。
【0039】
【発明の効果】
本発明により、優れた抗ウイルス薬効及び安全性を併せ持つ(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン含有水性点眼用製剤を実現できる。
【0040】
本発明における有効成分であるシクロプロパン誘導体は、アシクロビルやガンシクロビルに比べて薬効及び安全性が高く、薬効を治療効果に有利に活用できる化合物である。本発明は、この化合物の点眼用途実現上の弱点であった低い水溶性の問題点を克服可能にしたことで、ウイルス性の眼科疾患、例えば、HSVによる角膜炎等の眼科疾患に対する待望の眼科治療用水性点眼用製剤が実現できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗ウイルス活性及び安全性を併せ持つシクロプロパン誘導体を含有する点眼用製剤に関する。詳細には、ガンシクロビルやアシクロビルと比べて有用性に優れるシクロプロパン誘導体を含有する水性点眼用製剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
抗ウイルス作用薬を含有する水性点眼用製剤としては、グアニン系抗ウイルス剤、例えば、アシクロビル等を有効成分として含有するものが知られている。しかしながら、アシクロビルの抗ウイルス作用は極めて弱く、水に難溶であることと相まって、充分な薬効を確保することは困難であった。また、ガンシクロビルは、骨髄抑制や生殖毒性が出現するので、安全性に問題があった。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニンは、プリン骨格上にシクロプロパン環を有する抗ウィルス作用薬である。その抗ウイルス作用は、例えば、単純ヘルペスウィルス(HSV)、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、VZV(水痘・帯状疱疹ウイルス)、EBV、肝炎ウイルス等に及ぶ。しかも、その薬効及び安全性を考慮すると、従来公知のグアニン系抗ウイルス剤に比べて優れた有用性を有している。すなわち、例えば、ガンシクロビルは、骨髄抑制や生殖毒性が出現するので、投与には細心の注意が必要である。また、アシクロビルは、治療効果が極めて弱い。一方、(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニンは、アシクロビルに比べて優秀な抗ウイルス作用を発揮し、ガンシロビルに比べて低い毒性を示す。
【0004】
上述の現状に鑑みて、本発明は、優れた抗ウイルス薬効及び安全性を併せ持つ水性点眼用製剤を提供することを目的とする。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明は、(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩を含有してなる水性点眼用製剤である。
本発明の1態様では、緩衝液中に、(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩を溶解又は懸濁して含有する水性点眼用製剤である。
本発明の他の態様は、ポリビニルアルコールを含有するホウ酸緩衝液中に、(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩が溶解されてなる水性点眼用製剤である。
ポリビニルアルコール濃度は、0.1〜1重量%でありうる。
本発明の別の態様では、(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニンとしての濃度は、0.01〜0.4重量%でありうる。
以下、本発明を詳細に説明する。
【0006】
【発明の実施の形態】
本発明において、(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニンは、遊離型であってもよく、又は、水和物、例えば、2水和物等であってもよい。(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニンの薬学的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、スルホン酸等の酸との塩、ナトリウム塩基、カリウム塩基等の塩基との塩等が挙げられる。
【0007】
本発明において、(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩は、溶解又は懸濁されて水性点眼用製剤に含有されていてよい。(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニンとしての濃度は、0.01〜0.4重量%程度、好ましくは、0.05〜0.3重量%程度、更に好ましくは0.05〜0.2重量%程度でありうる。
【0008】
水性点眼用製剤は、点眼剤として使用可能なpHである必要がある。このpHは、例えば、pH4〜8.5程度、好ましくはpH4.5〜8程度、より好ましくは、pH6〜8程度であってよい。必要に応じて緩衝成分を使用することができる。また、必要に応じて、溶解補助剤、又は、懸濁剤や懸濁補助剤を使用することができる。
【0009】
本発明の水性点眼用製剤には、本発明の目的を阻害しない範囲において、必要に応じて、等張化剤、防腐剤、粘稠化剤、pH調整剤その他の賦形剤等水性製剤の技術分野で汎用されている各種の成分を加えてもよい。
【0010】
上記等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、グリセリン、d−ソルビトール、d−マンニトール、キシリトール、プロピレングリコール等をあげることができる。好ましくは、グリセリンである。なお、かかる等張化剤は本発明の水性製剤の浸透圧比が0.5〜3.0の範囲内になるように配合するのが好ましく、特に好ましくは0.8〜1.5とするのがよい。
【0011】
上記防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等のパラベン類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第四級アンモニウム塩類、フェネチルアルコール、クロロブタノール等が使用でき、好ましくはパラベン類を加えるのがよい。
【0012】
上記粘稠化剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、アルギン酸やコンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール等が使用できる。
