CN114746079A - 用于预防或治疗眼部疾病的滴眼剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及滴眼剂制剂，其包含选自3‑苯基‑4‑丙基‑1‑(吡啶‑2‑基)‑1H‑吡唑‑5‑醇化合物或其药学上可接受的盐的活性成分。根据本发明的滴眼剂制剂具有优异的稳定性及安全性，且以仅通过滴注而非直接注射至眼中即可使活性成分到达眼后段，由此显示对预防或治疗眼部疾病的有益效果。

Description

用于预防或治疗眼部疾病的滴眼剂组合物
技术领域
本发明涉及眼用制剂，其含有选自3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其药学上可接受的盐的活性成分。根据本发明的滴眼剂在储存稳定性及安全性方面是优异的，且以仅通过滴注而非直接注射至眼球中，使其活性成分不仅到达眼球前段，且还到达眼球后段，从而预防或治疗眼部疾病的方式，显示对预防或治疗眼部疾病的优异作用。
背景
本发明预期的眼部疾病是指影响眼或眼的一部分或眼的特定区域或与眼的特定区域相关的疾病。眼包括眼球、构成眼球的组织及体液、眼周围的肌肉、及眼球内或邻近眼球的视神经的一部分。眼前段疾病为影响或涉及位于晶状体囊的后壁上或睫状肌前面的前部区及区域，诸如眼周围的肌肉、眼睑或眼球组织或体液的疾病。换言之，眼前段疾病主要影响或涉及结膜、角膜、眼前房、虹膜、眼后房、晶状体或晶状体囊、及通过前部区或区域的血管及神经。并且，眼后段疾病为主要影响或涉及后部区及区域，诸如脉络膜或巩膜、玻璃体、玻璃体房、视网膜、视神经、及通过后部区或区域的血管及神经的疾病。因此，眼后段疾病可包括黄斑变性(年龄相关性黄斑变性(AMD)，诸如非渗出性老年性黄斑变性及渗出性老年性黄斑变性)；脉络膜新血管生成；急性黄斑视神经视网膜病变；黄斑水肿(囊样黄斑部水肿及糖尿病性黄斑水肿)；白塞氏病(Behcet′s disease)、视网膜病、糖尿病视网膜病变(包括增生型糖尿病视网膜病变)；视网膜动脉闭塞性疾病；视网膜静脉闭塞；葡萄膜视网膜病变；视网膜脱离；后段创伤；由眼部激光治疗引起或受其影响的眼后段疾病；由光动力学疗法或光凝固术引起或受其影响的眼后段疾病、辐射性视网膜病变、视网膜外膜病症、视网膜静脉分枝阻塞、前部缺血性视神经病变、非视网膜病变的糖尿病性视网膜功能障碍、色素性视网膜炎、青光眼及由青光眼引起或受其影响的眼后段疾病。在本说明书中，由青光眼引起或受其影响的疾病可定义为其中疾病包括于青光眼中的概念。
包括在通过本发明的组合物的主要控制机构中的血管生成是指其中新血管自现有微血管出芽且出芽血管增殖以产生新毛细血管的过程。血管生成是高度调控的过程，其不仅因诸如生长因子、细胞因子及其他生理学分子的各种促血管生成刺激而发生，且还对诸如低氧及低pH的其他因素起反应。血管生成为在人体中的胚胎发育、胎儿生长、胎盘增殖、黄体形成、组织再生及伤口愈合中极其重要的正常过程。然而，如果血管生成增加异常或不正常受控，则存在由血管生成本身引起的疾病。与该血管形成相关的代表性疾病包括诸如以下的眼部疾病：糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病(ROP)、年龄相关性黄斑变性、角膜新生血管化、新生血管性青光眼、及斑点变性、翼状胬肉、色素性视网膜炎、粒性结膜炎等。在眼球中，需要遏制血管形成机制。然而，如果由于错误信号而激活血管形成机制，则可能引起严重眼部疾病，这也成为后天性盲的主要原因。具体而言，视网膜为通过消耗比其他肌肉更高量的氧气而对活性氧快速反应的器官，且据报导，高浓度葡萄糖通过活化活性氧而促进VEGF表达，由此诱发眼球损伤的进展及加速。与血管形成相关的眼部疾病的疗法包括手术治疗，诸如激光治疗、光凝固术、冷冻凝固、光动力学疗法等，但存在该手术操作无法应用于所有患者的巨大限制，且还已知其成功率较低。
眼球由多种复杂组织构成，且在由于干扰组织之间的药物递送的各种因素而滴注活性成分的情况下，对将药理学上活性材料递送至眼球组织具有限制。出于此原因，除与角膜及结膜相关的疾病的治疗剂以外，用于眼部疾病的市售眼用产品极其有限。具体而言，在用于治疗眼后段疾病的药物的情况下，主要进行玻璃体内注射，但对单次剂量具有限制，且显示由于重复注射的极低患者顺应性，以及出血、疼痛、感染、视网膜脱离等极高风险。出于此原因，关于眼后段疾病，患者顺应性明显较低，且治疗成本的负担极高。因此，迫切需要开发能够仅通过简单滴注而非注射，即可将药物递送至目标组织且显示治疗作用的新型组合物。
发明详述
技术问题
本发明涉及眼用制剂，其含有选自3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其药学上可接受的盐的活性成分。根据本发明的滴眼剂具有令人满意的稳定性，且因为稳定性良好，所以质量不随时间推移而改变，且可用作眼后段疾病的治疗剂，药物治疗的患者顺应性较高，其方式使得即使通过滴注而非直接注射至眼球中，其活性成分不仅到达眼球前段，且还到达目标区域，包括眼球后段，以治疗眼部疾病。
专利文献1(韩国登记专利第10-1280160号)描述用于预防及治疗骨质疏松症的组合物，且专利文献2(韩国登记专利第10-1633957号)描述用于预防或治疗肾病的组合物，其中描述本发明的基于吡唑的化合物作为活性成分。然而，使用基于吡唑的化合物(3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇)作为滴眼剂的可能性均未被提及。此外，不存在于先前文献中说明的将滴眼剂用于治疗骨质疏松及肾病的实例。根据本发明，已证实根据一个实施方案的眼用组合物可用作滴眼剂，其通过有效抑制眼球中的血管生成而用于预防或治疗眼部疾病。因此，还已证实，除先前文献中详细说明的用途之外，根据本发明的眼用组合物可应用于治疗眼部疾病。
尽管视网膜疾病的所有现有治疗剂均具有严重副作用，但已采用眼内注射，因为药物难以通过滴注到达后段的视网膜。在本发明中，已研发确保3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物的稳定性及安全性的液体眼用组合物，根据动物测试，其最终显示本发明的组合物仅通过滴注即可具有比现有治疗剂通过眼内注射更优异的对视网膜的治疗作用。总之，尚无确保本发明的化合物(3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇)的稳定性及安全性，通过滴注将本发明的化合物递送至后段中，且通过活体内评估研究本发明的化合物对动物治疗的作用的情况，该情况通过本发明第一次得到证实。
技术方案
用于实现本发明的目标的方法如下。虽然本发明中所公开的多种要素的所有组合均属于本发明的范围，但是不可以认为本发明的范围受到下述具体描述限制。
本发明可提供用于预防或治疗眼部疾病的滴眼剂，其包含作为活性成分的由以下式1表示的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其药学上可接受的盐，以及增溶剂及缓冲剂，其中pH范围为3.5至8.5。具体而言，所述眼部疾病可为眼后段疾病。例如，本发明可提供用于治疗眼部疾病或眼后段疾病的滴眼剂，其包含0.1w/v％至2.0w/v％的作为活性成分的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇[式1]或其药学上可接受的盐，以及增溶剂及缓冲剂，其中pH范围为3.5至8.5或4.5至8.5。
[式1]
Figure BDA0003654006200000021
根据一个实施方案，所述滴眼剂可包含0.1w/v％或更多及2.0w/v％或更少的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其药学上可接受的盐作为本发明的活性成分。根据一个实施方案，所述滴眼剂可包含0.1w/v％或更多及2.0w/v％或更少的所述活性成分。因此，即使通过直接滴注至眼球中，所述活性成分也可充分溶解，从而显示足够作用且实现优异稳定性及安全性。下文中，在本说明书中，除非另外说明，否则“活性成分”可指3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其药学上可接受的盐。
在本发明中，药学上可接受的盐可指常规用于医药行业中的盐，例如由钙、钾、钠、镁等制备的无机离子盐；由盐酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、高氯酸、酒石酸、硫酸等制备的无机酸盐；由乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等制备的有机酸盐；由甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等制备的磺酸盐；由甘氨酸、精氨酸、赖氨酸等制备的氨基酸盐；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等制备的胺盐；等等，但在本发明中所意指的盐的类型不限于这些所列出的盐。举例而言，在一个实施方案中，所述药学上可接受的盐可为盐酸盐。
与经口递送的组合物不同，本发明的组合物可为应用于眼球的眼用组合物，且因此可能需要提供于不会引起任何角膜及结膜损伤且具有较少异物感觉及刺激的pH范围中，且可能需要显示对后段中眼球组织的治疗有效作用，这是本发明所预期的。另外，包含在本发明的眼用组合物中的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇可为稳定性视pH而变化的活性物质，且因此可在3.5至8.5的pH、例如4.5至8.5的pH下制备，以增强药物的化学稳定性，使眼球刺激降至最低且递送药物至后段。
根据一个实施方案，所述滴眼剂可包含增溶剂。在一个实施方案中，所述增溶剂可用于提高3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇的溶解度，且可包含选自表面活性剂、溶剂及其混合物的至少一种。在一个实施方案中，所述滴眼剂可包含表面至少一种活性剂及至少一种溶剂。在一个实施方案中，所述增溶剂可为选自表面活性剂、溶剂及其混合物中的至少一种。
在一个实施方案中，所述滴眼剂可包含上述增溶剂，使得其活性成分可良好溶解，且甚至在长期储存之后仍可不沉淀，由此产生较好物理稳定性及化学稳定性。在一个实施方案中，所述滴眼剂中的增溶剂的浓度可为0.1w/v％至25.0w/v％。在一个实施方案中，所述增溶剂的类型可不受特定限制，但可包括例如选自如下的表面活性剂、溶剂及其混合物中的至少一种。可测得作为本发明的活性物质的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇于水中的溶解度为约3.4μg/mL。因此，在一个实施方案中，所述滴眼剂可包含0.1％(1，000μg/mL)至2.0％(20,000μg/mL)的增溶剂以使3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇溶解。
在本发明的增溶剂中，表面活性剂可为用于在3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇溶解于水中或与溶剂混合时通过降低活性成分与水溶液之间的界面张力而溶解活性成分的添加剂。且该表面活性剂可为使活性成分稳定以使得活性成分可良好溶解且在活性成分呈水溶液状态或与溶剂混合时可不沉淀的物质。
在滴眼剂的一个实施方案中，表面活性剂的类型可不受特定限制，只要其可使一个实施方案的活性成分稳定即可，且本领域技术人员可选择及使用已知表面活性剂中的适合表面活性剂。
举例而言，滴眼剂的一个实施方案可包含选自非离子型表面活性剂、离子型表面活性剂及其混合物中的至少一种作为表面活性剂。
举例而言，滴眼剂的一个实施方案可包含选自以下中的至少一种作为非离子型表面活性剂：聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯)、聚氧化乙烯脂肪酸酯(Myrj)、脱水山梨糖醇酯(Span)、单硬脂酸甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物(Poloxamer)、聚氧化乙烯蓖麻油、聚氧化乙烯氢化蓖麻油(Cremophor)、环糊精及羟丙基β环糊精(hydroxypropylbetadex)，但实施方案不限于此。
举例而言，滴眼剂的一个实施方案可包含选自以下中的至少一种作为表面活性剂：聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯脂肪酸、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯氢化蓖麻油、羟丙基β环糊精及其混合物，但不限于此。
举例而言，滴眼剂的一个实施方案可包含阴离子型、阳离子型及两性离子表面活性剂作为离子型表面活性剂。
滴眼剂的一个实施方案可包含例如选自以下中的至少一种作为阴离子型表面活性剂：硫酸盐(烷基硫酸盐、烷基醚硫酸盐)、磺酸盐(多库酯盐(docusate)、烷基苯磺酸盐)、羧酸盐(烷基羧酸盐-脂肪酸盐、羧酸盐氟表面活性剂)及磷酸盐(烷基芳基醚磷酸盐、烷基醚磷酸盐)，但不限于此。
举例而言，滴眼剂的一个实施方案可包含月桂基硫酸钠作为阴离子型表面活性剂，月桂基硫酸钠为烷基硫酸盐的一个实例。举例而言，滴眼剂的一个实施方案可包含选自季铵及吡啶阳离子型表面活性剂中的至少一种作为阳离子表面活性剂，但不限于此，且作为一个实例，可包含盐酸苯甲烃铵。
滴眼剂的一个实施方案可包含选自磷脂中的至少一种作为两性表面活性剂，但不限于此，且作为一个实例，可包含卵磷脂。
在本发明的增溶剂中，溶剂可指能够将活性成分溶解成液态以形成呈分子或离子状态的均匀分散混合物(溶液)的添加剂，且可指用于增加3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇以及表面活性剂溶解成无水或水溶液状态的物质。
在滴眼剂的一个实施方案中，溶剂的类型可不受特定限制，只要溶剂可充分溶解一个实施方案的活性成分即可，且本领域技术人员可在已知溶剂中选择并使用适合于本发明的溶剂。
举例而言，滴眼剂的一个实施方案可包含选自以下中的至少一种作为溶剂：水溶性二醇，诸如乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等；水溶性二醇的酯，诸如丙二醇二乙酸酯等；天然、合成或半合成油，诸如蓖麻油、羊毛脂油、矿物油、花生油、羊毛脂油等；中链脂肪酸(癸酸及辛酸)单-双甘油(Campmul MCM)，诸如Capmul MCM NF；乙醇；苯乙醇；辛酸甘油三酯；癸酸甘油三酯；及辛酸癸酸甘油三酯。
举例而言，在一个实施方案中，溶剂可选自：蓖麻油、乙醇、丙二醇、苯乙醇、丙二醇二乙酸酯、甘油、中链脂肪酸(癸酸及辛酸)单-双甘油(Campmul MCM)及其混合物，但不限于此。
在本发明中，缓冲剂可指用于防止溶液的氢离子指数因添加酸或碱时的常见离子作用而显著改变的药学添加剂。本发明的活性成分(即3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇)可指视pH而定，具有不同的引起沉淀及产生有关物质的程度(即不同物理化学稳定性)的物质。因此，缓冲剂可用于本发明的组合物中以维持pH在能够稳定3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇的范围内。
在滴眼剂的一个实施方案中，缓冲剂的类型可不受特定限制，只要其可维持能够稳定一个实施方案的活性成分的pH范围即可，且本领域技术人员可在已知缓冲剂中选择，并使用适用于本发明的缓冲剂。
举例而言，一个实施方案的缓冲剂可通过添加弱酸及其共轭碱或弱碱及其共轭酸而呈缓冲溶液形式来制备及使用，且可呈柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、硼酸盐缓冲溶液、tris盐缓冲溶液等形式混配及使用，但不限于此。具体而言，柠檬酸缓冲溶液可通过将柠檬酸和/或其药学上可接受的盐与可用作柠檬酸的共轭碱的乙酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸一氢钠、铵盐等混合来使用；乙酸盐(乙酸铵)缓冲溶液可通过使用乙酸和/或其药学上可接受的盐，诸如乙酸铵、乙酸钾等来制备；磷酸盐缓冲溶液可通过将磷酸和/或其药学上可接受的盐与氢氧化钠、氢氧化钾等混合来制备；硼酸盐缓冲溶液可通过将硼酸和/或其药学上可接受的盐与氯化钠、氢氧化钠、氯化钾等混合来制备；且tris缓冲溶液可通过将2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇和/或盐酸盐、乙酸盐等，包括氯化钠混合来制备，但不限于此。
酸化剂或碱化剂可用于连同本发明的缓冲剂一起调节组合物的pH，所使用的酸化剂可包括柠檬酸、盐酸、磷酸、乙酸、硫酸等，且所使用的碱化剂可包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾等，但不限于此。
此外，本发明的滴眼剂可进一步包含至少一种选自增稠剂及等渗剂的添加剂。
如果滴眼剂的一个实施方案包含增稠剂，则增稠剂的类型可不受特定限制，且可包括选自以下中的至少一种：例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、无定形纤维素、多糖(包括淀粉衍生物)、聚乙烯醇及聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。
等渗剂可以足以维持滴眼剂的渗透压类似于泪液的渗透压的量添加，且可包括氯化物(包括氯化钠)及糖(包括甘露醇)，但不限于此。
本发明预期的眼部疾病可包括眼前段疾病及眼后段疾病，且例如可选择眼后段疾病。眼前段疾病可指影响或涉及位于晶状体囊的后壁上或睫状肌前面的前部区及区域，诸如眼周围的肌肉、眼睑或眼球组织或体液的疾病。眼前段疾病可指选自以下中的至少一种：目涩、角膜炎、结膜炎、巩膜炎、白内障、睑裂斑、结膜色素痣、渥太痣(ota nevus)及角膜混浊(角膜染色术)，或选自以下中的至少一种：与结膜、角膜、眼前房、虹膜、眼后房、晶状体或晶状体囊，以及通过前部区或区域的血管及神经相关的其他疾病。
眼后段疾病可指选自以下中的至少一种：糖尿病视网膜病变(DR)、糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、急性黄斑视神经视网膜病变、早产儿视网膜病(ROP)、多息肉状脉络膜血管病、缺血性增殖性视网膜病、色素性视网膜炎、锥体营养不良、白塞氏病、视网膜病、增生性玻璃体视网膜病变(PvR)、视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞、视网膜炎、葡萄膜炎、Leber氏遗传性视神经病(Leber′s hereditary optic neuropathy)、视网膜脱离、视网膜色素上皮脱离、新生血管性青光眼、视网膜新血管生成及脉络膜新血管生成(CNV)、后段创伤、由眼部激光治疗引起或受其影响的眼后段疾病、由光动力学疗法或光凝固术引起或受其影响的眼后段疾病、辐射性视网膜病变、视网膜外膜病症、视网膜静脉分枝阻塞、前部缺血性视神经病变、非视网膜病变的糖尿病性视网膜功能障碍、色素性视网膜炎、青光眼及由青光眼引起或受其影响的疾病。
已证实本发明的含有3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇的滴眼剂显示优异物理稳定性及化学稳定性(测试例1)，且还证实其显示优异的安全性，由此实现优异的滴眼剂感觉(测试例2)。另外，由非临床测试证实，3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇仅通过经眼给药而非注射即可分布至眼后段(测试例3及5)。此外，采用用于研发黄斑变性及黄斑水肿(其为代表性眼后段疾病)的治疗剂的患有已诱发CNV的动物进行功效测试的结果，证实仅通过滴注即有优异的治疗作用(参见测试例3至5)。
同时，在诸如黄斑变性及黄斑水肿的伴随失明的眼后段疾病的情况下，眼内注射方法已用作唯一治疗方法。然而，该眼内注射由于患者对注射治疗的顺应性极低而未能自治疗的第三年起周期性地进行。因此，已知此类眼内注射失败最终导致逐渐失明。在针对这些疾病施用本发明的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇的滴眼剂的情况下，可解决由患者对注射眼后段疾病的常规治疗剂(其需要直接注射至眼球中)的顺应性低而引起的各种副作用(诸如恐惧、疼痛、出血、发炎及失明)。另外，根据滴眼剂的一个实施方案具有诸如便利性等固定优点，因为滴眼剂可容易由患者自身给药，且因此，该滴眼剂非常适用于患有眼部疾病(包括眼后段疾病)的患者。
根据本发明的一优选实施方案方面，本发明的组合物可提供包含3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物且具有优异物理及化学稳定性及安全性的滴眼剂，且还可通过递送3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物至后段而显示优异功效，且因此可在不注射给药下不仅用于治疗眼前段疾病，且还用于治疗眼后段疾病。
所述眼用组合物可制备为液体滴眼剂，但实施方案不限于此，且可根据配制方法制备为软膏剂、胶凝剂等剂型。
本发明可提供用于预防或治疗眼部疾病的方法，其包括向需要治疗的个体给药滴眼剂的步骤，所述滴眼剂包含作为活性成分的由式1表示的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其药学上可接受的盐；增溶剂；及缓冲剂。
本发明可提供滴眼剂用于预防或治疗眼部疾病的用途，所述滴眼剂包含作为活性成分的由式1表示的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其药学上可接受的盐；增溶剂；及缓冲剂。
本发明可提供眼用组合物用于制备用于预防或治疗眼部疾病的滴眼剂的用途，所述眼用组合物包含作为活性成分的由式1表示的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其药学上可接受的盐；增溶剂；及缓冲剂。
本发明可提供用于制备滴眼剂的方法，其包括将由式1表示的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其药学上可接受的盐、增溶剂及缓冲剂混合的步骤。所述制备方法可进一步包括混合其他添加剂的步骤。
对于根据本发明的滴眼剂的用途、眼用组合物的用途、其制备方法及包括给药所述滴眼剂的步骤的预防或治疗方法，若彼此不矛盾，则上文所提及的滴眼剂的描述可同等适用。
有益效果
本发明涉及3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物的滴眼剂，其对眼部疾病的治疗显示有效作用，且所述滴眼剂不仅显示患者对药物治疗的高顺应性且还显示优异储存稳定性及安全性，且因此可适用作眼部疾病的治疗剂。本发明的滴眼剂可通过增强3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇的稳定及安全性而将药物递送至后段，从而显示与以现有眼内注射形式的抗VEGF药物类似或比其更优异的作用，且因此预期提供除注射给药至甚至患有眼后段疾病(诸如黄斑)的患者以外的新治疗选项。
附图简述
图1至3为显示根据测试例1测量的眼用组合物的pH而定产生的有关物质的量的图。
图4为显示根据测试例3在给药本发明的组合物(实施例13)及对照组之后使用FFA进行视网膜成像评估之后观测及数字化CNV病变的尺寸结果的图。
图5为显示根据测试例3通过在给药本发明的组合物(实施例13)及对照组之后使用FFA进行视网膜成像评估来比较CNV病变的尺寸的图片。
图6为显示根据测试例3在给药本发明的组合物(实施例13)及对照组之后使用OCT进行视网膜成像评估之后观测及数字化CNV病变的横截面积的结果的图。
图7为显示根据测试例3通过在给药本发明的组合物(实施例13)及对照组之后使用OCT进行视网膜成像评估来比较CNV病变的横截面积的图片。
图8为显示根据测试例4在给药本发明的组合物中的实施例19以及比较例2和对照组之后使用FFA进行视网膜成像评估之后观测及数字化CNV病变的尺寸结果的图。
实施方式
在下文中，会通过示例性实施方案更详细地描述本发明。这些示例性实施方案仅出于更详细地说明本发明的目的而提供，且因此对本领域技术人员明显的是，本发明的范围不限于此。
实施例1至9：pH 7.2的0.1w/v％至0.5w/v％APX-115滴眼剂的制备
如下表1中所示，通过添加增溶剂及缓冲剂来制备含有3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇·盐酸盐(APX-115)的组合物。
根据以下实施例，必要时，通过根据活性成分的浓度而定加热或调节pH来制备组合物。
[表1]
Figure BDA0003654006200000051
Figure BDA0003654006200000061
(表1：pH 7.2的0.1w/v％至2.0w/v％APX-115滴眼剂的组成)
在实施例1至9中，无水磷酸二氢钠及无水磷酸钠用作缓冲溶液，且必要时用0.5N氢氧化钠溶液调节pH。
实施例1：将0.2g乙醇及2g聚山梨醇酯80混合并均质化。在将所得混合溶液加热至40℃或更高之后，添加0.1g APX-115并超声处理以溶解所得混合物并均质化，然后添加缓冲溶液以将最终体积调节至100mL，然后通过0.22μm无菌过滤器过滤。
实施例2：将0.1gAPX-115添加至0.2g蓖麻油中，加热至40℃或更高，并超声处理以溶解所得混合物并均质化。通过使用缓冲溶液(其中将2g月桂基硫酸钠溶解于实施例1的缓冲溶液中)至其中溶解有APX-115的混合溶液中，将最终体积调节至100mL，然后通过0.22μm无菌过滤器过滤。
实施例3：将0.5N氢氧化钠溶液添加至25mL 10.0％polyoxyl 35蓖麻油溶液中以调节pH至9.0或更高，然后添加0.25g APX-115以溶解所得混合物并均质化。通过向其中溶解有APX-115的混合溶液中添加缓冲溶液来将最终体积调节至100mL，然后通过0.22μm无菌过滤器过滤。
实施例4：将0.5N氢氧化钠溶液添加至混合溶液(其中混合0.2g丙二醇及5g聚山梨醇酯80并均质化)中，以便将pH调节至9或更高，然后添加0.25g APX-115以溶解所得混合物并均质化。通过向其中溶解有APX-115的混合溶液中添加缓冲溶液来将最终体积调节至100mL，然后通过0.22μm无菌过滤器过滤。
实施例5至6：在均匀混合表1中所详细说明的各对应量的增溶剂之后，添加0.25gAPX-115，加热至40℃或更高，且在振荡下混合以溶解所得混合物并均质化。将缓冲溶液添加至混合溶液中以将最终体积调节至100mL，然后通过0.22μm无菌过滤器过滤。
实施例7：在均匀混合1g乙醇及1g蓖麻油之后，添加0.25g APX-115，加热至40℃或更高并超声处理以溶解所得混合物并均质化。通过添加缓冲溶液(5％月桂基硫酸钠缓冲溶液，其中将5g月桂基硫酸钠溶解于实施例1的缓冲溶液中)至其中溶解有APX-115的混合溶液中，将最终体积调节至100mL，然后通过0.22μm无菌过滤器过滤。
实施例8：将0.5N氢氧化钠溶液添加至混合溶液(其中混合1g丙二醇及1.5g蓖麻油并均质化)中，以便将pH调节至9或更高，然后添加1.0g APX-115以溶解所得混合物并均质化。通过将10g聚山梨醇酯80添加且混合至其中溶解有APX-115的混合溶液并添加缓冲溶液，将最终体积调节至100mL，然后通过0.22μm无菌过滤器过滤。
实施例9：将通过混合2g乙醇、1.5g丙二醇及1.5g蓖麻油并均质化所获得的混合溶液加热至40℃或更高，之后添加2.0g APX-115以溶解所得混合物并均质化。通过将20gpolyoxyl 35蓖麻油添加且混合至其中溶解有APX-115的混合溶液并添加缓冲溶液，将最终体积调节至100mL，然后通过0.22μm无菌过滤器过滤。
实施例10至14：pH 3.5至8.5的0.5w/v％APX-115滴眼剂的制备
根据下表2制备含有APX-115及增溶剂且具有不同pH的滴眼剂。
[表2]
Figure BDA0003654006200000062
(表2：pH 3.5至8.5的0.5w/v％APX-115滴眼剂的组成)
实施例10至14：在根据表2称重各对应量的除羟丙基β环糊精以外的增溶剂且均匀混合所得溶液之后，添加0.5g APX-115且在振荡下混合，以溶解所得混合物并均质化。为制备调节至相应pH的滴眼剂，制备适用于实施例10至14的pH的各缓冲溶液，且随后添加5g羟丙基β环糊精并溶解。通过向其中溶解有APX-115的混合溶液中添加含有羟丙基β环糊精的所制备的缓冲溶液，将体积调节至100mL，然后通过0.22μm无菌过滤器过滤。为调节适合于实施例10至14的各滴眼剂的pH，使用以下缓冲剂制备缓冲溶液。具体而言，用乙酸铵及盐酸制备pH 3.5的乙酸铵缓冲溶液，用乙酸及乙酸钠制备pH 4.5的乙酸盐缓冲溶液，用柠檬酸及磷酸氢二钠制备pH 5.5的柠檬酸盐缓冲溶液，用磷酸二氢钠及磷酸钠制备pH 7.2的磷酸盐缓冲溶液，且用硼砂制备pH 8.5的硼酸盐缓冲溶液。
实施例15至22：pH 4.5至8.5的1.0w/v％或0.5w/v％APX-115滴眼剂的制备
根据下表3制备含有APX-115及增溶剂且具有不同pH的滴眼剂。
[表3]
Figure BDA0003654006200000071
(表3：pH 4.5至8.5的1.0w/v％或0.5w/v％APX-115滴眼剂的组成)
在根据表3称重各对应量的除羟丙基β环糊精以外的增溶剂且均匀混合所得溶液之后，添加0.5g APX-115且在振荡下混合以溶解所得混合物并均质化。为制备调节至相应pH的滴眼剂，制备适用于实施例15至22的pH的各缓冲溶液，且随后添加5g羟丙基β环糊精并溶解。通过向其中溶解有APX-115的溶液中添加根据各pH制备的含有羟丙基β环糊精的缓冲溶液，将体积调节至100mL，然后通过0.22μm无菌过滤器过滤。所使用的pH 4.5、7.2及8.5的缓冲溶液通过与实施例10至14中所使用的缓冲溶液相同的方法制备，且pH 6.0的缓冲溶液用磷酸氢二钠及柠檬酸制备(用磷酸调节pH)。
实施例23至31：pH 7.2的0.5w/v％APX-115滴眼剂的制备
根据下表4制备pH 7.2的含有APX-115及增溶剂的0.5w/v％APX-115滴眼剂。
[表4]
Figure BDA0003654006200000072
Figure BDA0003654006200000081
(表4：pH 7.2的0.5w/v％APX-115滴眼剂的组成)
将对应于实施例23至31中每一个的增溶剂均匀溶解且混合，然后加热(40℃或更高)。在向其中混合增溶剂的各组合物中添加500mg APX-115之后，通过搅拌充分溶解所得混合物，然后用pH 7.2的缓冲溶液来将最终体积调节至100mL，从而制备0.5w/v％APX-115滴眼剂。所使用的pH 7.2的缓冲溶液通过与制备实施例1至实施例9中所使用的缓冲溶液相同的方法制备。
实施例32至40：pH 6.0的0.5w/v％APX-115滴眼剂的制备
根据下表5制备pH 6.0的含有APX-115及增溶剂的0.5w/v％APX-115滴眼剂。
[表5]
Figure BDA0003654006200000082
(表5：pH 6.0的0.5w/v％APX-115滴眼剂的组成)
在将500mg APX-115添加至pH 9或更高(氢氧化钠溶液)的溶液之后，充分搅拌所得混合物并溶解以将最终体积用含有根据下表5中所述的组成的添加剂的缓冲溶液调节至100mL，从而制备0.5w/v％APX-115滴眼剂。用磷酸氢二钠及柠檬酸制备pH 6.0的缓冲溶液，且所使用的缓冲溶液与用于制备实施例16及20的缓冲溶液相同。
比较例1至8：pH 3.0或更低或者9.0或更高的APX-115滴眼剂的制备
如下表6中所示制备含有APX-115的组合物，以使得组合物具有与实施例10至22的成分相同的成分及不同的pH。
[表6]
Figure BDA0003654006200000083
Figure BDA0003654006200000091
(表6：pH 3.0或更低或者9.0或更高的APX-115滴眼剂的组成)
在根据表6称重各对应量的除羟丙基β环糊精以外的增溶剂且均匀混合所得溶液之后，添加0.5g APX-115且在振荡下混合，以溶解所得混合物并均质化。为制备调节至相应pH的滴眼剂，制备适用于比较例1至8的pH的各缓冲溶液，且随后添加5g羟丙基β环糊精并溶解。将根据各pH制备的缓冲溶液添加至其中溶解有APX-115的溶液中，调节至100mL的体积，然后通过0.22μm无菌过滤器过滤。磷酸二氢铵及磷酸用于pH 2.5及pH 3.0的缓冲溶液，用四硼酸钠及盐酸制备pH 9.0的缓冲溶液，且用2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇及盐酸制备pH9.5的缓冲溶液。
测试例1：有关物质测试
将以上实施例及比较例中制备的溶液储存在40℃/75％RH条件下。在四周后，通过HPLC方法，在下文所述的条件下测量APX-115分解产物中未知有关物质的最大量。
<分析条件>
-柱：Kromasil C18(4.6×150mm，5μm)
-柱温：30℃
-流动相：20mM甲酸铵(pH 3.0)/乙腈＝20/80(v/v)
-波长：293nm
-注射量：10μl
在具有相同添加剂组成但仅在于彼此具有不同3.5至8.5的pH范围的实施例10至实施例14的情况下，如由图1证实，可理解，来源于主要成分的有关物质得到有效遏制，从而改善3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物的化学稳定性。相比之下，在具有相同添加剂组成但具有3.0或更小的pH的比较例1及2的情况下，及在具有相同添加剂组成但具有9.0或更大的pH的比较例3及4的情况下，证实在制备后储存四周内产生0.5％或更多杂质，并未改善化学稳定性。
另外，在具有相同添加剂组成但彼此不同仅在于具有3.5至8.5的pH范围的实施例15至18的情况下，如由图2证实，似乎3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物显示稳定性改善。在比较例5(pH 3.0)及6(pH 9.0)的情况下，似乎其组合物显示稳定性低于实施例的组合物的稳定性。
此外，在具有3.5至8.5的pH范围的实施例19至22的情况下，如由图3证实，似乎3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物显示稳定性改善，且杂质产生较少。在比较例7(pH 3.0)及8(pH 9.0)的情况下，似乎其组合物显示稳定性低于实施例的组合物的稳定性。
换言之，由测试例1的结果证实，含有3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物的滴眼剂的一个实施方案在3.5至8.5的pH范围内显示优异稳定性。
根据ICH指南，对于最大日剂量为1mg或更多及10mg或更少的药品，将用于管理具有未鉴别结构的未知杂质的标准设置为0.5％或更少。因此，证实相较于具有3.0或更低或者9.0或更高的pH范围的比较例1至8的组合物，具有3.5至8.5的pH范围的实施例10至22的组合物显示3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物的稳定性显著改善。
测试例2：关于眼黏膜刺激的测试
在滴注50μL以上实施例10至14及比较例1至4的各组合物至重量为2.0至2.7kg的新西兰白兔(New Zealand white rabbit)双眼中一次之后，观测实验动物的行为模式。实施例10至14用作测试组，比较例1至4用作比较组，且作为市售滴眼剂的
Figure BDA0003654006200000093
用作阳性对照组。紧接在药物给药之后，观测各兔的行为模式且显示于下表中。
[表7]
Figure BDA0003654006200000092
Figure BDA0003654006200000101
(表7：眼黏膜刺激测试评估结果)
刺激强度*
+++：极严重，+++：中度，+：轻度，+(+)：比+严重且比++弱
作为使用兔评估眼黏膜刺激的结果，实施例10至14(其为本发明的组合物)显示出与市场上可利用的
Figure BDA0003654006200000102
类似的反应程度(眨眼)，不同于具有严重刺激强度的比较例1至4，且因此证实具有pH 3.5至8.5的本发明的组合物即使针对眼黏膜刺激也显示良好结果。具体而言，证实pH 4.5至8.5的组合物显示更优异程度的眼部黏膜刺激。
测试例3.关于眼内组织分布的测试(玻璃体内PK评估)
为证实本发明的组合物在不进行注射给药下仅通过经眼给药将其药物递送至后段，从而显示治疗功效的作用，通过测试例3的测试，证实眼球的后段组织中与视网膜/脉络膜邻近的玻璃体中活性成分的浓度。另外，由关于稳定性的先前研究(测试例1)证实，视组合物的pH而定，组合物的稳定性存在差异，且进行关于各pH的PK分布的测试以便评估根据组合物的pH，递送至后段组织的活性成分的量，因为活性成分的电离程度根据pH而变化。
该测试例3的评估方法是能够通过测量眼球内玻璃体中通过滴注递送的药物的量，且因此通过比较可到达作为目标器官的后段的药物的量，来预测对眼后段疾病的功效的有效评估方法。
对于本发明的组合物中制备成具有3.5至8.5的pH范围的实施例的组合物及制备成具有3.5或更低或者9.5或更高的pH范围的比较例的组合物，将各40μL这些组合物滴注至重量为2.0至2.7kg的新西兰白兔双眼中一次。在30分钟后，自实验动物的眼组织收集玻璃体液，且通过使用LC/MS/MS设备测量样品中的化合物的浓度。
<分析条件>
-柱：Waters AcquityUPLC BEH C18(50×2.1mm，1.7mm)
-柱温：40℃
-流动相：乙腈/0.1％甲酸＝70/30(v/v)
-注射量：5μl
-流量：0.2mL/min
[表8]
组成(滴眼剂中活性成分的浓度) pH 玻璃体液中活性成分的浓度(ng/mL)
比较例2(0.5w/v％) 3.0 0.8±0.5
实施例10(0.5w/v％) 3.5 2.5±1.0
实施例11(0.5w/v％) 4.5 4.8±3.2
实施例16(0.5w/v％) 6.0 5.1±3.4
实施例34(0.5w/v％) 6.0 4.3±2.7
实施例1(0.1w/v％) 7.2 3.1±1.6
实施例3(0.25w/v％) 7.2 4.0±3.1
实施例13(0.5w/v％) 7.2 5.7±2.9
实施例14(0.5w/v％) 8.5 3.5±1.9
比较例4(0.5w/v％) 9.5 0.3±0.2
(表8：滴注本发明的组合物后玻璃体液中活性成分的浓度)
作为使用兔的眼球PK测试的结果，观测到在pH 3.0的比较例2及pH 9.5的比较例4中，玻璃体液中活性成分的浓度极低，且因此可证实在滴注之后递送至后段的活性成分的量极小。相比之下，观测到相比于比较例，在pH 3.5至8.5的实施例1、3、10、11、13、14、16及34中，玻璃体液中活性成分的浓度明显较高。具体而言，3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物由于药物的特性而具有自pH 5或更低的最大亲脂性(疏水性)水平。因此，尽管所有生物膜渗透率在pH 5或更小的酸性状态下理论上相同，但证实活性成分递送至后段变得极低，尤其在pH 3.0或更小下。
由以上结果，证实在滴注之后3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物递送至后段的能力在3.5至8.5的pH范围中最优异。
另外，关于一个实施方案的眼用组合物，玻璃体液中活性成分的浓度即使在使用不同增溶剂时也显示相同程度的浓度。因此，证实增溶剂对活性成分递送至后段无显著作用，只要增溶剂能够溶解本文中的活性成分即可。
测试例4.使用小鼠CNV模型评估眼用组合物的有效性
由先前关于眼球组织内分布的测试(测试例3)证实，当给药根据一个实施方案的各pH的眼用组合物时，活性成分分布至与视网膜邻近的作为后段组织的玻璃体。此后，为证实本发明的眼用组合物(实施例13)对脉络膜新血管生成(CNV)的抑制作用，通过选择本发明的组合物作为测试材料、安慰剂物质作为阴性对照物质(G1)及作为市售注射液的
Figure BDA0003654006200000112
作为阳性对照物质(G2)，用小鼠CNV模型评估功效。
阴性对照物质(G1)及测试物质(G3及G4)在CNV诱发后那一日以5μL的剂量滴注一次，且在CNV诱发后那一日通过使用36G注射器以1μL(20μg/μL)的剂量直接将阳性对照物质(G2)注射至玻璃体中一次。一天给药阴性对照物质四次。比较测试物质的功效，并根据每日给药次数评估，其划分成给药四次的组(G3)及给药八次(G4)的组。
具体而言，在CNV诱发之后的第12天，将实验动物进行全身麻醉且腹膜内注射荧光造影剂。随后，将麻醉滴眼剂施用于实验动物的眼球中以诱发额外局部麻醉。此后，滴注扩瞳药以诱发瞳孔扩大，且进行视网膜成像评估。由此，结果显示于图4至7中。
作为测试的结果，如由图4至7可证实，在仅一天给药本发明的组合物四次(G3)的情况下，本发明的组合物显示的作用等于或高于给与直接注射至玻璃体中的
Figure BDA0003654006200000113
的组(阳性对照组，G2)的作用。
在视网膜成像评估期间使用眼底荧光素血管造影(FFA)评估的结果显示于图4及5中。参见图4及5，由阴性对照组(G1)与测试组(G3及G4)之间的比较证实，其间存在显著差异且在测试组中病变的尺寸减小，从而提供治疗作用。另外，据证实，与作为阳性对照组的Eylea(G2)相比，仅给药四次(G3)显示类似治疗作用。
图6及7显示在视网膜成像评估期间使用光学相干断层扫描(OCT)评估的结果。参见图6及7，据证实，给与测试物质的组(G3、G4)由于测试组中病变的横截面积减小而显示治疗作用，且即使在将阴性对照组与测试组比较时也显示统计学上显著性差异。另外，据证实，一天仅滴注四次(G3)显示的治疗作用等于或高于给予Eylea的组(作为阳性对照组(G2))的治疗作用。
