KR20210062586A - 안질환 예방 또는 치료용 점안 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 유효성분을 포함하는 점안 제제에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 점안제는 안정성 및 안전성이 우수하고, 안구 내 직접 주사방법이 아닌 점안만으로도 안구의 후안부까지 유효성분이 도달하여 안질환 예방 또는 치료에 우수한 효력을 나타낸다.

Description

안질환 예방 또는 치료용 점안 조성물{An ophthalmic composition for preventing or treating eye disease}
본 발명은 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 유효성분을 포함하는 점안 제제에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 점안제는 보관 안정성과 안전성이 우수하고, 안질환 예방 또는 치료를 위해 안구 내 직접 주사방법이 아닌 점안만으로도 안구의 전안부 뿐 아니라 후안부까지 유효성분이 도달하여 안질환 예방 또는 치료에 우수한 효력을 나타낸다.
본 발명이 목적하는 안질환은 눈 또는 눈의 일부분 또는 눈의 특정 영역에 영향을 주거나 눈의 특정 영역과 관련된 질환이다. 눈은 안구 및 안구를 구성하는 조직과 체액, 눈 주위 근육, 및 안구 내의 또는 안구에 인접한 시신경 부분을 포함한다. 전안부 안질환은 수정체 피막 (lens capsule)의 후벽 또는 모양체근의 앞쪽에 위치하는 눈 주위 근육, 눈꺼풀 또는 안구 조직 또는 체액과 같은 전안 영역 및 부위에 영향을 주거나 전안 영역 및 부위와 관련된 질환이다. 즉, 전안부 안질환은 결막, 각막, 전안방, 홍채, 후안방, 수정체 또는 수정체 피막 및 전안 영역 또는 부위를 지나는 혈관 및 신경에 일차적으로 영향을 주거나 이들과 관련된다. 그리고 후안부 안질환은 맥락막 또는 공막, 유리체, 유리체방 (vitreous chamber), 망막, 시신경, 및 후안 영역 또는 부위를 지나는 혈관 및 신경과 같은 후안 영역 및 부위에 일차적으로 영향을 주거나 후안 영역 및 부위와 관련된 질환이다. 따라서, 황반변성 (비삼출성 노인성 황반변성 및 삼출성 노인성 황반변성과 같은 가령성 황반변성(Age-related macular degeneration, AMD)); 맥락막 혈관신생 (Choroidal neovascularization); 급성 황반성 신경망막병증 (Acute macular neuroretinopathy); 황반부종 (Macular edema, 낭포성 황반부종 및 당뇨병성 황반부종); 베체트 병 (Behcet's disease), 망막 장애 (Retinal disorders), 당뇨병성 망막증 (Diabetic retinopathy, 증식성 당뇨병성 망막증을 포함); 망막 동맥 폐색 질환 (Retinal arterial occlusive disease); 망막 정맥 폐색 (Retinal vein occlusion); 포도막 망막질병; 망막 박리; 후안부 외상; 안 레이저 처치에 의해 야기되거나 영향을 받은 후안부 안질환; 광역동요법 또는 광응고술에 의해 야기되거나 영향을 받은 후안부 안질환, 방사선 망막증, 망막전막 장애, 망막 분지 정맥 폐색, 전방 국소빈혈성 시신경장애, 비-망막병증 당뇨병성 망막 기능부전, 망막색소변성증, 녹내장 및 녹내장에 의해서 야기되거나 영향을 받은 질환이 후안부 안질환에 포함될 수 있다. 본 명세서에서 녹내장에 의해서 야기되거나 영향을 받은 질환은 녹내장에 포함되는 개념으로 정의될 수 있다.
한편, 본 발명의 조성물에 의한 주요 조절 기작에 포함되는 신생혈관생성 (Angiogenesis)은 기존의 미세혈관에서 새로운 혈관이 발아하고, 이러한 발아 혈관이 증식하여 새로운 모세혈관이 생성되는 과정을 말한다. 신생혈관생성은 생장인자, 사이토카인 및 기타 생리학적 분자와 같은 다양한 친혈관형성 자극뿐만 아니라 저산소증 및 낮은 pH와 같은 기타 인자에 반응하여 생기는 고도의 조절 과정이다. 신생혈관생성은 인체에서 배아의 발생, 태아의 성장, 태반의 증식, 황체 형성, 조직재생, 상처 치유 시에 매우 중요한 정상적인 과정이다. 그러나, 신생혈관생성이 비정상적으로 증가하거나 정상적으로 조절되지 못하면 신생혈관생성 자체가 병인이 되는 질환들이 있다. 이러한 신생혈관과 관련된 대표적인 질병으로는 당뇨망막병증 (Diabetic retinopathy), 미숙아 망막증 (Retinopathy of prematurity; ROP), 가령성 황반변성증 (Age-related macular degeneration), 각막 신혈관신생, 신생혈관녹내장, 반점의 변성, 익상편 (Pterygium), 망막색소변성증 (Retinitis pigmentosa), 과립성 결막염 등의 안질환이 있다. 안구에서는 신생혈관기작이 억제되어야 하나, 이것이 잘못된 신호로 인하여 신생혈관기작이 활성화 되면 심각한 안질환을 일으키며, 이는 후천성 실명의 주요원인이 되기도 한다. 특히 망막은 다른 근육보다 산소소비량이 높아서 활성산소에 대한 반응이 빠르게 일어나는 기관이고, 고농도의 포도당은 활성산소의 활성화를 통해 VEGF 발현을 촉진함으로써 안구 손상의 진행 및 가속화를 유도하는 것으로 보고되고 있다. 신생혈관과 관련된 안질환의 치료법으로는 레이저 치료, 광응고술, 냉동응고술, 그리고 광역학치료 등 수술에 의한 치료법이 있으나, 모든 환자들에게 적용하여 시술할 수 없다는 큰 제약이 있을 뿐 아니라 성공률도 낮은 것으로 알려져 있다.
안구는 여러 가지 복잡한 조직으로 구성되어 있으며 조직간에 약물 전달을 방해하는 다양한 요인으로 인해 유효성분을 점안하는 것만으로 안구 조직 내로 약리활성 성분을 전달하는 것에는 한계가 있다. 이러한 이유로 각결막 관련 질환 치료제 이외의 안질환에는 점안으로 시판되는 제품은 매우 한정적이며 특히 후안부 안질환 치료를 위해 사용 중인 약물들의 경우 안구 내부로 주사하는 방법(intravitreal injection)이 주로 사용되고 있으나, 1회 투여량에 제한이 있고 반복된 주사로 인하여 환자들의 순응도가 낮으며 출혈, 고통, 감염, 망막 박리 등의 위험성이 매우 크다. 이러한 이유로 후안부 안질환의 경우, 환자들의 순응도가 현저히 낮고 치료 비용에 대한 부담도 매우 커서 주사가 아닌 단순한 점안으로도 목표 조직까지 약물 전달이 가능하며 치료효과를 나타낼 수 있는 새로운 형태의 조성물 개발이 시급히 필요한 실정이다.
