TW202133845A - 用於預防或治療眼部疾病之眼用組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種眼用製劑，其含有選自3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物或其醫藥學上可接受之鹽的活性成分。根據本發明之滴眼劑在穩定性及安全性方面極佳，且以僅經由滴注而非直接注射至眼球中即可使其活性成分到達眼球後段之方式，顯示對預防或治療眼部疾病之極佳作用。

Description

用於預防或治療眼部疾病之眼用組合物
本發明係關於一種眼用製劑，其含有選自3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其醫藥學上可接受之鹽的活性成分。根據本發明之滴眼劑在儲存穩定性及安全性方面為極佳的，且以僅經由滴注而非直接注射至眼球中，使其活性成分不僅到達眼球前段，且亦到達眼球後段，從而預防或治療眼部疾病之方式，展示對預防或治療眼部疾病之極佳作用。
本發明預期之眼部疾病係指影響眼睛或眼睛之一部分或眼睛之特定區域或與眼睛之特定區域相關的疾病。眼睛包括眼球、構成眼球之組織及體液、眼睛周圍之肌肉、及眼球內或鄰近眼球之視神經的一部分。眼前段疾病為影響或涉及位於晶狀體囊之後壁上或睫狀肌前面之前部區及區域，諸如眼睛周圍之肌肉、眼瞼或眼球組織或體液之疾病。換言之，眼前段疾病主要影響或涉及結膜、角膜、眼前房、虹膜、眼球後房、晶狀體或晶狀體囊、及通過前部區或區域之血管及神經。且眼後段疾病為主要影響或涉及後部區及區域，諸如脈絡膜或鞏膜、玻璃狀體、玻璃狀體房、視網膜、視神經、及通過後部區或區域之血管及神經的疾病。因此，眼後段疾病可包括黃斑部變性(年齡相關之黃斑部變性(AMD)，諸如非滲出性老年黃斑部變性及滲出性老年黃斑部變性)；脈絡膜血管新生；急性黃斑視神經視網膜病變；黃斑水腫(囊樣黃斑部水腫及糖尿病性黃斑水腫)；白塞氏病(Behcet's disease)、視網膜病症、糖尿病性視網膜病變(包括增生性糖尿病性視網膜病變)；視網膜動脈阻塞疾病；視網膜靜脈阻塞；葡萄膜視網膜病；視網膜剝離；後段外傷；由眼部雷射治療引起或受其影響之眼後段疾病；由光動力療法或光凝引起或受其影響之眼後段疾病、輻射性視網膜病、視網膜前膜病症、視網膜分支靜脈阻塞、前部缺血性視神經病症、非視網膜病變之糖尿病性視網膜功能障礙、色素性視網膜炎、青光眼及由青光眼引起或受其影響之眼後段疾病。在本說明書中，由青光眼引起或受其影響之疾病可定義為其中疾病包括於青光眼中之概念。
藉由本發明之組合物包括在主要控制機構中之血管生成係指新血管自現有微血管出芽且出芽血管增殖，產生新毛細血管的過程。血管生成係一個高度調控過程，其不僅因諸如生長因子、細胞介素及其他生理學分子之各種促血管生成刺激而發生，且亦對諸如低氧及低pH之其他因素起反應。血管生成為在人體中之胚胎發育、胎兒生長、胎盤增殖、黃體形成、組織再生及傷口癒合中極其重要之正常過程。然而，若血管生成增加異常或通常不受控制，則存在由血管生成自身引起之疾病。與此血管形成相關聯之代表性疾病包括諸如以下之眼部疾病：糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病(ROP)、年齡相關之黃斑部變性、角膜血管新生、新生血管性青光眼、及斑點變性、翼狀胬肉、色素性視網膜炎、粒狀結膜炎及類似疾病。在眼球中，需要遏制血管形成機制。然而，若由於錯誤信號而激活血管形成機制，則可能引起嚴重眼部疾病，此亦變成後天性失明之主要原因。詳言之，視網膜為一種藉由消耗比其他肌肉更高量之氧氣而對活性氧快速反應的器官，且據報導，高濃度葡萄糖經由活化活性氧而促進VEGF表現，由此誘發眼球損傷之進展及加速。與血管形成相關之眼部疾病的療法包括手術治療，諸如雷射治療、光凝、冷凍凝固、光動力療法及其類似治療，但存在此手術程序無法應用於所有患者之巨大限制，且亦已知其成功率較低。
眼球由多種複雜組織構成，且在由於干擾組織之間的藥物遞送之各種因素而滴注活性成分之情況下，對將藥理學上活性材料遞送至眼球組織具有限制。出於此原因，除與角膜及結膜相關之疾病的治療劑以外，用於眼部疾病之市售眼用產品極其有限。詳言之，在用於治療眼後段疾病之藥物的情況下，主要進行玻璃狀體內注射，但對單次劑量具有限制，且展示歸因於重複注射之極低患者順應性，以及出血、疼痛、感染、視網膜剝離等極高風險。出於此原因，關於眼後段疾病，患者順應性明顯較低，且治療成本之負擔極高。因此，迫切需要開發能夠僅藉由簡單滴注而非注射，即可將藥物遞送至目標組織且展示治療作用之新穎類型組合物。
技術問題
本發明係關於一種眼用製劑，其含有選自3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其醫藥學上可接受之鹽的活性成分。根據本發明之滴眼劑具有令人滿意之穩定性，且因為穩定性良好，故品質不隨時間推移而改變，且可用作眼後段疾病之治療劑，藥物治療之患者順應性較高，其方式使得即使經由滴注而非直接注射至眼球中，其活性成分不僅到達眼球前段，且亦到達目標區域，包括眼球後段，以治療眼部疾病。
專利文獻1 (韓國登記專利第10-1280160號)描述一種用於預防及治療骨質疏鬆症之組合物，且專利文獻2(韓國登記專利第10-1633957號)描述一種用於預防或治療腎病之組合物，其中描述本發明之基於吡唑之化合物作為活性成分。然而，使用基於吡唑之化合物(3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇)作為滴眼劑之可能性均未提及。此外，不存在將滴眼劑用於治療骨質疏鬆及腎病之實例，此在先前文獻中詳細說明。根據本發明，已證實根據一個實施例之眼用組合物可用作滴眼劑，其藉由有效抑制眼球中之血管生成而用於預防或治療眼部疾病。因此，亦已證實，除先前文獻中詳細說明之用途之外，根據本發明之眼用組合物可應用於治療眼部疾病。
儘管視網膜疾病之所有現有治療劑均具有嚴重副作用，但已採用眼內注射，因為藥物難以經由滴注到達後段之視網膜。在本發明中，已研發一種保證3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物之穩定性及安全性的液體眼用組合物，根據動物測試，其最終展示本發明之組合物僅經由滴注即可具有比現有治療劑經由眼內注射更佳的對視網膜治療之作用。總之，尚無保證本發明化合物(3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇)之穩定性及安全性，經由滴注將本發明化合物遞送至後段中，且經由活體內評估研究本發明化合物對動物治療之作用的情況，且已經由本發明第一次證實此情況。技術解決方案
一種用於實現本發明之目標之方法如下。雖然本發明中所揭示之多種要素之所有組合屬於本發明之範疇，但是不認為本發明之範疇受到下述特定描述限制。