【0013】
上記pH調整剤としては、ホウ砂(四ホウ酸ナトリウム十水和物)、リン酸や炭酸ならびにそのアルカリ金属塩等、塩酸、硫酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が使用でき、好ましくはホウ砂を加えるのがよい。
【0014】
また、その他の賦形剤としては、亜硫酸塩化合物、エデト酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、イプシロンアミノカプロン酸、クレアチニン、ブドウ糖、モノエタノールアミン、ベンジルアルコール、各種のノニオン系あるいは両性界面活性剤等が使用できる。
【0015】
(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩が溶解された水性点眼用製剤は、例えば、ポリビニルアルコールを含有するホウ酸緩衝液中に、(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩を、(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニンとして、例えば、0.01〜0.4重量%程度、好ましくは0.05〜0.3重量%程度、より好ましくは0.05〜0.2重量%程度、溶解して得ることができる。
【0016】
ホウ酸の濃度は、含有する有効成分の量や設定pHにより異なるが、例えば、0.01〜0.5M程度であり、好ましくは0.05〜0.5M程度、特に好ましくは0.05〜0.4M程度であればよい。
【0017】
ポリビニルアルコールの使用量としては、水溶液における有効成分ならびにホウ酸の濃度により一概に限定し得ないが、安定な水溶液としての溶解性を確保するために十分な量で使用されれば良い。例えば、0.01〜1重量%程度でありうる。なお、ポリビニルアルコールについては完全ケン化物と部分ケン化物があるが、好ましくは部分ケン化物を用いるのが良い。
【0018】
【実施例】
本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0019】
実施例A
(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン2水和物を47.97mg(無水物として42.08mg)を0.32Mホウ酸緩衝液20mlに加え、超音波処理した後、55℃まで加熱しながら撹拌溶解した。55℃まで加熱したら室温まで温度が下がるまで撹拌を続け、0.32Mホウ酸緩衝液を加えて全量を21mlとした。
【0020】
実施例B
(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン2水和物を47.98mg(無水物として42.09mg)に、0.5Mリン酸緩衝液2.1ml及びミリポア社製の純水製造装置で濾過した水19mlを加え、超音波処理した後、55℃まで加熱しながら撹拌溶解した。55℃まで加熱したら室温まで温度が下がるまで撹拌を続け、ミリポア社製の純水製造装置で濾過した水を加えて全量を21mlとした。
【0021】
(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン(以下、シクロプロパン誘導体という)含有水溶液製剤の室温(1〜30℃)保存時の溶解安定性を確保する処方及びその性能
シクロプロパン誘導体含有水溶液製剤の室温、特に、冬季又は寒冷地における保存の際に問題となる低温域での溶解安定性を以下のようにして調べた。
【0022】
調製例1 0.35%PVA及び0.2%グリセリン含有0.23Mホウ酸緩衝液の調製
ホウ酸1.41g、ホウ砂0.80gにミリポア社製の純水製造装置で濾過した水約50mlを加えて撹拌し、溶解した。1%PVAを35ml、25%グリセリンを0.8ml加えて撹拌後、ミリポア社製の純水製造装置で濾過した水で全量を100mlにした。%は重量%を表す。以下同じ。
【0023】
実施例1
実施例Aのシクロプロパン誘導体含有ホウ酸緩衝液5mlに0.5%ポリビニルアルコール(PVA)−1.8%グリセリン溶液5mlを加えて全量を10mlとした。
【0024】
実施例2
シクロプロパン誘導体2水和物を32.01mg秤量し、調製例1のホウ酸緩衝液25mlを加え、超音波処理した後、55℃まで加熱しながら撹拌溶解した。55℃まで加熱したら室温まで温度が下がるまで撹拌を続け、調製例1のホウ酸緩衝液を加えて全量を28mlとした。
【0025】
実施例3
実施例2の処方で得られたシクロプロパン誘導体の溶液9mlに、調製例1のホウ酸緩衝液1.2mlを加えた。
【0026】
実施例4
実施例2の処方で得られたシクロプロパン誘導体の溶液7.5mlに、調製例1のホウ酸緩衝液2.5mlを加えた。
【0027】
製剤例1
実施例Aのシクロプロパン誘導体含有ホウ酸緩衝液5mlに25%グリセリン0.36ml及びミリポア社製の純水製造装置で濾過した水を加えて全量を10mlとした。
【0028】
製剤例2
実施例Aのシクロプロパン誘導体含有ホウ酸緩衝液5mlに0.4%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)−1.8%グリセリン溶液5mlを加えて全量を10mlとした。
【0029】
製剤例3
実施例Aのシクロプロパン誘導体含有ホウ酸緩衝液5mlに0.5%ポリビニルピロリドン(PVP)−1.8%グリセリン溶液5mlを加えて全量を10mlとした。
【0030】
製剤例4
実施例Bのシクロプロパン誘導体含有リン酸緩衝液5mlに25%グリセリン0.36ml及びミリポア社製の純水製造装置で濾過した水を加えて全量を10mlとした。
【0031】
製剤例5
実施例Bのシクロプロパン誘導体含有リン酸緩衝液5mlに0.4%ヒドロキシプロピルメチルセルロース−1.8%グリセリン溶液5mlを加えて全量を10mlとした。
【0032】
製剤例6
実施例Bのシクロプロパン誘導体含有リン酸緩衝液5mlに0.5%ポリビニルアルコール−1.8%グリセリン溶液5mlを加えて全量を10mlとした。
【0033】
製剤例7
実施例Bのシクロプロパン誘導体含有リン酸緩衝液5mlに0.5%ポリビニルピロリドン−1.8%グリセリン溶液5mlを加えて全量を10mlとした。
【0034】
製剤例8
実施例Bのシクロプロパン誘導体含有リン酸緩衝液5mlに0.5%ヒドロキシエチルセルロース(HEC)−1.8%グリセリン溶液5mlを加えて全量を10mlとした。