대한민국 등록특허 10-1280160호 대한민국 등록특허 10-1633957호
본 발명은 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 유효성분을 포함하는 점안 제제에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 점안제는 안정성이 양호하여 경시적 변화에 대해 품질의 변화 없이 안정하고, 안질환 치료를 위해 안구 내 직접 주사방법이 아닌 점안만으로도 안구의 전안부 뿐만 아니라 후안부를 포함한 목표 부위까지 유효성분이 도달하므로 환자의 복약 순응도가 높아 후안부질환 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
특허문헌 1에는 골다공증 예방 및 치료용 조성물이 기재되어 있고, 특허문헌 2에는 신장질환 예방 또는 치료용 조성물이 기재되어 있으며, 유효성분으로 본 발명의 피라졸계 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 피라졸계 화합물(3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올)의 점안제로서 사용 가능성에 대해서는 전혀 언급되어 있지 않을 뿐만 아니라 선행 문헌들에 명시된 골다공증 및 신장질환의 치료에 점안제를 사용한 예는 전무하다. 본 발명은 일 실시예에 따른 점안 조성물이 안구 내 신생혈관생성을 효율적으로 억제함으로써 안질환 예방 또는 치료용 점안제로 사용 가능하다는 것을 확인하였다. 이를 통해 본 발명에 따른 점안 조성물이 선행문헌에 명시된 용도 외에 안질환 치료에도 적용 가능함을 확인하였다.
기존의 모든 망막질환 치료제가 부작용이 심각함에도 불구하고 안구 내 주사 투여를 택하고 있는 이유는 약물이 점안을 통해서 후안부의 망막까지 도달하기 어렵기 때문이다. 본 발명에서는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 화합물의 안정성 및 안전성을 확보한 액상의 점안 조성물을 개발함으로써, 최종적으로 동물시험을 통하여 본 발명의 조성물이 점안투여 만으로도 안구 내 주사에 의한 기존 치료제보다 망막 치료효과가 더 우수할 수 있음을 보여주고 있다. 결론적으로 본 발명의 화합물(3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올)에 대한 안정성 및 안전성의 확보와 점안에 의한 본 화합물의 후안부 전달 및 in vivo평가를 통한 동물 치료효과는 연구된 사례가 전혀 없으며 본 발명을 통해 최초로 증명되었다.
본 발명의 목적을 달성하기 위한 방법은 다음과 같다. 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속하나, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고, 가용화제 및 완충제를 포함하며, pH 범위가 3.5 내지 8.5인 안질환 예방 또는 치료용 점안제를 제공한다. 상기 안질환은 특히 후안부 안질환일 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올[화학식 1] 또는 이의 약학적으로 허용 되는 염을 유효성분으로서 0.1 w.v% 내지 2.0 w/v%로 포함하고, 가용화제 및 완충제를 포함하는 pH 범위가 3.5 내지 8.5 또는 4.5 내지 8.5인, 안질환 또는 후안부 안질환 치료용 점안제를 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
일 실시예에 따른 점안제는 본 발명의 유효성분인 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 0.1 w/v% 이상 2.0w/v% 이하로 포함할 수 있다. 일 실시예의 점안제는 유효성분을 0.1 w/v% 이상 2.0 w/v% 이하로 포함하므로 안구에 직접 점안하여도 충분한 효력이 발현 되면서도, 유효성분이 충분히 용해 될 수 있으며, 우수한 안정성 및 안전성이 달성될 수 있다. 이하, 본 명세서에서 "유효성분"은 특별한 언급이 없는 이상 "3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용되는 염"을 의미한다.
본 발명에서 약학적으로 허용되는 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염; 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 일 실시예에서 약학적으로 허용되는 염은 염산염일 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구로 전달되는 조성물과는 달리 안구에 적용되는 점안 조성물이므로 이물감 및 자극감이 적으며 각결막에 손상을 주지 않는 pH 범주로 제공되어야 하며, 본 발명이 목적하는 후안부 안구조직 치료에 유효한 효과를 보일 수 있어야 한다. 또한, 본 발명의 점안 조성물에 포함되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올은 pH에 따라 안정성이 달라지는 활성물질이므로 약물의 화학적 안정성을 향상시키고 안구자극을 최소화하며 약물의 후안부 전달을 위하여 pH 3.5 내지 8.5로 제조되며, 예를 들어 pH 4.5 내지 8.5로 제조된다.
일 실시예에 따른 점안제는 가용화제를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 가용화제는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올의 용해도를 증가시키기 위해 사용되며 계면활성제, 용제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 일 실시예의 점안제는 계면활성제 중 1종 이상을 포함할 수 있고, 용제 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 가용화제는 계면활성제, 용제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것일 수 있다.
일 실시예의 점안제는 전술한 가용화제를 포함하기 때문에 유효성분이 잘 용해되고 장기간 보관되어도 석출되지 않는 등 물리적 안정성 및 화학적 안정성이 향상될 수 있다. 일 실시예의 점안제에서 가용화제의 농도는 0.1 w/v% 내지 25.0 w/v%일 수 있다. 일 실시예에서, 가용화제의 종류는 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어 하기와 같은 계면활성제, 용제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 본 발명의 활성물질인 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올의 물에 대한 용해도가 약 3.4 μg/mL로 측정된다. 따라서, 일 실시예의 점안제는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올을 0.1% (1,000 μg/mL) 내지 2.0% (20,000 μg/mL)까지 용해시키기 위해서 가용화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 가용화제 중 계면활성제는 물 또는 수용액에 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올을 녹였을 때 유효성분과 수용액 사이의 계면장력을 낮춤으로써 유효성분을 녹이기 위해 사용하는 첨가제로, 유효성분이 수용액 상태 또는 용제와 혼합된 상태에서 유효성분이 잘 용해되게 하며 석출되지 않게 안정화시키는 물질이다.
일 실시예의 점안제에서, 계면활성제의 종류는 일 실시예의 유효성분을 안정화시킬 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 당 기술 분야 통상의 기술자라면 공지된 계면활성제 중 적합한 것을 선택하여 사용할 수 있을 것이다.
예를 들어, 일 실시예의 점안제는 계면활성제로 비이온성 계면활성제, 이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함 할 수 있다.
예를 들어, 일 실시예의 점안제는 비이온성 계면활성제로 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (Polysorbates), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 (Myrj), 소르비탄 에스테르 (Span), 글리세롤 모노스테아레이트, 노녹시놀, 옥토시놀, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 (Poloxamer), 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 (Cremophor), 사이클로덱스트린 및 히드록시프로필베타덱스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함 할 수 있으나 실시예가 이에 제한되는 것은 아니다.
