HU207950B - Process for producing pharmaceutical eye-drop composition - Google Patents

Process for producing pharmaceutical eye-drop composition Download PDF

Info

Publication number
HU207950B
HU207950B HU912692A HU269291A HU207950B HU 207950 B HU207950 B HU 207950B HU 912692 A HU912692 A HU 912692A HU 269291 A HU269291 A HU 269291A HU 207950 B HU207950 B HU 207950B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
priority
august
cyclodextrin
composition
compound
Prior art date
Application number
HU912692A
Other languages
English (en)
Other versions
HU912692D0 (en
HUT61196A (en
Inventor
Kazumichi Ushio
Yoshifumi Ikejiri
Original Assignee
Senju Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Senju Pharma Co filed Critical Senju Pharma Co
Publication of HU912692D0 publication Critical patent/HU912692D0/hu
Publication of HUT61196A publication Critical patent/HUT61196A/hu
Publication of HU207950B publication Critical patent/HU207950B/hu

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás szembe cseppenthető gyógyászati kompozíció előállítására.
A találmány olyan szemcseppkészítményekre vonatkozik, amelyek fő hatóanyagként 3,4-dihidro-2,8diizopropil-3-tioxo-2H-1,4-benzoxazin-4-ecetsavat tartalmaznak, amelyek nem imitálják a szemet és stabilak. Közelebbről a találmány olyan szemcseppkészítményre vonatkozik, amely az említett hatóanyagon kívül β-ciklodextrint, adott esetben egy vízoldható polimert és kívánt esetben kelátképző anyagot és/vagy bórsavat tartalmaz.
A 3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsav (amelyet a továbbiakban találmány szerinti vegyületnek nevezünk) ismert például az US 4 771 050. sz. szabadalmi leírásból. A vegyületről ismert, hogy kiváló aldóz-reduktáz inhibitor hatása és vérlemezke aggregáció gátló hatása van, továbbá gyógyszerként használható cukorbetegséggel járó megbetegedések megelőzésére és kezelésére. Ilyen betegségek például a diabéteszes hályog, a szaruhártya betegségek, a retina megbetegedései, ideggyengeség, vesebetegségek és hasonlók, A találmány szerinti vegyület tehát gyógyszerként használható a szemészetben például diabéteszes hályog, szaruhártyabetegségek, retina megbetegedései és hasonlók gyógyítására. Másrészt a szemészetben használatos gyógyszerek esetén kívánatos, hogy a gyógyszert szemcsepp formájában alkalmazzuk és nem orálisan vagy injekcióval, mivel ez utóbbiak mellékhatásokkal járhatnak. Azonban ha a találmány szerinti vegyületet szemcseppként szereljük ki, akkor stabilitási problémák, szemirritáció és hasonló problémák jelentkeznek, amelyeket mindezideig nem sikerült megoldani.
Amikor a találmány szerinti vegyületet szemcseppként szereljük ki diabéteszes hályog, retinabetegségek és hasonlók kezelésére, akkor azt tapasztaljuk, hogy a készítmény stabilitása hosszabb időn át történő tárolás esetén nem megfelelő, nemkívánatos oldhatatlan anyagok válnak ki a kapott szemcseppből. Ezen kívül a találmány szerinti vegyület vizes oldat formájában szemcseppként alkalmazva erősen irritálja a szemet. Ezért annak ellenére, hogy a találmány szerinti vegyületnek kiváló farmakológiai tulajdonságai vannak, mindezideig nem állítottak elő a gyakorlatban használatos ilyen vegyületet tartalmazó szemcseppet.
Találmányunk fő célja tehát olyan szemcseppkészítmény előállítása, amely a találmány szerinti vegyületet tartalmazza és amely a gyakorlatban használható.
Találmányunk azon a meglepő felismerésen alapul, hogy ha a találmány szerinti vegyülethez β-ciklodextrint adunk, akkor ez a cél elérhető.
A találmány szerint előállított szemcseppkészítmények hatóanyagként a találmány szerinti vegyületet, vagyis 3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4benzoxazin-4-ecetsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazzák. Leírásunkban a „találmány szerinti vegyület” kifejezést a „találmány szerinti vegyület vagy sója” értelemben használjuk, kivéve ha a só alkalmazása az adott helyen nyilvánvalóan nem lehetséges.
A találmány szerinti vegyület a (I) képlettel ábrázolható.