作为通过测试例4评估本发明的组合物的功效的结果，据证实，本发明的组合物的作用等于或高于CNV动物模型中的市售Eylea注射液(阳性对照组，G2)的作用。
测试例5.根据眼用组合物的pH变化评估有效性
通过与测试例4相同的方法，用具有相同组成但具有不同pH的各眼用组合物进行有效性评估。
在本发明的眼用组合物当中，实施例19(G3)显示优异稳定性及优异PK结果，且比较例2(G4)显示低稳定性及较差PK测试结果。因此，为证实实施例19(G3)及比较例2(G4)对脉络膜新血管生成(CNV)的抑制作用，选择实施例19及比较例2作为本发明的组合物中的测试物质，选择安慰剂物质作为阴性对照物质(G1)，且选择作为市售注射液的
Figure BDA0003654006200000111
作为阳性对照物质(G2)，从而评估小鼠CNV模型的功效。
阴性对照物质(G1)及测试物质(G3及G4)在CNV诱发后那一日以5μL的剂量一天滴注四次，且在CNV诱发后那一日通过使用36G注射器以1μL(20μg/μL)的剂量直接将阳性对照物质(G2)注射至玻璃体中一次。
作为测试的结果，如由图8可证实(使用FFA评估)，在本发明的组合物中在一天仅给药实施例19四次(G3)的情况下，证实实施例19显示的功效等于或高于给与直接注射至玻璃体中的
Figure BDA0003654006200000114
(阳性对照组，G2)的组的功效，且显示与给与阴性对照物质的组相比显著的治疗作用。相比之下，发现比较例2与给与阴性对照物质的组相比无显著性，因此证实比较例2具有很低或几乎没有抑制脉络膜新血管生成的作用。
由本发明的测试例1至5可证实，含有增溶剂及缓冲剂且维持3.5至8.5的pH范围的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物的滴眼剂确保药品稳定性及安全性，且对将药物递送至后段具有显著作用以及显著治疗作用。

Claims (12)

1.预防或治疗眼部疾病的滴眼剂，其包含：作为活性成分的由以下式1表示的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其药学上可接受的盐；增溶剂；及缓冲剂，其中pH范围为3.5至8.5：
[式1]
Figure FDA0003654006190000011
2.预防或治疗眼部疾病的滴眼剂，其包含：0.1w/v％至2.0w/v％的作为活性成分的由以下式1表示的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其药学上可接受的盐；增溶剂；及缓冲剂，其中pH范围为3.5至8.5：
[式1]
Figure FDA0003654006190000012
3.预防或治疗眼部疾病的滴眼剂，其包含：0.1w/v％至2.0w/v％的作为活性成分的由以下式1表示的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其药学上可接受的盐；增溶剂；及缓冲剂，其中pH范围为4.5至8.5：
[式1]
Figure FDA0003654006190000013
4.如权利要求1至3中任一项所述的滴眼剂，其中所述药学上可接受的盐为盐酸盐。
5.如权利要求1至3中任一项所述的滴眼剂，其中所述增溶剂的浓度为0.1w/v％至25.0w/v％。
6.如权利要求1至3中任一项所述的滴眼剂，其中所述增溶剂为选自表面活性剂、溶剂及其混合物中的至少一种。
7.如权利要求1至3中任一项所述的滴眼剂，其中所述增溶剂包含至少一种表面活性剂。
8.如权利要求1至3中任一项所述的滴眼剂，其中所述眼部疾病为眼后段疾病。
9.如权利要求8所述的滴眼剂，其中所述眼后段疾病为选自以下中的至少一种：糖尿病视网膜病变(DR)、糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性、急性黄斑视神经视网膜病变、早产儿视网膜病(ROP)、多息肉状脉络膜血管病、缺血性增殖性视网膜病、色素性视网膜炎、锥体营养不良、白塞氏病、视网膜病、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、视网膜动脉闭塞、视网膜静脉闭塞、视网膜炎、葡萄膜炎、Leber氏遗传性视神经病、视网膜脱离、视网膜色素上皮脱离、新生血管性青光眼、视网膜新血管生成及脉络膜新血管生成(CNV)、后段创伤、辐射性视网膜病变、视网膜外膜病症、视网膜静脉分枝阻塞、前部缺血性视神经病变、非视网膜病变的糖尿病性视网膜功能障碍、色素性视网膜炎及青光眼。
10.预防或治疗眼部疾病的方法，所述方法包括：向需要治疗的个体给药滴眼剂，所述滴眼剂包含：作为活性成分的由以下式1表示的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其药学上可接受的盐；增溶剂；及缓冲剂；且还具有3.5至8.5的pH范围：
[式1]
Figure FDA0003654006190000021
11.滴眼剂用于预防或治疗眼部疾病的用途，所述滴眼剂包含：作为活性成分的由以下式1表示的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其药学上可接受的盐；增溶剂；及缓冲剂：且还具有3.5至8.5的pH范围：
[式1]
Figure FDA0003654006190000022
12.眼用组合物在制备用于预防或治疗眼部疾病的滴眼剂中的用途，所述眼用组合物包含：作为活性成分的由以下式1表示的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其药学上可接受的盐；增溶剂；及缓冲剂：且还具有3.5至8.5的pH范围：
[式1]
Figure FDA0003654006190000023
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