【0035】
製剤例9
実施例Bのシクロプロパン誘導体含有リン酸緩衝液5mlに0.5%メチルセルロース(MC)−1.8%グリセリン溶液5mlを加えて全量を10mlとした。
【0036】
評価
実施例1〜4及び製剤例1〜9で得られたシクロプロパン誘導体溶液のpHを測定し、約4℃に保った冷蔵庫に保管した。保管開始後経日的に肉眼及び実体顕微鏡で結晶の析出の有無を観察した。評価基準は以下のとおりであった。
保存翌日に結晶析出:I
8日間結晶析出なし:II
18日間結晶析出なし:III
30日以上結晶析出なし:IV
結果を表1に示した。
【0037】
【表1】
【0038】
実施例1〜4の結果から、本発明の点眼用水溶液製剤は、冷蔵保存時の結晶析出が抑えられ、溶解安定性が顕著に向上したことが確認された。
【0039】
【発明の効果】
本発明により、優れた抗ウイルス薬効及び安全性を併せ持つ(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン含有水性点眼用製剤を実現できる。
【0040】
本発明における有効成分であるシクロプロパン誘導体は、アシクロビルやガンシクロビルに比べて薬効及び安全性が高く、薬効を治療効果に有利に活用できる化合物である。本発明は、この化合物の点眼用途実現上の弱点であった低い水溶性の問題点を克服可能にしたことで、ウイルス性の眼科疾患、例えば、HSVによる角膜炎等の眼科疾患に対する待望の眼科治療用水性点眼用製剤が実現できる。
Claims (5)
- (−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩を含有してなる水性点眼用製剤。
- 緩衝液中に、(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩を溶解又は懸濁して含有する請求項1記載の水性点眼用製剤。
- ポリビニルアルコールを含有するホウ酸緩衝液中に、(−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニン又はその薬学的に許容しうる塩が溶解されてなる請求項2記載の水性点眼用製剤。
- (−)−9−[1′S,2′R−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1′−イル]メチルグアニンとして、0.01〜0.4重量%含有させた請求項1〜3のいずれかに記載の水性点眼用製剤。
- ポリビニルアルコールを、0.1〜1重量%含有させた請求項3又は4記載の水性点眼用製剤。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002183501A JP2004026695A (ja) | 2002-06-24 | 2002-06-24 | 水性点眼用製剤 |
AU2003243943A AU2003243943A1 (en) | 2002-06-24 | 2003-06-20 | Water-based preparation for eye drop |
PCT/JP2003/007903 WO2004000320A1 (ja) | 2002-06-24 | 2003-06-20 | 水性点眼用製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002183501A JP2004026695A (ja) | 2002-06-24 | 2002-06-24 | 水性点眼用製剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004026695A true JP2004026695A (ja) | 2004-01-29 |
Family
ID=29996680
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002183501A Pending JP2004026695A (ja) | 2002-06-24 | 2002-06-24 | 水性点眼用製剤 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2004026695A (ja) |
AU (1) | AU2003243943A1 (ja) |
WO (1) | WO2004000320A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013107515A1 (en) * | 2012-01-20 | 2013-07-25 | Okapi Sciences Nv | Eye drop composition |
RU2753511C2 (ru) * | 2017-05-31 | 2021-08-17 | Аратана Терапьютикс, Инк. | Композиция глазных капель |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69230349T2 (de) * | 1991-03-05 | 2000-07-27 | Ajinomoto Kk | Cyclopropanderivat |
TW282470B (ja) * | 1993-11-18 | 1996-08-01 | Ajinomoto Kk | |
WO1998043643A1 (fr) * | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Toa Medicine Co., Ltd. | Preparations d'une solution aqueuse d'acyclovir |
EP1023899A1 (en) * | 1997-09-26 | 2000-08-02 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous preparation containing antiviral agent having purine or pyrimidine skeleton |
-
2002
- 2002-06-24 JP JP2002183501A patent/JP2004026695A/ja active Pending
-
2003
- 2003-06-20 WO PCT/JP2003/007903 patent/WO2004000320A1/ja active Application Filing