Vizsgálatokat folytattunk olyan szemcseppkészítmény előállítása érdekében, amely a találmány szerinti vegyületet tartalmazza, amely nem irritálja a szemet és amely stabil. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha a vegyületet β-ciklodextrinnel és adott esetben egy vízoldható polimer vegyülettel együtt szereljük ki, akkor olyan szemcseppkészítményt kapunk, amely nem okoz szemirritációt és amely stabil. Azt tapasztaltuk továbbá, hogyha a készítményhez egy kelátképző szert és/vagy bórsavat is adunk, akkor a szemirritáció tovább csökken és a stabilitás tovább növekszik. Találmányunk ezen a felismerésen alapul. A találmány értelmében tehát előállítunk egy olyan szemcseppkészítményt, amely fő hatékony komponensként 3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-1,4-benzoxazin-4-ecetsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját és β-ciklodextrint tartalmaz. Előállítunk továbbá olyan készítményt, amely a fenti összetételű készítményt, valamint egy vízoldható polimer vegyületet tartalmaz. Előállítunk ezen kívül egy olyan készítményt, amely az előző készítményt és egy kelátképző anyagot tartalmaz, valamint egy olyan készítményt, amely a fentieken kívül bórsavat is tartalmaz.
Amint említettük, a találmány szerinti vegyület ismert a 4 771 050. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból és megfelelően előállítható például az ott ismertetett eljárással vagy annak változatával. A találmányunk értelmében a fenti találmány szerinti vegyület alkalmazható gyógyászatilag alkalmas sója formájában is. Az ilyen sók közül példaként megemlítjük az alkálifémekkel, például a nátriummal, káliummal vagy hasonlókkal alkotott sókat, az alkáliföldfémekkel, például a kalciummal, magnéziummal alkotott sókat, az alumíniummal alkotott sókat. Valamennyi említett só alkalmazható.
A találmány szerint a szemcseppkészítményt úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületet β-ciklodextrinnel együtt vízben feloldjuk.
A találmány szerint előállított készítmény adott esetben tartalmazhat egy vízoldható polimer vegyületet is a β-ciklodextrinen kívül. Ilyen vízoldható polimer vegyületként gyógyászatilag alkalmazható vízoldható polimer vegyületet használunk, amely megakadályozza vízben oldhatatlan anyagok képződését. Előnyösek az olyan vízoldható polimer vegyületek, amelyek növelik a készítmény viszkozitását, előnyösek az olyan vízoldható polimer vegyületek, amelyeknek átlagos molekulatömege 5000 és 5 000 000 közötti, még előnyösebben 10 000 és 1 0000 000 közötti. Az ilyen vegyületek közül példaként megemlítjük a következőket: polivinil-pirrolidon, polivinil-alkohol, hidroxi-propil-metil-cellulóz, karboxi-metilcellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, nátrium-poliakrilát. Ezek közül előnyös a polivinil-pirrolidon, a polivinil-alkohol vagy a hidroxi-propil-metil-cellulóz. Különösen jó eredményeket kapunk olyan polivinil-pirrolidonnal, amelynek átlagos molekulatömege 25 000 és 120 000 közötti, előiíyö2
HU 207 950 Β sen 40 000 körüli. Amennyiben a készítményhez adagolunk egy viszkozitásnövelő vízoldható polimer vegyületet, akkor nem szükséges egyéb viszkózus anyagokat adagolni. A találmány szerinti vegyület koncentrációját a találmány szerinti készítményben a szembetegség típusától és állapotától függően határozzuk meg. így például ha a készítményt felnőtt diabéteszes betegnek adagoljuk, a koncentráció általában 0,01-1 tömeg/térfogat%, a készítményt naponta 3-5 alkalommal adagoljuk és alkalmanként egy-néhány cseppet adunk a betegnek. A dózist az egyes esetekben megfelelően változtatni is lehet.
A találmány szerint előállított készítményben a βciklodextrin és a vízoldható polimer vegyület koncentrációját az adott beteg állapotától, a találmány szerinti vegyület koncentrációjától és egyéb tényezőktől függően határozhatjuk meg. Számos esetben előnyös, ha a β-ciklodextrin koncentrációja 0;005-5 tömeg/térfogat%, a vízoldható polimer vegyület koncentrációja pedig 0,2-20 tömeg/térfogat%.