예를 들어, 일 실시예의 점안제는 계면 활성제로 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 히드록시프로필베타덱스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
예를 들어, 일 실시예의 점안제는 이온성 계면활성제로 음이온성, 양이온성 및 양쪽성 이온 계면활성제를 포함할 수 있다.
일 실시예의 점안제는, 예를 들어, 음이온성 계면활성제로는 술페이트류 (sulfates; alkyl sulfates, alkyl ether sulfates), 술포네이트류 (sulfonates; docusates, alkyl benzene sulfonates), 카르복실레이트류 (carboxylates; alkyl carboxylates-fatty acid salts, carboxylate fluoro surfactant) 및 포스페이트류(phosphates; alkyl aryl ether phosphates, alkyl ether phosphates);로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
예를들어, 일 실시예의 점안제는 음이온성 계면활성제로 알킬 술페이트의 일례인 라우릴황산나트륨을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일 실시예의 점안제는 양이온성 계면활성제로 4급 암모늄류 및 피리디늄류 (quaternary ammonium and pyridinium cationic surfactants)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 일례로 벤잘코늄염산염을 포함할 수 있다.
일 실시예의 점안제는 양쪽성 이온 계면활성제로 인지질류 (phospholipids)에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 일례로 레시틴을 포함할 수 있다.
본 발명의 가용화제 중 용제란 액상으로서 유효성분을 분자 또는 이온 상태로 균일하게 분산된 혼합물(용액)이 되도록 녹일 수 있는 첨가제로서, 물이 없는 상태 또는 수용액 상태에서 계면활성제와 함께 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올의 용해를 증가시키는 물질이다.
일 실시예의 점안제에서, 용제의 종류는 일 실시예의 유효성분을 충분히 용해 시킬 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 당 기술 분야 통상의 기술자라면 공지된 용제 중 본 발명에 적합한 것을 선택하여 사용할 수 있을 것이다.
예를 들어, 일 실시예의 점안제는 용제로 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등의 수용성 글리콜 및 프로필렌글리콜디아세테이트 등의 상기 수용성 글리콜의 에스터류; 피마자유, 라놀린오일, 미네랄유, 낙화생유, 라놀린오일 등의 천연, 합성 또는 반합성 오일; Capmul MCM NF와 같은 중쇄지방산(카프릭 및 카프릴릭) 모노-디글리세린(Campmul MCM); 에탄올; 페닐에틸알코올; 카프릴릭 트리글리세라이드류; 카프릭산 트리글리세라이드류; 및 카프릴릭 카프릭산 트리글리세라이드류 중 선택되는 1개 이상을 포함할 수 있다.
예를 들어, 일 실시예에서 용제는 피마자유, 에탄올, 프로필렌글리콜, 페닐에틸알코올, 프로필렌글리콜디아세테이트, 글리세린, 중쇄지방산(카프릭 및 카프릴릭) 모노-디글리세린(Campmul MCM) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 완충제란 산이나 염기를 가해도 공통 이온 효과에 의해 용액의 수소이온지수가 크게 변화되는 것을 예방하기 위하여 사용되는 의약품 첨가제를 의미한다. 본 발명의 유효성분인 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올은 pH에 따라 석출 발생 및 유연물질의 발생 정도 즉, 물리화학적 안정성이 달라지는 물질이므로, 본 발명의 조성물에서 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올을 안정화시킬 수 있는 범위의 pH를 유지하기 위하여 완충제가 사용될 수 있다.
일 실시예의 점안제에서, 완충제의 종류는 일 실시예의 유효성분을 안정화시킬 수 있는 범위의 pH를 유지 시킬 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않으며, 당 기술 분야 통상의 기술자라면 공지된 완충제 중 본 발명에 적합한 것을 선택하여 사용할 수 있을 것이다.
예를 들어, 일 실시예의 완충제는 약산과 그 산의 짝염기 또는 약염기에 그 짝산을 넣어 만든 완충용액의 형태로 제조되어 사용될 수 있으며 시트르산염완충액, 아세테이트산염완충액, 인산염완충액, 붕산염완충액, 트리스염완충액 등의 형태로 조제하여 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 시트르산완충용액은 시트르산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 시트르산의 짝염기로 사용할 수 있는 아세트산, 수산화나트륨, 인산수소이나트륨, 인산일수소나트륨, 암모늄염 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 아세트산염(아세트산암모늄)완충액은 아세트산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 아세트산암모늄, 아세트산칼륨 등을 사용하여 제조할 수 있고, 인산염완충액은 인산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 혼합하여 제조할 수 있고, 붕산염완충액은 붕산 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 염화나트륨, 수산화나트륨, 염화칼륨, 염화칼륨 등을 혼합하여 제조할 수 있으며, 트리스완충액은 2-아미노-2히드록시메틸-1,3-프로판디올 및/또는 염화나트륨을 포함한 염산염, 아세트산염 등을 혼합하여 제조할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 완충제와 함께 조성물의 pH를 조절하기 위하여 산성화제 또는 염기성화제가 사용될 수 있으며, 산성화제로서 구연산, 염산, 인산, 초산, 황산 등이 사용될 수 있으며 염기성화제로서 수산화나트륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등이 사용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 점안제는 추가적으로 점증제 및 등장화제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 포함할 수 있다.
일 실시예의 점안제가 점증제를 포함하는 경우, 점증제의 종류는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 비결정형 셀룰로스, 전분 유도체를 포함하는 다당류, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
등장화제는 점안액의 삼투압이 누액과 유사한 삼투압을 유지할 수 있을 정도의 분량으로 첨가될 수 있으며 염화나트륨을 포함한 염화물, 만니톨을 포함한 당류가 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 목적하는 안질환은 전안부 안질환과 후안부 안질환을 포함하며, 예를 들어, 후안부 안질환이 선택될 수 있다. 전안부 안질환은 수정체 피막 (lens capsule)의 후벽 또는 모양체근의 앞쪽에 위치하는 눈 주위 근육, 눈꺼풀 또는 안구 조직 또는 체액과 같은 전안 영역 및 부위에 영향을 주거나 관련된 질환이다. 전안부 안질환은 안구건조증, 각막염, 결막염, 공막염, 백내장, 검열반, 결막모반, 오타모반 및 각막혼탁(각막문신술)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이거나 또는 기타 결막, 각막, 전안방, 홍채, 후안방, 수정체 또는 수정체 피막 및 전안 영역 또는 그 부위를 지나는 혈관 및 신경과 관련된 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
후안부 안질환은 당뇨망막병증 (DR), 당뇨황반부종, 가령성 황반변성증 (Age-related Macular Degeneration), 급성 황반성 신경망막병증 (Acute macular neuroretinopathy), 미숙아망막병증 (ROP), 결절맥락막혈관병증 (polypoidal choroidal vasculopathy), 허혈성증식망막증 (ischemic proliferative retinopathy), 망막색소변성증 (Retinitis Pigmentosa), 원추세포 이영양증 (cone dystrophy), 베체트 병 (Behcet's disease), 망막 장애 (Retinal disorders), 증식성유리체망막증 (PVR), 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 망막염, 포도막염, 레버씨 시신경위축증, 망막박리, 망막색소상피박리, 신생혈관녹내장, 망막 신혈관신생 및 맥락막 신혈관신생 (CNV), 후안부의 외상, 안 레이저 처치에 의해 야기되거나 영향을 받은 후안부 안질환, 광역동요법 또는 광응고술에 의해 야기되거나 영향을 받은 후안부 안질환, 방사선 망막증, 망막전막 장애, 망막 분지 정맥 폐색, 전방 국소빈혈성 시신경장애, 비-망막병증 당뇨병성 망막 기능부전, 망막색소변성증, 녹내장 및 녹내장에 의해서 야기되거나 영향을 받은 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올을 포함하는 점안제는 우수한 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 보이는 것으로 확인되며(시험예 1), 우수한 안전성을 나타내는 바 우수한 점안감이 달성되는 것으로 확인된다(시험예 2). 또한, 비임상 시험을 통해 주사로 투여하지 않고 점안 투여하는 것만으로도 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올이 눈의 후안부까지 분포하는 것이 확인(시험예 3 및 5)된다. 또한, 대표적인 후안부 안질환인 황반변성 치료제 및 황반부종치료제 개발에 사용되는 CNV유발 동물을 사용하여 효력시험을 수행한 결과 점안만으로 우수한 치료효과가 있음이 확인된다(시험예 3 내지 5 참조).