本發明可提供一種用於預防或治療眼部疾病之滴眼劑，其包含作為活性成分的由以下式1表示之3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其醫藥學上可接受之鹽，以及增溶劑及緩衝劑，其中pH範圍為3.5至8.5。詳言之，該等眼部疾病可為眼後段疾病。例如，本發明可提供一種用於治療眼部疾病或眼後段疾病之滴眼劑，其包含0.1 w/v%至2.0 w/v%的作為活性成分之3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇[式1]或其醫藥學上可接受之鹽，以及增溶劑及緩衝劑，其中pH範圍為3.5至8.5或4.5至8.5。 [式1]
Figure 02_image001
根據一個實施例，滴眼劑可包含0.1 w/v%或更多及2.0w/v%或更少之3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其醫藥學上可接受之鹽作為本發明之活性成分。根據一個實施例，滴眼劑可包含0.1 w/v%或更多及2.0w/v%或更少之該活性成分。因此，即使經由直接滴注至眼球中，活性成分亦可充分溶解，從而展示足夠作用且實現極佳穩定性及安全性。下文中，在本說明書中，除非另外說明，否則「活性成分」可指3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其醫藥學上可接受之鹽。
在本發明中，醫藥學上可接受之鹽可指習用於醫藥行業中之鹽，例如由鈣、鉀、鈉、鎂及其類似物製備之無機離子鹽；由鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸、酒石酸、硫酸及其類似物製備之無機酸鹽；由乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、檸檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸等製備之有機酸鹽；由甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸及其類似物製備之磺酸鹽；由甘胺酸、精胺酸、離胺酸等製備之胺基酸鹽；由三甲胺、三乙胺、氨、吡啶、甲基吡啶等製備之胺鹽；及其類似物，但在本發明中所意謂之鹽的類型不限於此等所列出之鹽。舉例而言，在一個實施例中，醫藥學上可接受之鹽可為鹽酸鹽。
與經口遞送之組合物不同，本發明之組合物可為應用於眼球之眼用組合物，且因此可能需要提供於不會引起任何角膜及結膜損傷且具有較少異物感覺及刺激之pH範圍中，且可能需要展示對後段中眼球組織之治療的有效作用，此係本發明所預期的。另外，包括在本發明之眼用組合物中的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇可為穩定性視pH而變化之活性物質，且因此可在3.5至8.5之pH、例如4.5至8.5之pH下製備，以增強藥物之化學穩定性，使眼球刺激降至最低且遞送藥物至後段。
根據一個實施例，滴眼劑可包含增溶劑。在一個實施例中，增溶劑可用於提高3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇之溶解度，且可包含選自由界面活性劑、溶劑及其混合物組成之群的至少一者。在一個實施例中，滴眼劑可包含界面活性劑中之至少一者及溶劑中之至少一者。在一個實施例中，增溶劑可為選自由界面活性劑、溶劑及其混合物組成之群之至少一者。
在一個實施例中，滴眼劑可包含上述增溶劑，使得其活性成分可良好溶解且甚至在長期儲存之後仍可不沈澱，由此產生較佳物理穩定性及化學穩定性。在一個實施例中，滴眼劑中之增溶劑之濃度可為0.1 w/v%至25.0 w/v%。在一個實施例中，增溶劑之類型可不受特定限制，但可包括例如選自由如下界面活性劑、溶劑及其混合物組成之群之至少一者。可測得作為本發明之活性物質的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇於水中之溶解度為約3.4 μg/mL。因此，在一個實施例中，滴眼劑可包含0.1% (1,000 μg/mL)至2.0% (20,000 μg/mL)之增溶劑以使3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇溶解。
在本發明之增溶劑中，界面活性劑可為用於在3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇溶解於水中或與溶劑混合時藉由降低活性成分與水溶液之間的界面張力而溶解活性成分之添加劑。且此界面活性劑可為使活性成分穩定以使得活性成分可良好溶解且在活性成分呈水溶液狀態或與溶劑混合時可不沈澱之物質。
在一個實施例之滴眼劑中，界面活性劑之類型可不受特定限制，只要其可使一個實施例之活性成分穩定即可，且熟習此項技術者可選擇及使用已知界面活性劑中之適合界面活性劑。
舉例而言，一個實施例之滴眼劑可包含選自由非離子型界面活性劑、離子型界面活性劑及其混合物組成之群之至少一者作為界面活性劑。
舉例而言，一個實施例之滴眼劑可包含選自由以下組成之群之至少一者作為非離子型界面活性劑：聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯)、聚氧化乙烯脂肪酸酯(Myrj)、脫水山梨糖醇酯(Span)、單硬脂酸甘油酯、壬苯醇醚、辛苯聚醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物(Poloxamer)、聚氧化乙烯蓖麻油、聚氧化乙烯氫化蓖麻油(Cremophor)、環糊精及羥丙基倍他環糊精(hydroxypropylbetadex)，但實施例不限於此。
舉例而言，一個實施例之滴眼劑可包含選自由以下組成之群之至少一者作為界面活性劑：聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯脂肪酸、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚氧化乙烯氫化蓖麻油、羥丙基倍他環糊精及其混合物，但不限於此。
舉例而言，一個實施例之滴眼劑可包含陰離子型、陽離子型及兩性離子界面活性劑作為離子型界面活性劑。
一個實施例之滴眼劑可包含例如選自由以下組成之群之至少一者作為陰離子型界面活性劑：硫酸鹽(烷基硫酸鹽、烷基醚硫酸鹽)、磺酸鹽(多庫酯鹽、烷基苯磺酸鹽)、羧酸鹽(烷基羧酸鹽-脂肪酸鹽、羧酸鹽氟界面活性劑)及磷酸鹽(烷基芳基醚磷酸鹽、烷基醚磷酸鹽)，但不限於此。
舉例而言，一個實施例之滴眼劑可包含月桂基硫酸鈉作為陰離子型界面活性劑，月桂基硫酸鈉為烷基硫酸鹽之一個實例。舉例而言，一個實施例之滴眼劑可包含選自由四級銨及吡錠陽離子型界面活性劑組成之群之至少一者作為陽離子界面活性劑的，但不限於此，且作為一個實例，可包含鹽酸苯甲烴銨。
一個實施例之滴眼劑可包含選自磷脂之至少一者作為兩性界面活性劑，但不限於此，且作為一個實例，可包含卵磷脂。