A fentiekben említett komponenseken kívül kelátképző szert is adagolhatunk a találmány szerint előállított szemcseppkészítményhez. Úgy véljük, hogy a kelátképző szer adagolása különösen hatékony az oldhatatlan anyagok kiválásának megelőzésére a találmány szerint előállított készítményből. Kelátképző szerként alkalmazhatunk bármely olyan kelátképző szert, amelyet általában a gyógyszerkészítményeknél alkalmaznak, például dinátrium-edetátot, nátrium-citrátot, kondenzált nátrium-foszfátot vagy hasonlókat. A kelátképző szer koncentrációját a találmány szerinti készítményben az adott beteg állapota, a találmány szerinti vegyület koncentrációja és egyéb körülmények függvényében választjuk meg. Általában a kelátképző szer koncentrációja 0,01 és 1 tömeg/térfogat% közötti.
A találmány szerint a szemcseppkészítménybe az említetteken kívül bórsavat is adagolhatunk. Azt tapasztaltuk, hogy a bórsav adagolása hatékony a konzerváló hatás elérésében, valamint a stabilitást is növeli és a szemirritációt is enyhíti. A találmány szerinti készítményben a bórsav koncentrációt az adott beteg állapota, a találmány szerinti vegyület koncentrációja és egyéb körülmények függvényében választhatjuk meg. Általában a bórsav koncentráció 0,2 és 4, előnyösen 0,5 és 3 tömeg/térfogat% közötti.
A bórsav alkalmazása azért is előnyös, mert a találmány szerinti készítményre puffer hatású.
A fentiekben említett komponenseken kívül a találmány szerint a szemcseppkészítménybe egyéb olyan segédanyagok is adagolhatók, amelyeket általában szemcseppekben használnak, kivéve ha ezek ellentétben állnak a találmányunk céljával. Az ilyen egyéb segédanyagok közül példaként megemlítjük a következőket: pufferek, izotonizáló szerek, baktericid hatású anyagok és hasonlók. A pufferek közül példaként megemlítjük az acetát puffért, a foszfát puffért. Amikor a készítménybe kelátképző szerként nátriumcitrátot adagolunk, ez pufferként is hat. Ezen kívül amikor a készítménybe bórsavat adagolunk, a bórsav szintén pufferként hat és ennek alkalmazása igen előnyös.
A találmány szerint előállított készítménybe hatóanyagként a találmány szerinti hatóanyagon kívül más hatóanyagot is adagolhatunk, kivéve hogyha az ellentétes a találmány céljával. Az ilyen egyéb hatóanyagok közül példaként megemlítjük a fájdalomcsillapító, gyulladásgátló, allergiaellenes, sebgyógyító és antibiotikus hatású hatóanyagokat.
A találmány szerint előállított szemcseppkészítményben előnyös, ha a készítmény pH-ját 4 és 9, különösen előnyösen 6 és 8 közé állítjuk be. Ez elsősorban a találmány szerinti vegyület stabilitása és szemet irritáló hatása szempontjából előnyös. A savasság vagy lúgosság beállításához vizes nátriumhidroxid oldatot, híg sósavoldatot vagy hasonlókat alkalmazhatunk ismert módon, a szemcseppek pH-jának beállításához általánosan használt módszerekkel. Egyéb módszereket is használhatunk azonban.
A találmány értelmében olyan szemcseppkészítményt állítunk elő, amely a találmány szerinti vegyületet tartalmazza, amely hosszú ideig stabil és nem irritálja a szemet. A találmány szerint előállított készítményt hatékonyan alkalmazható cukorbetegségek szövődményeként jelentkező betegségeknél, például diabéteszes hályog, szaruhártyabetegségek, retinabetegségek és egyéb szemészeti megbetegedések megelőzésére és kezelésére.
A továbbiakban találmányunkat példákkal, kísérleti eredményekkel és összehasonlító példákkal illusztráljuk.
1. kísérlet
A találmány szerinti vegyület stabilitásának változása fi-ciklodextrin hozzáadására A találmány szerinti vegyületet 6,5 pH-jú foszfát puffer oldatban feloldjuk 0,2 tömeg/térfogat% koncentrációban. Az oldathoz β-cildodextrint adagolunk 0,4 tömeg/térfogat%, 0,75 tömeg/térfogat% és 1,5 tömeg/térfogat% koncentráció eléréséig. A kapott három oldatot üveglombikba helyezzük és 60 °C-on tároljuk, majd meghatározzuk a stabilitását. Az eredményeket az
1. táblázatban tüntetjük fel.
