RU2068260C1 - Глазные капли - Google Patents

Глазные капли Download PDF

Info

Publication number
RU2068260C1
RU2068260C1 SU915001489A SU5001489A RU2068260C1 RU 2068260 C1 RU2068260 C1 RU 2068260C1 SU 915001489 A SU915001489 A SU 915001489A SU 5001489 A SU5001489 A SU 5001489A RU 2068260 C1 RU2068260 C1 RU 2068260C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition
cyclodextrin
compound
eye drops
drops
Prior art date
Application number
SU915001489A
Other languages
English (en)
Inventor
Усио Казумити
Икедзири Есифуми
Original Assignee
Сендзю Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сендзю Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Сендзю Фармасьютикал Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2068260C1 publication Critical patent/RU2068260C1/ru

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к глазным каплям, содержащим в качестве основного активного компонента 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-2-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту или фармацевтически приемлемую ее соль и циклодекстрин, дополнительно содержащие водорастворимое полимерное соединение, а также или хелатирующий агент, или борную кислоту в определенных весовых соотношениях. Данная рецептура позволяет получить лекформу, не вызывающую раздражение глаз и стабильную при хранении. 6 з. п. ф-лы, 5 табл.

Description

Изобретение относится к композиции для глазных капель, включающей в качестве основного эффективного компонента 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту, которая не вызывает раздражения глаз и стабильна.
3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин -4-уксусная кислота известна из патента США N 4771050 и обладает ингибиторной активностью по отношению к редуктазе альдозы, а также ингибиторной активностью по отношению к слипанию эритроцитов и употребляемая в качестве лекарства для предупреждения и лечения осложнений диабета, таких как диабетическая катаракта, кератопатия, ретинопатия, невропатия, нефропатия и т. п. Данное соединение может быть использовано как лекарство в области офтальмологии для лечения, например, диабетической катаракты, кератопатии, ретинопатии и др. Для того, чтобы лекарство нашло применение в области офтальмологии, желательно вводить его в виде глазных капель, а не перорально или в виде инъекций это более благоприятно с точки зрения побочных эффектов.
Однако при введении данного соединения в форме глазных капель возникают проблемы стабильности, раздражения глаза и тому подобное, и до настоящего времени эти проблемы не нашли решения.
При введении данного соединения в глазные капли, предназначенные для лечения диабетической катаракты, ретинопатии, и т. п. появляются неизбежные недостатки, связанные с тем, что стабильность при хранении в течение достаточно длительного периода времени недостаточно высока и в глазных каплях образуется нежелательный нерастворимый материал. Кроме того, употребление данного соединения в составе глазных капель в виде водного раствора вызывает сильное раздражение глаз. Таким образом, несмотря на то, что данное соединение обладает великолепной фармакологической активностью, на практике не представляется возможным получение глазных капель, компонентом которых оно является.
Сущность изобретения заключается в том, что композиция глазных капель согласно изобретению включает в качестве основного эффективного компонента 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту или фармацевтически приемлемую ее соль. Данное соединение описывается формулой (I)
Figure 00000001

