JP2010536797A5

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Publication number: JP2010536797A5
Application number: JP2010521229A
Authority: JP
Filing date: 2008-08-18
Publication date: 2013-07-25

Description

本発明は、ラパマイシンの繰り返し投与によって、ヒト被験体における黄斑浮腫を治療する方法であって、ヒト被験体の眼に２用量以上のラパマイシン製剤を投与する工程を包含しており、繰り返し投与の間隔が、少なくとも８週間であり、２用量以上におけるラパマイシンの累積した量が、少なくとも１６週間の長期間にわたってヒト被験体における黄斑浮腫を治療するに有効である、方法を提供する。いくつかの実施形態において、繰り返し投与の間隔は少なくとも１２週間であり、２用量以上におけるラパマイシンの累積した量は、少なくとも２４週間の長期間にわたって、ヒト被験体における黄斑浮腫を治療するに有効である。いくつかの実施形態において、２用量以上のラパマイシン製剤は、結膜下への配置によって投与される。いくつかの実施形態において、ラパマイシン製剤は、溶媒系に溶解されたラパマイシンの溶液である。いくつかの実施形態において、溶媒系はポリエチレングリコールを含んでいる。いくつかの実施形態において、溶媒系はエタノールをさらに含んでいる。いくつかの実施形態において、ラパマイシン製剤は、ラパマイシンの粒子の懸濁液を含んでいる。

また、本発明は、ラパマイシンの繰返し投与によってヒト被験体における糖尿病性黄斑浮腫を治療する方法であって、ヒト被験体の眼に、２用量以上のラパマイシン製剤を投与する工程を包含しており、ラパマイシン製剤は、ラパマイシンおよびポリエチレングリコールを含んでいる溶液であり、ラパマイシン製剤は、この被験体の眼の強膜と結膜との間に各用量が配置されることによって投与され、繰り返し投与の間隔が、少なくとも８週間であり、２用量以上におけるラパマイシンの累積した量が、少なくとも１６週間の長期間にわたってヒト被験体における糖尿病性黄斑浮腫を治療するに有効である、方法を提供する。いくつかの実施形態において、繰り返し投与の間隔は、少なくとも１２週間であり、２用量以上におけるラパマイシンの累積した量は、少なくとも２４週間の長期間にわたってヒト被験体における糖尿病性黄斑浮腫を治療するに有効である。いくつかの実施形態において、ラパマイシン製剤はエタノールをさらに含んでいる。これらの実施形態のサブセットにおいて、各用量のラパマイシン製剤は、約２００μｇ〜約２０００μｇのラパマイシンを含有している。これに対し、いくつかの好ましい実施形態において、各用量のラパマイシン製剤は、約２２０μｇ、約４４０μｇ、約８８０μｇ、または約１３２０μｇのラパマイシンを含有している。いくつかの好ましい実施形態において、ラパマイシン製剤は、（ａ）約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、（ｂ）約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（Ｗ／Ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、または（ｃ）約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を含んでいる。いくつかの実施形態において、ラパマイシン製剤は、（ａ）約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、（ｂ）約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（Ｗ／Ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、または（ｃ）約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）から本質的になる。

さらに、本発明は、（ａ）約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、（ｂ）エトキシル化されたｐ−ｔｅｒｔ−オクチルフェノールホルムアルデヒドのポリマー、およびポリオキシル３５ヒマシ油からなる群より選択される第１の成分、ならびに（ｃ）グリセロールカプリレートおよびグリセロールカプレートからなる群より選択される第２の成分を含んでいる液体製剤を提供する。いくつかの実施形態において、液体製剤は、（ｄ）エタノール、プロピレングリコール／エタノールのキャリア中に存在するホスファチジルコリン、およびプロピレングリコールモノラウレートからなる群より選択される第３の成分をさらに含んでいる。いくつかの実施形態において、液体製剤は水をさらに含んでいる。いくつかの好ましい実施形態において、液体製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）のラパマイシンを含んでいる。さらに、本発明は、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、ヒト被験体における眼疾患を治療するに有効な量のラパマイシンを含有している所定容量の液体製剤を、眼への局所的な送達によってヒト被験体に投与する工程を包含している、方法を提供する。いくつかの実施形態において、眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、および角膜移植からなる群より選択される。これらの実施形態のサブセットにおいて、加齢黄斑変性症は、滲出型加齢黄斑変性症である。いくつかの実施形態において、液体製剤を繰り返し投与する間隔は、少なくとも約１日である一方、他の実施形態において、液体製剤を繰り返し投与する間隔は、少なくとも約７日間または少なくとも約１４日間である。

さらに本発明は、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、ヒト被験体における眼疾患を予防または治療するに有効な量の治療剤を含有している所定容量の液体製剤を、局所的な送達によってヒト被験体に投与する工程を包含しており、この液体製剤は、１日につき少なくとも約４０μＬの容量で６日間、ウサギの眼に局所的に適用されたときに、（ａ）８日目のウサギの眼の角膜における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、（ｂ）８日目のウサギの眼の網膜の脈絡膜における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、および（ｃ）８日目のウサギの眼の強膜における治療剤の平均濃度が、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの濃度に等しいこと、の１つ以上を達成するに十分な量の治療剤を送達する、方法を提供する。いくつかの実施形態において、液体製剤は、局所的に適用されたときに、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上を達成し、さらに、（ｄ）８日目のウサギの血液中の治療剤の平均濃度が、角膜、網膜の脈絡膜、および強膜の１つ以上における治療剤の平均濃度未満であること、を達成する。いくつかの実施形態において、治療剤は、ラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである一方、他の実施形態において、治療剤は、ダサチニブ、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、および角膜移植からなる群より選択される。いくつかの好ましい実施形態において、加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である。いくつかの実施形態において、液体製剤を繰り返し投与する間隔は少なくとも約１日である一方、他の実施形態において、液体製剤を繰り返し投与する間隔は、少なくとも約７日間または少なくとも約１４日間である。これらの実施形態のサブセットにおいて、液体製剤は、（ａ）約２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９４％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００、（ｂ）約４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９２％（Ｗ／Ｗ）のＰＥＧ４００、または（ｃ）約１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、約４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および約９５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる。

また、本発明は、ヒト被験体における眼疾患を治療するための方法であって、治療剤を含んでいる液体製剤をヒト被検体に局所的に投与する工程を包含しており、この液体製剤は、少なくとも約４０μＬの容量でウサギの眼に局所的に適用されたときに、（ａ）ウサギの眼の角膜における治療剤の平均濃度が、液体製剤の投与後の少なくとも約７日間、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの平均濃度に等しいこと、（ｂ）ウサギの眼の網膜の脈絡膜における治療剤の平均濃度が、液体製剤の投与後の少なくとも約７日間、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの平均濃度に等しいこと、および（ｃ）ウサギの眼の強膜における治療剤の平均濃度が、液体製剤の投与後の少なくとも約７日間、少なくとも０．０１ｎｇ／ｇのラパマイシンの平均濃度に等しいこと、の１つ以上を達成するに十分な量の治療剤を送達する、方法を提供する。いくつかの実施形態において、液体製剤は、局所的に適用されたときに、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つ以上を達成し、さらに、（ｄ）７日目のウサギの血液中の治療剤の平均濃度が、角膜、網膜の脈絡膜、および強膜の１つ以上における治療剤の平均濃度未満であること、を達成する。いくつかの実施形態において、治療剤は、ラパマイシン、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、眼疾患は、加齢黄斑変性症、黄斑浮腫、ドライアイ、アレルギー性結膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、および角膜移植からなる群より選択される。いくつかの特に好ましい実施形態において、加齢黄斑変性症は、滲出型加齢黄斑変性症である。いくつかの実施形態において、液体製剤は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）のラパマイシンを含んでいる。これらの実施形態のサブセットにおいて、液体製剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）のラパマイシンを含んでいる。いくつかの実施形態において、液体製剤はポリエチレングリコールをさらに含んでいる。いくつかの好ましい実施形態において、液体製剤を繰り返し投与する間隔が、少なくとも約１日である一方、他の実施形態において、液体製剤を繰り返し投与する間隔は、少なくとも約７日間または少なくとも約１４日間である。

Claims

ヒト被験体における加齢黄斑変性症を治療するための方法において使用するための、第２の製剤と組み合わせて使用するための第１の製剤であって、
該第１の製剤は、２００μｇ〜２０００μｇのラパマイシンを含んでおり、
該第２の製剤は、１００μｇ〜５００μｇのラニビズマブを含んでおり、
該第１の製剤はヒト被験体に眼内送達または眼周囲送達によって繰り返し投与され、
該第２の製剤はヒト被験体に眼内送達によって投与される、第１の製剤。
前記第１の製剤の繰り返し投与の間隔が少なくとも８週間である、請求項１に記載の第１の製剤。
２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項１に記載の第１の製剤。
４％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および９２％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項１に記載の第１の製剤。
１％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および９５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項１に記載の第１の製剤。
前記第２の製剤が５００μｇのラニビズマブを含んでいる、請求項１に記載の第１の製剤。
前記加齢黄斑変性症は滲出型加齢黄斑変性症である、請求項１に記載の第１の製剤。
前記第２の製剤と独立に投与される、請求項１に記載の第１の製剤。
前記第２の製剤と同時に投与されるものである、請求項１に記載の第１の製剤。
前記第２の製剤の後に投与される、請求項１に記載の第１の製剤。
前記第２の製剤の投与頻度を低下させる、請求項１に記載の第１の製剤。
前記第１の製剤の繰り返し投与の間隔が少なくとも８週間であり、
前記加齢黄斑変性症が滲出型加齢黄斑変性症であり、
前記第２の製剤が５００μｇのラニビズマブを含み、
前記第２の製剤の投与頻度を低下させる、
２％（ｗ／ｗ）のラパマイシン、４％（ｗ／ｗ）のエタノール、および９４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ４００から本質的になる、請求項１に記載の第１の製剤。