JP2012513393A - 眼の後区に、有効濃度の活性剤を送達するための、眼の局部に用いる溶液の組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、網膜障害の処置のための、眼への局部送達のための、タンドスピロンの遊離塩基または塩酸塩のような活性剤を含有する有効な薬学的組成物の開発に関連する。本発明は、脈管形成、内皮細胞の増殖の増大、炎症、または脈管の透過性の増加に起因する眼の疾患を処置するための、眼への組成物を提供することにより、先行技術のこれらの欠点および他の欠点を克服する。本発明の一つの局面の範囲内で、薬学的組成物が提供され、ここで、遊離塩基の形態のタンドスピロンまたはタンドスピロンの塩酸塩が、患者の眼への局部送達のための眼用溶液中に組み入れられる。

Description

本出願は、米国特許法第１１９条のもとで、２００８年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／１３９，７０１号に対して優先権を主張し、この仮出願の全体の内容を本明細書において参考として援用する。

本発明の分野
本発明は、タンドスピロンを含む、眼の局部への投与のための独特の薬学的組成物に関連する。そのような組成物は、眼の後区に、そのような組織に影響する障害の処置のために、タンドスピロンを提供するために有用である。

関連技術の記載
眼の脈管新生（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）および脈管の透過性の増加によって引き起こされる疾患のための治療法は一つもない。ＡＭＤの現行処置手順は、レーザー光凝固術および光力学療法（ＰＤＴ）を含む。眼の脈管新生および増加した脈管の透過性に対する光凝固術の効果は、網膜細胞の熱破壊によってのみ達成される。通常、ＰＤＴは、ゆっくりした染料の注入、およびそれに続く、熱を有さない（ｎｏｎ−ｔｈｅｒｍａｌ）レーザー光の適用を必要とする。通常、処置は異常な管を生じさせて、管の漏れ（ｌｅａｋｉｎｇ）を一時的に止め、または減少させる。ＰＤＴ処置は最初の年の間、３か月ごとに３回から４回まで繰り返されなければならない可能性がある。ＰＤＴ処置と関係する潜在的な問題は、頭痛、眼のかすみ（ｂｌｕｒｒｉｎｇ）、ならびに視覚における、減少した鮮明さ、およびギャップ（ｇａｐｓ）を含み、そして患者の１−４％において視覚は実質的に衰え、さらにこの患者うちの多くの患者は部分的に回復する。さらに、ＰＤＴ処置に続いてすぐ、患者は５日間直射日光を避けて日焼けを避けなければならない。最近米国において、組換えヒト化ＩｇＧモノクローナル抗体断片（ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ））が、加齢性黄斑変性を有する患者の処置のために承認された。この薬は典型的には１か月に１回、硝子体内（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ）注射によって投与される。現在、局部に投与され得る、眼の後部の組織に関与する障害の処置のための承認された剤は１つもない。

機械論的に（Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃａｌｌｙ）、眼の後区に達する薬分子について、活性分子は角膜を通過しなければならず、そしてその次に、前眼房、虹彩、レンズ、および硝子体を通って拡散しなければならない。それはとても長くそして曲がりくねった経路である。この結果として生じる生体利用効率は低い。あるいは、この活性分子は、まず結膜−強膜の膜／組織を通過することによって、この眼のその後区に送達され得、そしてその次に、薬はこの強膜組織および眼球（ｅｙｅ ｇｌｏｂｅ）に沿って拡散し得て、脈管系を介してこの眼のその後部に達し得ることが提案されている。本発明の一つの実施態様は、一連の薬学的必要条件を提供し、この必要条件によって、この活性分子はこの結膜−強膜経路を通ってこの眼のその後区に効果的に送達され得る。

眼の脈管新生に関連する障害、および脈管の透過性の増加に関連する障害、ならびに他の障害の処置において、有用である可能性があると考えられ得る多くの化合物は、水中での溶解性が乏しい。水への溶解性に乏しい化合物は、生理学的に許容できる水性ビヒクル中に、治療上の有効濃度で溶解しない物質である。水性についての溶解度は、水への溶解性に乏しい化合物の処方物の開発において、重要なパラメーターである。