1. táblázat
Atalálmány szerinti vegyület maradó koncentrációja %-ban
Tárolási időtartam β-ciklodextrin tömeg/térfogat%-ban
0 0,4 0,7.5 1,5
1 hét után 87,8 92,9 94,4 96,2
2 hét után 77,6 85,3 89,6 93,4
3 hét után 71,0 82,2 88,2 91,4
Az 1. táblázatban látható, hogy a találmány szerinti vegyület pufferes oldatát β-ciklodextrin hozzáadásával stabilizálni lehet.
HU 207 950 Β
2. kísérlet
Szemirritáció vizsgálata
A következő 1-5. példa szerint előállított készítményeket és egy összehasonlító készítményt tíz egészséges embernek adagoltunk a szemirritáció mértékének összehasonlítására. Összehasonlításul az α-, illetve gamma-ciklodextrint is megvizsgáltuk.
7. példa
Szemcseppet készítünk a következő összetétellel:
találmány szerinti vegyület 0,05 g nátrium-klorid 0,9 g cz-ciklodextrin 1,0 g nátrium-hidroxid megfelelő mennyiségben sterilizált tisztított víz 100 ml-ig
A sterilizált tisztított vízhez hozzáadjuk a találmány szerinti vegyületet, a nátrium-kloridot és a ciklodextrint, majd a komponensek oldódása után az oldat pHját nátrium-hidroxiddal 6,5-re állítjuk be. Az oldat térfogatát ezután steril tisztított vízzel 100 ml-re egészítjük ki, majd azt 0,22 pm-es membránszűrőn leszűrjük, és így a kívánt szemcseppkészítményt kapjuk.
2-6. példa, összehasonlító vizsgálatok
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, a 2. példa szerinti készítményt azzal az eltéréssel kapjuk, hogy 1 g 0Cciklodextrin helyett 1 g β-ciklodextrint alkalmazunk. A
3. példa szerinti készítményt úgy nyerjük, hogy 1 g aciklodextrin helyett 1 g gamma-ciklodextrint adagolunk. A 4. példa szerinti készítményt úgy állítjuk elő, hogy 1 g ce-ciklodextrin helyett 1 g polivinil-pimolidont adagolunk (átlagos molekulatömeg 40 000).
Az 5. példa készítményét úgy állítjuk elő, hogy az 1. példában használt 1 g oc-ciklodextrin helyett 0,5 g nátrium-hidrogén-szulfitot teszünk a készítménybe.
A 6. összehasonlító példa szerinti készítményt úgy nyerjük, hogy az 1. példa szerint használt a-ciklodextrint elhagyjuk.
Valamennyi így előállított készítménynél megvizsgáljuk a szemirritáló hatást. Az eredményeket a 2. táblázatban tüntetjük fel. A táblázatban a numerikus értékek a szemirritáció fokát jelölik. A szemirritációt a következő kritériumok alapján pontoztuk:
nincs szemirritáció, nincs semmi kellemetlen érzés;
enyhe irritáció
2-3 irritáció igen nagy irritáció elviselhetetlen irritáció
2. táblázat
I. szemirritációs vizsgálat
a szcmely szama példaszám
1 2 3 4 5 6
1 4 0 2 4 5 4
2 5 1 3 3 7 5 4
a személy száma példaszám
1 2 3 4 5 6
3 5 1 4 5 5 5
4 3 0 2 4 4 4
5 4 0 2 4 4 4
6 4 0 3 5 5 4
7 4 0 2 4 4 4
8 5 1 3 5 5 5
9 4 0 2 4 4 4
10 4 1 4 5 4 5
átlag 4,2 0,4 3,0 4,3 4,5 4,3
Az eredményekből látható, hogy a β-ciklodextrin hozzáadása különösen hatékony a szemcsepp alkalmazásakor az irritáció enyhítésére.
3. kísérlet
Oldhatatlan anyagok képződésének megakadályozása
A 7-9. példa szerinti készítményt és az összehasonlító példa szerinti készítményt alkalmazva szigorú vizsgálatokat végeztünk.
7. példa
Szemcseppet készítünk a következő összetétellel:
találmány szerinti vegyület 0,2 g β-ciklodextrin 0,9 g mononátrium-foszfát 0,6 g dinátrium-edetát 0,1 g nátrium-hidroxid megfelelő mennyiségben steril tisztított víz 100 ml-ig
Steril tisztított vízhez hozzáadjuk a találmány szerinti vegyületet, a β-ciklodextrint, a mono-nátriumfoszfátot és a dinátrium-foszfátot és ezeket a vegyületeket feloldjuk. Az oldat pH-ját nátrium-hidroxiddal 7-re állítjuk be, majd az oldat térfogatát steril, tisztított vízzel 100 ml-re egészítjük ki. Az oldatot ezután 0,22 pm-es membránszűrőn leszűrjük és így kapjuk a kívánt szemcseppkészítményt.
