CN112243375A - 选择性syk抑制剂的使用方法及药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供使用Syk抑制剂(例如选择性Syk抑制剂化合物1或其药学上可接受的盐)治疗眼睛的过敏性和/或炎性疾病或病症的方法。还提供了可用于所述方法的药物组合物，特别是滴眼剂眼科组合物，其包含化合物1或其药学上可接受的盐。

Description

选择性SYK抑制剂的使用方法及药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年3月9日提交的美国临时申请62/641,094号及2018年4月27日提交的62/663,999号的权益，通过引用将它们整体合并至本申请中。
技术领域
本公开涉及治疗眼科疾病(例如过敏性结膜炎和眼部炎症性疾病)的方法以及用于该方法的药物组合物。
背景技术
数以百万计的美国人患有眼睛过敏疾病。对于眼部过敏疾病，大多数批准的治疗方法是抗组胺药、肥大细胞稳定剂或两者兼而有之，这些药物的主要作用是减轻早期过敏反应的体征和/或症状。传统的肥大细胞稳定剂功效有限。具有抗组胺活性的药物在过敏反应的急性期可以更剧烈地起作用，但是通常比起发红或肿胀更能止痒。尽管有效，但抗组胺药和抗组氨酸/肥大细胞稳定剂并不能完全减轻体征和症状，而且大部分患者对其缓解作用并不完全满意。类固醇也可用于更严重的情况，但通常以急性方式给药疗效有限，需要长时间给药，并且当长期作为局部滴眼液长期给药时会产生副作用。需要新的治疗方法，这些方法应起效快，作用时间长，更好地治疗体征和症状，并且重复给药更安全。也有证据表明，许多眼睛过敏患者表现出持续的晚期炎症反应，因而需要抗过敏药物，这些药物不仅对急性过敏反应的治疗有效，而且对因重叠的和持续的过敏原暴露而引起的更复杂的慢性炎症环境也有效。市场上现有的治疗方法不足以解决持续的或正在进行的过敏反应或这种反应的炎症部分。
干眼症是相对常见的病症，其特点是角膜的泪膜保护不足。传统上，干眼症的治疗方法有眼睑卫生、局部抗生素(红霉素或杆菌肽软膏)、口服四环素类(四环素、多西环素或米诺环素)、消炎化合物(环孢素)和皮质类固醇激素，这些治疗通常很耗时、令人沮丧并且经常是无效的或效果不定。全世界有数以千万计的人受到干眼症的影响，据估计，有近500万年龄在50岁以上的美国人患有干眼症。其中，三百万是妇女，一百五十万是男子。老年人经常会眼睛干涩，但任何年龄的人都会出现干眼症。干眼症也受环境因素影响，也可能由长时间的视觉作业引起。干眼症是一种潜在的致残疾病，会对视力相关的生活质量产生不利影响。当前的治疗选择是有限的且昂贵的。尽管干眼症的发病率很高，但仍然是治疗上的挑战。因此，仍然需要治疗干眼症的新疗法。
干眼症，也称为干燥性角膜结膜炎(KCS)，可以是暂时性疾病或慢性病。严重的干眼症是一种衰竭性疾病，影响全世界数以百万计的患者，并可能使某些患者瘫痪。这些人中有数百万处于最严重的形式。这种疾病通常会导致严重的眼部不适，导致生活质量发生巨大变化，引起眼表健康状况不佳，大大降低视敏度并威胁视力。患有严重干眼症的患者会对光和风产生敏感性，从而阻止在户外度过大量时间，并且由于不适而经常无法阅读或开车。
除了过敏以外，需要用于治疗眼部疾病和病症的新型抗炎剂。目前，类固醇之类的疗法在持久时间段(例如超过几周)内重复给药时，具有众所周知的眼部副作用。因此，需要与现有的消炎药同等或更有效和/或更安全的治疗。
发明内容
本文提供了使用Syk抑制剂治疗眼科过敏性疾病、干眼症和/或炎性疾病的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗眼科疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的Syk抑制剂局部施用于有此需要的患者的眼部。
在一些实施方案中，提供了一种使用2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-(嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(一种特异性Syk抑制剂)或其盐治疗眼科疾病的方法。
2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-(嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(本文也称化合物1)的结构式如下：
Figure BDA0002671284120000021
它描述于US专利8,318,755号，通过引用将其全部合并至本文。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于治疗眼科疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该眼科疾病或病症是过敏性和/或炎性的，包括一种或多种以下疾病：过敏性结膜炎(也称为眼部过敏或眼睛过敏，包括急性过敏性结膜炎、慢性过敏性结膜炎、暂时性过敏性结膜炎、持续性过敏性结膜炎、季节性过敏性结膜炎或常年性过敏性结膜炎)、鼻结膜炎、干眼症、角膜结膜炎、眼部炎症、眼表或眼睑炎症(例如干眼症、眼睑炎、翼状胬肉、周围角膜浸润、角膜移植术后期、睑裂斑炎、巩膜表层炎、巩膜炎、角膜炎、真菌性角膜炎、眼睑皮炎、细菌性和病毒性结膜炎、异位性角结膜炎(AKC)、神经营养性角膜炎、GVHD移植物与宿主疾病)、其他眼表炎症、刺激和/或充血和/或眼前房疾病(例如前葡萄膜炎、术后炎症、虹膜炎)、春季角结膜炎(VKC)、巨乳头结膜炎(GPC)、神经营养性角膜炎、GVHD移植物与宿主疾病、创伤性和术后性虹膜炎、葡萄膜炎、睑裂黄斑、翼状胬肉、隐形眼镜引起的干眼症、眼球的睑结膜和球结膜、角膜和眼前段的其他类固醇反应性炎症、后葡萄膜炎、视网膜疾病(如黄斑水肿伴囊性黄斑水肿)、糖尿病性黄斑水肿、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、眼睛发红、眼睛肿胀/球结膜水肿、眼睑肿胀，眼睑充血和眼睛发痒、眼球的睑结膜和球结膜、角膜和眼前段的类固醇反应性炎症以及需要使用皮质类固醇的眼部疾病。在一些实施方案中，该眼科疾病或病症是急性或慢性过敏性结膜炎，其可以是季节性、常年性、暂时性或持续性过敏性结膜炎。
在一些实施方案中，所述方法治疗眼前段炎性疾病。在一些实施方案中，所述方法治疗眼表炎性疾病，例如干眼症、眼睑炎、翼状胬肉、周围角膜浸润、角膜移植术后期、睑裂斑炎、巩膜表层炎、巩膜炎、异位性角结膜炎、春季角结膜炎、真菌性角膜炎(通过TLR信号转导作用)、细菌性或病毒性结膜炎(治疗炎性部分，不一定作为抗感染剂)、眼球的睑结膜和球结膜、角膜和眼前段的类固醇反应性炎症以及需要使用皮质类固醇的其他眼部疾病。在一些实施方案中，所述方法治疗前房炎性疾病，如前葡萄膜炎、手术后炎症或创伤性和手术后虹膜炎。
在一些实施方案中，该方法治疗过敏性结膜炎的一种或多种体征/症状，包括发红、发痒、眼睑肿胀、结膜肿胀、不适、泪液分泌增加、对光敏感、角膜炎、角膜着色(cornealstaining)、结膜着色、或眼部炎症的标记物(markers)等。在一些实施方案中，该方法治疗干眼症的一种或多种体征和/或症状，包括不适、干涩、砂砾感、干涩、灼热、角膜炎、结膜发红、结膜着色、角膜着色、泪液分泌减少、泪膜破裂时间减少、生活质量降低、视觉功能降低。
在一些实施方案中，该方法治疗干眼症。
在一些实施方式中，本文提供了一种治疗眼科疾病或病症的方法，该方法包括每天一次、每天两次、每天三次或每天四次向有需要的患者局部施用约0.001mg至约1mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该方法包括向患者的每只眼睛施用约0.001mg至约1mg的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，提供了适用于治疗眼科疾病或病症的药物组合物，特别是滴眼剂形式的眼科组合物，其包含化合物1或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的媒介物。
在一些实施方案中，本文提供了包含化合物1或其药学上可接受的盐、缓冲剂、张力调节剂和媒介物(例如水)的滴眼剂眼科组合物。在一些实施方案中，该滴眼剂眼科组合物还包含防腐剂。在一些实施方案中，该滴眼剂眼科组合物还包含缓和剂、表面活性剂或聚合物体系。
本文所述的滴眼剂眼科组合物所包含的化合物1或其药学上可接受的盐的量为约0.001％至约10％；约0.01％至约10％；约0.05％至约10％；约0.1％至约10％；约0.2％至约7％；约0.3％至约5％；约0.4％至约2％；或约0.5％至约1％w/w。在一些实施方案中，该滴眼剂眼科组合物包含约0.5％至约1％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该滴眼剂眼科组合物包含约0.5％或约1％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该滴眼剂眼科组合物包含化合物1HCl盐。
在一些实施方案中，所述张力调节剂是甘油(也称为丙三醇)、NaCl和KCl中的一种或多种。在一些实施方案中，该滴眼剂眼科组合物包含约0.1％至约5％w/w的张力调节剂。在一些实施方案中，该滴眼剂眼科组合物包含约0.2％至约2％w/w的张力调节剂。在一些实施方案中，该滴眼剂眼科组合物包含约0.5％至约1.5％w/w的张力调节剂。在一些实施方案中，该滴眼剂眼科组合物包含约0.5％w/w的张力调节剂。在一些实施方案中，该滴眼剂眼科组合物包含约1.5％w/w的张力调节剂。在一些实施方案中，该滴眼剂眼科组合物包含约1％至约2％w/w的甘油。在一些实施方案中，该滴眼剂眼科组合物包含约1.5％w/w的甘油。
在一些实施方案中，该滴眼剂眼科组合物包含约0.005％至约0.02％w/w的防腐剂。在一些实施方案中，该滴眼剂眼科组合物包含约0.01％w/w的防腐剂。在一些实施方案中，所述防腐剂是苯扎氯铵。在一些实施方案中，该滴眼剂眼科组合物包含约0.005％至约0.02％w/w的苯扎氯铵。在一些实施方案中，该滴眼剂眼科组合物包含约0.01％w/w的苯扎氯铵。在一些实施方案中，该滴眼剂眼科组合物不包含防腐剂。
在一些实施方案中，所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，所述缓冲剂是约5mM至约20mM的磷酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，所述缓冲剂是约10mM的磷酸盐缓冲剂。