При введении в лекформу циклодекстрина и необязательно водорастворимого полимерного соединения можно получить композицию глазных капель: не вызывающую раздражения глаз и стабильную. При введении в композицию дополнительно хелатирующего агента и/или борной кислоты, можно достичь дополнительного смягчения раздражающего действия и повышения стабильности.
Таким образом, предлагаются (I) глазные капли, включающие в качестве основного эффективного компонента 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и циклодекстрин (2) композиция (1), дополнительно содержащие водорастворимое полимерное соединение, (3) композиция (2), дополнительно содержащая хелатирующий агент, и (4) композиция (3), дополнительно содержащая борную кислоту.
Действующее соединение раскрывается в патенте США N 4771050 и может быть удобно получено по раскрываемому в данном патенте способу или его модификации. Данное соединение может быть использовано в виде его фармацевтически приемлемой соли. Примеры солей данного соединения включают соли щелочных металлов, таких как натрия, калий и т. п. соли щелочноземельных металлов, таких как кальций, магний и т. п. соли алюминия и подобных металлов, и все они могут быть с успехом использованы.
Композицию глазных капель согласно данному изобретению можно получить, растворяя данное соединение в воде совместно с циклодекстрином. Примерами циклодекстрина являются α-,β- и γ-циклодекстрин и их производные. Для целей данного изобретения предпочтительными являются a или g - циклодекстрин, преимущественно используется b декстрин.
Кроме циклодекстрина композиция может включать водорастворимое полимерное соединение. В качестве водорастворимого полимерного соединения может быть использовано фармацевтически приемлемое водорастворимое полимерное соединение, предотвращающее образование водонерастворимого материала. Предпочтительным представляется, в частности, чтобы водорастворимое полимерное соединение придавало композиции вязкость, и подходят водорастворимые полимерные соединения со средней молекулярной массой приблизительно в диапазоне от 5000 до 5000000, предпочтительно от 10000 до 1000000. Примерами их являются поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиакрилат натрия и т.п. Из них предпочтение отдается поливинилпирролидону, поливиниловому спирту или гидроксипропилметилцеллюлозе. Хорошие результаты могут быть получены, в частности, при использовании поливинилпирролидона со средней молекулярной массой приблизительно в диапазоне от 25000 до 120000, предпочтительно около 40000. При добавлении водорастворимого полимерного соединения, придающего композиции вязкость, отпадает необходимость во введении добавки другого типа для повышения вязкости композиции по данному изобретению.
Концентрацию данного соединения в предлагаемой композиции следует подбирать соответствующим образом в зависимости от типа и состояния глазной болезни. Например, при введении композиции взрослому больному диабетом, концентрация обычно колеблется приблизительно от 0,01 до 1 (мас./об.), причем композиция вводится 3 5 раз в день, от 1 до нескольких капель за прием. Дозировку можно соответствующим образом изменить в зависимости от конкретной цели.
Концентрацию циклодекстрина и водорастворимого полимерного соединения в композиции согласно данному изобретению также можно выбрать в соответствии с состоянием конкретного пациента, концентрацией данного соединения и другими условиями. Во многих случаях предпочтительным является содержание циклодекстрина приблизительно от 0,005 до 5 мас./об. и содержание водорастворимого полимерного соединения приблизительно от 0,2 до 20 мас./об.
Помимо вышеописанных компонентов, в композицию глазных капель можно также ввести хелатирующий агент. Считается, что введение хелатирующего агента особенно эффективно подавляет образование нерастворимого материала в композиции. Хелатирующий агент можно соответствующим образом выбрать из обычных добавок к лекарствам, например, двузамещенная натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, цитрат натрия, конденсированный фосфат натрия и т.п. Концентрацию хелатирующего агента в композиции также можно выбрать в соответствии с состоянием конкретного пациента, концентрацией данного соединения и в зависимости от других условий. Во многих случаях предпочтительным представляется, чтобы количество хелатирующего агента составляло приблизительно 0,01 1 мас./об.
В глазные капли по данному изобретению может быть дополнительно введена борная кислота, что обеспечивает консервативный эффект и повышение стабильности и смягчение раздражения глаз. Концентрацию борной кислоты в композиции также можно выбрать соответствующим образом в зависимости от состояния конкретного пациента, концентрация данного соединения и других условий. Во многих случаях предпочтительно, чтобы содержание борной кислоты составляло приблизительно от 0,2 до 4 мас./об. предпочтительно приблизительно 0,5 3 мас. /об. Использование борной кислоты представляется предпочтительным также и потому, что она придает композиции по данному изобретению свойства буфера.
Помимо вышеописанных компонентов в композицию могут быть введены другие ингредиенты, используемые обычно для глазных капель, если они не мешают достижению целей данного изобретения. В качестве примеров подобных других ингредиентов можно привести буферы, добавки, обеспечивающие изотоничность, бактерицидные добавки и др. Примерами буферов являются ацетатный буфер, фосфатный буфер и т. п. Как уже говорилось, в композицию согласно данному изобретению может быть введен хелатирующий агент и в случае использования в качестве хелатирующего агента цитрата натрия он действует также как буфер. При введении в композицию борной кислоты, она также действует как буфер, и это обеспечивает преимущества данному изобретению.
Далее согласно данному изобретению в композицию может вводиться другой активный компонент, если он не препятствует достижению целей данного изобретения. В качестве примеров таких активных компонентов можно упомянуть анальгетики, противовоспалительные лекарства, антиаллергические, способствующие заживлению ран, антибиотики и др.
С точки зрения стабильности данного соединения раздражения глаз и т. п. предпочтительно поддерживать кислотность или щелочность композиции глазных капель по данному изобретению на уровне приблизительно рН 4 9, в частности 6 8. Для поддержания кислотности или щелочности на требуемом уровне можно использовать раствор гидроксида натрия, разбавленный хлористоводородной кислотой, и другие традиционные способы, применяемые для регулирования рН глазных капель, но не обязательно ограничивать ими.
Предлагаемая композиция глазных капель стабильна в течение длительного периода времени и не вызывающая раздражения глаз, эффективно предупреждает и лечит осложнения диабета, такие как диабетическая катаракта, кератопатия, ретинопатия и т. п.
Нижеследующие эксперименты, примеры и сравнительные примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение в деталях.
Эксперимент 1. Стабильность данного соединения при добавлении циклодекстрина.
Растворили данное соединение в фосфатном буферном растворе (рН 6,5) так, что концентрация составили 0,2 мас./об. Затем к этому раствору добавили b -циклодекстрин, получив три раствора концентрации 0,4 мас./об. 0,75 мас./об. 1,5 мас. /об. Полученные растворы разлили в стеклянные бутылочки и хранили при 60oС с целью оценки соответствующей из стабильности.
Результаты приведены в табл. 1.
Как следует из приведенных в табл. 1 результатов, данное соединение в буферном растворе стабилизируется при введении b-циклодекстрина.
Эксперимент 2. Испытания на раздражение глаз.
Композиции, приготовленные согласно методике примеров 1 5 и сравнительных примеров, описание которых приводится ниже, ввели 10 здоровых мужчинам, с целью сравнения, соответственно, степени раздражения глаз.
П р и м е р 1
Данное соединение 0,06 г
Хлорид натрия 0,09 г
a -циклодекстрин 1,0 г
Гидроксид натрия Подходящее количество
Стерильная очищенная вода До 100 мл
В стерильную очищенную воду добавили до полного растворения данное соединение, хлорид натрия и циклодекстрин, после чего довели рН до 6,5 с помощью гидроксида натрия. Затем для доведения общего объема до 100 мл добавили очищенной стерильной воды и отфильтровали смесь, применяя мембранный фильтр 0,22μм, в результате чего получили желаемую композицию для глазных капель.
П р и м е р ы 2 4 и сравнительные примеры 1 и 2.
Композицию примера 2 приготовили в соответствии с описанной в примере 1 методикой, за исключением того, что вместо α циклодекстрина (1,0 г) использовали b циклодекстрин (1,0 г). Аналогичным образом получили композицию примера 3, за исключением того, что вместо a-циклодекстрина(1,0 г) примера 1 использовали g-циклодекстрин (1,0 г). Тем же способом приготовили композицию примера 4, за исключением того, что вместо a-циклодекстрина (1,0 г), как это было сделано в примере 1, использовали поливинилпирролидон (средняя молекулярная масса 40000; 1,0 г). Так же приготовили композицию сравнительного примера 1, за исключением того, что вместо a-циклодекстрина (1,0 г), как в примере 1, использовали гидросульфат натрия (0,5 г). Далее приготовили композицию сравнительного примера 2, исключив из композиции примера 1 a-циклодекстрин.
Результаты испытания на раздражение глаз для каждого из вышеописанных составов приведены в табл. 2. Числа в табл. 2 обозначают степень раздражения, которая оценивалась по следующим критериям:
0 никакого раздражения или неприятного ощущения
1 легкое раздражение
2 3 раздражает
4 очень сильное раздражение
5 невыносимое раздражение
Из полученных результатов видно, что введение циклодекстрина, в частности b-циклодекстрина, эффективно для смягчения раздражения, возникающего при употреблении капель.
Эксперимент 3. Эффект предотвращения образования нерастворимого материала. (Были проведены испытания с использованием композицией примеров 5 - 7 и сравнительного примера 3).
П р и м е р 5
Данное соединение 0,2 г
b-циклодекстрин 0,9 г
Монофосфат натрия 0,6 г
Двухзамещенная натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,1 г
Гидроксид натрия Подходящее количество
Стерильная очищенная вода До объема 100 мл.
В стерильную очищенную воду добавили данное соединение, b-циклодекстрин, монофосфат натрия и двухзамещенную натриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты до полного растворения, затем довели рН до 7 с помощью гидроксида натрия. Для того, чтобы довести общий объем до 100 мл, добавили дополнительное количество стерильной очищенной воды, после чего смесь отфильтровали через фильтр с мембраной 0,22 mм и получили желаемую композицию.
П р и м е р ы 6 и 7 и сравнительный пример 3.
Композицию примера 6 приготовили по описанной в примере 5 методике, но использовав вместо двухзамещенной натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (0,1 г) поливинилпирролидон (средняя молекулярная масса 40000; 2 г). Аналогичным образом была приготовлена композиция примера 7, но к композиции примера 5 был добавлен поливинилпирролидон (средняя молекулярная масса 40000; 2 г). Далее композицию сравнительного примера 3 получили, не добавляя в композицию примера 5 двузамещенной натриевой cоли этилендиаминтетрауксусной кислоты.
Композиции, приготовленные согласно вышеописанным методикам примеров 5 - 7 сравнительного примера 3, разлили в стеклянные бутылочки и хранили, соответственно, при 80 и 60oС. Затем регистрировали образование нерастворимого вещества.
Результаты приведены в табл. 3.
Как видно из вышеприведенных результатов, в композиции глазных капель, в состав которой не входит ни двухзамещенная натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, ни поливинилпирролидон, образуются относительно большие количества нерастворимого материала; при введении в формулу одного из указанных веществ нерастворимый материал образуется в относительно меньших количествах и далее при добавлении обоих компонентов композиция стабильна даже при хранении в жестких условиях.
Эксперимент 4. Влияние консерванта на раздражение глаз.
П р и м е р 8
Данное соединение 0,2 г
β-циклодекстрин 0,9 г
хлорид натрия 0,9 г
бензалконийхлорид 0,005 г
гидроксид натрия подходящее количество
стерильная очищенная вода до 100 мл.
К стерильной очищенной воде добавили данное соединение, b-циклодекстрин, хлорид натрия и бензалконийхлорид до полного растворения, а затем довели рН смеси до рН 7, добавляя гидроксид натрия. Затем добавили стерильную очищенную воду, чтобы довести общий объем смеси до 100 мл, после чего смесь отфильтровали через фильтр с мембраной 0,22 mм получив в результате желаемую композицию.
П р и м е р ы 9 15.
Композицию примера 9 получали согласно методике, описанной в примере 8, за исключением того, что вместо бензалконийхлорида (0,005 г) был использован хлорбутан (0,3 г). Аналогичным образом приготовили композицию примера 10, за исключением того, что вместо бензалконийхлорида 0,005 г), использованного в примере 8, брали фенетол (0,5 г). Композицию примера 11 получили, заменив бензалконийхлорид примера 8 (0,005 г) на бензиловый спирт (0,5 г). Композицию примера 12 получили, заменив бензалконийхлорид (0,005 г) примера 8 на натриевую соль этилмеркуротиосалициловой кислоты (thimerosal) (0,001 г). Композицию примера 13 получили, заменив бензалконийхлорид примера 8 (0,005 г) на 2,4 гексадиеновую кислоту (0,1 г). Композицию примера 14 получили, использовав вместо бензалконийхлорида примера 8 (0,005 г) метилпараоксибензоат (0,026 г) и пропилпараоксибензоат (0,014 г). Композицию примера 15 получили, использовав вместо бензалконийхлорида примера 8 (0,005 г) борную кислоту (2,0 г) и исключив из композиции примера 8 хлорид натрия.
Полученные согласно прописям примеров 8 15 композиции ввели 10 здоровым мужчинам, с целью сравнения степени вызываемого ими раздражения глаз. Результаты приведены в табл. 4.
Как показывают результаты табл. 4, предпочтительно использовать в качестве консервантов борную кислоту, этилмеркуротиосалицилат натрия или бензалконийхлорид. Выяснено, что в дополнение к этим соединениям, как консерванты могут быть использованы также хлорбутанол, 2,4-гексадиеновая кислота, фенетол, эфиры параоксибензоата, бензиловый спирт и т. п.
Эксперимент 5. Испытания на стабильность.
П р и м е р 16.
Данное соединение 0,2 г
β-циклодекстрин 0,9 г
поливинилпирролидон 2,0 г
двузамещенная натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты 0,1 г
Хлорид натрия 0,9 г
Бензалконийхлорид 0,005 г
Гидроксид натрия Подходящее количество
Стерильная очищенная вода До 100 мл
К стерильной очищенной воде добавили данное соединение, b -циклодекстрин, поливинилпирролидон, двузамещенную натриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, хлорид натрия и бензалконийхлорид до растворения и довели рН смеси до 7,5, добавляя гидроксид натрия. Затем довели общий объем смеси до 100 мл, добавив дополнительное количество стерильной очищенной воды, отфильтровали смесь через фильтр с мембраной 0,22 mм получили в результате желаемую композицию глазных капель.
П р и м е р ы 17 и 18. Композицию примера 17 приготовили согласно описанной в примере 16 методике, но использовали натриевую соль этилмеркуротиосалициловой кислоты (0,001 г) вместо бензалконийхлорида. Аналогичным образом была получена композиция примера 18, за исключением того, что вместо бензалконийхлорида и хлорида натрия, как это было в примере 16, были использованы борная кислота (2,0 г) и бура (1,0 г).
Композиция примера 16 18 разлили в стеклянные бутылочки и выдерживали в течение 1 мес при 40oС. Затем исследовали композиции на стабильность данного соединения и на образование нерастворимого материала.
Результаты приведены в табл. 5.
Как видно из приведенных выше результатов, образование малых количеств нерастворимого материала наблюдалось в каждом из примеров 16 18. Кроме того, практически не выявлено деградации данного соединения, а композиции стабильны.

Claims (7)

1. Глазные капли, содержащие действующее средство, вспомогательные вещества и воду, отличающиеся тем, что они содержат мас./об. в качестве действующего средства 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2н-1,4-бензоксазин-4-уксусную кислоту или ее соль 0,01 1,0; циклодекстрин 0,005 5,0; дистиллированную воду - остальное.
2. Капли по п.1, отличающиеся тем, что они дополнительно содержат водорастворимого полимерного соединения с мол.м. 5000 5000000 0,2 20,0 мас./об.
3. Капли по п.2, отличающиеся тем, что в качестве водорастворимого полимерного соединения содержат соединение, выбранное из группы, состоящей из поливинилпирролидона, поливинилового спирта и гидроксипропилметилцеллюлозы.
4. Капли по п.2, отличающиеся тем, что они содержат поливинилпирролидон со средней мол.м. 25000 120000.
5. Капли по п.2, отличающиеся тем, что они дополнительно содержат мас. /об. хелатирующего агента 0,01 1,0 мас./об.
6. Капли по п.5, отличающиеся тем, что в качестве хелатирующего агента содержат двузамещенную натриевую соль этилендиаминотетрауксусной кислоты.
7. Капли по п.5, отличающиеся тем, что они дополнительно содержат мас. /об. борной кислоты 0,2 4,0.
SU915001489A 1990-08-13 1991-08-12 Глазные капли RU2068260C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21482790 1990-08-13
JP214827/90 1990-08-13
JP162854/91 1991-07-03
JP16285491 1991-07-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2068260C1 true RU2068260C1 (ru) 1996-10-27

Family

ID=26488494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU915001489A RU2068260C1 (ru) 1990-08-13 1991-08-12 Глазные капли

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5663170A (ru)
EP (1) EP0472327B1 (ru)
JP (1) JP2769253B2 (ru)
KR (1) KR920003971A (ru)
AT (1) ATE121295T1 (ru)
AU (1) AU633754B2 (ru)
CA (1) CA2048942A1 (ru)
DE (1) DE69109021T2 (ru)
DK (1) DK0472327T3 (ru)
ES (1) ES2071227T3 (ru)
FI (1) FI97777C (ru)
HU (1) HU207950B (ru)
NO (1) NO177845C (ru)
PT (1) PT98643B (ru)
RU (1) RU2068260C1 (ru)
TW (1) TW200402B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993018764A2 (en) * 1992-03-18 1993-09-30 Coopervision Pharmaceuticals, Inc. VERAPAMIL HCl FORMULATION AND OTHER OPHTHALMIC SOLUTIONS WITH BUFFER SYSTEM FOR OCULAR ADMINISTRATION
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5324718A (en) * 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
WO1994010976A1 (en) * 1992-11-16 1994-05-26 Ciba Vision Ag, Hettlingen Polyvinyl alcohol/borate ophthalmic drug delivery system
US5494901A (en) * 1993-01-05 1996-02-27 Javitt; Jonathan C. Topical compositions for the eye comprising a β-cyclodextrin derivative and a therapeutic agent
SE501482C2 (sv) * 1993-06-24 1995-02-27 Leiras Oy Komposition för topisk administration av bispilokarpinsyradiestrar till ögat i form av en vattenlösning
WO1995003784A1 (en) * 1993-07-28 1995-02-09 Insite Vision Incorporated Suspensions for delivery of medicament
US5631297A (en) * 1994-07-11 1997-05-20 Pate; David W. Anandamides useful for the treatment of intraocular hypertension, ophthalmic compositions containing the same and methods of use of the same
CA2192965C (en) * 1994-07-11 2007-12-04 David W. Pate Anandamide analogue compositions and method of treating intraocular hypertension using same
JP3297969B2 (ja) * 1994-12-26 2002-07-02 ライオン株式会社 点眼剤
KR100261585B1 (ko) * 1995-01-20 2000-07-15 오쿠다 기요아키 항염증점안제
ATE215821T1 (de) * 1995-01-20 2002-04-15 Wakamoto Pharma Co Ltd Entzündungshemmende augentropfen
US6476004B1 (en) 1996-07-18 2002-11-05 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical composition
JPH11209277A (ja) * 1998-01-19 1999-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 医薬組成物
JP2002241272A (ja) * 1996-07-18 2002-08-28 Mitsubishi Pharma Corp 医薬処方組成物
GB9711643D0 (en) * 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
WO2000012137A1 (en) * 1998-09-02 2000-03-09 Allergan Sales, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
JP2001125052A (ja) * 1999-10-25 2001-05-11 Lion Corp コンタクトレンズ装着液
ES2263623T3 (es) * 2000-06-19 2006-12-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Agentes antisepticos.
US6468989B1 (en) 2000-07-13 2002-10-22 Dow Pharmaceutical Sciences Gel compositions containing metronidazole
US6881726B2 (en) 2001-12-24 2005-04-19 Dow Pharmaceutical Sciences Aqueous compositions containing metronidazole
JPWO2006137433A1 (ja) * 2005-06-21 2009-01-22 わかもと製薬株式会社 レボカバスチンを可溶化させた水性薬剤
US20100069335A1 (en) * 2005-07-15 2010-03-18 Rajiv Bhushan Prevention and Treatment of Ophthalmic Complications of Diabetes
MY169816A (en) 2012-03-26 2019-05-16 Santen Pharmaceutical Co Ltd Ophthalmic solution comprising diquafosol
CN112272578A (zh) * 2018-04-27 2021-01-26 阿勒根公司 抗微生物功效增强且毒性降低的亚氯酸钠组合物
CN114746079A (zh) * 2019-11-21 2022-07-12 三进制药株式会社 用于预防或治疗眼部疾病的滴眼剂组合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU602641B2 (en) * 1986-04-17 1990-10-18 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Thiolactam-N-acetic acid derivatives, their production and use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
US, Патент 4764360, 16.08.88, A 61K 9/08. *