8-9. példa és összehasonlító példa
A 7. példában leírtak szerint járunk el, a 8. példa szerinti készítményt úgy kapjuk, hogy 0,1 g dinátriumedetát helyett 2 g 40 000 átlagos molekulatömegű polivinil-pirrolidont alkalmazunk.
A 9. példa szerinti készítményt úgy kapjuk, hogy a 7. példa szerint előállított készítményhez 2 g polivinilpirrolidont adunk (amelynek átlagos molekulatömege 40 000).
Az összehasonlító példa szerinti készítményt úgy állítjuk elő, hogy a 7. példa szerinti készítményből elhagyjuk a dinátrium-edetátot,
A 7-9. példa és az összehasonlító, példa szerinti készítményeket üveglombikba helyezzük és 80, illetve 60 °C-on .tároljuk ezeket. Megfigyeljük áz oldhatatlan
HU 207 950 Β anyag képződését. Az eredményeket a 3. táblázatban tüntetjük fel.
3. táblázat
Idegen oldhatatlan anyag keletkezésének vizsgálata
Tárolási körülmények Példaszám Összeha- sonlító példa
7 8 9
80 ’C, 1 nap + - - +
3 nap + + - +
7 nap + + - +
60 ’C, 1 hét + - - +
3 hét + + + +
7 hét + + + +
A szimbólumok jelentése a következő:
-: nem figyelhető meg oldhatatlan anyag ±: csak kevés oldhatatlan anyag figyelhető meg +: kis mennyisége oldhatatlan anyag megfigyelhető ++: viszonylag nagy mennyiségű oldhatatlan anyag figyelhető meg.
Az eredményekből látható, hogy azokból a szemcseppkészítményekből, amelyek sem dinátrium-edetátot, sem polivinil-pirrolidont nem tartalmaznak, viszonylag nagy mennyiségű oldhatatlan anyag képződik és ahol a két anyag közül bármelyiket is alkalmazzuk, a képződő oldhatatlan anyag mennyisége viszonylag csökken, és ahol mindkét anyagot hozzáadjuk a készítményhez, az a készítmény szigorú körülmények között Is stabil.
4. kísérlet
Konzerválószer hatásának vizsgálata a szemirritációra
10. példa
Szemcseppet készítünk a következő összetétellel:
találmány szerinti vegyület 0,2 g β-ciklodextrin 0,9 g nátrium-klorid 0,9 g benzalkonium-ldorid 0,005 g nátrium-hidroxid megfelelő mennyiségben steril tisztított víz 100 ml-ig
A steril tisztított vízben feloldjuk a találmány szerinti vegyületet, a β-ciklodextrint, a nátrium-kloridot és a benzalkonium-kloridot és az oldat pH-ját nátriumhidroxiddal 7-re állítjuk be. Az oldat térfogatát ezután steril tisztított vízzel 100 ml-re egészítjük ki, majd a kész oldatot 0,22 pm-es membránszűrőn leszűrjük és így kapjuk a kívánt készítményt.
11-17. példa
A 10. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy all. példa szerinti készítményt úgy kapjuk, hogy 0,005 g benzalkonium-klorid helyett 0,3 g klór-butanolt használunk. A 12. példa szerinti készítményt pedig úgy kapjuk, hogy a 10. példában alkalmazott 0,005 g benzalkonium-klorid helyett 0,5 g fenetil-alkoholt használunk.
A 3. példa szerinti készítményt úgy állítjuk elő, hogy a 10. példában alkalmazott benzalkonium-klorid helyett 0,5 g benzil-alkoholt használunk.
A 4. példa szerinti készítményt úgy kapjuk, hogy a 10. példában alkalmazott 0,005 g benzalkonium-klorid helyett 0,001 g timerozált használunk.
A 15. példa szerinti készítményt úgy állítjuk elő, hogy a 10. példában használt benzalkonium-klorid helyett 0,1 g szorbinsavat adagolunk.
A 16. példa szerinti készítményt úgy állítjuk elő, hogy a 10. példában alkalmazott 0,005 g benzalkonium-klorid helyett 0,026 g metil-para-oxi-benzoátot és 0,014 g propil-para-oxi-benzoátot használunk.