在一些实施方案中，所述媒介物包含水，并且所述滴眼剂眼科组合物是水性眼科组合物。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.1％至约2％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐、约1％至约2％w/w的张力调节剂、约0.005％至约0.02％w/w的防腐剂以及用水配制的缓冲剂(buffer in water)，并且具有约5.5到7.5的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.1％至约2％w/w的化合物1HCl盐、约1％至约2％w/w的张力调节剂、约0.005％至约0.02％w/w的防腐剂以及用水配制的缓冲剂，并且具有约5.5到7.5的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.1％至约2％w/w的化合物1HCl盐、约1％至约2％w/w的甘油、约0.005％至约0.02％w/w的苯扎氯铵以及用水配制的缓冲剂，并且具有约5.5到7.5的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.1％至约2％w/w的化合物1HCl盐、约1％至约2％w/w的甘油、约0.005％至约0.02％w/w的苯扎氯铵以及用水配制的缓冲剂，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.1％至约2％w/w的化合物1HCl盐、约1.5％w/w的甘油、约0.005％至约0.02％w/w的苯扎氯铵以及用水配制的缓冲剂，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％至约1％w/w的化合物1HCl盐、约1％至约2％w/w的甘油、约0.005％至约0.02％w/w的苯扎氯铵以及用水配制的磷酸盐缓冲剂，并且具有约5.5到7.5的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％至约1％w/w的化合物1HCl盐、约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵以及约10mM的用水配制的磷酸盐缓冲剂，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％w/w的化合物1HCl盐、约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵以及约10mM的用水配制的磷酸盐缓冲剂，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约1％w/w的化合物1HCl盐、约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵以及约10mM的用水配制的磷酸盐缓冲剂，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，所述水性眼科组合物不含稳定剂。
在一些实施方案中，所述水性眼科组合物还包含稳定剂。
本文还提供了使用和制备本文所描述的组合物的方法。
这些以及其他实施方案将在下文更详细地描述。
附图简述
图1显示了在实施例6中所述的小鼠实验中，在结膜变应原激发前后的平均充血分数的变化。
图2A显示了使用体内共聚焦显微镜评估结膜的基线成像，以评估微脉管系统，并按实施例7中所述从0(无白细胞)至4(可见细胞炎症)的等级对炎症评分。图2B显示了治疗后8小时的变应原激发后结膜的成像。在图1和2中，从左至右：媒介物(N＝3)，
Figure BDA0002671284120000061
组合物B，1％的化合物1(N＝7)和组合物A，0.5％的化合物1(N＝5)。
详细描述
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。如本文所用，除非另有说明，否则以下术语具有以下含义。与本文描述的那些相似或等同的任何方法、装置和材料都可以用于本文描述的组合物和方法的实践中。提供以下定义以促进对本文中经常使用的某些术语的理解，并不意味着限制本公开的范围。本文引用的所有参考文献均通过引用整体并入。
本申请中使用的标题仅用于参考目的，并且不以任何方式限制本公开。
术语“包括”及其变体，例如“包含”，应以开放的、包容性的意义来解释，即“包括但不限于”。当用于定义组合物和方法时，“基本上由...组成”或其语法变体应表示排除对预期用途的组合物和方法具有任何实质性意义的其他元素，但不排除不会实质性影响该组合物或方法的特征的元素。“由...组成”或其语法变体应表示排除未特别叙述的元素。由这些过渡术语中的每一个定义的实施方案都在本公开的范围内。例如，当组合物被描述为包含成分A、B和C时，基本上由A、B和C组成的组合物以及由A、B和C组成的组合物独立地属于本公开的范围。
这里要注意的是，如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”等包括复数指示物，除非上下文另外明确指出。例如，术语“药学上可接受的媒介物”包括提及一种和一种以上药学上可接受的媒介物。
术语“约”是指给定值或范围的±20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％以内。在一个实施例中，约意味着给定值或范围的±5％。在另一个实施方案中，“约”是指给定值或范围的±4％。在另一个实施例中，“约”是指给定值或范围的±3％。在另一个实施例中，“约”是指给定值或范围的±2％。在另一个实施方案中，“约”是指给定值或范围的±1％。在另一个实施方案中，“约”是指给定值或范围的±0.5％。在另一个实施方案中，“约”是指给定值或范围的±0.05％。术语“约x”包括值“”x。
术语“给药”是指将药剂引入患者。可以给予治疗量，其可以由主治医师等确定。当与化合物或组合物结合使用时，相关的术语和短语“施用”和“给药”(和语法等效物)既指直接给药(可以由医疗专业人员对患者给药或患者通过自我给药)和/或间接给药(这可以是开处方的行为)。给药需要将药物递送给患者。
术语“剂量(dose)”和“剂量(dosage)”是指单次给予患者的活性成分(例如化合物1或其药学上可接受的盐)的总量。术语“剂量(dose)”和“剂量(dosage)”在本文可互换使用。
“治疗有效量”或“治疗量”是指当施用于患有病症或疾病的患者时将具有预期的治疗作用(例如减轻或治愈疾病、缓解、减轻、减轻或消除患者病症或疾病的一种或多种症状或表现)的药物或药剂的量。治疗作用不一定通过给药一次而发生，而是可以在一段时间(例如一天、两天、三天、四天、五天、一周、两周、三周、一个月等或根据需要且适当的时间段)的一系列剂量给药后发生。
术语“药学上可接受的”是指对于体内(优选人)的施用通常是安全且无毒的。
术语“患者”是指哺乳动物，例如人、牛、大鼠、小鼠、狗、猫、猴、猿、山羊、绵羊、牛、马或鹿。如本文所述的患者可以是人类。在一些实施方案中，患者是成人。在一些实施方案中，患者是儿童或青少年。
“治疗”定义为用试剂作用于疾病、病状或病症以减少或改善该疾病、病症或病状和/或其症状的有害的或任何其他不希望的作用。如本文所用，治疗涵盖人类患者的治疗，并且包括：(a)在确定为易患该疾病或病症但尚未被诊断为患有该疾病或病症的患者中降低该疾病或病症发生的风险，(b)阻碍疾病或病症的发展，和/或(c)缓解疾病或病症，即引起疾病或病症的消退和/或缓解疾病或病症的一种或多种症状。为了治疗眼科疾病或病症，有益的或期望的临床结果包括但不限于减轻或消除过敏反应和/或炎症，减轻或消除眼科疾病的一种或多种症状，例如减少或消除眼痒，和/或减少或消除结膜发红，减轻眼部不适，减少角膜或结膜着色等，包括本文提供的任何其他症状或症状的组合。
如本文所用，“％w/w”是指基于包含该组分的组合物的总重量，该组分的重量。例如，如果在100mg组合物中组分1以50mg的量存在，则组分1以50％w/w的量存在。应当理解，除非另外明确说明，否则“％w/w”是指试剂或赋形剂相对于本文所述的组合物的总重量的百分比。除非明确说明，否则本文所述的重量百分比不包括容器的重量。
治疗方法
本文提供了使用Syk抑制剂治疗眼科疾病的方法。在一些实施方案中，提供了一种治疗眼科疾病或病症的方法，该方法包括将治疗有效量的Syk抑制剂局部施用于有需要的患者的眼睛。在一些实施方案中，本文提供了Syk抑制剂在眼科疾病或病症的治疗中的用途。在一些实施方案中，本文提供了Syk抑制剂在制备用于治疗眼科疾病或病症的药物中的用途。
在一些实施方案中，该Syk抑制剂以眼科组合物的形式每天施用一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，可以通过缓释药物递送机制来施用该Syk抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括每天一次、每天两次或每天三次向有需要的患者的眼睛局部施用约0.001mg至约10mg的该Syk抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括向有需要的患者每天一次、每天两次或每天三次施用约0.001mg、约0.005mg、约0.01mg、约0.05mg、约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg或约8mg或任何两个值之间的任何范围(包括端点在内)的Syk抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括每天一次、每天两次、每天三次或每天四次向有需要的患者的眼睛局部施用一滴或两滴包含Syk抑制剂的眼科组合物。
在一些实施方案中，本文提供了一种用于治疗眼科疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供化合物1或其药学上可接受的盐在治疗眼科疾病或病症中的用途。在一些实施方案中，本文提供化合物1或其药学上可接受的盐在制备用于治疗眼科疾病或病症的药物中的用途。
化合物1的化学名称为：2-((1R,2S)-2-氨基环己基氨基)-4-(3-(嘧啶-2-基)苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺，结构式为：
Figure BDA0002671284120000091
它描述于US专利8,318,755号，通过引用将其全部合并至本文。
化合物1或其药学上可接受的盐在本文中也称为活性成分或API。化合物1的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其抗衡离子在盐的药物剂量中对患者无毒，例如乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、荧光庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸、马来酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、氢卤化物(例如盐酸盐和氢溴酸盐)、硫酸盐，磷酸盐、硝酸盐、氨基硫酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、亚甲基双-b-羟萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙磺酸盐、二对甲苯酒石酸盐、乙磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎尼酸盐等等。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐是化合物1的甲酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐或盐酸盐中的一种或多种。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐是化合物1的甲酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐或盐酸盐中的一种或多种。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐是化合物1的盐酸盐，也称为化合物1的HCl盐或化合物1氢氯化物。在一些实施方案中，所述眼科组合物(例如水性眼科组合物)包含化合物1的阳离子和本文所述的酸的阴离子。
在一些实施方案中，该眼科疾病或病症是过敏性和/或炎性的，包括一种或多种以下疾病：过敏性结膜炎(也称为眼部过敏或眼睛过敏，包括急性过敏性结膜炎、慢性过敏性结膜炎、暂时性过敏性结膜炎、持续性过敏性结膜炎、季节性过敏性结膜炎或常年性过敏性结膜炎)、鼻结膜炎、干眼症、角膜结膜炎、眼部炎症、眼表或眼睑炎症(例如干眼症、眼睑炎、翼状胬肉、周围角膜浸润、角膜移植术后期、睑裂斑炎、巩膜表层炎、巩膜炎、角膜炎、真菌性角膜炎、眼睑皮炎、细菌性和病毒性结膜炎、异位性角结膜炎(AKC)、神经营养性角膜炎、GVHD移植物与宿主疾病)、其他眼表炎症、刺激和/或充血和/或眼前房疾病(例如前葡萄膜炎、术后炎症、创伤性和术后性虹膜炎)、春季角结膜炎(VKC)、虹膜炎、葡萄膜炎、睑裂黄斑、翼状胬肉、隐形眼镜引起的干眼症、眼球的睑结膜和球结膜、角膜和眼前段的类固醇反应性炎症、后葡萄膜炎、视网膜疾病(如黄斑水肿伴囊性黄斑水肿)、糖尿病性黄斑水肿、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、眼睛发红、眼睛肿胀、眼睑肿胀和眼睛发痒以及需要使用皮质类固醇的眼部疾病。在一些实施方案中，该眼科疾病或病症是急性或慢性过敏性结膜炎，其可以是季节性、常年性、暂时性或持续性过敏性结膜炎。