在本發明之增溶劑中，溶劑可指能夠將活性成分溶解成液態以形成呈分子或離子狀態之均勻分散之混合物(溶液)的添加劑，且可指用於增加3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇以及界面活性劑溶解成無水或水溶液狀態的物質。
在一個實施例之滴眼劑中，溶劑之類型可不受特定限制，只要溶劑可充分溶解一個實施例之活性成分即可，且熟習此項技術者可在已知溶劑中選擇及使用適合於本發明之溶劑。
舉例而言，一個實施例之滴眼劑可包含選自以下各者之至少一者作為溶劑：水溶性二醇，諸如乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等；水溶性二醇之酯，諸如丙二醇二乙酸酯等；天然、合成或半合成油，諸如蓖麻油、羊毛脂油、礦物油、花生油、羊毛脂油等；中鏈脂肪酸(癸酸及辛酸)單-雙甘油(Campmul MCM)，諸如Capmul MCM NF；乙醇；苯乙醇；辛酸三甘油酯；癸酸三甘油酯；及辛酸癸酸三甘油酯。
舉例而言，在一個實施例中，溶劑可選自由以下組成之群：蓖麻油、乙醇、丙二醇、苯乙醇、丙二醇二乙酸酯、甘油、中鏈脂肪酸(癸酸及辛酸)單-雙甘油(Campmul MCM)及其混合物，但不限於此。
在本發明中，緩衝劑可指用於防止溶液之氫離子指數因添加酸或鹼時之常見離子作用而顯著改變的醫藥添加劑。本發明之活性成分，亦即3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇，可指視pH而定，具有不同的引起沈澱及產生相關物質之程度，亦即不同物理化學穩定性之物質。因此，緩衝劑可用於本發明之組合物中以維持pH在能夠穩定3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇之範圍內。
在一個實施例之滴眼劑中，緩衝劑之類型可不受特定限制，只要其可維持能夠穩定一個實施例之活性成分的pH範圍即可，且熟習此項技術者可在已知緩衝劑中選擇及使用適用於本發明之緩衝劑。
舉例而言，一個實施例之緩衝劑可藉由添加弱酸及其共軛鹼或弱鹼及其共軛酸而呈緩衝溶液形式製備及使用，且可呈檸檬酸鹽緩衝溶液、乙酸鹽緩衝溶液、磷酸鹽緩衝溶液、硼酸鹽緩衝溶液、tris鹽緩衝溶液等形式混配及使用，但不限於此。特定而言，檸檬酸緩衝溶液可藉由將檸檬酸及/或其醫藥學上可接受之鹽與可用作檸檬酸之共軛鹼的乙酸、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸一氫鈉、銨鹽等混合來使用；乙酸鹽(乙酸銨)緩衝溶液可藉由使用乙酸及/或其醫藥學上可接受之鹽，諸如乙酸銨、乙酸鉀等來製備；磷酸鹽緩衝溶液可藉由將磷酸及/或其醫藥學上可接受之鹽與氫氧化鈉、氫氧化鉀等混合來製備；硼酸鹽緩衝溶液可藉由將硼酸及/或其醫藥學上可接受之鹽與氯化鈉、氫氧化鈉、氯化鉀等混合來製備；且tris緩衝溶液可藉由將2-胺基-2-羥基甲基-1,3-丙二醇及/或鹽酸鹽、乙酸鹽等，包括氯化鈉混合來製備，但不限於此。
酸化劑或鹼化劑可用於連同本發明之緩衝劑一起調節組合物之pH，所使用之酸化劑可包括檸檬酸、鹽酸、磷酸、乙酸、硫酸等，且所使用之鹼化劑可包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀及其類似物，但不限於此。
此外，本發明之滴眼劑可進一步包含至少一種選自由增稠劑及等張劑組成之群的添加劑。
若一個實施例之滴眼劑包含增稠劑，則增稠劑之類型可不受特定限制，且可包括選自由以下組成之群之至少一者：例如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、非晶形纖維素、多醣(包括澱粉衍生物)、聚乙烯醇及聚乙烯吡咯啶酮及其混合物。
等張劑可以足以維持滴眼劑之滲透壓類似於淚液之滲透壓的量添加，且可包括氯化物(包括氯化鈉)及糖(包括甘露醇)，但不限於此。
本發明預期之眼部疾病可包括眼前段疾病及眼後段疾病，且例如可選擇眼後段疾病。眼前段疾病可指影響或涉及位於晶狀體囊之後壁上或睫狀肌前面之前部區及區域，諸如眼睛周圍之肌肉、眼瞼或眼球組織或體液之疾病。眼前段疾病可指選自由以下組成之群之至少一者：乾眼、角膜炎、結膜炎、鞏膜炎、白內障、結膜黃斑、結膜色素痣、太田痣(ota nevus)及角膜混濁(角膜紋身)，或選自由以下組成之群之至少一者：與結膜、角膜、眼前房、虹膜、眼後房、晶狀體或晶狀體囊相關以及通過前部區或區域之血管及神經的其他疾病。
眼後段疾病可指選自由以下組成之群之至少一者：糖尿病性視網膜病變(DR)、糖尿病性黃斑水腫、年齡相關之黃斑部變性、急性黃斑視神經視網膜病變、早產兒視網膜病(ROP)、息肉狀脈絡膜血管病變、缺血性增生性視網膜病、色素性視網膜炎、錐狀細胞失養症、白塞氏病、視網膜病症、增生性玻璃狀體視網膜病變(PVR)、視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈阻塞、視網膜炎、葡萄膜炎、雷伯氏遺傳性視神經病變(Leber's hereditary optic neuropathy)、視網膜剝離、視網膜色素上皮剝離、新生血管性青光眼、視網膜血管新生及脈絡膜血管新生(CNV)、後段外傷、由眼部雷射治療引起或受其影響之眼後段疾病、由光動力療法或光凝引起或受其影響之眼後段疾病、輻射性視網膜病、視網膜前膜病症、視網膜分支靜脈阻塞、前部缺血性視神經病症、非視網膜病變之糖尿病性視網膜功能障礙、色素性視網膜炎、青光眼及由青光眼引起或受其影響之眼後段疾病。
已證實本發明之含有3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇之滴眼劑顯示極佳物理穩定性及化學穩定性(測試實例1)，且亦證實其顯示極佳安全性，由此實現極佳滴眼劑感覺(測試實例2)。另外，自非臨床測試證實，3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇僅經由經眼投與而非注射即可分佈至眼後段(測試實例3及5)。此外，採用用於研發黃斑部變性及黃斑水腫(該等為代表性眼後段疾病)之治療劑的患有已誘發CNV之動物進行功效測試之結果，證實僅經由滴注即有極佳治療作用(參見測試實例3至5)。
同時，在諸如黃斑部變性及黃斑水腫之伴隨失明之眼後段疾病的情況下，眼內注射方法已用作唯一治療方法。然而，此眼內注射由於患者對注射治療之順應性極低而未能自治療之第三年起週期性地進行。因此，已知此類眼內注射失敗最終導致逐漸失明。在針對此等疾病施用本發明之3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇之滴眼劑的情況下，可解決諸如恐懼、疼痛、出血、發炎及失明的由患者對注射眼後段疾病之習知治療劑之順應性低而引起的各種副作用，該注射需要直接注射至眼球中。另外，根據一個實施例之滴眼劑具有諸如便利性等固定優點，因為滴眼劑容易由患者自身投與，且因此，此滴眼劑非常適用於患有眼部疾病(包括眼後段疾病)之患者。