A17. példa szerinti készítményt úgy kapjuk, hogy a 10. példában alkalmazott 0,005 g benzalkonium-klorid helyett 2,0 g bórsavat használunk és a nátrium-kloridot elhagyjuk.
A 10—17. példa szerint előállított készítményt tíz egészséges férfinek adagoltuk a szemirritáció meghatározása érdekében. Az eredményeket a 4. táblázatban tüntetjük fel.
4. táblázat
Szemirritáció vizsgálat (H)
A személy száma A példa száma
10 11 12 13 14 15 16 17
1 0 1 5 5 0 2 4 0
2 1 2 4 4 1 3 4 1
3 1 2 4 4 1 4 4 0
4 1 3 4 4 1 4 4 0
5 2 4 5 5 2 4 5 1
6 1 2 4 4 0 3 4 0
7 0 1 3 3 0 2 3 0
8 1 2 4 4 1 3 5 0
9 1 2 4 4 1 3 4 0
10 2 3 4 5 1 4 5 1
átlag 1,0 2,2 4,1 4,2 0,8 3,2 4,2 0,3
Megjegyzés: A 4. táblázatban alkalmazott numerikus értékek ugyanazt jelentik, mint a 2. táblázatnál.
Az eredményekből látható, hogy konzerválószerként előnyös a bórsav, a timerozál vagy a benzalkonium-klorid alkalmazása. Azt találtuk, hogy ezenkívül klór-butanolt, szorbinsavat, fenetil-alkoholt, paraoxi-benzoát-észtereket, benzil-alkoholt és hasonlókat használhatunk továbbá konzerválószerként.
HU 207 950 Β
5. kísérlet Stabilitásvizsgálat
18. példa
Szemcseppet állítunk elő a következő összetétellel:
találmány szerinti vegyület 0,2 g
β-ciklodextrin 0,9 g
polivinil-pirrolidon 2,0 g
dinátrium-edetát 0,1 g
nátrium-klorid 0,9 g
benzalkonium-klorid 0,005 g
nátrium-hidroxid megfelelő mennyi-
ségben
steril tisztított víz 100 ml-ig
A steril tisztított vízben feloldjuk a találmány
szerinti vegyületet, a β-ciklodextrint, a polivinil-pirrolidont, a dinátrium-edetátot, a nátrium-kloridot és a benzalkonium-kloridot. Az oldat pH-ját nátriumhidroxiddal 7,5-re állítjuk be, majd az oldat térfogatát steril tisztított vízzel 100 ml-re egészítjük ki. A kapott oldatot ezután 0,22 μπι-es membránszűrőn leszűrjük és így a kívánt szemcseppkészítményt kapjuk.
19. és 20. példa
A 18. példában leírtak szerint járunk el, a 19. példa szerinti készítményt úgy állítjuk elő, hogy benzalkonium-klorid helyett 0,001 g timerozált használunk.
A 20. példa szerinti készítményt pedig úgy állítjuk elő, hogy a 18. példában alkalmazott nátrium-klorid és benzalkonium-klorid helyett 2,0 g bórsavat és 1,0 g boraxot adagolunk.
A 18-20. példa szerint előállított készítményeket üveglombikba töltjük és azokat 1 hónapig 40 °C-on tároljuk. Ezután meghatározzuk az oldhatatlan anyag képződését és a találmány szerinti vegyület stabilitását. Az eredményeket az 5. táblázatban tüntetjük fel.
5. táblázat Stabilitás vizsgálat
Példaszám
18 19 20
Oldhatatlan anyag képződése + - -
A találmány szerinti vegyület megmaradó százaléka 99,8 99,2 100,1
Az 5. táblázatban alkalmazott szimbólumok ugyanazt jelentik, mint a 3. táblázatnál.
Az eredményekből látható, hogy a 18-20. példa szerinti készítményekben nem vagy kis mértékben képződik oldhatatlan anyag. Az tapasztalható továbbá, hogy a találmány szerinti vegyület alig degradálódik, a készítmény stabil.

Claims (5)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás szemcseppkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségű 3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4ecetsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját és β-ciklodextrint folyékony hordozóanyagokkal, adott esetben egy vízoldható polimer vegyülettel, kelátképző szerrel, bórsavval és adott esetben egyéb gyógyászati segédanyagokkal összekeverünk.
(Elsőbbsége: 1991.07. 03.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagból 0,01-1 tömeg/térfogat%-ot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1991.07. 03.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy β-ciklodextrinből 0,005-5 tömeg/térfogat%ot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1991.07. 03.)