在一些实施方案中，该眼科疾病或病症是以下疾病中的一种或多种：过敏性结膜炎(例如急性过敏性结膜炎、慢性过敏性结膜炎、暂时性过敏性结膜炎、持续性过敏性结膜炎、季节性过敏性结膜炎或常年性过敏性结膜炎)、鼻结膜炎、干眼症、角膜结膜炎、眼睑炎、眼睑皮炎、眼睑结膜炎、病毒性结膜炎、细菌性结膜炎、由病毒、细菌或真菌引起的其他感染、眼部炎症、刺激和/或充血、眼表、眼睑或眼前房或后房的炎症、异位性角结膜炎(AKC)、春季角结膜炎(VKC)、神经营养性角膜炎、GVHD移植物与宿主疾病、创伤性和术后性虹膜炎、虹膜炎、巩膜表层炎、角膜炎、葡萄膜炎、睑裂黄斑、翼状胬肉、隐形眼镜引起的干眼症、后葡萄膜炎、视网膜疾病(如黄斑水肿伴囊性黄斑水肿)、糖尿病性黄斑水肿、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、眼睛发红、眼睑肿胀、眼睑充血、眼睛肿胀和眼睛发痒、眼球的睑结膜和球结膜、角膜和眼前段的类固醇反应性炎症以及需要使用皮质类固醇的眼部疾病。在一些实施方案中，该眼科疾病或病症是急性或慢性过敏性结膜炎，其可以是季节性、常年性、暂时性或持续性的。
在一些实施方案中，所述眼科疾病或病症是眼前段炎性疾病。在一些实施方案中，眼科疾病或病状是眼表炎性疾病，例如干眼症、眼睑炎、翼状胬肉、周围角膜浸润、角膜移植术后期、睑裂斑炎、巩膜表层炎、虹膜炎、异位性角结膜炎、春季角结膜炎、真菌性角膜炎(通过TLR信号转导作用)、细菌性或病毒性结膜炎(治疗炎性部分，不一定作为抗感染剂)、眼球的睑结膜和球结膜、角膜和眼前段的类固醇反应性炎症以及需要使用皮质类固醇的眼部疾病。在一些实施方案中，所述眼科疾病或病症是前房炎性疾病，例如前葡萄膜炎、手术后炎症或创伤性或手术后虹膜炎。
在一些实施方式中，该方法治疗眼科疾病或病症的症状，包括充血、发炎、刺激、眼睑肿胀、眼睑充血、球结膜水肿(结膜肿胀)、泪液分泌增加、瘙痒、灼热、异物感和/或其他不适、干涩、沙粒感、灼热、角膜炎、结膜发红、结膜着色、角膜着色、流泪减少、泪膜破裂时间减少、生活质量下降、视觉功能下降或以上的组合。干眼的症状包括但不限于眼睛的刺痛或灼烧；沙粒感或沙砾感，如同眼中有异物；非常严重的干眼期后出现过多的眼泪；眼睛有细腻的分泌物；眼睛疼痛和发红；视力模糊的发作；重睑(heavy eyelid)；情绪紧张时无法哭泣；隐形眼镜不舒服；在阅读、计算机上工作或需要持续视觉关注的任何活动时耐受度降低；以及眼疲劳。
在一些实施方案中，该方法治疗急性或慢性过敏性结膜炎的症状，包括眼痒、发红(例如结膜发红、巩膜发红和睫状体发红)、炎症、眼睑肿胀、球结膜水肿、泪液分泌增加和对光敏感。
在一些实施方案中，该方法进一步治疗一种或多种其他过敏症状，包括鼻过敏症状，例如鼻充血、鼻液溢和鼻瘙痒、耳瘙痒或喉部瘙痒和过敏性头痛。
在一些实施方案中，该方法治疗干眼症的症状，包括刺痛感和/或灼烧感、沙砾感、过多眼泪发作、细腻分泌物、疼痛、发红、视力模糊、重睑、无法哭泣、不适(例如，当戴隐形眼镜时)、视觉注意力的耐受度降低以及眼疲劳。
在一些实施方式中，过敏性结膜炎是由常年性过敏原(例如猫皮屑、狗皮屑、尘螨和/或蟑螂)和/或季节性过敏原(例如树、草和/或豚草的花粉)或污染物引起的。在一些实施方案中，干眼是由环境因素、营养、炎性疾病、全身性疾病、水合作用水平、遗传因素、神经营养病症或疾病、神经系统状况或泪膜的其他功能障碍(泪液产生、粘液产生、脂质产生)或其他眼表失调引起的。
在一些实施方案中，该眼科疾病或病症是过敏性和/或炎性的，包括一种或多种以下疾病的体征和/或症状：过敏性结膜炎(包括急性过敏性结膜炎、慢性过敏性结膜炎、季节性过敏性结膜炎或常年性过敏性结膜炎)、鼻结膜炎、干眼症、角膜结膜炎、眼睑炎、眼睑皮炎、眼睑结膜炎、翼状胬肉、角膜移植术后期、睑裂斑炎、表虹膜炎(epiiritis)、虹膜炎、角膜炎、周围角膜浸润、真菌性角膜炎、细菌和病毒性结膜炎、术后炎症、眼部炎症、眼表、眼睑或眼前房或后房的炎症、异位性角结膜炎(AKC)、春季角结膜炎(VKC)、巨乳头结膜炎(GPC)、神经营养性角膜炎、GVHD移植物与宿主疾病、创伤性或术后性虹膜炎、葡萄膜炎、睑裂黄斑、翼状胬肉、隐形眼镜引起的干眼症、其他眼表炎症、刺激和/或充血、后葡萄膜炎、视网膜疾病、糖尿病性黄斑水肿、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、眼睛发红、眼睑肿胀、眼睑充血、眼睛肿胀和眼睛发痒、眼球的睑结膜和球结膜、角膜和眼前段的类固醇反应性炎症以及需要使用皮质类固醇的眼部疾病。
在一些实施方案中，所述眼科疾病或病症是干眼、眼睑炎、翼状胬肉、周围角膜浸润、角膜移植术后期、睑裂斑炎、表虹膜炎/虹膜炎、异位性角膜结膜炎、真菌性角膜炎、过敏、AKC、VKC、GPC、细菌或病毒性结膜炎、前葡萄膜炎、创伤性或术后虹膜炎、眼睑肿胀、眼睛发红、刺激、眼表炎症或术后炎症中的一种或多种。
在一些实施方案中，减少或消除了眼睛发红、发炎、肿胀、不适、眼泪分泌增加和眼睛瘙痒、角膜炎、角膜着色、结膜着色或炎症标记物中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述眼科疾病是干眼症、过敏性结膜炎、角膜结膜炎(sicca)、角膜炎、眼睑炎、翼状胬肉、周围角膜浸润、角膜移植术后期、睑裂斑炎、表虹膜炎/虹膜炎、异位性角膜结膜炎、真菌性角膜炎、细菌和病毒性结膜炎、前葡萄膜炎或术后炎症及其体征和/或症状中的一种或多种。
另外，被FDA接受的过敏临床模型即结膜变应原激发(CAC)可能是筛选和开发新产品的标准。CAC可用于筛选新型抗炎药，以识别除明确用于过敏以外的其他状况和疾病的潜在用途。CAC可用于剂量范围规划(ranging)，概念验证和特定抗炎作用的识别。
化合物1或其药学上可接受的盐可以以合适的组合物施用，例如以溶液、悬浮液、乳剂、软膏、凝胶、喷雾剂、储药制剂(depot)或缓释制剂植入物或储药制剂等形式施用，可以局部以滴眼液或眼内注射、植入物或插入物施用，也可以全身性施用。当局部施用时，化合物1或其药学上可接受的盐可以施用给一只或两只眼睛。可以将其施用于裸眼、带隐形眼镜的眼睛，或在隐形眼镜或隐形眼镜包装溶液之内或之上。化合物1或其药学上可接受的盐可以一天一次、一天两次、一天三次、一天四次施用，或以全天中适当的间隔更多次地施用，或根据需要施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐每天给药一次。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐每天给药两次。在一些实施方案中，化合物1以包含化合物1或其药学上可接受的盐和药学上可接受的媒介物的眼科组合物的形式给药。药学上可接受的媒介物包括适用于眼科用途的载体、稀释剂或赋形剂，例如，通常来讲，可接受的媒介物本身不会产生不希望的刺激，并且不会引发分泌出夹带活性成分的眼泪。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以本文所述的组合物施用。
在一些实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐可以通过随时间释放化合物1的缓释药物递送系统来施用。例如，缓释药物递送系统可以向有需要的患者的眼睛递送约0.001mg至约10mg的化合物1。在一些实施方案中，该方法包括向患者的眼睛施用约0.001mg、约0.005mg、约0.01mg、约0.05mg、约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg或约8mg或任何两个值之间的任何范围(包括端点)的化合物1。缓释药物递送系统可以在约1分钟、约2分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约1天、约1周、约1个月或约1年的时间内递送化合物1。在一些实施方案中，化合物1可以在执业医师确定的时间段内施用。
在一些实施方案中，该方法进一步包括施用另一种药剂，例如抗组胺药、血管收缩药、抗生素、抗炎药、免疫抑制剂、用于缓解干眼或不适或体征的药剂、抗血管剂、抗纤维化剂、抗血管生成剂、伤口愈合剂等，可以是固定的组合形式，也可以是伴随或辅助给药的形式。
药物组合物
本文还提供了适合于治疗眼科疾病或病症(例如本文所述的那些)的药物组合物，特别是滴眼剂眼科组合物，其包含化合物1或其药学上可接受的盐和药学上可接受的液体媒介物。滴眼剂液体媒介物本质上可以是水性或非水性的。在一些实施方案中，媒介物包含水，并且该滴眼剂眼科组合物是水性眼科组合物。
在一些实施方案中，本文提供的组合物是适合用作滴眼剂的稳定的澄清液体，其具有最少数量的赋形剂，所述赋形剂递送有效量的活性成分并且对眼睛产生最小的或不产生副作用或不适。
在一些实施方案中，该眼科组合物(例如水性眼科组合物)包含化合物1的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐是甲酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐或盐酸盐中的一种或多种。在一些实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐是化合物1HCl盐。
在一些实施方案中，该眼科组合物(例如水性眼科组合物)包含化合物1和/或化合物1的阳离子，以及酸的阴离子。在一些实施方案中，酸的阴离子是甲酸根阴离子、草酸根阴离子、马来酸根阴离子、柠檬酸根阴离子、磷酸根阴离子或氯离子(Cl-)中的一种或多种。
在一些实施方案中，提供了包含化合物1或其药学上可接受的盐、液体媒介物和赋形剂的滴眼剂眼科组合物，其可以包含缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、增溶剂、防腐剂、表面活性剂、缓和剂、增粘剂、螯合剂、抗氧化剂和渗透促进剂。
在一些实施方案中，提供了包含化合物1或其药学上可接受的盐、水和赋形剂的水性眼科组合物，其可以包含缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、防腐剂、表面活性剂、缓和剂、增粘剂、螯合剂、抗氧化剂和渗透促进剂中的一种或多种。
在一些实施方案中，提供了通过以下方法制备的水性眼科组合物，所述方法包括将化合物1或其药学上可接受的盐、水和赋形剂混合，所述赋形剂可以包含缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、防腐剂、表面活性剂、缓和剂、增粘剂、螯合剂、抗氧化剂和渗透促进剂中的一种或多种。在一些实施方案中，该方法进一步包括调节组合物的pH。
在一些实施方案中，所述水性眼科组合物是澄清溶液。在其他实施方案中，所述眼科组合物可以是非水性液体。
在一些实施方案中，所述缓冲剂选自硼酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂和乙酸盐缓冲剂或其组合。
在一些实施方案中，所述张力调节剂是甘油(也称为丙三醇)、氯化钠(NaCl)、氯化钾(KCl)、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇(PEG)、PEG 3350、柠檬酸镁、乳果糖和胶体渗透剂(例如五价淀粉、半淀粉、明胶多肽、右旋糖酐、白蛋白、藻酸盐和结晶纤维素衍生物)或其组合中的一种或多种。在一些实施方案中，张力调节剂是甘油、NaCl和KCl中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述防腐剂选自氯丁醇、脱氢乙酸钠、苯扎氯铵(BAC)、十六烷基吡啶鎓氯化物、苯乙醇、对羟基苯甲酸酯(例如甲酯、乙酯、丙酯或丁酯)、苄索氯铵、过硼酸钠，sepazonium、碘、聚季铵盐(polyquad)、亚氯酸钠和次氯酸或其组合。在一些实施方案中，防腐剂是苯扎氯铵。
在一些实施方案中，增粘剂选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、硫酸软骨素及其盐或它们的组合。
螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸钠和柠檬酸。
稳定剂的实例包括乙二胺四乙酸钠、亚硫酸氢钠和如在美国专利申请公开2007/0265234号(通过引用整体并入本文)中所定义的稳定剂。
在一些实施方案中，稳定剂是聚山梨酯(例如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60或聚山梨酯80)、PEG-35蓖麻油(例如PEG-30蓖麻油、PEG-33蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-36蓖麻油或PEG-40蓖麻油)和聚乙烯吡咯烷酮(也称为聚维酮或PVP，例如PVP K20、PVPK25、PVP K29/32、PVP K32、PVP K35和PVP K40)中的一种或多种。
增溶剂的实例包括但不限于聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇、聚山梨酸酯80、聚氧乙烯单硬脂酸酯和半氟化烷烃。
在一些实施方案中，所述眼科组合物(例如水性眼科组合物)不包含稳定剂或增溶剂。
预期滴眼剂可以是25μL(微升)至50μL。在一些实施方案中，将滴眼剂以每只眼1至2滴施用于患者。作为非限制性实例，单滴5至10mg/mL化合物1的组合物可包含0.125mg至0.5mg的化合物1。因此，在非限制性实例中，患者每只眼睛接收多达2滴(总共1mg)，(两只眼睛共2mg)，每天两次，因而每天总共给患者施用4mg。
本文所述的眼科组合物(例如水性眼科组合物)可以包含或递送至眼睛的化合物1或其药学上可接受的盐，其量(％w/w)为约0.001％至约10％；约0.01％至约10％；约0.05％至约10％；约0.1％至约1％；约0.1％至约2％；约0.1％至约5％；约0.1％至约10％；约0.2％至约7％；约0.3％至约5％；约0.4％至约2％；或约0.5％至约1％w/w。在一些实施方案中，该眼科组合物(例如水性眼科组合物)所包含的化合物1或其药学上可接受的盐的量(％w/w)为约0.001％至约7％；约0.001％至约5％；约0.001％至约2％；或约0.001％至约1％w/w。在一些实施方案中，该眼科组合物(例如水性眼科组合物)所包含的化合物1或其药学上可接受的盐的量(％w/w)为约0.01％至约7％；约0.01％至约5％；约0.01％至约2％；或约0.01％至约1％w/w。例如，该眼科组合物(例如水性眼科组合物)可包含(％w/w)约0.001％、约0.005％、约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、约1.5％、约1.6％、约1.7％、约1.8％、约1.9％、约2％、约2.1％、约2.2％、约2.3％、约2.4％、约2.5％、约2.6％、约2.7％、约2.8％、约2.9％或约3％w/w或任何两个数字之间的任何范围(包括端点值)的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该眼科组合物(例如水性眼科组合物)包含约0.5％至约1％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该眼科组合物(例如水性眼科组合物)包含约0.5％或约1％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，该眼科组合物(例如水性眼科组合物)的pH为约5.5至约8。在一些实施方式中，该眼科组合物(例如水性眼科组合物)的pH为约6至约7.5。在一些实施方案中，该眼科组合物(例如水性眼科组合物)的pH为约6.5至约7.3。在一些实施方案中，该眼科组合物(例如水性眼科组合物)的pH为约6.8至约7.2。在一些实施方案中，该眼科组合物(例如水性眼科组合物)的pH为约7。在一些实施方案中，该眼科组合物(例如水性眼科组合物)的pH为约5.5至约7。在一些实施方案中，该眼科组合物(例如水性眼科组合物)的pH为约5.7至约6.5。在一些实施方案中，该眼科组合物(例如水性眼科组合物)的pH为约5.9至约6.3。在一些实施方案中，该眼科组合物(例如水性眼科组合物)的pH为约6至约6.2。在一些实施方案中，该眼科组合物(例如水性眼科组合物)的pH为约6。
在一些实施方案中，通过氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、柠檬酸、磷酸、乙酸和盐酸中的一种或多种调节组合物的pH。
在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐、调节组合物的pH的缓冲剂和水。在一些实施方案中，缓冲剂选自硼酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂和乙酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，取决于所选择的特定缓冲剂，眼科组合物中缓冲剂的浓度为约1mM至约150mM或更高。在一些实施方案中，缓冲剂的浓度小于100mM，例如约1mM至约25mM，或约1mM至约20mM。
在一些实施方案中，缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂或磷酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂是约5mM至约20mM的柠檬酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂是约5mM至约20mM的磷酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂是约10mM的柠檬酸盐缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂是约10mM的磷酸盐缓冲剂。
在一些实施方案中，该水性眼科组合物的渗透压为约200至约350mOsm/kg。在一些实施方案中，该水性眼科组合物的渗透压为约230至约310mOsm/kg。
在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐、用于调节组合物的渗透压的张力调节剂和水。
在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含约0.1％至约5％w/w的张力调节剂。在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含约0.2％至约2％w/w的张力调节剂。在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含约0.5％至约1.5％w/w的张力调节剂。在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含约0.5％w/w的张力调节剂。在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含约1.5％w/w的张力调节剂。在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含约0.2％至约1％w/w的NaCl。在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含约0.5％w/w的NaCl。在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含约1％至约2％w/w的甘油。在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含约1.5％w/w的甘油。
在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含化合物1或其药学上可接受的盐、缓冲剂、张力调节剂和水。
在一些实施方案中，该水性眼科组合物还包含防腐剂以防止分解或微生物生长。
在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含约0.005％至约0.02％w/w的防腐剂。在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含约0.01％w/w的防腐剂。
在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含约0.005％至约0.02％w/w的苯扎氯铵。在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含约0.01％w/w的苯扎氯铵。
在一些实施方案中，该水性眼科组合物还包含稳定剂以防止物理变化，例如沉淀。
在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含约0％至约5％w/w的稳定剂。在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含约1％至约3％w/w的稳定剂。在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含约2％w/w的稳定剂。
在一些实施方案中，稳定剂是聚山梨酯80(PS80，商标名为MontanoxTM 80、
Figure BDA0002671284120000181
TW80和
Figure BDA0002671284120000182
80)、PEG-35蓖麻油(也称为聚氧乙烯35氢化蓖麻油、聚氧-35蓖麻油、聚乙二醇甘油蓖麻酸酯(macrogolglycerol ricinoleate)，商标名为
Figure BDA0002671284120000183
和
Figure BDA0002671284120000184
)和聚维酮K29/32(PVP K29/32，商标名为PlasdoneTMK-29/32)中的一种或多种。在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含约0％至约5％w/w的聚山梨酯80、PEG-35蓖麻油或PVP K29/32。
在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含约1％至约3％w/w的聚山梨酯80、PEG-35蓖麻油或PVP K29/32。在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含约2％w/w的聚山梨酯80、PEG-35蓖麻油或PVP K29/32。
在一些实施方案中，该水性眼科组合物不包含稳定剂，但却惊人地稳定。
在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含增溶剂。增溶剂的实例包括但不限于聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇、聚山梨酸酯80、聚氧乙烯单硬脂酸酯。在一些实施方案中，该水性眼科组合物不包含增溶剂。
在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含增粘剂。
在一些实施方案中，该水性眼科组合物包含螯合剂。在一些实施方案中，螯合剂是乙二胺四乙酸钠或柠檬酸。
在一些实施方案中，提供了一种眼科组合物，其包含约0.1％w/w至约2％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐、张力调节剂、缓冲剂和水。