- 2003-06-20 AU AU2003243943A patent/AU2003243943A1/en not_active Abandoned
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013107515A1 (en) * | 2012-01-20 | 2013-07-25 | Okapi Sciences Nv | Eye drop composition |
CN104144677A (zh) * | 2012-01-20 | 2014-11-12 | 阿拉塔纳医疗有限公司 | 滴眼剂组合物 |
JP2015505531A (ja) * | 2012-01-20 | 2015-02-23 | アラタナ セラピューティクス エン ヴェー | 点眼剤組成物 |
US9107943B2 (en) | 2012-01-20 | 2015-08-18 | Aratana Therapeutics Nv | Eye drop composition |
CN104144677B (zh) * | 2012-01-20 | 2016-11-23 | 阿拉塔纳医疗有限公司 | 滴眼剂组合物 |
AU2012366932B2 (en) * | 2012-01-20 | 2017-02-02 | Aratana Therapeutics, Inc. | Eye drop composition |
RU2623066C2 (ru) * | 2012-01-20 | 2017-06-21 | Аратана Терапьютикс Нв | Композиция глазных капель |
AU2019202510B2 (en) * | 2012-01-20 | 2020-09-03 | Aratana Therapeutics, Inc. | Eye drop composition |
US10967074B2 (en) | 2012-01-20 | 2021-04-06 | Aratana Therapeutics, Inc. | Eye drop composition |
US11904024B2 (en) | 2012-01-20 | 2024-02-20 | Aratana Therapeutics, Inc. | Eye drop composition |
RU2753511C2 (ru) * | 2017-05-31 | 2021-08-17 | Аратана Терапьютикс, Инк. | Композиция глазных капель |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2004000320A1 (ja) | 2003-12-31 |
AU2003243943A1 (en) | 2004-01-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2665024A1 (en) | Aqueous pharmaceutical suspensions containing rebamipide and manufacturing process thereof | |
WO2006132342A1 (ja) | ロフルミラスト点眼液 | |
KR910007511A (ko) | 콜라겐 함유 안약 제형 | |
WO2005101982A2 (en) | A stable ophthalmic composition | |
JP2002193799A (ja) | 薬剤合成物及びその調合方法並びに治療方法 | |
JP4757970B2 (ja) | 点眼剤組成物 | |
JP5149308B2 (ja) | 局所的鼻腔投与のためのオロパタジンの製剤 | |
JP2004026695A (ja) | 水性点眼用製剤 | |
EP0003682B1 (en) | Process for solubilizing an insoluble drug and an aqueous solution prepared by this process | |
JPH05271053A (ja) | 安定な点眼剤 | |
IE60453B1 (en) | Parenteral suspensions of diclofenac | |
WO1998043643A1 (fr) | Preparations d'une solution aqueuse d'acyclovir | |
JP2015534985A5 (ja) | ||
JP4294276B2 (ja) | 点眼剤組成物 | |
JP4754149B2 (ja) | 水性液剤 | |
JP4541504B2 (ja) | トラニラストまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する安定な水溶液製剤 | |
JP4512700B2 (ja) | アシクロビル含有水溶液製剤 | |
JP2004238346A (ja) | トラニラストの安定な水溶液製剤 | |
JP2000212088A (ja) | 難溶性抗ウイルス剤の水溶液 | |
JP4779382B2 (ja) | 点眼剤用組成物 | |
JP3814833B2 (ja) | プランルカストおよびポリビニルピロリドンまたはβ−シクロデキストリンからなる製剤 | |
JPH08268892A (ja) | 水溶液製剤及びその製造方法 | |
JP2000247887A (ja) | 水性懸濁液剤およびその製造方法 | |
NZ207514A (en) | Preparing solid state dispersions of chlorthalidone(2-chloro-5-(1-hydroxy-3-oxo-isoindolinyl)-benzenesulphonamide) | |
WO2023099638A1 (en) | Ophthalmic pharmaceutical compositions containing a nitric oxide-releasing phosphodiesterase 5 inhibitor and method for the preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041201 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080717 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20081216 |