根據本發明之一較佳實施例態樣，本發明之組合物可提供包含3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物且具有極佳物理及化學穩定性及安全性之滴眼劑，且亦可藉由遞送3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物至後段而展示極佳功效，且因此可在不注射投藥下不僅用於治療眼前段疾病，且亦用於治療眼後段疾病。
眼用組合物可製備為液體滴眼劑，但實施例不限於此，且可根據調配方法製備為軟膏、膠凝劑等劑型。
本發明可提供一種用於預防或治療眼部疾病之方法，其包括以下步驟：向需要治療之個體投與滴眼劑，該滴眼劑包含作為活性成分的由式1表示之3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其醫藥學上可接受之鹽；增溶劑；及緩衝劑。
本發明可提供滴眼劑用於預防或治療眼部疾病之用途，該滴眼劑包含作為活性成分的由式1表示之3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其醫藥學上可接受之鹽；增溶劑；及緩衝劑。
本發明可提供眼用組合物用於預防或治療眼部疾病之用途，該眼用組合物包含作為活性成分的由式1表示之3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其醫藥學上可接受之鹽；增溶劑；及緩衝劑，以製備滴眼劑。
本發明可提供一種用於製備滴眼劑之方法，包括將由式1表示之3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其醫藥學上可接受之鹽、增溶劑及緩衝劑混合的步驟。該製備方法可進一步包括混合其他添加劑之步驟。
對於根據本發明之滴眼劑之用途、眼用組合物之用途、其製備方法及包括投與該滴眼劑之步驟的預防或治療方法，若彼此不矛盾，則上文所提及之滴眼劑之描述可同等適用。有利作用
本發明係關於3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物之滴眼劑，其對眼部疾病之治療展示有效作用，且該滴眼劑不僅展示高的患者對藥物治療之順應性且亦展示極佳儲存穩定性及安全性，且因此可適用作眼部疾病之治療劑。本發明之滴眼劑可經由增強之3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇之穩定及安全性將藥物遞送至後段，從而展示與呈現有眼內注射形式之抗VEGF藥物類似或比其更佳之作用，且因此除注射投與至甚至患有眼後段疾病(諸如黃斑)之患者以外，預期該滴眼劑提供新穎治療選項。
在下文中，將經由示例性實施例較詳細地描述本發明。此等示例性實施例僅出於更詳細地說明本發明之目的而提供，且因此熟習此項技術者將顯而易見，本發明之範疇不限於此。實例 1 至 9 ： pH 7.2 之 0.1 w/v% 至 0.5 w/v% APX-115 滴眼劑之製備
如下表1中所示，藉由添加增溶劑及緩衝劑來製備含有3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇•鹽酸鹽(APX-115)之組合物。
根據以下實例，必要時，藉由視活性成分之濃度而定加熱或調節pH來製備組合物。 [表1]
實例 組分名稱 1 2 3 4 5 6 7 8 9
活性成分 APX-115 0.1 0.1 0.25 0.25 0.25 0.25 0.5 1.0 2.0
增溶劑 乙醇 0.2 - - - 0.5 0.5 1.0 - 2.0
丙二醇 - - - 0.2 0.5 0.2 - 1.0 1.5
蓖麻油 - 0.2 - - - - 1.0 1.5 1.5
Polyoxyl 35蓖麻油    - 2.5 - 2.0 - - - 20.0
聚山梨醇酯80 2.0 - - 5.0 - 5.0 - 10.0 -
月桂基硫酸鈉 - 2.0 - - - - 5.0 - -
緩衝溶液 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
pH 7.2
(表1：pH 7.2之0.1 w/v%至2.0 w/v% APX-115滴眼劑之組成)
在實例1至9中，無水磷酸二氫鈉及無水磷酸鈉用作緩衝溶液，且必要時用0.5 N氫氧化鈉溶液調節pH。
實例1：將0.2 g乙醇及2 g聚山梨醇酯80混合且均質化。在將所得混合溶液加熱至40℃或更高之後，添加0.1 g APX-115且音波處理以溶解所得混合物且均質化，且接著添加緩衝溶液以將最終體積調整至100 mL，且接著經由0.22 μm無菌過濾器過濾。
實例2：將0.1 g APX-115添加至0.2 g蓖麻油中，加熱至40℃或更高，且音波處理以溶解所得混合物且均質化。藉由使用緩衝溶液(其中將2 g月桂基硫酸鈉溶解於實例1之緩衝溶液中)至其中溶解有APX-115之混合溶液中，將最終體積調整至100 mL，且接著經由0.22 μm無菌過濾器過濾。
實例3：將0.5 N氫氧化鈉溶液添加至25 mL 10.0% polyoxyl 35蓖麻油溶液中以調節pH至9.0或更高，且接著添加0.25 g APX-115以溶解所得混合物且均質化。藉由向其中溶解有APX-115之混合溶液中添加緩衝溶液將最終體積調整至100 mL，且接著經由0.22 μm無菌過濾器過濾。
實例4：將0.5 N氫氧化鈉溶液添加至混合溶液(其中混合0.2 g丙二醇及5 g聚山梨醇酯80且均質化)中，以便將pH調節至9或更高，且接著添加0.25 g APX-115以溶解所得混合物且均質化。藉由向其中溶解有APX-115之混合溶液中添加緩衝溶液將最終體積調整至100 mL，且接著經由0.22 μm無菌過濾器過濾。
實例5至6：在均勻混合表1中所詳細說明之各對應量之增溶劑之後，添加0.25 g APX-115，加熱至40℃或更高，且在振盪下混合以溶解所得混合物且均質化。將緩衝溶液添加至混合溶液中以將最終體積調整至100 mL，且接著經由0.22 μm無菌過濾器過濾。
實例7：在均勻混合1 g乙醇及1 g蓖麻油之後，添加0.25 g APX-115，加熱至40℃或更高且音波處理以溶解所得混合物且均質化。藉由添加緩衝溶液(5%月桂基硫酸鈉緩衝溶液，其中將5 g月桂基硫酸鈉溶解於實例1之緩衝溶液中)至其中溶解有APX-115之混合溶液中，將最終體積調整至100 mL，且接著經由0.22 μm無菌過濾器過濾。
實例8：將0.5 N氫氧化鈉溶液添加至混合溶液(其中混合1 g丙二醇及1.5 g蓖麻油且均質化)中，以便將pH調節至9或更高，且接著添加1.0 g APX-115以溶解所得混合物且均質化。藉由將10 g聚山梨醇酯80添加且混合至其中溶解有APX-115之混合溶液且添加緩衝溶液，將最終體積調整至100 mL，且接著經由0.22 μm無菌過濾器過濾。
實例9：將藉由混合2 g乙醇、1.5 g丙二醇及1.5 g蓖麻油且均質化所獲得之混合溶液加熱至40℃或更高，之後添加2.0 g APX-115以溶解所得混合物且均質化。藉由將20 g polyoxyl 35蓖麻油添加且混合至其中溶解有APX-115之混合溶液且添加緩衝溶液，將最終體積調整至100 mL，且接著經由0.22 μm無菌過濾器過濾。實例 10 至 14 ： pH 3.5 至 8.5 之 0.5 w/v% APX-115 滴眼劑之製備
根據下表2製備含有APX-115及增溶劑且具有不同pH之滴眼劑。 [表2]
實例 組分名稱 10 11 12 13 14
活性成分 APX-115 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
增溶劑 乙醇 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
丙二醇 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
蓖麻油 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
Polyoxyl 35蓖麻油 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
羥丙基倍他環糊精 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
緩衝溶液 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
pH 3.5 4.5 5.5 7.2 8.5
(表2：pH 3.5至8.5之0.5 w/v% APX-115滴眼劑之組成)
實例10至14：在根據表2稱重各對應量之除羥丙基倍他環糊精以外之增溶劑且均勻混合所得溶液之後，添加0.5 g APX-115且在振盪下混合以溶解所得混合物且均質化。為製備調節至對應pH之滴眼劑，製備適用於實例10至14之pH的各緩衝溶液，且隨後添加5 g羥丙基倍他環糊精且溶解。藉由向其中溶解有APX-115之混合溶液中添加含有羥丙基倍他環糊精之所製備之緩衝溶液，將體積調整至100 mL，且接著經由0.22 μm無菌過濾器過濾。為調節適合於實例10至14之各滴眼劑之pH，使用以下緩衝劑製備緩衝溶液。特定言之，用乙酸銨及鹽酸製備pH 3.5之乙酸銨緩衝溶液，用乙酸及乙酸鈉製備pH 4.5之乙酸鹽緩衝溶液，用檸檬酸及磷酸氫二鈉製備pH 5.5之檸檬酸鹽緩衝溶液，用磷酸二氫鈉及磷酸鈉製備pH 7.2之磷酸鹽緩衝溶液，且用硼砂製備pH 8.5之硼酸鹽緩衝溶液。實例 15 至 22 ： pH 4.5 至 8.5 之 1.0 w/v% 或 0.5 w/v% APX-115 滴眼劑之製備
根據下表3製備含有APX-115及增溶劑且具有不同pH之滴眼劑。 [表3]
實例 組分名稱 15 16 17 18 19 20 21 22
活性成分 APX-115 0.5 0.5 0.5 0.5 1.0 1.0 1.0 1.0
增溶劑 蓖麻油 - - - - 1.0 1.0 1.0 1.0
Capmul MCM NF 0.5 0.5 0.5 0.5 - - - -
乙醇 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
丙二醇 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
Polyoxyl 35蓖麻油 5.0 5.0 5.0 5.0 - - - -
聚山梨醇酯80 - - - - 5.0 5.0 5.0 5.0
羥丙基倍他環糊精 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
緩衝溶液 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
pH 4.5 6.0 7.2 8.5 4.5 6.0 7.2 8.5
(表3：pH 4.5至8.5之1.0 w/v%或0.5 w/v% APX-115滴眼劑之組成)
在根據表3稱重各對應量之除羥丙基倍他環糊精以外之增溶劑且均勻混合所得溶液之後，添加0.5 g APX-115且在振盪下混合以溶解所得混合物且均質化。為製備調節至對應pH之滴眼劑，製備適用於實例15至22之pH的各緩衝溶液，且隨後添加5 g羥丙基倍他環糊精且溶解。藉由向其中溶解有APX-115之溶液中添加根據各pH製備之含有羥丙基倍他環糊精之緩衝溶液，將體積調整至100 mL，且接著經由0.22 μm無菌過濾器過濾。所使用之pH 4.5、7.2及8.5之緩衝溶液係藉由與實例10至14中所使用之緩衝溶液相同的方法製備，且pH 6.0之緩衝溶液係用磷酸氫二鈉及檸檬酸製備(用磷酸調節pH)。實例 23 至 31 ： pH 7.2 之 0.5 w/v% APX-115 滴眼劑之製備
根據下表4製備pH 7.2的含有APX-115及增溶劑之0.5 w/v% APX-115滴眼劑。 [表4]
實例 組分名稱 23 24 25 26 27 28 29 30 31
活性成分 APX-115 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
增溶劑 蓖麻油 1.5 - - - - - - - -
Capmul MCM NF    2.0 - - - - - - -
甘油 - - 2.5 - - - - - -
羊毛脂油 - - - 1.0 - - - - -
礦物油 - - - - 0.5 - - - -
花生油 - - - - - 0.5 - - -
乙醇 - - - - - - 1.0 1.0 -
丙二醇 - - - - - - - - 0.5
苯乙醇 - - - - - - 2.0 - 2.0
丙二醇二乙酸酯 - - - - - - - 3.0 -
Polyoxyl 40氫化蓖麻油 5.0 5.0 - 5.0 - 5.0 5.0 - -
Polyoxyl 40硬脂酸酯 - - 10.0 - - - - 10.0 -
聚丙二醇 - 5.0 2.0 - 2.5 - - - 10.0
壬苯醇醚 - - - - 0.1 - 0.1 - -
辛苯聚醇 0.05 - - - - 0.05 - 0.05 -
泰洛沙泊(Tyloxapol) - - - 5.0 - - - - -
Polyoxyl 35蓖麻油 5.0 - - - - 5.0 - - -
緩衝溶液 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
pH 7.2
(表4：pH 7.2之0.5 w/v% APX-115滴眼劑之組成)
將對應於實例23至31中之每一者的增溶劑均勻溶解且混合，且接著加熱(40℃或更高)。在向其中混合增溶劑之各組合物中添加500 mg APX-115之後，藉由攪拌充分溶解所得混合物，且接著用pH 7.2之緩衝溶液將最終體積調整至100 mL，從而製備0.5 w/v% APX-115滴眼劑。所使用之pH 7.2之緩衝溶液藉由與製備實例1至實例9中所使用之緩衝溶液相同的方法製備。實例 32 至 40 ： pH 6.0 之 0.5 w/v% APX-115 滴眼劑之製備
根據下表5製備pH 6.0的含有APX-115及增溶劑之0.5 w/v% APX-115滴眼劑。 [表5]
實例 組分名稱 32 33 34 35 36 37 38 39 40
活性成分 APX-115 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
增溶劑 蓖麻油 1.5 - - - - - - - -
Capmul MCM NF    2.0 - - - - - - -
甘油 - - 2.5 - - - - - -
羊毛脂油 - - - 1.0 - - - - -
礦物油 - - - - 0.5 - - - -
花生油 - - - - - 0.5 - - -
乙醇 - - - - - - 1.0 1.0 -
丙二醇 - - - - - - - - 0.5
苯乙醇 - - - - - - 2.0 - 2.0
丙二醇二乙酸酯 - - - - - - - 3.0 -
Polyoxyl 40氫化蓖麻油 5.0 5.0 - 5.0 - 5.0 5.0 - -
Polyoxyl 40硬脂酸酯 - - 10.0 - - - - 10.0 -
聚丙二醇 - 5.0 2.0 - 2.5 - - - 10.0
壬苯醇醚 - - - - 0.1 - 0.1 - -
辛苯聚醇 0.05 - - - - 0.05 - 0.05 -
泰洛沙泊 - - - 5.0 - - - - -
Polyoxyl 35蓖麻油 5.0 - - - - 5.0 - - -
緩衝溶液 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
pH 6.0
(表5：pH 6.0之0.5 w/v% APX-115滴眼劑之組成)
在將500 mg APX-115添加至pH 9或更高(氫氧化鈉溶液)之溶液之後，充分攪拌所得混合物且溶解以將最終體積用含有根據下表5中所述之組成之添加劑的緩衝溶液調整至100 mL，從而製備0.5 w/v% APX-115滴眼劑。用磷酸氫二鈉及檸檬酸製備pH 6.0之緩衝溶液，且所使用之緩衝溶液與用於製備實例16及20之緩衝溶液相同。比較實例 1 至 8 ： 製備 pH 3.0 或更低或 9.0 或更高之 APX-115 滴眼劑
如下表6中所示製備含有APX-115之組合物，以使得組合物具有與實例10至22之成分相同的成分及不同的pH。 [表6]
比較實例 組分名稱 1 2 3 4 5 6 7 8
活性成分 APX-115 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 1.0 1.0
增溶劑 蓖麻油 1.0 1.0 1.0 1.0 - - 1.0 1.0
Capmul MCM NF - - - - 0.5 0.5 - -
丙二醇 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
乙醇 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
Polyoxyl 35蓖麻油 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 - -
聚山梨醇酯80 - - - - - - 5.0 5.0
羥丙基倍他環糊精 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
緩衝溶液 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
pH 2.5 3.0 9.0 9.5 3.0 9.0 3.0 9.0
(表6：pH 3.0或更低或9.0或更高之APX-115滴眼劑之組成)
在根據表6稱重各對應量之除羥丙基倍他環糊精以外之增溶劑且均勻混合所得溶液之後，添加0.5 g APX-115且在振盪下混合，以溶解所得混合物且均質化。為製備調整至對應pH之滴眼劑，製備適用於比較實例1至8之pH的各緩衝溶液，且隨後添加5 g羥丙基倍他環糊精且溶解。將根據各pH製備之緩衝溶液添加至其中溶解有APX-115之溶液中，調整至100 mL之體積，且接著經由0.22 μm無菌過濾器過濾。磷酸二氫銨及磷酸係用於pH 2.5及pH 3.0之緩衝溶液，用四硼酸鈉及鹽酸製備pH 9.0之緩衝溶液，且用2-胺基-2-羥甲基-1,3-丙二醇及鹽酸製備pH 9.5之緩衝溶液。測試實例 1 ： 相關物質測試
以上實例及比較實例中製備之溶液儲存在40℃/75% RH條件下。在四週後，藉由HPLC方法，在下文所述之條件下量測APX-115分解產物中未知相關物質之最大量。 ＜分析條件＞ -管柱：Kromasil C18 (4.6×150 mm，5
Figure 02_image004
) -管柱溫度：30℃ -移動相：20 mM甲酸銨(pH 3.0)/乙腈=20/80 (v/v) -波長：293 nm -注射量：10 μl
在具有相同添加劑組成但僅在於彼此具有不同3.5至8.5之pH範圍的實例10至實例14的情況下，如由圖1證實，可理解，來源於主要成分之相關物質得到有效遏制，藉此改善3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物之化學穩定性。相比之下，在具有相同添加劑組成但具有3.0或更小之pH的比較實例1及2的情況下，及在具有相同添加劑組成但具有9.0或更大之pH的比較實例3及4的情況下，證實在製備之後儲存四週內產生0.5%或更多雜質，並未改善化學穩定性。
另外，在具有相同添加劑組成但彼此不同僅在於具有3.5至8.5之pH範圍的實例15至18的情況下，如由圖2證實，似乎3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物展示穩定性改善。在比較實例5 (pH 3.0)及6 (pH 9.0)之情況下，似乎其組合物展示穩定性低於實例之組合物之穩定性。
此外，在具有3.5至8.5之pH範圍之實例19至22的情況下，如由圖3證實，似乎3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物展示穩定性改善，且雜質產生較少。在比較實例7 (pH 3.0)及8 (pH 9.0)之情況下，似乎其組合物展示穩定性低於實例之組合物之穩定性。
換言之，由測試實例1之結果證實，含有3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物之一個實施例的滴眼劑在3.5至8.5之pH範圍內展示極佳穩定性。
根據ICH指南，對於最大日劑量為1 mg或更多及10 mg或更少之藥品，將用於管理具有未鑑別結構之未知雜質的標準設定為0.5%或更少。因此，證實相較於具有3.0或更低或9.0或更高之pH範圍之比較實例1至8的組合物，具有3.5至8.5之pH範圍之實例10至22的組合物顯示3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物之穩定性顯著改善。測試實例 2 ： 關於眼睛黏膜刺激之測試
在滴注50 μL以上實例10至14及比較實例1至4之各組合物至重量為2.0至2.7 kg之紐西蘭白兔(New Zealand white rabbit)之兩隻眼睛中一次之後，觀測實驗動物之行為模式。實例10至14用作測試組，比較實例1至4用作比較組，且作為市售滴眼劑之Diquas®用作陽性對照組。緊接在藥物投與之後，觀測各兔之行為模式且展示於下表中。 [表7]
實例 pH 刺激強度 比較實例 pH 刺激強度*
10 3.5 +(+) 1 2.5 +++
11 4.5 + 2 3.0 +++
12 5.5 + 3 9.0 ++
13 7.2 + 4 9.5 +++
14 8.5 + Diquas® 7.3 +
(表7：眼睛黏膜刺激測試評估結果) 刺激強度* +++：極嚴重，++：中度，+：輕度，+(+)：比+嚴重且比++弱
作為使用兔評估眼睛黏膜刺激之結果，實例10至14 (其為本發明之組合物)顯示出與市場上可利用之Diquas®類似之反應程度(眨眼)，不同於具有嚴重刺激強度之比較實例1至4，且因此證實具有pH 3.5至8.5之本發明之組合物即使針對眼睛黏膜刺激亦顯示良好結果。特定言之，證實pH 4.5至8.5之組合物展示更佳程度之眼部黏膜刺激。測試實例 3. 關於眼內組織分佈之測試 ( 玻璃狀體內 PK 評估 )
為證實本發明之組合物在不進行注射投與下僅經由經眼投藥將其藥物遞送至後段，藉此展示治療功效的作用，經由測試實例3之測試，證實眼球之後段組織中與視網膜/脈絡膜鄰近之玻璃狀體中活性成分之濃度。另外，由關於穩定性之先前研究(測試實例1)證實，視組合物之pH而定，組合物之穩定性存在差異，且進行關於各pH之PK分佈之測試以便評估遞送至後段組織之活性成分之量，此視組合物之pH而定，因為活性成分之電離程度根據pH而變化。
此測試實例3之評估方法係一種能夠藉由量測眼球內玻璃狀體中藉由滴注遞送之藥物的量且因此藉由比較可到達作為目標器官之後段之藥物的量來預測對眼後段疾病之功效的有效評估方法。
關於本發明之組合物中製備成具有3.5至8.5之pH範圍的實例之組合物及製備成具有3.5或更低或9.5或更高之pH範圍的比較實例之組合物，將各40 μL彼等組合物滴注至重量為2.0至2.7 kg之紐西蘭白兔之兩隻眼睛中一次。在30分鐘後，自實驗動物之眼睛組織收集玻璃狀液，且藉由使用LC/MS/MS設備量測樣品中之化合物之濃度。 ＜分析條件＞ -管柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 (50×2.1 mm，1.7 mm) -管柱溫度：40℃ -移動相：乙腈/0.1%甲酸 = 70/30 (v/v) -注射量：5 μl -通量：0.2 mL/min [表8]
組成(滴眼劑中活性成分之濃度) pH 玻璃狀液中活性成分之濃度(ng/mL)
比較實例2 (0.5 w/v%) 3.0 0.8 ± 0.5
實例10 (0.5 w/v%) 3.5 2.5 ± 1.0
實例11 (0.5 w/v%) 4.5 4.8 ± 3.2
實例16 (0.5 w/v%) 6.0 5.1 ± 3.4
實例34 (0.5 w/v%) 6.0 4.3 ± 2.7
實例1 (0.1 w/v%) 7.2 3.1 ± 1.6
實例3 (0.25 w/v%) 7.2 4.0 ± 3.1
實例13 (0.5 w/v%) 7.2 5.7 ± 2.9
實例14 (0.5 w/v%) 8.5 3.5 ± 1.9
比較實例4 (0.5 w/v%) 9.5 0.3 ± 0.2
(表8：滴注本發明之組合物之後玻璃狀液中活性成分之濃度)
作為使用兔之眼球PK測試之結果，觀測到在pH 3.0之比較實例2及pH 9.5之比較實例4中，玻璃狀液中活性成分之濃度極低，且因此可證實在滴注之後遞送至後段的活性成分之量極小。相比之下，觀測到相比於比較實例，在pH 3.5至8.5之實例1、3、10、11、13、14、16及34中，玻璃狀液中活性成分之濃度明顯較高。詳言之，3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物由於藥物之特性而具有自pH 5或更低之最大親脂性(疏水性)水準。因此，儘管所有生物膜滲透率在pH 5或更少之酸性狀態下理論上相同，但證實活性成分遞送至後段變得極低，尤其在pH 3.0或更少下。
由以上結果，證實在滴注之後3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物遞送至後段之能力在3.5至8.5之pH範圍中最佳。
另外，關於一個實施例之眼用組合物，玻璃狀液中活性成分之濃度即使在使用不同增溶劑時亦顯示相同程度之濃度。因此，證實增溶劑對活性成分遞送至後段無顯著作用，只要增溶劑能夠溶解本文中之活性成分即可。測試實例 4. 使用小鼠 CNV 模型評估眼用組合物之有效性
由先前關於眼球組織內分佈之測試(測試實例3)證實，當投與根據一個實施例之各pH之眼用組合物時，活性成分分佈至與視網膜鄰近之作為後段組織之玻璃狀體。此後，為證實本發明之眼用組合物(實例13)對脈絡膜血管新生(CNV)之抑制作用，藉由選擇本發明之組合物作為測試材料、安慰劑物質作為陰性對照物質(G1)及作為市售注射液之Eylea®作為陽性對照物質(G2)，用小鼠CNV模型評估功效。
陰性對照物質(G1)及測試物質(G3及G4)在CNV誘發後那一日以5 μL之劑量滴注一次，且在CNV誘發後那一日藉由使用36 G注射器以1 μL(20 μg/μL)之劑量直接將陽性對照物質(G2)注射至玻璃狀體中一次。一天投與陰性對照物質四次。比較測試物質之功效且根據每日投與次數評估，其劃分成投與四次之組(G3)及投與八次(G4)之組。
特定言之，在CNV誘發之後的第12天，實驗動物進行全身麻醉且腹膜內注射螢光造影劑。隨後，將麻醉滴眼劑施用於實驗動物之眼球中以誘發額外局部麻醉。此後，滴注散瞳劑以誘發瞳孔放大，且進行視網膜成像評估。因此，結果展示於圖4至7中。
作為測試之結果，如由圖4至7可證實，在一天僅投與本發明之組合物四次(G3)之情況下，本發明之組合物展示之作用等於或高於給與直接注射至玻璃狀體中之Eylea®之組(陽性對照組，G2)的作用。
在視網膜成像評估期間使用眼底螢光素血管造影(FFA)評估之結果展示於圖4及5中。參看圖4及5，由陰性對照組(G1)與測試組(G3及G4)之間的比較證實，其間存在顯著差異且在測試組中病變之尺寸減小，藉此提供治療作用。另外，據證實，與作為陽性對照組之Eylea (G2)相比，僅投與四次(G3)顯示類似治療作用。
圖6及7展示在視網膜成像評估期間使用光學相干斷層掃描(OCT)評估之結果。參看圖6及7，據證實，給與測試物質之組(G3、G4)由於測試組中病變之橫截面積減小而展示治療作用，且即使在將陰性對照組與測試組比較時亦顯示統計學上顯著之差異。另外，據證實，一天僅投與四次(G3)展示之治療作用等於或高於作為陽性對照組之Eylea (G2)之治療作用。
作為經由測試實例4評估本發明之組合物之功效的結果，據證實，本發明之組合物的作用等於或高於CNV動物模型中之市售Eylea注射液(陽性對照組，G2)之作用。測試實例 5. 根據眼用組合物之 pH 變化評估有效性
藉由與測試實例4相同之方法，用具有相同組成但具有不同pH之各眼用組合物進行有效性評估。
在本發明之眼用組合物當中，實例19 (G3)展示極佳穩定性及極佳PK結果，且比較實例2 (G4)展示低穩定性及較差PK測試結果。因此，為證實實例19 (G3)及比較實例2 (G4)對脈絡膜血管新生(CNV)之抑制作用，選擇實例19及比較實例2作為本發明之組合物中之測試物質，選擇安慰劑物質作為陰性對照物質(G1)，且選擇作為市售注射液之Eylea®作為陽性對照物質(G2)，藉此評估小鼠CNV模型之功效。
陰性對照物質(G1)及測試物質(G3及G4)在CNV誘發後那一日以5 μL之劑量一天滴注四次，且在CNV誘發後那一日藉由使用36 G注射器以1 μL(20 μg/μL)之劑量直接將陽性對照物質(G2)注射至玻璃狀體中一次。
作為測試之結果，如由圖8可證實(使用FFA評估)，在本發明之組合物中在一天僅投與實例19四次(G3)的情況下，證實實例19展示之功效等於或高於給與直接注射至玻璃狀體中之Eylea® (陽性對照組，G2)之組的功效，且展示與給與陰性對照物質之組相比顯著的治療作用。相比之下，發現比較實例2與給與陰性對照物質之組相比無顯著性，且因此證實比較實例2幾乎沒有抑制脈絡膜血管新生之作用。
由本發明之測試實例1至5可證實，含有增溶劑及緩衝劑且維持3.5至8.5之pH範圍的3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇化合物之滴眼劑作為藥品穩定性及安全性固定，且對將藥物遞送至後段具有顯著作用以及顯著治療作用。
圖1至3為顯示視根據測試實例1量測之眼用組合物之pH而定產生之相關物質之量的圖。
圖4為展示根據測試實例3在投與本發明之組合物(實例13)及對照組之後使用FFA進行視網膜成像評估之後觀測及數位化CNV病變之尺寸之結果的圖。
圖5為展示根據測試實例3藉由在投與本發明之組合物(實例13)及對照組之後使用FFA進行視網膜成像評估來比較CNV病變之尺寸的圖片。
圖6為展示根據測試實例3在投與本發明之組合物(實例13)及對照組之後使用OCT進行視網膜成像評估之後觀測及數位化CNV病變之橫截面積之結果的圖。
圖7為展示根據測試實例3藉由在投與本發明之組合物(實例13)及對照組之後使用OCT進行視網膜成像評估來比較CNV病變之橫截面積的圖片。
圖8為展示根據測試實例4在投與本發明之組合物中之實例19以及比較實例2及對照組之後使用FFA進行視網膜成像評估之後觀測及數位化CNV病變之尺寸之結果的圖。
Figure 109140894-A0101-11-0002-1

Claims (12)

  1. 一種預防或治療眼部疾病之滴眼劑，其包含：作為活性成分的由以下式1表示之3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其醫藥學上可接受之鹽；增溶劑；及緩衝劑，其中pH範圍為3.5至8.5： [式1]
    Figure 03_image001
    。
  2. 一種預防或治療眼部疾病之滴眼劑，其包含：0.1 w/v%至2.0 w/v%的作為活性成分的由以下式1表示之3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其醫藥學上可接受之鹽；增溶劑；及緩衝劑，其中pH範圍為3.5至8.5： [式1]
    Figure 03_image001
    。
  3. 一種預防或治療眼部疾病之滴眼劑，其包含：0.1 w/v%至2.0 w/v%的作為活性成分的由以下式1表示之3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其醫藥學上可接受之鹽；增溶劑；及緩衝劑，其中pH範圍為4.5至8.5： [式1]
    Figure 03_image001
    。
  4. 如請求項1至3中任一項之滴眼劑，其中該醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
  5. 如請求項1至3中任一項之滴眼劑，其中該增溶劑之濃度為0.1 w/v%至25.0 w/v%。
  6. 如請求項1至3中任一項之滴眼劑，其中該增溶劑為選自由界面活性劑、溶劑及其混合物組成之群之至少一者。
  7. 如請求項1至3中任一項之滴眼劑，其中該增溶劑包含至少一種界面活性劑。
  8. 如請求項1至3中任一項之滴眼劑，其中該眼部疾病為眼後段疾病。
  9. 如請求項8之滴眼劑，其中該眼後段疾病為選自由以下組成之群之至少一者：糖尿病性視網膜病變(DR)、糖尿病性黃斑水腫、年齡相關之黃斑部變性、急性黃斑視神經視網膜病變、早產兒視網膜病(ROP)、息肉狀脈絡膜血管病變、缺血性增生性視網膜病、色素性視網膜炎、錐狀細胞失養症、白塞氏病(Behcet's disease)、視網膜病症、增生性玻璃狀體視網膜病變(PVR)、視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈阻塞、視網膜炎、葡萄膜炎、雷伯氏遺傳性視神經病變(Leber's hereditary optic neuropathy)、視網膜剝離、視網膜色素上皮剝離、新生血管性青光眼、視網膜血管新生及脈絡膜血管新生(CNV)、後段外傷、輻射性視網膜病、視網膜前膜病症、視網膜分支靜脈阻塞、前部缺血性視神經病症、非視網膜病變之糖尿病性視網膜功能障礙、色素性視網膜炎及青光眼。
  10. 一種預防或治療眼部疾病之方法，該方法包含：向需要治療之個體投與滴眼劑，該滴眼劑包含：作為活性成分的由以下式1表示之3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其醫藥學上可接受之鹽；增溶劑；及緩衝劑；且亦具有3.5至8.5之pH範圍： [式1]
    Figure 03_image001
    。
  11. 一種以滴眼劑於預防或治療眼部疾病上之用途，該滴眼劑包含：作為活性成分的由以下式1表示之3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其醫藥學上可接受之鹽；增溶劑；及緩衝劑：且亦具有3.5至8.5之pH範圍： [式1]
    Figure 03_image001
    。
  12. 一種以眼用組合物於製備供預防或治療眼部疾病之滴眼劑上之用途，該眼用組合物包含：作為活性成分的由以下式1表示之3-苯基-4-丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其醫藥學上可接受之鹽；增溶劑；及緩衝劑：且亦具有3.5至8.5之pH範圍： [式1]
    Figure 03_image001
    。
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