한편, 황반변성 및 황반부종과 같이 실명을 동반하는 후안부 안질환의 경우, 안구 내 주사 투여방법이 유일한 치료방법으로 사용되고 있으며 주사 치료에 대한 환자의 순응도가 매우 낮아 치료 3년차 이후부터는 주기적인 안구 내 주사 투여가 이뤄지지 못하여 결국 점진적으로 실명에 이르게 되는 것으로 알려져 있다. 이러한 질환에 대하여 본 발명의 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올의 점안제를 적용할 경우, 안구내로 직접 주사해야만 하는 종래의 후안부 안질환의 치료제의 주사 투여에 대한 공포감, 통증, 출혈, 염증 및 낮은 순응도에 의한 실명 등의 여러 부작용을 개선할 수 있다. 또한, 일 실시예에 따른 점안제는 환자 스스로 쉽게 투약할 수 있는 편의성 등의 장점을 확보하였으므로, 후안부 안질환을 포함한 안질환 환자를 대상으로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 화합물의 물리적 화학적 안정성 및 안전성이 우수한 점안제를 제공할 수 있으며, 후안부까지 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 화합물을 전달시켜 우수한 효력을 발현함으로써 주사 투여 없이도 전안부 질환 뿐 아니라 후안부 안질환의 치료에 사용될 수 있다.
상기 점안 조성물은 액상 점안제로 제조될 수 있으나, 실시예가 이에 한정되는 것은 아니며 제제화 방법에 따라 연고제, 겔화제 등으로 제형화 될 수 있다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용 되는 염을 유효성분으로 포함하고, 가용화제; 및 완충제를 포함하는 점안제를 치료가 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 안질환의 예방 또는 치료 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용 되는 염을 유효성분으로 포함하고, 가용화제; 및 완충제를 포함하는 점안제의 안질환의 예방 또는 치료 용도를 제공할 수 있다.
본 발명은 안질환의 예방 또는 치료를 위한 점안제를 제조하기 위해 화학식 1로 표시되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용 되는 염을 유효성분으로 포함하고, 가용화제; 및 완충제를 포함하는 점안용 조성물의 용도를 제공할 수 있다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용 되는 염; 가용화제; 및 완충제를 혼합하는 단계를 포함하는 점안제의 제조방법을 제공할 수 있다. 상기 제조방법은 다른 첨가제를 혼합하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 점안제의 용도, 점안용 조성물의 용도, 제조방법 및 상기 점안제를 투여하는 단계를 포함하는 예방 또는 치료 방법에 대해서는, 모순되지 않는 한 전술한 점안제에 대한 설명이 동일하게 적용될 수 있다.
본 발명은 안질환 치료에 유효한 효과를 나타내는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 화합물의 점안제에 관한 것으로, 상기 점안제는 환자의 복약 순응도가 높을 뿐 아니라 보관 안정성과 안전성이 우수하여 안질환 치료제로 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 점안제는3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올의 안정화와 안전성 향상을 통하여 후안부까지 약물을 전달하여 기존 안구 내 주사형태의 항 VEGF약물과 유사하거나 더 우수한 효과를 나타내어 황반변성과 같은 후안부 안질환 환자에게도 주사 투여 외에 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1 내지 도 3은 시험예 1에 따라 측정한 점안 조성물의 pH에 따른 유연물질 생성량에 대한 그래프이다.
도 4는 시험예 3에 따라 본 발명의 조성물(실시예 13) 및 대조군 투여 후 FFA를 이용한 망막영상평가를 실시한 후 CNV병변의 크기를 관찰하여 수치화한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5은 시험예 3에 따라 본 발명의 조성물(실시예 13) 및 대조군 투여 후 FFA를 이용한 망막영상평가를 실시하여 CNV병변의 크기를 비교한 사진이다.
도 6은 시험예 3에 따라 본 발명의 조성물(실시예 13) 및 대조군 투여 후 OCT를 이용한 망막영상평가를 실시한 후 CNV병변의 단면적을 관찰하여 수치화한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7는 시험예 3에 따라 본 발명의 조성물(실시예 13) 및 대조군 투여 후 OCT를 이용한 망막영상평가를 실시하여 CNV병변의 단면적의 크기를 비교한 사진이다.
도 8은 시험예 4에 따라 본 발명의 조성물 중 실시예 19, 비교예 2 및 대조군 투여 후 FFA를 이용한 망막영상평가를 실시한 후 CNV병변의 크기를 관찰하여 수치화한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1 내지 9 : pH 7.2인 0.1 w/v% 내지 0.5w/v% APX-115점안액 제조
3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올·염산염(APX-115)을 포함하는 조성물을 아래 표 1과 같이 가용화제 및 완충제를 첨가하여 제조하였다.
하기 실시예 조성물들의 제조에 있어서, 유효성분의 농도에 따라 필요한 경우 가온하거나 pH를 조절하여 제조하였다.
Figure pat00002
(표 1: pH 7.2인 0.1 w/v% 내지 2.0 w/v% APX-115점안액 조성)
실시예 1 내지 9에 완충액은 무수인산이수소나트륨 및 무수인산나트륨을 사용하였으며, 필요 시 0.5 N 수산화나트륨용액으로 pH를 조절하였다.