在一些实施方案中，提供了一种眼科组合物，其包含约0.5％w/w至约1％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐、张力调节剂、缓冲剂和水。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.001％至约2％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐、约1％至约2％w/w的张力调节剂、约0.005％和约0.02％w/w的防腐剂和用水配制的缓冲剂，并且具有约5.5到7.5的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.01％至约2％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐、约1％至约2％w/w的张力调节剂、约0.005％和约0.02％w/w的防腐剂和用水配制的缓冲剂，并且具有约5.5到7.5的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.1％至约2％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐、约1％至约2％w/w的张力调节剂、约0.005％和约0.02％w/w的防腐剂和用水配制的缓冲剂，并且具有约5.5到7.5的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.001％至约2％w/w的化合物1HCl盐、约1％至约2％w/w的张力调节剂、约0.005％和约0.02％w/w的防腐剂和用水配制的缓冲剂，并且具有约5.5到7.5的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.01％至约2％w/w的化合物1HCl盐、约1％至约2％w/w的张力调节剂、约0.005％和约0.02％w/w的防腐剂和用水配制的缓冲剂，并且具有约5.5到7.5的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.1％至约2％w/w的化合物1HCl盐、约1％至约2％w/w的张力调节剂、约0.005％和约0.02％w/w的防腐剂和用水配制的缓冲剂，并且具有约5.5到7.5的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.1％至约2％w/w的化合物1HCl盐、约1％至约2％w/w的甘油、约0.005％和约0.02％w/w的苯扎氯铵和用水配制的缓冲剂，并且具有约5.5到7.5的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.1％至约2％w/w的化合物1HCl盐、约1％至约2％w/w的甘油、约0.005％和约0.02％w/w的苯扎氯铵和用水配制的缓冲剂，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.1％至约2％w/w的化合物1HCl盐、约1.5％w/w的甘油、约0.005％和约0.02％w/w的苯扎氯铵和用水配制的缓冲剂，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％至约1％w/w的化合物1HCl盐、约1％至约2％w/w的甘油、约0.005％和约0.02％w/w的苯扎氯铵和用水配制的磷酸盐缓冲剂，并且具有约5.5到7.5的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％至约1％w/w的化合物1HCl盐、约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵和用水配制的约10mM磷酸盐缓冲剂，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％w/w的化合物1HCl盐、约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵和用水配制的约10mM磷酸盐缓冲剂，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约1％w/w的化合物1HCl盐、约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵和用水配制的约10mM磷酸盐缓冲剂，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％至约1％的化合物1HCl盐、约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵、约2％w/w的聚山梨酯80和用水配制的约10mM柠檬酸盐缓冲剂，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％至约1％w/w的化合物1HCl盐、约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵、约2％w/w的PEG-35蓖麻油和用水配制的约10mM柠檬酸盐缓冲剂，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％至约1％的化合物1HCl盐、约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵、约2％w/w的聚山梨酯80和用水配制的约10mM磷酸盐缓冲剂，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％至约1％w/w的化合物1HCl盐、约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵、约2％w/w的PEG-35蓖麻油和用水配制的约10mM磷酸盐缓冲剂，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％w/w的化合物1HCl盐、约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵、约2％w/w的PVP K29/32和用水配制的约10mM磷酸盐缓冲剂，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.001％至约2％w/w的化合物1和/或其阳离子、Cl-、约1％至约2％w/w的张力调节剂、约0.005％和约0.02％w/w的防腐剂、缓冲剂和水，并且具有约5.5到7.5的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.01％至约2％w/w的化合物1和/或其阳离子、Cl-、约1％至约2％w/w的张力调节剂、约0.005％和约0.02％w/w的防腐剂、缓冲剂和水，并且具有约5.5到7.5的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.1％至约2％w/w的化合物1和/或其阳离子、Cl-、约1％至约2％w/w的张力调节剂、约0.005％和约0.02％w/w的防腐剂、缓冲剂和水，并且具有约5.5到7.5的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.1％至约2％w/w的化合物1和/或其阳离子、Cl-、约1％至约2％w/w的甘油、约0.005％和约0.02％w/w的苯扎氯铵、缓冲剂和水，并且具有约5.5到7.5的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.1％至约2％w/w的化合物1和/或其阳离子、Cl-、约1％至约2％w/w的甘油、约0.005％和约0.02％w/w的苯扎氯铵、缓冲剂和水，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.1％至约2％w/w的化合物1和/或其阳离子、Cl-、约1.5％w/w的甘油、约0.005％和约0.02％w/w的苯扎氯铵、缓冲剂和水，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％至约1％w/w的化合物1和/或其阳离子、Cl-、约1％至约2％w/w的甘油、约0.005％和约0.02％w/w的苯扎氯铵、磷酸盐缓冲剂和水，并且具有约5.5到7.5的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％至约1％w/w的化合物1和/或其阳离子、Cl-、约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵、约10mM的磷酸盐缓冲剂和水，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％w/w的化合物1和/或其阳离子、Cl-、约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵、约10mM的磷酸盐缓冲剂和水，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约1％w/w的化合物1和/或其阳离子、Cl-、约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵、约10mM的磷酸盐缓冲剂和水，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％w/w至约1％的化合物1和/或其阳离子、Cl-、约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵、约2％w/w聚山梨酯80、约10mM的柠檬酸盐缓冲剂和水，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％w/w至约1％的化合物1和/或其阳离子、Cl-、约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵、约2％w/w PEG-35蓖麻油、约10mM的柠檬酸盐缓冲剂和水，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％w/w至约1％的化合物1和/或其阳离子、Cl-、约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵、约2％w/w聚山梨酯80、约10mM的磷酸盐缓冲剂和水，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％至约1％w/w的化合物1和/或其阳离子、Cl-、约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵、约2％w/w PEG-35蓖麻油、约10mM的磷酸盐缓冲剂和水，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％w/w的化合物1和/或其阳离子、Cl-、约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵、约2％w/w PVP K29/32、约10mM的磷酸盐缓冲剂和水，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％w/w至约1％的化合物1和/或其阳离子、Cl-、约0.5％w/w的NaCl、约0.01％w/w的苯扎氯铵、约2％w/w PVPK29/32、约10mM的磷酸盐缓冲剂和水，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.5％w/w至约1％的化合物1和/或其阳离子、Cl-、约0.5％w/w的NaCl、约0.01％w/w的苯扎氯铵、约2％w/w PVPK29/32、约10mM的磷酸盐缓冲剂和水，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.01％至约1％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐、约1％至约2％w/w的张力调节剂、约0.005％和约0.02％w/w的防腐剂和用水配制的缓冲剂，并且具有约5.5到约7.5的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.01％至约5％w/w的化合物1HCl盐、约1％至约2％w/w的甘油、约0.005％和约0.02％w/w的苯扎氯铵和用水配制的缓冲剂，并且具有约5.5到约7.5的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.1％至约5％w/w的化合物1HCl盐、约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵和用水配制的约10mM的磷酸盐缓冲剂，并且具有约6的pH。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.01％至约5％w/w的化合物1HCl盐、约1.5％w/w的甘油和用水配制的约10mM的磷酸盐缓冲剂，并且具有约6的pH。在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其包含约0.01％至约5％w/w的化合物1HCl盐、约1.5％w/w的甘油和用水配制的约10mM的磷酸盐缓冲剂，并且具有约6的pH，其中水性眼科组合物不含防腐剂。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其通过以下方法制备，该方法包括将约0.001％至约2％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐与约1％至约2％w/w的张力调节剂、约0.005％至约0.02％w/w的防腐剂和用水配制的缓冲剂混合。在一些实施方案中，该方法进一步包括将pH调节至约5.5至7.5。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其通过以下方法制备，该方法包括将约0.01％至约2％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐与约1％至约2％w/w的张力调节剂、约0.005％至约0.02％w/w的防腐剂和用水配制的缓冲剂混合。在一些实施方案中，该方法进一步包括将pH调节至约5.5至7.5。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其通过以下方法制备，该方法包括将约0.1％至约2％w/w的化合物1或其药学上可接受的盐与约1％至约2％w/w的张力调节剂、约0.005％至约0.02％w/w的防腐剂和用水配制的缓冲剂混合。在一些实施方案中，该方法进一步包括将pH调节至约5.5至7.5。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其通过以下方法制备，该方法包括将约0.001％至约2％w/w的化合物1HCl盐与约1％至约2％w/w的张力调节剂、约0.005％至约0.02％w/w的防腐剂和用水配制的缓冲剂混合。在一些实施方案中，该方法进一步包括将pH调节至约5.5至7.5。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其通过以下方法制备，该方法包括将约0.01％至约2％w/w的化合物1HCl盐与约1％至约2％w/w的张力调节剂、约0.005％至约0.02％w/w的防腐剂和用水配制的缓冲剂混合。在一些实施方案中，该方法进一步包括将pH调节至约5.5至7.5。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其通过以下方法制备，该方法包括将约0.1％至约2％w/w的化合物1HCl盐与约1％至约2％w/w的张力调节剂、约0.005％至约0.02％w/w的防腐剂和用水配制的缓冲剂混合。在一些实施方案中，该方法进一步包括将pH调节至约5.5至7.5。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其通过以下方法制备，该方法包括将约0.1％至约2％w/w的化合物1HCl盐与约1％至约2％w/w的甘油、约0.005％至约0.02％w/w的苯扎氯铵和用水配制的缓冲剂混合。在一些实施方案中，该方法进一步包括将pH调节至约5.5至7.5。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其通过以下方法制备，该方法包括将约0.1％至约2％w/w的化合物1HCl盐与约1％至约2％w/w的甘油、约0.005％至约0.02％w/w的苯扎氯铵和用水配制的缓冲剂混合。在一些实施方案中，该方法进一步包括将pH调节至约6。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其通过以下方法制备，该方法包括将约0.1％至约2％w/w的化合物1HCl盐与约1.5％w/w的甘油、约0.005％至约0.02％w/w的苯扎氯铵和用水配制的缓冲剂混合。在一些实施方案中，该方法进一步包括将pH调节至约6。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其通过以下方法制备，该方法包括将约0.5％至约1％w/w的化合物1HCl盐与约1％至约2％w/w的甘油、约0.005％至约0.02％w/w的苯扎氯铵和用水配制的磷酸盐缓冲剂混合。在一些实施方案中，该方法进一步包括将pH调节至约5.5至7.5。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其通过以下方法制备，该方法包括将约0.5％至约1％w/w的化合物1HCl盐与约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵和用水配制的10mM磷酸盐缓冲剂混合。在一些实施方案中，该方法进一步包括将pH调节至约6。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其通过以下方法制备，该方法包括将约0.5％w/w的化合物1HCl盐与约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵和用水配制的10mM磷酸盐缓冲剂混合。在一些实施方案中，该方法进一步包括将pH调节至约6。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其通过以下方法制备，该方法包括将约1％w/w的化合物1HCl盐与约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵和用水配制的10mM磷酸盐缓冲剂混合。在一些实施方案中，该方法进一步包括将pH调节至约6。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其通过以下方法制备，该方法包括将约0.5％w/w至约1％的化合物1HCl盐与约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵、约2％w/w的聚山梨酯80和用水配制的10mM柠檬酸盐缓冲剂混合。在一些实施方案中，该方法进一步包括将pH调节至约6。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其通过以下方法制备，该方法包括将约0.5％w/w至约1％的化合物1HCl盐与约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵、约2％w/w的PEG-35蓖麻油和用水配制的10mM柠檬酸盐缓冲剂混合。在一些实施方案中，该方法进一步包括将pH调节至约6。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其通过以下方法制备，该方法包括将约0.5％w/w至约1％的化合物1HCl盐与约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵、约2％w/w的聚山梨酯80和用水配制的10mM磷酸盐缓冲剂混合。在一些实施方案中，该方法进一步包括将pH调节至约6。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其通过以下方法制备，该方法包括将约0.5％w/w至约1％的化合物1HCl盐与约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵、约2％w/w的PEG-35蓖麻油和用水配制的10mM磷酸盐缓冲剂混合。在一些实施方案中，该方法进一步包括将pH调节至约6。
在一些实施方案中，提供了一种水性眼科组合物，其通过以下方法制备，该方法包括将约0.5％w/w的化合物1HCl盐与约1.5％w/w的甘油、约0.01％w/w的苯扎氯铵、约2％w/w的PVP K29/32和用水配制的10mM磷酸盐缓冲剂混合。在一些实施方案中，该方法进一步包括将pH调节至约6。
本文所述的组合物可被容纳在适当大小的容器中(例如至多约0.1mL、约0.2mL、约0.3mL、约0.4mL、约0.5mL、约1mL、约2.5mL、约5mL、7.5mL、约10mL、约15mL、约20mL、约25mL、约30mL、约35mL或约40mL)。在一些实施例中，该容器适合于施加滴眼剂。
在一些实施方式中，所述容器具有合适的尺寸以容纳1至2个单位剂量。在一些实施例中，容器是密封的。在一些实施例中，容器提供抗菌密封件(antiseptic seal)。在一些实施例中，容器包括穿刺密封件。在一些实施例中，容器包括吹瓶-灌装-封口型封闭件。
在一些实施方案中，本公开内容的水性眼科组合物可以通过在本文所述的水性缓冲剂中混合适量的化合物1或其药学上可接受的盐、张力调节剂、防腐剂和任选的稳定剂以形成澄清溶液而制备。
在一些实施方案中，提供了一种治疗本文所述的眼科疾病的方法，其包括向有需要的患者的眼睛施用治疗有效量的本文所述的水性眼科组合物。本文所述的水性眼科组合物的单次给药或单位剂量是指将该组合物施用于一只或两只眼睛，并且每次可以包括一滴、两滴、三滴、四滴、五滴、六滴、七滴、八滴或更多滴的组合物。所述组合物可以一天一次、一天两次、一天三次、一天四次或在一天中适当的间隔更多次施用或根据需要施用。在一些实施方案中，所述组合物可以通过缓释递送系统施用。
在一些实施方案中，该水性眼科组合物的治疗有效量包括施用至一只需要治疗的眼睛的约0.001mg至约10mg、约0.01mg至约10mg、约0.1mg至约10mg、约0.15mg至约8mg、约0.25mg至约5mg、或约1mg至约5mg、约0.2mg至约1mg、约0.2mg至约0.7mg、约0.2mg至约0.5mg的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述水性眼科组合物的治疗有效量为约0.01mL至约0.5mL。在一些实施方案中，该水性眼科组合物的治疗有效量为施用于需要治疗的一只眼睛的约0.005mL、约0.01mL、约0.025mL、约0.03mL、约0.035mL、约0.04mL、约0.05mL、约0.07mL、约0.1mL、约0.15mL、约0.2mL、约0.25mL、约0.3mL、约0.35mL、约0.4mL、约0.45mL、约0.5mL或任意两个值之间的任何范围(包括端点值)。在一些实施方案中，该水性眼科组合物的治疗有效量是施用于一只或两只眼睛的一到十滴。在一些实施方案中，该水性眼科组合物的治疗有效量为施用于一只眼睛的一滴、两滴、三滴、四滴、五滴、六滴、七滴、八滴、九滴或十滴，或在任何两个值之间的任何范围(包括端点值)。在一些实施方案中，该水性眼科组合物每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或以在一天以适当间隔更多次施用，或根据需要施用。
在一些实施方案中，本文提供本文所述的药物组合物在治疗本文所述的眼科疾病中的用途。在一些实施方案中，该水性眼科组合物以约0.005mL至约0.5mL的剂量施用于一只眼睛。在一些实施方案中，该水性眼科组合物以约0.01mL、约0.025mL、约0.03mL、约0.035mL、约0.04mL、约0.045mL、约0.05mL、0.07mL、约0.1mL、约0.15mL、约0.2mL、约0.25mL、约0.3mL、约0.35mL、约0.4mL、约0.45mL或约0.5mL、或任何两个值之间的任何范围(包括端点值)的剂量施用至一只眼睛。在一些实施方案中，将一至十滴的该水性眼科组合物施用于一只眼睛。在一些实施方案中，将一滴、两滴、三滴、四滴、五滴、六滴、七滴、八滴、九滴或十滴或在任何两个值之间的任何范围(包括端点值)的该水性眼科组合物施用于一只或两只眼睛。在一些实施方案中，所述水性眼科组合物以一天一次、一天两次、一天三次、一天四次或在一天中的适当间隔更多次施用，或根据需要施用。
在一些实施方案中，提供了一种试剂盒，其包含容纳在由药学上可接受的包装材料制备的容器内的本文所述的眼科组合物。药学上可接受的包装材料包括但不限于低密度聚乙烯(“LDPE”)、高密度聚乙烯(“HDPE”)、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二酯和聚萘二甲酸乙二醇酯)、尼龙、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚四氟乙烯和其他本领域普通技术人员已知的材料。在一些实施例中，容器是由LDPE或HDPE制成的柔性瓶。在一些实施方式中，容器包含约0.01mL至约50mL的眼科组合物，例如约0.05mL、约0.1mL、约0.2mL、约0.3mL、约0.4mL、约0.5mL、约1mL、约2mL、约2.5mL、约3mL、约4mL、约5mL、约7.5mL、约10mL、约15mL、约20mL、约25mL、约30mL、约35mL、约40mL、约45mL或约50mL或任何两个值之间的任何范围(包括端点值)的眼科组合物。在一些实施例中，容器容纳多个剂量。在一些实施方案中，容器包含单个单位剂量或每日剂量。在一些实施例中，容器是密封的。也可以使用专用的多剂量无防腐剂容器，例如具有过滤器、尖端或双室容器的容器。
实施例
实施例1.水性眼科组合物的制备
通常，本文所述的水性眼科组合物通过在合适的容器中将赋形剂溶解在目标体积的水中，然后加入活性成分来制备。此后，将pH调节至所需值，并添加更多的水至目标最终体积。以下实施例中列出的浓度或量可能会在规定值的±10％、±5％或±1％内变化。
实施例2.溶解度研究
进行了溶解度研究，其中以10mg/mL(1％)的浓度将HCl盐或游离碱添加到以下制剂缓冲液中：-pH 6、10mM柠檬酸盐缓冲剂、1％PEG400、1％甘油、0.3％NaCl、0.05％PS80。
增加可溶性样品的pH以更好地了解其性质。目视观察样品的外观是否澄清或混浊。HCl盐即使在pH为6时也可溶，但随着pH从6增加而形成沉淀。游离碱不溶。
游离碱不溶于各种增溶剂。溶解度为1-10mg/mL的唯一样品是3％甘油、5％PEG400、5％PEG-35蓖麻油、15％聚山梨酸酯60、4％聚山梨酸酯80、2％PVP K29/32、10％丙二醇的组合。5％PEG 400通过pH调节/缓冲产生澄清的溶液，但pH值为3。10％丙二醇通过pH调节/缓冲产生pH值为6.1的澄清溶液，但是缓冲液浓度对于1mg/mL化合物1为约20mM磷酸盐，对于10mg/mL化合物1估计为约200mM。
表2-1:游离碱溶解结果
Figure BDA0002671284120000281
*向PEG 400中添加1M柠檬酸，加入300μL后可溶解API；最终pH为3.0。
**向丙二醇中添加1M磷酸二氢钠，加入500μL后API溶解；最终pH为6.1
制备表2-2中的制剂并检查外观。将产生澄清溶液的制剂置于环境温度(15℃至25℃)下进行储存。8周后，通过合格的HPLC方法分析那些保持澄清的制剂。对于在T0时澄清且储存8周后仍澄清的制剂，记录其最初(T0)和8周(T8W)的pH和渗透压(请参阅表2-3和2-4)。
所有含有NaCl作为张力调节剂的溶液(配方2-4、2-5、2-6、2-10、2-11和2-12)在开始时就无法形成澄清的溶液或在8周后无法保持澄清溶液。此外，含有柠檬酸盐缓冲液和PVP K29/32的制剂(制剂2-3)产生混浊的悬浮液。大多数含甘油的溶液在8周内都是透明的。
表2-2.制剂
Figure BDA0002671284120000282
Figure BDA0002671284120000291
表2-3:外观、pH和渗透压结果(T0)
Figure BDA0002671284120000292
Figure BDA0002671284120000301
表2-4:外观、pH和渗透压结果(T8W)
Figure BDA0002671284120000302
如表2-4所示，在8周后，制剂2-1、2-2、2-7、2-8和2-9保持澄清。通过HPLC分析测试那些制剂的杂质和质量平衡。制剂7具有两个与其他制剂相比被认为是显著的杂质峰。
实施例3.体内相容性研究
进行了体内研究以测试表3-1中的四种制剂在兔中的耐受性。在这项研究中，每组由3只接受一种制剂的兔子(2只雄性，1只雌性)组成。兔子连续7天每天给药4次(剂量间隔2小时)。剂量包括将50μL的合适的制剂施用(局部滴眼)于兔子的右眼；左眼作为对侧对照，未接受治疗。在治疗之前，使用Draize评分方法对每只兔子的眼睛进行刺激症状分级，最后一次每日给药后，再次每天进行一次。得分为0表示没有刺激，而得分为1、2、3或4则表明观察到了刺激。数值越高，观察到的刺激越严重。
每个制剂和类别最多具有21个观察结果(3只兔子×7天)。耐受性得分列于表3-2。在四种制剂中，具有柠檬酸缓冲剂或磷酸盐缓冲剂以及PEG-35蓖麻油的的溶液(制剂3-2和3-3)耐受性最好。
表3-1:耐受性研究中的制剂
Figure BDA0002671284120000311
表3-2:耐受性研究中的刺激分值
Figure BDA0002671284120000312
Figure BDA0002671284120000321
实施例4.稳定性
用不同水平的PEG-35蓖麻油(2％、1％和0％)制备溶液(表4-1)，并在25℃的长期储存条件和40℃的加速储存条件下保存。一个月后，所有样品均通过合格的HPLC方法进行分析。
表4-1:稳定剂影响研究制剂
制剂 API 缓冲剂 防腐剂 张力调节剂 稳定剂
4-1 0.5％HCl盐 10mM磷酸盐,pH 6 0.1％BAC 1.5％甘油 2％PEG-35蓖麻油
4-2 0.5％HCl盐 10mM磷酸盐,pH 6 0.1％BAC 1.5％甘油 1％PEG-35蓖麻油
4-3 0.5％HCl盐 10mM磷酸盐,pH 6 0.1％BAC 1.5％甘油 0％PEG-35蓖麻油
表4-2:杂质结果总览–1个月
Figure BDA0002671284120000322
发现具有增加的API浓度和降低的防腐剂浓度的制剂在25℃时稳定至少6个月。
Figure BDA0002671284120000323
Figure BDA0002671284120000331
实施例5.在狗和兔中的毒性研究
在狗和兔子中对以下两种制剂进行了毒性研究。
Figure BDA0002671284120000332
研究1：将每种制剂施用于每种性别的7只狗，每种性别使用4只狗进行毒性评估，并且每种性别将3只狗用作恢复动物以评估潜在治疗相关作用的可逆性。每只狗每天接受4剂50μL的指定制剂，共28天(恢复的狗在额外的14天未经治疗)。在研究中没有发现与治疗有关的死亡或毒性的临床体征。
研究2：将每种制剂施用于每种性别的11只兔子。将兔子分开，每种性别5只兔子用于核心毒性，每种性别3只兔子用于评估毒代动力学，每种性别3只兔子用作恢复动物以评估潜在治疗相关作用的可逆性。每只兔子每天接受4剂量的50μL化合物1眼用溶液，持续28天(恢复的兔子在额外的14天未经治疗)。在研究中没有发现与治疗有关的死亡或毒性的临床体征。
实施例6.化合物1在过敏性结膜炎的小鼠模型中的研究
在疾病的小鼠模型中，化合物1显示出减轻过敏性结膜炎的功效。
用皮下注射的短豚草变应原致敏小鼠(第1天，第11天)，并在第18天用短豚草变应原进行结膜变应原激发(CAC)。激发后，将小鼠随机分为治疗组(n＝8)，并给予局部试验化合物：媒介物，0.1％化合物1、1％化合物1、1％泼尼松龙或生理盐水(BSS)，每天两次，共2天，然后在变应原激发期间，每天3次，共4天。在第21天至第24天每天进行两次激发。在激发1、4、6和8后评估对变应原激发的反应。
如图1所示，在4个测试日的第4天，与生理盐水相比，化合物1(1％)显著降低了充血的平均变化(CAC前后)。在4个测试日中的第2天，与盐水相比，化合物1(0.1％)显著降低了充血的平均变化。阳性对照泼尼松龙(1.0％)在4个测试日中的第2天也引起充血平均变化的显著降低。在4个测试日中的第3天中，使用1％的化合物1观察到总体平均充血的统计学显著降低。未见眼分泌物、眼睑肿胀或斜视的明显变化。
实施例7.化合物1治疗急性和慢性过敏性结膜炎的临床疗效和安全性
在一项利用结膜变应原激发(CAC)临床模型的研究中，将患有急性或慢性过敏性结膜炎的合格患者随机接受以下列出的五种干预措施之一，每一种以每剂1滴的剂量给予六剂。CAC模型是用于评估新药过敏和抗炎活性的标准化临床方法，已被FDA接受用于新疗法的临床开发，并已用于开发目前市场上的19种药物。在CAC模型中，在办公室环境中以可控的方式向患者的眼睛施用一定剂量的过敏原，以诱导可控的过敏反应。在预定的时间点施用药物，并在预定的时间点收集体征和症状以评估疗效。
Figure BDA0002671284120000341
·组合物A:0.5％w/w化合物1HCl盐、1.5％w/w甘油、0.01％w/w BAC、10mM磷酸盐缓冲剂、pH 6.0.
·组合物B:1.0％w/w化合物1HCl盐、1.5％w/w甘油、0.01％w/w BAC、10mM磷酸盐缓冲剂、pH 6.0.
·Placebo:0.01％w/w BAC、1.5％w/w甘油、pH 6.0.
接受筛查和基线CAC后，患者以盲法随机方式分配，分别在第4b次访视和第5次访视时于CAC前8小时或15分钟接受研究治疗。然后患者继续服药BID，并在服药后6和8小时接受一系列重复的CAC激发。
结果指标：
·眼睛发痒[时间范围：变应原给药(CAC)后5、7和10分钟]
受试者使用0-4评分(0＝无至4＝重度)评估眼睛发痒。分析了两只眼睛的眼睛发痒评分的平均值。
·结膜发红[时间范围：变应原给药CAC后7、15和20分钟]
研究者使用0-4评分(0＝无至4＝严重)评估结膜充血。分析两只眼睛的结膜发红评分的平均值。
·评估疗效的其他变量包括眼睑肿胀、结膜水肿、流泪、鼻部症状以及通过对生物标志物的探索性评估以及体内共聚焦显微镜对炎症的探索性成像来指示生物学活性。
结果：
在该研究中，两种浓度的化合物1均显示出清晰且一致的生物学效应。
当在激发前8小时施用时，组合物A和B均显示出比媒介物和
Figure BDA0002671284120000359
对眼睛发红和结膜肿胀(结膜水肿)的统计学上优异的临床相关治疗效果。另外，当在CAC之前8小时施用时，组合物A和B均显示出预防睫状体发红和巩膜发红的功效。与媒介物(所有3个参数)和
Figure BDA0002671284120000351
(睫状体发红和巩膜发红)的差异具有统计学意义。
表7-1显示了用组合物A、B或
Figure BDA0002671284120000352
治疗的受试者的与媒介物相比的结膜充血分数，这是研究者在第4b次访视(首次剂量后8小时给予变应原激发)和第5a次访视(在第二剂之后15分钟给予变应原激发)进行的评估。在第4b和5a次访视中，
Figure BDA0002671284120000353
和
Figure BDA0002671284120000354
Figure BDA0002671284120000355
组的所有患者均给予了
Figure BDA0002671284120000356
更大的负数表示更高的功效(即，药物和安慰剂之间的更大差异)。令人惊讶的是，在第4b次访视(其在给药后8小时测量功效(作用持续时间))时，组合物A和B的表现优于标准过敏疗法，
Figure BDA0002671284120000357
是目前市场上的领先药物，被列为活性比较剂。同样令人惊讶的是，该数据表明化合物1在给药后8小时比给药后15分钟更好地起作用(第5a次访视)。
表7-1.结膜发红
Figure BDA0002671284120000358
Figure BDA0002671284120000361
在表7-1至7-11,a:与媒介物有统计学差异；b:在统计学上优于
Figure BDA0002671284120000362
表7-2至7-11显示了在第4b次和第5a次访视时组合物A、B或
Figure BDA0002671284120000363
在睫状体发红、巩膜发红、结膜水肿、眼睑肿胀、流泪、鼻漏、鼻痒、耳痒或喉痒、鼻充血和眼痒方面与媒介物相比的效果。
表7-2.睫状体发红
Figure BDA0002671284120000364
表7-3.巩膜发红
Figure BDA0002671284120000365
表7-4.结膜水肿
Figure BDA0002671284120000371
表7-5.眼睑肿胀
Figure BDA0002671284120000372
表7-6.流泪
Figure BDA0002671284120000373
表7-7.鼻漏
Figure BDA0002671284120000381
表7-8.鼻痒
Figure BDA0002671284120000382
表7-9.耳痒或喉痒
Figure BDA0002671284120000383
表7-10.鼻充血
Figure BDA0002671284120000391
表7-11.眼睛发痒
Figure BDA0002671284120000392
使用体内共聚焦显微镜对结膜成像，以评估微脉管系统，并以0(无白细胞)至4(细胞的可见发炎)等级对炎症进行评分。图2A和2B分别显示了基线(未治疗)的分数和在治疗后8小时的CAC后的分数。图2B显示了与安慰剂相比，化合物1制剂对减少炎症的客观成像(objective imaging)的作用。在条形图中，条形从左到右表示：安慰剂、Patanol、组合物B、组合物A。
这是首次以这种方式在眼中临床评估特异性Syk抑制剂。实际上，过去配制Syk特异性抑制剂的可溶性和稳定制剂并在相关模型中证明功效的尝试都失败了。鉴于Syk激酶参与肥大细胞脱粒的公认作用机制，以及肥大细胞在变态反应中的核心作用，临床数据支持化合物1在减少血管舒张(发红)和减轻炎症方面的惊人功效。这种效果是强劲的，这也可从例如减少的结膜水肿(结膜组织的炎症)以及客观上从共聚焦成像显示的较低的白细胞炎症评分看出。特别地，与给药后15分钟相比，在给药后8小时化合物1在更大程度上减少了发红。这与目前的标准药物(例如抗组胺药/肥大细胞稳定剂(例如
Figure BDA0002671284120000401
其在该试验中被作为活性比较剂并作为治疗眼睛过敏的市场领先药物已有约二十年))相反，后者在15分钟起效比在作用持续时间(本研究中为8小时)通常显示出更高水平的效果。该临床数据支持化合物1对减轻眼睛的充血和炎症的强大作用。预期所描述的组合物令人惊讶地提供了改善的舒适性、安全性、功效、溶解性和稳定性。
组合物A和B是安全的并且具有良好的耐受性。没有出现治疗相关的严重不良事件，并且化合物1组的所有治疗相关的不良事件都被评为轻度。化合物1组合物的降低舒适度评分在该量表上处于舒适部分，并且在当前市售产品的历史平均值内。

Claims (35)

1.一种眼科组合物，其包含约0.001% w/w至约10% w/w的下式的化合物1或其药学上可接受的盐的：
Figure 69088DEST_PATH_IMAGE001
化合物1。
2.一种眼科组合物，其包含约0.01% w/w至约10% w/w的化合物1或其药学上可接受的盐、张力调节剂、缓冲剂和水。
3.一种眼科组合物，其包含约0.1% w/w至约1% w/w的化合物1或其药学上可接受的盐、张力调节剂、缓冲剂和水。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的眼科组合物，所述眼科组合物包含化合物1 HCl盐。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的眼科组合物，所述眼科组合物包含约0.1%至约5%的张力调节剂、约0.005至约0.02% w/w的防腐剂以及缓冲剂，并且具有约5.5至7的pH。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的眼科组合物，所述眼科组合物包含约0.2%至约2%w/w的张力调节剂、约0.005至约0.02% w/w的防腐剂以及缓冲剂，并且具有约6的pH。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的眼科组合物，所述眼科组合物包含约0.5%至约1.5% w/w的张力调节剂、约0.01% w/w的防腐剂以及缓冲剂，并且具有约6的pH。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的眼科组合物，其中所述张力调节剂是甘油、NaCl和KCl中的一种或多种。
9.根据权利要求5-7中任一项所述的眼科组合物，其中所述张力调节剂是甘油。
10.根据权利要求5-9中任一项所述的眼科组合物，其中所述防腐剂是苯扎氯铵。
11.根据权利要求5-10中任一项所述的眼科组合物，其中所述缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。
12.根据权利要求5-10中任一项所述的眼科组合物，其中所述缓冲剂是柠檬酸盐缓冲剂。
13.一种眼科组合物，其包含约0.01%至约1% w/w的化合物1或其药学上可接受的盐、约1%至约2% w/w的张力调节剂、约0.005%至约0.02% w/w的防腐剂以及用水配制的缓冲液，并且pH为约5.5至约7.5。
14.一种眼科组合物，其包含约0.01%至约5% w/w的化合物1HCl盐、约1%至约2% w/w的甘油、约0.005%至约0.02% w/w的苯扎氯铵以及用水配制的缓冲液，并且pH为约5.5至约7.5。
15.一种眼科组合物，其包含约0.1%至约5% w/w的化合物1HCl盐、约1%至约2% w/w的甘油、约0.005%至约0.02% w/w的苯扎氯铵以及用水配制的磷酸盐缓冲液，并且pH为约5.5至7.5。
16.一种眼科组合物，其包含约0.1%至约5% w/w的化合物1HCl盐、约1.5% w/w的甘油、约0.01% w/w的苯扎氯铵以及用水配制的约10 mM的磷酸盐缓冲液，并且pH为约6。
17.一种眼科组合物，其包含约0.5% w/w的化合物1HCl盐、约1.5% w/w的甘油、约0.01%w/w的苯扎氯铵以及用水配制的约10 mM的磷酸盐缓冲液，并且pH为约6。
18.一种眼科组合物，其包含约1% w/w的化合物1HCl盐、约1.5% w/w的甘油、约0.01%w/w的苯扎氯铵以及用水配制的约10 mM的磷酸盐缓冲液，并且pH为约6。
19.一种治疗眼科疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的患者的眼睛施用治疗有效量的权利要求1-18中任一项所述的眼科组合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述眼科疾病或病症是过敏性和/或炎性的，包括一种或多种以下疾病的体征和/或症状：过敏性结膜炎(包括急性过敏性结膜炎、慢性过敏性结膜炎、季节性过敏性结膜炎或常年性过敏性结膜炎)、鼻结膜炎、干眼症、角膜结膜炎、眼睑炎、眼睑皮炎、眼睑结膜炎、翼状胬肉、角膜移植术后期、睑裂斑炎、表虹膜炎、虹膜炎、角膜炎、周围角膜浸润、真菌性角膜炎、细菌和病毒性结膜炎、术后炎症、眼部炎症、眼表、眼睑或眼前房或后房的炎症、异位性角结膜炎(AKC)、春季角结膜炎(VKC)、巨乳头结膜炎(GPC)、神经营养性角膜炎、GVHD移植物与宿主疾病、创伤性或术后性虹膜炎、葡萄膜炎、睑裂黄斑、翼状胬肉、隐形眼镜引起的干眼症、眼表炎症、刺激和/或充血、后葡萄膜炎、视网膜疾病、糖尿病性黄斑水肿、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、眼睛发红、眼睑肿胀、眼睑充血、眼睛肿胀、眼睛发痒、眼球的睑结膜和球结膜、角膜和眼前段的类固醇反应性炎症以及需要使用皮质类固醇的眼部病症。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述眼科疾病或病症是干眼、眼睑炎、翼状胬肉、周围角膜浸润、角膜移植术后期、睑裂斑炎、表虹膜炎/虹膜炎、异位性角膜结膜炎、真菌性角膜炎、过敏、AKC、VKC、GPC、细菌或病毒性结膜炎、前葡萄膜炎、创伤性或术后虹膜炎、眼睑肿胀、眼睛发红、刺激、眼表炎症或术后炎症中的一种或多种。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述眼科疾病或病症是慢性过敏性结膜炎。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述眼科疾病或病症是急性过敏性结膜炎。
24.根据权利要求19-23的任一项所述的方法，其中减少或消除了眼睛发红、发炎、肿胀、不适、眼泪分泌增加和眼睛瘙痒、角膜炎、角膜着色、结膜着色或炎症标记物中的一种或多种。
25.一种用于治疗眼科疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的患者局部施用治疗有效量的下式的化合物1或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
化合物1。
26.根据权利要求25所述的方法，其中将化合物1或其药学上可接受的盐以约0.01mg至约1mg的量施用于眼睛。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐每天给药一次。
28.根据权利要求25或26所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐每天给药两次。
29.根据权利要求25-26任一项所述的方法，其中所述眼科疾病或病症是过敏性和/或炎性的，包括一种或多种以下疾病的体征和/或症状：过敏性结膜炎(包括急性过敏性结膜炎、慢性过敏性结膜炎、季节性过敏性结膜炎或常年性过敏性结膜炎)、刺激、鼻结膜炎、干眼症、角膜炎、角膜结膜炎、眼睑炎、眼睑结膜炎、翼状胬肉、角膜移植术后期、睑裂斑炎、表虹膜炎、虹膜炎、周围角膜浸润、真菌性角膜炎、眼睑皮炎、细菌和病毒性结膜炎、术后炎症、眼部炎症、眼表、眼睑或眼前房或后房的炎症、异位性角结膜炎(AKC)、神经营养性角膜炎、GVHD移植物与宿主疾病、巨乳头结膜炎(GPC)、春季角结膜炎(VKC)、病毒细菌真菌或寄生虫感染、创伤性及术后性虹膜炎、葡萄膜炎、睑裂黄斑、翼状胬肉、隐形眼镜引起的干眼症、前葡萄膜炎、后葡萄膜炎、视网膜疾病(如黄斑水肿伴囊性黄斑水肿)、糖尿病性黄斑水肿、视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、眼睛发红、眼睑肿胀、眼睑充血、眼睛肿胀、眼睛发痒、不适、角膜炎、角膜着色、结膜着色、眼部炎症标记物、眼球的睑结膜和球结膜、角膜和眼前段的类固醇反应性炎症以及需要使用皮质类固醇的眼部病症。
30.根据权利要求25-28任一项所述的方法，其中所述眼科疾病或病症是干眼、过敏性结膜炎、角膜结膜炎(sicca)、角膜炎、眼睑炎、翼状胬肉、周围角膜浸润、角膜移植术后期、睑裂斑炎、表虹膜炎/虹膜炎、异位性角膜结膜炎、真菌性角膜炎、细菌和病毒性结膜炎、前葡萄膜炎或术后炎症及其体征和/或症状中的一种或多种。
31.根据权利要求25-28任一项所述的方法，其中所述眼科疾病或病症是过敏性结膜炎。
32.根据权利要求25-28任一项所述的方法，其中所述眼科疾病或病症是急性过敏性结膜炎。
33.根据权利要求25-28任一项所述的方法，其中所述眼科疾病或病症是慢性过敏性结膜炎。
34.根据权利要求25-28任一项所述的方法，其中所述眼科疾病或病症是干眼症。
35.根据权利要求25-34任一项所述的方法，其中减少或消除了眼睛发红、发炎、肿胀、眼见充血、眼泪分泌增加和眼睛瘙痒中的一种或多种。
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