4. Eljárás szemcseppkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3tioxo-2H-l,4-benzoxazin-4-ecetsavat vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját, β-ciklodextrint és egy vízoldható polimer vegyületet, folyékony hordozóanyagokkal, adott esetben kelátképző szerrel, bórsavval, és adott esetben egyéb gyógyászati segédanyagokkal összekeverünk.
(Elsőbbsége: 1990. 08. 13.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagból 0,01-1 tömeg/térfogat%-ot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1990. 08. 13.)
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy β-ciklodextrinből 0,005-5 tömeg/térfogat%-ot alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1990. 08. 13.)
7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vízoldható polimer vegyületet alkalmazunk, amelynek átlagos molekulatömege 5000 és 5 000 000 közötti.
(Elsőbbsége: 1990. 08. 13.)
8. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,2-20 tömeg/térfogat% vízoldható polimer vegyületet adagolunk.
(Elsőbbsége: 1990. 08. 13.)
9. A 4. igénypont szerinti eljárás, azz.al jellemezve, hogy vízoldható polimer vegyületként polivinil-pirrolidont, polivinil-alkoholt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, hidroxi-etil-cellulózt, hidroxipropil-cellulózt vagy nátrium-poliakrilátot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1990.08. 13.)
10. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízoldható polimer vegyületként 25 000120 000 átlagos molekulatömegű polivinil-pirrolidont alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1990. 08. 13.)
HU 207 950 Β
12. A11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,01-1 tömeg/térfogat% kelátképző szert adagolunk. (Elsőbbsége: 1990.08.13.)
13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kelátképző szerként dinátrium-edetátot, nátrium-citrátot vagy kondenzált nátrium-foszfátot adagolunk.
(Elsőbbsége: 1990.08. 13.)
14. All. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle mezve, hogy a készítményhez bórsavat is adago lünk.
(Elsőbbsége: 1990. 08. 13.)
5 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle mezve, hogy 0,2-4 tömeg/térfogat% bórsavat adago lünk.
(Elsőbbsége: 1990.08.13.)
HU 207 950 Β Int. Cl.5: A 61 K 31/535
CH(CH3)2
HU912692A 1990-08-13 1991-08-13 Process for producing pharmaceutical eye-drop composition HU207950B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21482790 1990-08-13
JP16285491 1991-07-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU912692D0 HU912692D0 (en) 1992-01-28
HUT61196A HUT61196A (en) 1992-12-28
HU207950B true HU207950B (en) 1993-07-28

Family

ID=26488494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912692A HU207950B (en) 1990-08-13 1991-08-13 Process for producing pharmaceutical eye-drop composition

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5663170A (hu)
EP (1) EP0472327B1 (hu)
JP (1) JP2769253B2 (hu)
KR (1) KR920003971A (hu)
AT (1) ATE121295T1 (hu)
AU (1) AU633754B2 (hu)
CA (1) CA2048942A1 (hu)
DE (1) DE69109021T2 (hu)
DK (1) DK0472327T3 (hu)
ES (1) ES2071227T3 (hu)
FI (1) FI97777C (hu)
HU (1) HU207950B (hu)
NO (1) NO177845C (hu)
PT (1) PT98643B (hu)
RU (1) RU2068260C1 (hu)
TW (1) TW200402B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0589020A4 (en) * 1992-03-18 1994-07-06 Coopervision Pharma Verapamil hcl formulation and other ophthalmic solutions with buffer system for ocular administration
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5324718A (en) * 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
WO1994010976A1 (en) * 1992-11-16 1994-05-26 Ciba Vision Ag, Hettlingen Polyvinyl alcohol/borate ophthalmic drug delivery system
US5494901A (en) * 1993-01-05 1996-02-27 Javitt; Jonathan C. Topical compositions for the eye comprising a β-cyclodextrin derivative and a therapeutic agent
SE501482C2 (sv) * 1993-06-24 1995-02-27 Leiras Oy Komposition för topisk administration av bispilokarpinsyradiestrar till ögat i form av en vattenlösning