タンドスピロンは、日本においてスミトモ（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）によって開発されそして市場に出された抗不安剤である。タンドスピロンのクエン酸塩は不安の徴候（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）の処置のために、錠剤の形態で投与される。タンドスピロン塩基は３８３．７５の分子量を有し、そしてクエン酸イオンは１９２．０７の分子量を有する。従って、このクエン酸イオンは、クエン酸タンドスピロンの分子量のおよそ３分の１（１／３）を構成する。それにもかかわらず、クエン酸タンドスピロンは、経口投薬の形態において、抗不安製品についての効力を達成するのに十分な生体利用効率を実証している。

しかしながら、眼の局部に用いる処方物中にタンドスピロンのクエン酸塩を処方することは、いくつかの固有の困難を伴う。経口投薬の形態と違い、眼の局部に用いる処方物は、いくつかの独特の必要条件を有する。活性剤は生体利用が可能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ）でなければならないだけでなく、処方物はまた患者にとって快適でなければならない。例えば、眼への局部投与の際に、この処方物は眼にしみるべきでない。快適でない点眼液についての欠点はたくさんある。眼にしみることに起因して、患者のコンプライアンスはたぶん減少するであろう。このしみることはまた、極端な流涙（ｔｅａｒｉｎｇ）をしばしば引き起こし、この結果、涙が活性剤を洗い流すので、その活性剤の生体利用効率が低下することになる。

必要とされるものは、化合物の溶解度の増加を提供し、他方、その化合物の治療能力を維持するように、局部投与によってその化合物の十分な生体利用効率をも提供する処方物である。

本発明は、眼の後部の組織に影響する眼の疾患（例えば、内皮細胞の増殖、脈管漏出、炎症、および脈管形成によって引き起こされる眼の障害）の処置のための、溶解性に乏しい化合物の眼の局部への投与ための、安全でありそして有効である処方物を提供する。本発明は、結膜−強膜経路に沿ってそのような処方物を投与するための、処方物および方法をさらに提供する。

本発明は、脈管形成、内皮細胞の増殖の増大、炎症、または脈管の透過性の増加に起因する眼の疾患を処置するための、眼への組成物を提供することにより、先行技術のこれらの欠点および他の欠点を克服する。本発明の一つの局面の範囲内で、薬学的組成物が提供され、ここで、遊離塩基の形態のタンドスピロンまたはタンドスピロンの塩酸塩が、患者の眼への局部送達のための眼用溶液中に組み入れられる。本発明のこの組成物の局部適用は、この眼の後区（すなわち、網膜、脈絡膜など）に治療レベルの活性剤を送達する。もう一つの局面において、本発明は、一連の薬学的必要条件を提供し、この必要条件によって、活性分子であるタンドスピロンは結膜−強膜経路を通ってこの眼のその後区に効果的に送達され得る。

本発明において使用される活性剤の濃度は、一般に、実質的に０．０１％より高い。０．１％から１０ｗｔ％の濃度が好ましく、０．２５％から５％の濃度がより好ましく、そして０．５％から２．０％の濃度が最も好ましい。本発明の組成物における使用についての、この活性剤の好ましい他の局面は、生理学的ｐＨに近いｐＫａ；高い親油性、そして；生理学的ｐＨでの事実上の不溶性（すなわち、０．１％より低い）を含む。本発明の好ましい組成物は、ｐＨ４．０およびそれより高いｐＨの溶液であり、そして眼への局部適用の際にしみることがない。本発明の組成物において使用されるバッファー塩は、好ましくは、処方物のｐＨと７．４という生理学的ｐＨとの間の範囲内でないｐＫａを有する。

活性剤の生体利用効率を向上させるための、もう一つの好ましい基準は、最も高い溶解度を提供する、この組成物についてのｐＨの範囲を確立することである。この組成物のｐＨが、この組成物における、この活性剤の濃度および塩の形態に依存することは、当業者にとって明白である。溶解度ｐＨプロファイルに基づくと、本発明のｐＨは典型的にはｐＨ４．５とｐＨ７．０との間であり、好ましいｐＨの範囲は４．７から５．５である。溶解度ｐＨプロファイルにおいて示されるように（図１）、タンドスピロンクエン酸塩の溶解度は、遊離塩基の溶解度より劇的に低い。この効果は、より溶解性の低いタンドスピロンクエン酸塩結晶の形成に起因する。本発明のもう一つの実施態様は、結晶体の塩の形成によって影響される、予期しないこの溶解度プロファイルの発見である。この発見は、本発明について、遊離塩基またはＨＣｌ塩を用いるためのさらにもう一つの理由を提案する。

本発明に従う、好ましい組成物についての例は、活性剤として約１．１％（ｗ／ｖ）の、タンドスピロンの塩酸塩を含み；そしてバッファー塩として約０．０１％（ｗ／ｖ）の塩化ベンザルコニウムを含み；そして約５．１±０．４のｐＨを有する。本発明に従う、好ましいもう一つの組成物は、約０．１％から約２％までのタンドスピロン（ｗ／ｖ）を塩酸塩または遊離塩基として含み；そして約０．５％のＨＰＭＣを含む。好ましいこの組成物は溶液または懸濁物の形態であり得る。

本発明は、本明細書において記載されたこの組成物を局部投与することによって、眼の後区の、眼の疾患を処置する方法をさらに提供する。例えば、本発明のこの組成物は、好ましくは、脈管形成に関連する眼の障害もしくは脈管の透過性の増加に関連する眼の障害、または脈管新生もしくは脈管の透過性によって特徴付けられる障害で苦しむ患者の眼に、眼の局部への投与によって、投与される。

以下の図面は本明細書の一部を構成し、そして本発明の、特定の局面をさらに実証するように含まれる。本発明は、本明細書において示された具体的な実施態様の詳細な説明と組み合わせて、これらの図面を参照することにより、よりよく理解され得る。
図１は、タンドスピロンの溶解度を組成物のｐＨの関数として示す。 図２は、水性体液および網膜デルタ（ｄｅｌｔａ）における、タンドスピロンの濃度に対する、０．５％のＨＰＭＣを含むタンドスピロンの０．２％溶液のｐＨの効果を示す。 図３は、０．５％のＨＰＭＣを含むタンドスピロンの１％溶液（ｐＨ６．０）の投与対、０．５％のＨＰＭＣを含むタンドスピロンの１％懸濁物（ｐＨ７．５）の投与を行い、滴下して３０分後の、水性体液および網膜デルタにおける、タンドスピロンの濃度を示す。 図４は、青色光曝露の５日後、きわめて不溶性の活性剤を含む、１．７５％の眼用溶液を眼の局部に投薬されたラットからの、ＥＲＧのａ波およびｂ波の応答振幅を示す。 図５は、きわめて不溶性の活性剤を含む、１．７５％の眼用溶液を眼の局部に投薬されたラットにおける、１か月間の回復期間後の、瞬間の光（ｆｌａｓｈ）で誘起された（ｅｖｏｋｅｄ）、網膜の電気的応答の再評価を示す。そのような再評価により、光で誘発されたこの機能損傷は不可逆であることを確認した。

（好ましい実施態様の詳細な説明）
上述のように、本発明は、内皮細胞の増殖、脈管の透過性の増加、炎症、または脈管形成によって引き起こされる、眼の障害の処置における使用のための、タンドスピロンのような、水への乏しい溶解度を有する活性剤を含む組成物を提供する。本発明のこの組成物は、糖尿病性網膜症（ＤＲ）、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、および網膜浮腫を含む、微小脈管（ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ）病理学、脈管の透過性の増加、および眼内脈管新生と関係する障害の処置において有用である。

手短に言えば、本発明の文脈の範囲内で、活性剤は、タンドスピロンのような、水への溶解性に乏しい剤であると理解されるべきである。一般に、本発明の組成物において有用である薬物質は、親油性が高くそして生理学的ｐＨで事実上不溶性（０．１％より低い）であり；そして生理学的ｐＨに近いｐＫａを有する。本発明の組成物は、実質的に０．０１％より高い、必要とされる、薬の有効濃度を有し；典型的にはｐＨ４．０およびそれより高いｐＨの溶液として処方され；しみることがなく；そしてこの組成物中のバッファー塩のｐＫａは、処方物のｐＨと７．４という生理学的ｐＨとの間の範囲内でない。

本発明者らは、クエン酸形態のタンドスピロン化合物が、眼への投与の際にしみることを発見した。このように眼にしみることは、この化合物の溶解度−ｐＨプロファイルに起因して眼用溶液がｐＨ５のような酸性条件において処方されなければならないという事実によって、より一層悪化する。タンドスピロンは２．１７および７．５４という２つのｐＫａを有する。ｐＨが、７．５４というタンドスピロンのｐＫａより低くなる場合、ヘンダーソン−ハッセルバルヒ（Ｈａｎｄｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｂａｃｈ）関係に従って、タンドスピロンの溶解度は劇的に増加する。

遊離塩基の形態のタンドスピロンまたはタンドスピロンの塩酸塩を含む眼用溶液は、局部に投与される場合、タンドスピロンのクエン酸塩を含む組成物より快適であることを本発明者らは見つけた。快適さが向上したことについての正確な理由はわからない。しかしながら、理論に束縛されることはないが、低いｐＨの、高濃度のクエン酸の溶液は知覚神経を悪化させ、従って、この溶液によってタンドスピロンがしみると、考えられる。その上、クエン酸は３つのｐＫａ（３．１５、４．７７、および６．４）を有するので、クエン酸の高い緩衝能は長期間、涙の薄膜のｐＨを酸性条件に保つ。涙の薄膜のｐＨが、６．４というｐＫａに向かって上昇するとき、クエン酸は非常にゆっくりと涙の薄膜の成分によって中和される。酸性溶液だけでも眼にしみることはよく知られている。タンドスピロンの遊離塩基または塩酸塩がクエン酸塩の代わりに用いられる場合、本発明のタンドスピロン眼用溶液は、本明細書において記載された範囲内のｐＨで、はるかに快適であり、そしてはるかにしみることが少ない。

この溶液のｐＨが、３．１５というクエン酸のｐＫａと、４．７７というクエン酸のｐＫａとの間で処方される場合、タンドスピロンクエン酸塩の溶解度は、ヘンダーソン−ハッセルバルヒ関係によって予測されるような、理論上の溶解度から、実質的に減少することを本発明者らはさらに発見した。ｐＨのこの範囲において、クエン酸は１価の正電荷を帯び、そしてタンドスピロンは１価の負電荷を帯びる。電荷の相互作用は、タンドスピロンクエン酸塩の沈殿を引き起こし、この沈殿は組成物を不安定にする。従って、眼用溶液における、タンドスピロンの目標濃度が、溶解度−ｐＨプロファイルにおいて観測された濃度より高い場合、タンドスピロンのクエン酸塩は許容されない。遊離塩基の形態のタンドスピロンが、クエン酸塩について観測された、溶解度のこのような急な低下（ｄｉｐ）を示さないことを本発明者らは示している（図１）。

眼についてのタンドスピロンの生体利用効率は、眼の前区についての生体利用効率を向上させるための従来のアプローチが、眼の後区についてはうまくいかないことを示している。この結果は、角膜経路の通過は効力がないことを示唆しており、このことは、結膜−強膜経路が、眼の後区の生体利用効率についての支配因子（ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）であり得ることを意味している。本発明者らは、局部投与によって、網膜組織における、タンドスピロンの予期しない高レベルを達成し得た（図２および図３）。網膜組織における、薬の、そのような予期しない高レベルを提供する、眼用組成物についての一連の薬学的必要条件は以下の通りである：（１）この組成物は、親油性が高く、そして生理学的ｐＨで事実上不溶性（０．１％より低い）である薬物質を含む；（２）この組成物中のこの薬物質は生理学的ｐＨに近いｐＫａを有する；（３）この組成物中の、塩形態のこの薬物質は、遊離塩基の結晶および塩酸塩の結晶の溶解度より低い溶解度を有さない；（４）この組成物における、薬の有効濃度は、実質的に０．０１％より高く；好ましくは０．１％より高く；最も好ましくは０．２５％より高い；（５）この組成物は約ｐＨ４．０からｐＨ７．０の溶液として処方され、そしてしみることがない；（６）この組成物は、処方物のｐＨと、７．４という生理学的ｐＨとの間の範囲外のｐＫａを有するバッファー塩を含む；
上述の必要条件を満たす組成物は、有効濃度の薬物質を眼の後区に送達する。好ましい実施態様において、この薬物質または活性剤はタンドスピロンであり、このタンドスピロンとしては、本明細書において使用される場合、タンドスピロン、および薬学的に許容できる任意の塩または他の形態のタンドスピロン（タンドスピロンクエン酸塩以外）が挙げられる。本明細書において記載された組成物における使用のための、タンドスピロンの好ましい形態は、遊離塩基または塩酸塩である。本明細書において記載されたこの組成物は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、および湿性ＡＭＤに対して二次的な地図状萎縮（ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃ ａｔｒｏｐｈｙ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｔｏ ｗｅｔ ＡＭＤ）のようなＡＭＤ関連疾患の局部処置に対して、特に望ましい。

本発明の処方物は、従来の処方物より有利な点を多数提供する。本発明の有利な点の１つは、組成物中に含有される活性薬物質の治療レベルが眼への局部送達を介して網膜組織に達することである。もう１つの有利な点は、この組成物がこの眼に局部送達される場合、しみることがないことである。

本発明の組成物は、水性溶液または非水性溶液として処方され得るが、好ましくは、水性である。その上、この組成物は、懸濁物、ゲル、乳濁液、および当業者に公知の他の投薬形態として処方され得る。

本発明の眼用組成物は、この組成物で処置されることになる眼および／またはコンタクトレンズと適合するように処方される。本発明のこの眼用組成物についての、浸透圧重量モル濃度の好ましい範囲は、１キログラムにつき１５０ミリ浸透圧モルから３５０ミリ浸透圧モル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）である。２００ｍＯｓｍ／ｋｇから３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲が、特に好ましく、そして約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇという浸透圧重量モル濃度が最も好ましい。本発明のこの眼用組成物についてのｐＨは、約４．５から約７．０までの範囲にあり得るが、本明細書において詳細に記載されるように、好ましくは、比較的低い値になり得る。この眼用処方物は、等浸透圧または等浸透圧に近いことがしばしば必要とされるので、この処方物の張度（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）は適当な非イオン張度剤を用いて調整され得、この剤としては、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、およびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。

任意の、特定のヒトまたは動物に対する、活性剤の具体的な投薬レベルは、種々の因子に依存し、この因子としては、使用される活性化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、投与時期、投与経路、および治療を受けている病理状態の重篤度が挙げられる。

本明細書において記載された処方物は、局部送達されることが意図されている。本発明の好ましい実施態様において、活性剤または水への溶解性に乏しい剤の量は、約０．１％から約１０％までである。より好ましくは、活性剤の量は、約０．２５％から約５％までであり；そして最も好ましくは約０．５％から約２．０％までである。

塩酸タンドスピロンの眼用処方物の一般的な組成は表１において提供される。表１において提供された一般的なこの組成は、この処方物の一部としての防腐剤を含む。

塩酸タンドスピロンの眼用処方物の、もう１つの組成は表２において提供される。表２において提供された一般的なこの組成物は、処方物の一部としての防腐剤を含まない。

本発明の組成物は、網膜組織に影響する障害を処置するために有用である。そのような障害としては、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、地図状萎縮が挙げられるが、これらに限定されない。

さらなる実施態様において、本発明の眼用組成物は、約０．１−１００ナノモル濃度（ｎＭ）の網膜濃度を提供するように処方されるか、または、さらなる実施態様において、この濃度は１−１０ｎＭである。局部に用いる組成物は、当業者である臨床医の慣用的な自由裁量に従って、１日につき１回から４回、眼の表面に送達される。処方物のｐＨは、約ｐＨ４と約ｐＨ９との間であるべきであり、そして、好ましくは、約ｐＨ４．５と約ｐＨ７．４との間である。好ましい局面において、溶解度を最もよく向上させるために、本発明の処方物のｐＨは活性薬分子のｐＫａより低い。

「有効量」とは、活性剤の、網膜障害を処置し得る量をいい、例えば、ＡＭＤを防ぐ量、網膜組織に対する損害を防ぐ量、斑における損傷の大きさを減少させる量、地図状萎縮を減少させる量または防ぐ量、光受容体の損失および／もしくは網膜色素上皮細胞（ｒｅｔｉｎａｌ ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌ）の損失を減少させる量（実施例２、図４および図５参照）、ならびに被験体（この被験体は糖尿病性網膜症、もしくは加齢性黄斑変性におけるドルーゼン形成を発症するリスクを有する）における症状の開始を遅らせる量または防ぐ量をいう。処方物のこの有効量は、因子、例えば、この被験体の年齢、人種、および性別、または網膜症の重篤度またはドルーゼン形成もしくは地図状萎縮の程度のような、因子に依存し得る。実施態様の１つにおいて、この剤は眼に局部送達され、そして網膜またはドルーゼンに治療用量で達し、それによって、糖尿病性網膜症の進行、地図状萎縮の進行、またはドルーゼン形成の進行を改善する。

正確な投薬計画は臨床医の自由裁量に任されるが、結果として生じる溶液または複数の溶液は、好ましくは、１日につき１回から４回、それぞれの眼にそれぞれの（複数の）溶液の一滴を入れることによって投与されるか、または臨床医によって指示されるように投与される。

眼において（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃａｌｌｙ）許容できる担体とは、眼への刺激を全く生じないか、刺激があるとしてもほとんど生じず、必要ならば適切な防腐剤を提供し、そして均質な投薬において、１つまたはそれより多い本明細書に記載されたような活性剤を送達する担体をいう。眼への送達のために、活性剤は、眼科学的に（ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ）許容できる防腐剤、共溶媒、界面活性剤、粘性相乗剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）、通過相乗剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）、バッファー、塩化ナトリウム、または水と組み合わせられ得、眼用の、無菌であり水性である、懸濁物、溶液、または粘性ゲルもしくは半粘性ゲル、または軟膏のような、固体もしくは半固体の他の種類の組成物を形成し得る。眼用溶液処方物は、等浸透圧の生理学的に許容できる水性バッファー中に、この剤を溶解することによって調製され得る。さらに、この眼用溶液は、この剤の溶解を助けるために、眼科学的に許容できる界面活性剤を含み得る。粘性を増強する化合物（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）を本発明の組成物に添加して、化合物の保持力を向上させてもよい。

本発明に関しては、本明細書において記載された組成物の特定の好ましい実施態様は、粘性相乗剤を含まない。ＨＰＭＣのような粘性相乗剤が、それが水性体液の薬レベルに対してしたようには網膜の薬レベルを向上させなかったことを、本発明者らは見つけた。

タンドスピロンを含む処方物についての、薬物動態学の研究における、粘性相乗剤の効果は、以下のことを示した：
・ＡｑＨ：０．５％ＨＰＭＣ〜３倍＞０％ＨＰＭＣ
・網膜：０．５％ＨＰＭＣ〜０％ＨＰＭＣ。

タンドスピロンまたはタンドスピロンの塩を含み、そして酸性のｐＨを有する組成物への、粘性相乗剤の添加は、眼の刺激および不快を生じさせ得る。眼のこの不快は、眼における生体利用効率を低下させ得る。

以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を実証するように含まれる。続く実施例において開示された手法が、本発明者らによって発見された手法が本発明の実施において十分に機能することを示し、それゆえ、本発明の実施のための好ましい態様を構成すると考えられ得ることは、当業者によって認識されるべきである。しかしながら、本開示を考慮して、当業者は、開示された具体的な実施態様において多くの変更が行われ得、そして依然として本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、ほぼ同じ結果または類似の結果を得ることができることを、認識すべきである。

（実施例１）
本実施例は、本発明に従う、局部に用いる処方物の調製を例証する。

処方物の調製
適当な容器において、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、およびエデト酸二ナトリウム二水和物の重さを量りそして加える。原料の塩酸タンドスピロンをこの容器に加える。その次に、適切な量の、注射のための水をこの容器に加え、そして全ての成分が溶液中に溶けるまで完全に混合する。この溶液のｐＨをおよそ５．０に調整して、溶解を促進してもよい。その次に、塩化ベンザルコニウムを加え、そしてこの溶液のｐＨを適切に調整する。

（実施例２）
光酸化的に誘発されたラット網膜症モデルにおける、きわめて不溶性の活性剤を含む、眼の局部に用いる１．７５％の処方物（ＢＩＤ）の評価。

概要。ＳＤラットに、光曝露の２１日前に始まる、眼の局部への投薬を行った（ＯＵ，ＢＩＤ）。きわめて不溶性の活性剤を含む、眼の局部に用いる１．７５％の処方物（ＢＩＤ）を投薬されたラットにおいて、光曝露の５日後に網膜の機能を評価し、そしてＥＲＧのａ波およびｂ波の応答振幅は、ビヒクルを投薬されたラットにおいて測定された応答振幅の２倍を超える大きさであった。ＥＲＧ応答振幅についての有意な保護（Ｐ＜０．０５）をまた、１か月の回復期間後のラットにおいて測定した。

方法
被験体および投薬すること：雄のＳＤアルビノラットをビヒクル、またはきわめて不溶性の活性剤を含む、眼の局部に用いる１．７５％の処方物（ＢＩＤ）のいずれかを受けさせる実験グループに割り当てた。ラットに、光曝露の２１日前に始まる、眼の局部への投薬を行い（ＢＩＤ）、この光照射が開始する直前に一回投薬を行い、そして光照射後、二日間、次の投薬を行った。対照マウス（Ｎ＝６）を通常の周期的な光照射下で、ラットのホームケージ（ｈｏｍｅ ｃａｇｅ）内に収容した。

光化学的損傷の誘発：光酸化的に誘発された損傷を、青色光（３．１×１０３ｍＷ／ｃｍ２，λ＝４５０ｎｍ，半分の振幅のバンドパス＝４２５−４７５ｎｍ）に６時間曝露することにより生成した。

電気診断法による（Ｅｌｅｃｔｒｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ）評価：瞬間のＥＲＧを、角膜上に位置を定めた、白金−イリジウムワイヤーのループ電極から記録し、そしてこのＥＲＧをガンツフェルド型刺激装置（ｇａｎｚｆｅｌｄ）を見せることにより、開始した（ｅｌｉｃｉｔｅｄ）。強度が増加する一連の、瞬間の光に対する電気的応答をデジタル化して、波形の時間的特長、および応答の電圧−対数強度（ＶｌｏｇＩ）関係を解析した。ａ波の振幅を、この瞬間の前に記録された１０ｍｓの基準線の平均と、このａ波の底との間の電圧差として測定した。ｂ波を、このｂ波の頂点とこのａ波の底との間の電圧差として測定した。

結果
５日間の回復：ビヒクルを投薬されたラットへの青色光曝露は、網膜の機能の有意な減少を生じ（ｔ−検定，Ｐ＜０．００２）、ａ波の応答振幅は７４％減少し、そしてｂ波の応答振幅は７５％減少した（図４）。青色光曝露の５日後、活性剤を含む、眼の局部に用いる１．７５％の処方物（ＢＩＤ）を眼の局部に投薬されたラットからの、ＥＲＧのａ波およびｂ波の応答振幅は、ビヒクルを投薬されたラットにおいて測定された応答振幅と比べて、２倍を超えて大きくそして統計学的に異なっていた（Ｐ＜０．０１）。きわめて不溶性のこの活性剤を含む、眼の局部に用いる１．７５％の処方物（ＢＩＤ）を投薬されたラットにおいて、５日間の回復後、ＥＲＧのａ波の最大の応答振幅は３５２μＶ（ＳＥＭ±５３μＶ）であり、そしてｂ波の最大の応答振幅は７９５μＶ（ＳＥＭ±１２９μＶ）であった。

１か月間の回復：１か月間の回復期間後に、瞬間の光で誘起された、網膜のその電気的応答の再評価により、光で誘発されたこの機能損傷は不可逆であることを確認した（図５）。ＥＲＧのａ波およびｂ波の応答振幅は、ビヒクルを投薬されたラットにおいて、それぞれ６９％および７２％減少した。活性剤を含む、眼の局部に用いる１．７５％の処方物（ＢＩＤ）を眼の局部に投薬されたアルビノラットから記録されたＥＲＧ応答振幅は、ビヒクルを投薬されたラットにおいて測定された応答と比較して有意に大きくなっていた（Ｐ＜０．０２）。この活性剤を含む、眼の局部に用いる１．７５％のその処方物（ＢＩＤ）を投薬されたラットからの、ＥＲＧのａ波の最大の応答振幅は３８０μＶ（ＳＥＭ±５９μＶ）であり、そしてこのラットからの、ｂ波の最大の応答振幅は９３７μＶ（ＳＥＭ±１６６μＶ）であった。

本明細書において開示されそして特許請求の範囲に記載された、全ての組成物および／または方法は、本開示を考慮して、過度の実験なしで作製されそして実施され得る。本発明のこの組成物および方法は、好ましい実施態様に関して記載されているが、この組成物および／または方法に対して、ならびに本明細書に記載された方法の工程または工程の順番において、本発明の概念、趣旨、および範囲からはずれることなく変化が加えられ得ることは当業者にとって明白である。より具体的には、類似した結果を達成するために、化学的におよび構造上の両方において関連する特定の剤が、本明細書に記載された剤に置換され得ることは明白である。当業者にとって明白な、全てのそのような置換および変更は、添付の特許請求の範囲によって定義されるような、本発明の趣旨、範囲、および概念の範囲内にあるとみなされる。

参考文献
本明細書において言及される全ての参考文献は、本明細書において参考として具体的に援用される。

Claims (9)

1. 局部に用いる眼用組成物であって、該組成物は、以下：
   分布係数によって測定された１．４より高いＬｏｇ Ｄの親油性、生理学的ｐＨにおける０．１％より低い溶解度、および、７．０と８．０との間のｐＫａを有する活性剤であって、ここで、該組成物における、該活性剤の有効濃度が０．１％より高い、活性剤；ならびに、
   処方物のｐＨと、７．４という生理学的ｐＨとの間の範囲外のｐＫａを有し、そして遊離塩基の結晶より溶解性の低い塩結晶を形成しないバッファー塩、を含有し、
   ここで、該組成物は、界面活性剤を全く含有しない溶液であり；
   ここで、該組成物は、４．０と７．０との間の範囲のｐＨを有する溶液である、
   組成物。
2. 請求項１に記載の眼用組成物であって、ここで、前記活性剤がタンドスピロンまたはタンドスピロンの塩であり、ただし、前記活性剤がタンドスピロンクエン酸塩ではない、組成物。
3. 請求項２に記載の眼用組成物であって、ここで、結晶体の形態のタンドスピロンが、タンドスピロンの遊離塩基およびタンドスピロン塩酸塩からなる群から選択される、組成物。
4. 請求項１に記載の眼用組成物であって、ここで、前記活性剤の濃度が０．１％から１０％までである、組成物。
5. 請求項１に記載の眼用組成物であって、ここで、前記活性剤の濃度が０．１％から１０％までである、組成物。
6. 請求項１に記載の眼用組成物であって、ここで、前記組成物が４．７と５．５との間の範囲のｐＨを有する、組成物。
7. 請求項１に記載の眼用組成物であって、ここで、前記組成物のｐＨが約５．１である、組成物。
8. 請求項１に記載の眼用組成物であって、ここで、前記組成物が、眼への局部投与の際に、しみる感覚を生じさせない、組成物。
9. 地図状萎縮で苦しむ患者において地図状萎縮を処置するための方法であって、該方法は、請求項１に記載の眼用組成物を該患者の眼に局部投与する工程を包含する、方法。

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