실시예 1 : 0.2 g 에탄올과 2 g 폴리소르베이트80을 혼합하여 균질화하였다. 상기 혼합액을 40℃ 이상으로 가온한 후 0.1 g의 APX-115를 넣고 초음파처리하여 용해 및 균질화한 후 완충액을 넣어 최종 부피 100 mL가 되도록 조절한 후 0.22 um 멸균필터로 여과하였다.
실시예 2 : 0.2 g 피마자유에 0.1 g APX-115를 넣고 40℃ 이상으로 가온한 후 초음파처리하여 용해 및 균질화하였다. APX-115가 용해되어 있는 혼합액에 실시예 1의 완충액에 2 g 라우릴황산나트륨을 용해시킨 완충액을 사용하여 최종 부피가 100 mL가 되도록 조절한 후 0.22 um 멸균필터로 여과하였다.
실시예 3 : 10.0% 폴리옥실35피마자유용액 25 mL에 0.5 N 수산화나트륨액을 넣어 pH 9.0 이상으로 조절한 후 0.25 g APX-115를 넣어 용해 및 균질화하였다. APX-115가 용해되어 있는 혼합액에 완충액을 넣어 최종 부피가 100 mL가 되도록 조절한 후 0.22 um 멸균필터로 여과하였다.
실시예 4 : 0.2 g 프로필렌글리콜과 5 g 폴리소르베이트80을 혼합하여 균질화한 혼합액에 0.5 N 수산화나트륨액을 넣어 pH를 9이상으로 조절한 후 0.25 g APX-115를 넣어 용해 및 균질화하였다. APX-115가 용해되어 있는 혼합액에 완충액을 넣어 최종 부피가 100 mL가 되도록 조절한 후 0.22 um 멸균필터로 여과하였다.
실시예 5 내지 6 : 표 1에 명시된 해당량의 가용화제 각각을 균질하게 혼화한 후 0.25 g APX-115를 넣고 40℃ 이상으로 가온한 후 진탕혼화하여 용해 및 균질화하였다. 혼합액에 완충액을 넣어 최종 부피가 100 mL가 되도록 조절한 후 0.22 um 멸균필터로 여과하였다.
실시예 7 : 1 g 에탄올 및 1 g 피마자유를 균질하게 혼화한 후 0.25 g APX-115를 넣고 40℃ 이상으로 가온 및 초음파처리하여 용해 및 균질화하였다. APX-115가 용해되어 있는 혼합액에 실시예 1의 완충액에 5 g 라우릴황산나트륨을 용해시킨 완충액(5% 라우릴황산나트륨 완충액)을 넣어 최종 부피가 100 mL가 되도록 조절한 후 0.22 um 멸균필터로 여과하였다.
실시예 8 : 1 g 프로필렌글리콜 및 1.5 g 피마자유를 혼합하여 균질화한 혼합액에 0.5 N 수산화나트륨액을 넣어 pH를 9이상으로 조절한 후 1.0 g APX-115를 넣어 용해 및 균질화하였다. APX-115가 용해되어 있는 혼합액에 10 g 폴리소르베이트80을 넣고 혼화한 후 완충액을 넣어 최종 부피가 100 mL가 되도록 조절한 후 0.22 um 멸균필터로 여과하였다.
실시예 9 : 2 g 에탄올, 1.5 g 프로필렌글리콜 및 1.5 g 피마자유를 혼합하여 균질화한 혼합액을 40℃ 이상으로 가온한 후 2.0 g APX-115를 넣어 용해 및 균질화하였다. APX-115가 용해되어 있는 혼합액에 20 g 폴리옥실35피마자유를 넣고 혼화한 후 완충액을 넣어 최종 부피가 100 mL가 되도록 조절한 후 0.22 um 멸균필터로 여과하였다.
실시예 10 내지 14 : pH 3.5 내지 8.5인 0.5 w/v% APX-115점안액 제조
아래 표 2에 따라 APX-115 및 가용화제를 포함하며 pH가 상이한 점안액을 제조하였다.
Figure pat00003
(표 2: pH 3.5 내지 8.5인 0.5 w/v% APX-115점안액 조성)
실시예 10 내지 14 : 표 2에 따라 히드록시프로필베타덱스를 제외한 가용화제 각각의 해당량을 칭량하여 균질하게 혼화한 후 0.5 g APX-115를 넣고 진탕혼화하여 용해 및 균질화하였다. 해당 pH로 조절된 점안액을 제조하기 위하여 실시예 10 내지 14의 pH에 적합한 완충액 각각을 제조한 후 5 g 히드록시프로필베타덱스를 넣어 용해하였다. 제조된 히드록시프로필베타덱스 포함 완충액을 APX-115가 용해되어 있는 혼합액에 넣어 부피가 100 mL가 되도록 조절한 후 0.22 um 멸균필터로 여과하였다. 실시예 10 내지 14 각각의 점안액에 맞는 pH로 조절하기 위하여 다음과 같은 완충제를 사용하여 완충액을 제조하였다. 구체적으로 pH 3.5 아세트산암모늄완충액은 아세트산암모늄 및 염산, pH 4.5 아세트산염완충액은 아세트산 및 아세트산나트륨염, pH 5.5 시트르산염완충액은 시트르산 및 인산수소이나트륨, pH 7.2 인산염완충액은 인산이수소나트륨 및 인산나트륨, pH 8.5 붕산염완충액은 붕사를 사용하여 제조하였다.
실시예 15 내지 22 : pH 4.5 내지 8.5인 1.0 w/v% 또는 0.5 w/v% APX-115점안액의 제조
아래 표 3에 따라 APX-115 및 가용화제를 포함하며 pH가 상이한 점안액을 제조하였다.
Figure pat00004
(표 3: pH 4.5 내지 8.5인 1.0 w/v% 또는 0.5 w/v% APX-115점안액 조성)
표 3에 따라 히드록시프로필베타덱스를 제외한 가용화제 각각의 해당량을 칭량하여 균질하게 혼화한 후 0.5 g APX-115를 넣고 진탕혼화하여 용해 및 균질화하였다. 해당 pH로 조절된 점안액을 제조하기 위하여 실시예 15 내지 22의 pH에 적합한 완충액 각각을 제조한 후 5 g 히드록시프로필베타덱스를 넣어 용해하였다. 각각의 pH에 맞게 제조된 히드록시프로필베타덱스 포함 완충액을 APX-115가 용해되어 있는 액에 넣어 부피가 100 mL가 되도록 조절한 후 0.22 um 멸균필터로 여과하였다. pH 4.5, 7.2 및 8.5 완충액은 실시예 10 내지 14에 사용된 완충액과 동일한 방법으로 제조된 완충액을 사용하였으며 pH 6.0 완충액은 인산수소이나트륨 및 시트르산을 사용하여 제조하였다(인산으로 pH조절).
실시예 23 내지 31 : pH 7.2인 0.5 w/v% APX-115점안액 제조
아래 표 4에 따라 APX-115 및 가용화제를 포함하며 pH가 7.2인 0.5 w/v% APX-115 점안액을 제조하였다.
Figure pat00005
(표 4: pH 7.2인 0.5 w/v% APX-115점안액 조성)
실시예 23 내지 31 각각에 해당하는 가용화제를 균질하게 용해 및 혼화한 후 가온(40℃ 이상)하였다. 가용화제가 혼화된 각각의 조성물에 APX-115 500 mg을 넣고 교반하여 충분히 용해시킨 후 pH 7.2 완충액을 이용하여 최종 부피가 100 mL가 되도록 조절하여 0.5 w/v% APX-115점안액을 제조하였다. pH 7.2 완충액은 실시예 1 내지 9 제조에 사용된 완충액과 동일한 방법으로 제조된 액을 사용하였다.
실시예 32 내지 40 : pH 6.0인 0.5 w/v% APX-115점안액 제조
아래 표 5에 따라 APX-115 및 가용화제를 포함하며 pH가 6.0인 0.5 w/v% APX-115 점안액을 제조하였다.
Figure pat00006
(표 5: pH 6.0인 0.5 w/v% APX-115점안액 조성)
pH 9이상의 용액(수산화나트륨 용액)에 APX-115 500 mg을 넣은 후 충분히 교반하여 용해시킨 후 아래 표 5에 기재된 조성에 따라 첨가제가 포함된 완충액을 이용하여 최종 부피가 100 mL가 되도록 조절하여 0.5 w/v% APX-115점안액을 제조하였다. pH 6.0 완충액은 인산수소이나트륨 및 시트르산을 사용하여 제조하였으며, 실시예 16 및 20 제조에 사용된 완충액과 동일한 완충액을 사용하였다.
비교예 1 내지 8 : pH 3.0이하 또는 9.0이상인 APX-115점안액 제조
실시예 10 내지 22의 조성물과 성분은 동일하며 pH가 다른 조성물을 제조하고자 아래 표 6과 같이 APX-115를 포함하는 조성물을 제조하였다.
Figure pat00007
(표 6:pH 3.0이하 또는 9.0이상인 APX-115점안액 조성)
표 6에 따라 히드록시프로필베타덱스를 제외한 가용화제 각각의 해당량을 칭량하여 균질하게 혼화한 후 0.5 g APX-115를 넣고 진탕혼화하여 용해 및 균질화하였다. 해당 pH로 조절된 점안액을 제조하기 위하여 비교예 1 내지 8의 pH에 적합한 완충액 각각을 제조한 후 5 g 히드록시프로필베타덱스를 넣어 용해하였다. 각각의 pH에 맞게 제조된 완충액을 APX-115가 용해되어 있는 액에 넣어 부피가 100 mL가 되도록 조절한 후 0.22 um 멸균필터로 여과하였다. pH 2.5 및 pH 3.0 완충액은 인산이수소암모늄 및 인산을 사용하였으며, pH 9.0 완충액은 사붕산나트륨 및 염산, pH 9.5 완충액은 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올 및 염산을 사용하여 제조하였다.
시험예 1: 유연물질 시험
상기 실시예 및 비교예에서 제조한 용액을 40℃/75%RH 조건에 보관하였다. 4주 후에 APX-115 분해산물 중 최대 미지 유연물질의 생성량을 하기 기재된 조건의 HPLC법으로 측정하였다.
<분석 조건>
- 컬럼 : Kromasil C18(4.6 X 150mm, 5㎛)
- 컬럼온도 : 30℃
- 이동상 : 20mM Ammonium Formate(pH3.0)/아세토니트릴 = 20/80(v/v)
- 파장 : 293 nm
- 주입량 : 10㎕
첨가제 조성은 동일하고, pH 범위만 pH 3.5 내지 8.5로 서로 상이한 실시예 10 내지 14의 경우, 도 1에서 확인되는 바와 같이 주성분에서 기인하는 유연 물질이 효과적으로 억제되는 바, 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 화합물의 화학적 안정성이 개선됨을 알 수 있다. 반면, 첨가제 조성은 동일하나 pH 3.0 이하인 비교예 1 및 2, pH 9.0 이상인 비교예 3 및 4의 경우, 제조 후 보관 4주 이내에 0.5% 이상의 불순물이 발생하여 화학적 안정성이 개선되지 않음을 확인하였다.
또한, 첨가제 조성은 동일하고, pH 범위만 pH 3.5 내지 8.5로 상이한 실시예 15 내지 18의 경우, 도 2에서 확인되는 바와 같이 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 화합물의 안정성이 개선되며, 비교예 5(pH 3.0) 및 비교예 6(pH 9.0)의 조성물의 경우 실시예 조성물들에 비해 낮은 안정성을 보인다..
또한, pH 3.5 내지 8.5 범위인 실시예 19 내지 22의 경우, 도 3에서 확인되는 바와 같이 불순물 발생이 적어 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 화합물의 안정성이 개선되며, 비교예 7(pH 3.0) 및 비교예 8(pH 9.0)의 조성물의 경우 실시예 조성물들에 비해 낮은 안정성을 보인다.
즉, 시험예 1의 결과로부터 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 화합물을 포함하는 일 실시예의 점안제는 3.5 내지 8.5의 pH 범위에서 우수한 안정성을 보임을 확인하였다.
ICH 가이드라인 기준에 따르면 1일 최대 투여량이 1 mg 이상 10 mg 이하인 완제의약품의 경우 구조를 알 수 없는 불순물（unknown impurity)의 관리 기준이 0.5%이하로 설정되어 있다. 이에 따라 pH 3.5 내지 8.5의 pH 범위를 갖는 실시예 10 내지 22의 조성물은 pH 3.0 이하 또는 pH 9.0 이상의 pH 범위를 갖는 비교예 1 내지 8의 조성물에 비해 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 화합물의 안정성을 현저히 개선하는 것으로 확인된다.
시험예 2 : 안점막 자극시험
2.0 내지 2.7 kg 무게의 뉴질랜드 화이트 종 토끼의 양안에 상기 실시예 10 내지 14, 비교예 1 내지 4의 조성물을 각각 50 uL씩 1회 점안 후 실험 동물의 행동 양상을 관찰하였다. 실시예 10 내지 14를 시험군으로, 비교예 1 내지 4를 비교군으로, 시판 중인 점안제인 디쿠아스®를 양성 대조군으로 사용하였다. 약물 투여 직후, 각 토끼의 행동 양상을 관찰하여 하기 표로 나타내었다.
Figure pat00008
(표 7:안점막 자극시험 평가 결과)
자극 강도*
+++: 매우 심함, ++: 보통, +: 약함, +(+): + 보다 심하고 ++보다 약함
토끼를 이용한 안점막 자극 평가 결과, 본 발명의 조성물인 실시예 10 내지 14는 자극강도가 심한 비교예 1 내지 4와 달리 유통중인 디쿠아스®와 유사한 반응정도(눈 깜빡임)를 나타내어, pH 3.5 내지 8.5의 본 발명의 조성은 안점막 자극에도 양호한 결과를 나타냄을 확인하였다. 특히, pH 4.5 내지 8.5의 조성이 더 우수한 안점막 자극 정도를 보인 것으로 확인하였다.
시험예 3. 안구 내 조직 분포시험(유리체내 PK평가)
본 발명의 조성물을 주사 투여 없이 점안 투여 만으로도 후안부로 약물이 전달되어 치료효능을 나타내는 효과를 확인하기 위해, 시험예 3의 시험을 통해 안구의 후안부 조직 중 망막/맥락막과 인접해 있는 유리체 내의 유효성분농도를 확인하였다. 또한, 선행된 안정성 연구(시험예 1)를 통해 조성물의 pH에 따라 조성물의 안정성 차이가 있음을 확인하였고, pH에 따른 유효성분의 이온화 정도가 달라지는 바, 조성물의 pH에 따라 후안부 조직으로 전달되는 유효성분의 양을 평가하기 위하여 각 pH 별로 PK 분포 시험을 수행하였다.
본 시험예 3의 평가 방법은 점안에 의해 전달된 안구 안쪽의 유리체 내 약물의 양을 측정함으로써 표적기관인 후안부로 도달할 수 있는 약물의 양을 비교하여 후안부 안질환에 대한 효력을 예측할 수 있는 효율적인 평가 방법이다.
2.0 내지 2.7 kg 무게의 뉴질랜드 화이트 종 토끼의 양안에 본 발명의 조성물 중 pH 3.5 내지 8.5 범위로 제조된 실시예 들과 pH 3.5 이하 또는 pH 9.5 이상인 비교예 들의 조성물을 각각 40 uL씩 1회 점안 후 30분에 실험동물의 안구 조직 중 유리체액(vitreous humor)를 채취하여 LC/MS/MS 장비를 사용하여 검체 내 화합물의 농도를 측정하였다.
<분석 조건>
- 컬럼 : Waters Acquity UPLC BEH C18 (50 x 2.1 mm, 1.7 mm)
- 컬럼온도 : 40℃
- 이동상 : 아세토니트릴/0.1% formic acid = 70/30(v/v)
- 주입량 : 5 ㎕
- 유량 : 0.2 mL/분
Figure pat00009
(표 8:본 발명의 조성물 점안 후 유리체액 내 유효성분 농도)
토끼를 이용한 안구 PK시험 결과, pH 3.0인 비교예 2와 pH 9.5인 비교예 4의 유리체액 내 유효성분의 농도는 매우 낮은 것으로 관찰되어 점안 후 후안부까지 전달되는 유효성분의 양이 매우 적음을 확인할 수 있었다. 이에 반하여 pH 3.5 내지 8.5인 실시예 1, 3, 10, 11, 13, 14, 16 및 34의 유리체액 내 유효성분의 농도가 비교예에 비하여 현저히 높은 것으로 관찰되었다. 특히, 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 화합물은 약물의 특성상 pH 5 이하부터 최대치의 친지용성(소수성)을 가지므로 이론적으로 pH 5 이하의 산성에서의 생체막 투과력은 모두 동일함에도, 특이하게 pH 3.0 이하에서는 후안부로의 유효성분 전달이 매우 낮아짐이 확인되었다.
이상의 결과로부터, pH 3.5 내지 8.5의 pH 범위에서, 점안 후 후안부까지 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 화합물의 전달력이 가장 우수한 것으로 확인된다..
또한, 일 실시예의 점안 조성물에서 유효성분의 유리체액 내 농도는 상이한 가용화제를 사용한 경우에도 동등한 정도의 농도를 보이는 바, 본원 유효성분을 가용화할 수 있는 가용화제라면 유효성분의 후안부로의 전달에 큰 영향을 미치지 않는다는 것이 확인된다.
시험예 4. 마우스 CNV 모델을 이용한 점안 조성물의 유효성 평가
선행된 안구 조직 내 분포 시험(시험예 3)을 통해, 일 실시예에 따른 각 pH별 점안 조성물을 투여 시 후안부 조직인 망막에 인접해 있는 유리체까지 유효성분이 분포되는 것을 확인하였다. 이후, 본 발명의 점안 조성물(실시예13)의 맥락막혈관신생(choroidal neovascularization, CNV) 억제 효과를 확인하기 위하여 본 발명의 조성물을 시험물질로, 위약물질을 음성대조물질로(G1), 시판 중인 주사제 아일리아(Eylea®)를 양성대조물질(G2)로 선정하여 마우스 CNV 모델에서의 효력을 평가하였다.
음성대조물질(G1) 및 시험물질(G3 및 G4)은 CNV 유도 다음날부터 1회 5 uL의 용량으로 점안하였으며, 양성대조물질(G2)은 CNV 유도 다음날 36 G 주사기를 사용하여 1 uL(20 ug/uL)의 용량으로 유리체에 직접 1회 주사하였다. 음성대조물질은 1일 4회 투여하였으며, 시험물질은 1일 투여 횟수를 4회 투여군(G3) 및 8회 투여군(G4)으로 구분하여 일간 투여 횟수에 따른 효력을 비교 평가하였다.
구체적으로, CNV 유도 후 12일째에 실험동물을 전신 마취시킨 후 형광 조영제를 복강주사하고, 마취 점안제를 안구에 점안하여 추가 국소 마취를 시킨 후, 산동제를 점안하여 산동을 유도한 후 망막영상평가를 실시하여 그 결과를 도 4 내지 도 7에 도시하였다..
시험결과, 도 4 내지 7에서 확인할 수 있듯이 본 발명의 조성물은 일일 4회 투여(G3)만으로도 유리체 내로 직접 주사하는 아일리아(Eylea®) 투여군(양성대조군, G2)과 비교하여 동등 이상의 효력을 나타내었다.
망막영상평가 중 FFA(fundus fluorescein angiography)를 이용한 평가를 실시한 결과를 도 4 및 5에 나타내었다. 도 4 및 도 5를 참조하면 음성대조군(G1)과 시험군(G3 및 G4) 비교 시 유의한 차이를 보이며 시험군에서 병변의 크기가 감소하여 치료효과가 있음이 확인된다. 또한, 4회 투여(G3)만으로도 양성대조군(G2)인 아일리아와 비교하여 유사한 치료 효과를 보이는 것이 확인된다.
도 6 및 7에는 망막영상평가 중 OCT(optial coherence tomography)를 이용한 평가결과를 도시하였다. 도 6 및 도 7을 참조하면 시험물질 투여군(G3, G4)은 시험군에서 병변의 단면적이 감소하여 치료효과가 있음이 확인되며, 음성대조군과 시험군 비교 시에도 통계적으로 유의한 차이를 보인다. 또한, 일일 4회 점안(G3)만으로도 양성대조군(G2)인 아일리아 투여군과 비교하여 동등 이상의 치료효과를 보이는 것이 확인된다.
시험예 4을 통해 본 발명의 조성물의 효력을 평가한 결과 본 발명의 조성물은 CNV 동물 모델에서 시판 중인 아일리아 주사제(양성대조군, G2)와 비교하여 동등 이상의 효력이 있음을 확인하였다.
시험예 5. 점안 조성물의 pH 변화에 따른 유효성 평가
시험예 4와 동일한 방법으로 조성은 동일하지만 pH가 다른 각 점안 조성물의 유효성 평가를 진행하였다.
본 발명의 점안 조성물 중 우수한 안정성 및 우수한 PK 결과를 보이는 실시예 19(G3)와 낮은 안정성 및 좋지 않은 PK시험 결과를 보이는 비교예 2(G4)의 맥락막혈관신생(choroidal neovascularization, CNV) 억제 효과를 확인하기 위하여 본 발명의 조성물 중 실시예 19와 비교예 2를 시험물질로, 위약물질을 음성대조물질로(G1), 시판 중인 주사제 아일리아(Eylea®)를 양성대조물질(G2)로 선정하여 마우스 CNV 모델에서 효력을 평가하였다.
음성대조물질(G1) 및 시험물질(G3 및 G4)은 CNV 유도 다음날부터 1회 5 uL의 용량으로 1일 4회 점안하였으며, 양성대조물질(G2)은 CNV 유도 다음날 36 G 주사기를 사용하여 1 uL(20 ug/uL)의 용량으로 유리체에 직접 1회 주사하였다.
시험결과, 도 8(FFA를 이용한 평가)에서 확인할 수 있듯이 본 발명의 조성물 중 실시예 19는 일일 4회 투여(G3)만으로도 유리체 내로 직접 주사하는 아일리아(Eylea®) 투여군(양성대조군, G2)과 비교하여 동등 이상의 효력을 나타내었으며, 음성대조물질 투여군과 비교하여 유의성 있는 치료효과를 보이는 것으로 확인되었다. 반면, 비교예 2는 음성대조물질 투여군과 비교하여 유의성이 없는 것으로 나타나 맥락막혈관신생 억제 효과가 낮거나 거의 없음을 확인하였다.
본 발명의 시험예 1 내지 5를 통해 가용화제와 완충제를 포함하고 pH 범위가 3.5 내지 8.5로 유지되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 화합물의 점안액은 완제의약품의 안정성 및 안전성 확보 그리고 후안부로의 약물전달과 치료효과에 현저한 효과가 있음을 확인할 수 있었다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용 되는 염을 유효성분으로 포함하고,
    가용화제; 및 완충제를 포함하는 pH 범위가 3.5 내지 8.5인 안질환의 예방 또는 치료용 점안제:
    [화학식 1]
    Figure pat00010
    .
  2. 하기 화학식 1로 표시되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용 되는 염을 유효성분으로서 0.1 w/v% 내지 2.0 w/v%로 포함하고, 가용화제; 및 완충제를 포함하는 pH 범위가 3.5 내지 8.5인 안질환의 예방 또는 치료용 점안제:
    [화학식 1]
    Figure pat00011
    .
  3. 하기 화학식 1로 표시되는 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-올 또는 이의 약학적으로 허용 되는 염을 유효성분으로서 0.1 w/v% 내지 2.0 w/v%로 포함하고, 가용화제 및 완충제를 포함하며 pH 범위가 4.5 내지 8.5인 안질환의 예방 또는 치료용 점안제:
    [화학식 1]
    Figure pat00012
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 염산염인 것인, 점안제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가용화제의 농도는 0.1 w/v% 내지 25.0 w/v% 인 것인, 점안제.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가용화제는 계면활성제, 용제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것인, 점안제.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가용화제는 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 것인, 점안제.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안질환은 후안부 안질환인 것인, 점안제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 후안부 안질환은 당뇨망막병증 (DR), 당뇨황반부종, 가령성 황반변성증 (Age-related Macular Degeneration), 급성 황반성 신경망막병증 (Acute macular neuroretinopathy), 미숙아망막병증 (ROP), 결절맥락막혈관병증 (polypoidal choroidal vasculopathy), 허혈성증식망막증 (ischemic proliferative retinopathy), 망막색소변성증 (Retinitis Pigmentosa), 원추세포 이영양증 (cone dystrophy), 베체트 병 (Behcet's disease), 망막 장애 (Retinal disorders), 증식성유리체망막증 (PVR), 망막동맥폐색증, 망막정맥폐색증, 망막염, 포도막염, 레버씨 시신경위축증, 망막박리, 망막색소상피박리, 신생혈관녹내장, 망막 신혈관신생 및 맥락막 신혈관신생 (CNV), 후안부의 외상, 방사선 망막증, 망막전막 장애, 망막 분지 정맥 폐색, 전방 국소빈혈성 시신경장애, 비-망막병증 당뇨병성 망막 기능부전, 망막색소변성증 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 점안제.

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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115466727B (zh) * 2022-09-16 2023-05-30 杭州艾名医学科技有限公司 一种用于培养腹水来源肿瘤类器官的添加剂、培养基及培养方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101280160B1 (ko) 2009-09-02 2013-06-28 이화여자대학교 산학협력단 피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물
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KR101821593B1 (ko) * 2017-02-23 2018-01-25 압타바이오 주식회사 안질환 치료제

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200402B (ko) * 1990-08-13 1993-02-21 Senju Pharma Co
JP3805203B2 (ja) * 2001-02-16 2006-08-02 日本油脂株式会社 点眼用水性懸濁製剤およびその製造方法
JP2010031052A (ja) * 2002-04-08 2010-02-12 Lion Corp 眼科用組成物、及び眼科製剤用防腐組成物
ES2362604B1 (es) * 2009-12-22 2012-06-28 Bcn Peptides, S.A. Formulación tópica oftálmica de péptidos.
AR106691A1 (es) * 2015-11-13 2018-02-07 Ohr Pharmaceutical Inc Formulaciones oftálmicas de escualamina
KR101856444B1 (ko) * 2017-04-20 2018-05-10 압타바이오 주식회사 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1ｈ-피라졸-5-올 염산염의 신규 결정형 고체 화합물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101280160B1 (ko) 2009-09-02 2013-06-28 이화여자대학교 산학협력단 피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물
KR101633957B1 (ko) 2012-08-27 2016-06-27 이화여자대학교 산학협력단 피라졸 유도체를 포함하는 신장질환 예방 또는 치료용 조성물
KR101821593B1 (ko) * 2017-02-23 2018-01-25 압타바이오 주식회사 안질환 치료제

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