Also Published As

Publication number Publication date
US5663170A (en) 1997-09-02
FI913811A0 (fi) 1991-08-12
ATE121295T1 (de) 1995-05-15
TW200402B (ru) 1993-02-21
FI913811A (fi) 1992-02-14
EP0472327B1 (en) 1995-04-19
NO913136L (no) 1992-02-14
DE69109021T2 (de) 1995-09-21
ES2071227T3 (es) 1995-06-16
DK0472327T3 (da) 1995-05-08
PT98643B (pt) 1999-01-29
EP0472327A1 (en) 1992-02-26
FI97777B (fi) 1996-11-15
DE69109021D1 (de) 1995-05-24
HU207950B (en) 1993-07-28
FI97777C (fi) 1997-02-25
JP2769253B2 (ja) 1998-06-25
JPH05213757A (ja) 1993-08-24
HU912692D0 (en) 1992-01-28
NO177845B (no) 1995-08-28
PT98643A (pt) 1992-07-31
AU633754B2 (en) 1993-02-04
NO177845C (no) 1995-12-06
KR920003971A (ko) 1992-03-27
AU8170891A (en) 1992-02-20
HUT61196A (en) 1992-12-28
NO913136D0 (no) 1991-08-12
CA2048942A1 (en) 1992-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2068260C1 (ru) Глазные капли
KR100889170B1 (ko) 안구 건조의 치료에 있어서 리멕솔론의 용도
RU2460526C2 (ru) Профилактическое или терапевтическое средство для возрастной дегенерации желтого пятна
Loftsson et al. Topically effective ocular hypotensive acetazolamide and ethoxyzolamide formulations in rabbits
KR20140009332A (ko) 고농도 올로파타딘 안과용 조성물
KR20140056280A (ko) 비마토프로스트 및 브리모니딘의 고정된 용량 조합
JP2824863B2 (ja) α▲下１▼―ブロッカー点眼剤
US5605892A (en) Compositions of arginine amide with cyclodextrin of caffeine, and methods of use
MX2012008516A (es) Agonista alfa-2 adrenergico que tiene larga duracion de efecto de baja presion intraocular.
JP2003206241A (ja) 眼科用剤
JP2787131B2 (ja) 水性懸濁液剤
KR102365008B1 (ko) 디쿠아포솔을 포함하는 점안 조성물
US5561154A (en) Treatment of acute urinary retention
JP5019923B2 (ja) プラノプロフェン含有医薬組成物
US20070112041A1 (en) Nicardipine injection composition
JP2946015B2 (ja) 安定な抗ウィルス点滴用注射剤
CN111743858B (zh) 一种溴芬酸钠的药物组合物
US20240000793A1 (en) Ophthalmic composition containing levofloxacin and ketorolac, method for the preparation and use thereof
CA3201220A1 (en) Difluprednate for reducing the adverse effects of ocular inflammation
JPH06511014A (ja) 眼への投与に用いる、緩衝剤系を含有するベラパミル塩酸製剤などの眼科用液剤
FR2890561A1 (fr) Composition ophtalmique contenant un sel de cysteamine
FR2679137A1 (fr) Nouvelles compositions pharmaceutiques a base d'un derive pregnenique et leur procede de preparation.