WO1995003784A1 (en) * 1993-07-28 1995-02-09 Insite Vision Incorporated Suspensions for delivery of medicament
US5631297A (en) * 1994-07-11 1997-05-20 Pate; David W. Anandamides useful for the treatment of intraocular hypertension, ophthalmic compositions containing the same and methods of use of the same
US5977180A (en) * 1994-07-11 1999-11-02 Pate; David W. Anandamide analog compositions and method of treating intraocular hypertension using same
JP3297969B2 (ja) * 1994-12-26 2002-07-02 ライオン株式会社 点眼剤
HUT77445A (hu) * 1995-01-20 1998-04-28 Wakamoto Pharmaceutical Co. Ltd. Gyulladásgátló szemcsepp
EP0807434B1 (en) * 1995-01-20 2002-04-10 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-inflammatory eyedrops
US6476004B1 (en) 1996-07-18 2002-11-05 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical composition
JPH11209277A (ja) * 1998-01-19 1999-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 医薬組成物
JP2002241272A (ja) * 1996-07-18 2002-08-28 Mitsubishi Pharma Corp 医薬処方組成物
GB9711643D0 (en) * 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
WO2000012137A1 (en) * 1998-09-02 2000-03-09 Allergan Sales, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
JP2001125052A (ja) * 1999-10-25 2001-05-11 Lion Corp コンタクトレンズ装着液
WO2001097852A1 (fr) * 2000-06-19 2001-12-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Agents aseptiques
US6468989B1 (en) 2000-07-13 2002-10-22 Dow Pharmaceutical Sciences Gel compositions containing metronidazole
US6881726B2 (en) 2001-12-24 2005-04-19 Dow Pharmaceutical Sciences Aqueous compositions containing metronidazole
WO2006137433A1 (ja) * 2005-06-21 2006-12-28 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. レボカバスチンを可溶化させた水性薬剤
US20100069335A1 (en) * 2005-07-15 2010-03-18 Rajiv Bhushan Prevention and Treatment of Ophthalmic Complications of Diabetes
MX353874B (es) 2012-03-26 2018-02-01 Santen Pharmaceutical Co Ltd Gotas para los ojos que contienen diquafosol.
AU2019261437A1 (en) * 2018-04-27 2020-12-17 Allergan, Inc. Sodium chlorite compositions with enhanced anti-microbial efficacy and reduced toxicity
CN114746079A (zh) * 2019-11-21 2022-07-12 三进制药株式会社 用于预防或治疗眼部疾病的滴眼剂组合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU602641B2 (en) * 1986-04-17 1990-10-18 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Thiolactam-N-acetic acid derivatives, their production and use

Also Published As

Publication number Publication date
FI97777B (fi) 1996-11-15
DE69109021T2 (de) 1995-09-21
DK0472327T3 (da) 1995-05-08
HU912692D0 (en) 1992-01-28
AU633754B2 (en) 1993-02-04
FI913811A (fi) 1992-02-14
EP0472327B1 (en) 1995-04-19
US5663170A (en) 1997-09-02
PT98643B (pt) 1999-01-29
JP2769253B2 (ja) 1998-06-25
NO177845C (no) 1995-12-06
CA2048942A1 (en) 1992-02-14
FI913811A0 (fi) 1991-08-12
DE69109021D1 (de) 1995-05-24
PT98643A (pt) 1992-07-31
RU2068260C1 (ru) 1996-10-27
TW200402B (hu) 1993-02-21
ES2071227T3 (es) 1995-06-16
JPH05213757A (ja) 1993-08-24
NO913136L (no) 1992-02-14
NO913136D0 (no) 1991-08-12
FI97777C (fi) 1997-02-25
HUT61196A (en) 1992-12-28
ATE121295T1 (de) 1995-05-15
KR920003971A (ko) 1992-03-27
AU8170891A (en) 1992-02-20
NO177845B (no) 1995-08-28
EP0472327A1 (en) 1992-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207950B (en) Process for producing pharmaceutical eye-drop composition
RU2563125C2 (ru) Водные фармацевтические композиции, содержащие комплексы боратполиол
US9533053B2 (en) High concentration olopatadine ophthalmic composition
HU211972A9 (en) Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use
KR20050086937A (ko) 안구 건조의 치료에 있어서 리멕솔론의 용도
HU199072B (en) Antimicrobal conserving composition and process for production of compositions for oculist purpuses
RU2136252C1 (ru) Противовоспалительные глазные капли
KR20230145458A (ko) 우르소데옥시콜산 또는 그 염을 함유하는 수성 의약 조성물
US20090142321A1 (en) Opthalmic composition
JPH0330571B2 (hu)
JPS63502270A (ja) 散瞳作用を有する眼科用医薬組成物
KR100261585B1 (ko) 항염증점안제
JPH06511014A (ja) 眼への投与に用いる、緩衝剤系を含有するベラパミル塩酸製剤などの眼科用液剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee