CN103826631A - 用于治疗视网膜疾病的包含4-溴-n-(咪唑烷-2-亚基)-1h-苯并咪唑-5-胺的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗视网膜疾病的方法和一种在有需要的患者中进行视网膜神经保护的方法，所述方法包括施用治疗有效量的包含治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。

Description

用于治疗视网膜疾病的包含4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺的药物组合物
相关申请
本申请要求2011年7月22日提交的美国临时专利申请序列No.61/510,536和2011年7月22日提交的美国临时专利申请序列No.61/510,743的权益，这些临时专利申请各自以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及一种治疗视网膜疾病的方法和一种在有需要的患者中进行视网膜神经保护的方法，所述方法包括施用治疗有效量的包含治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。
发明背景
三种α1和三种α2肾上腺素能受体已经利用分子和药理学方法进行了表征。这些α2受体的活化引起具有适用治疗作用的生理反应。已经在视网膜中识别出α-2肾上腺素能受体。对用于治疗视网膜疾病的方法和化合物存在需要。在人类视网膜疾病中，失明往往是由感光器和神经节细胞的损伤和死亡造成的，诸如在遗传性视网膜变性中和在年龄相关性黄斑变性、青光眼以及视神经损伤中。
化合物4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺被称为潜在的α2-肾上腺素能受体泛激动剂，其活化所有三种α-2受体亚型。4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺公开于美国专利No.6,316,637中并且可根据美国专利No.6,495,583B1的公开内容来制备；每一专利以全文引用的方式并入本文中。Acheampong等人已在Xenobiotica,February2007,第37卷(2),第205-220页中显示在施用口服剂量的酒石酸溴莫尼定（brimonidine tartrate）之后在大鼠的尿中发现以痕量存在的这种化合物。溴莫尼定是化合物(5-溴-喹喔啉-6-基)-咪唑烷-2-亚基-胺并且洒石酸盐是以商标名
Figure BDA0000480310530000022
（可购自Allergan,Inc.）出售。
美国专利No.6,066,675公开了用于用α和β肾上腺素能激动剂刺激生长因子表达和治疗视网膜疾病的方法。
发明概要
本发明提供药物组合物，其含有4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺作为活性成分来用于调节α2肾上腺素能受体。我们现已发现4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺的药物组合物适用于治疗视网膜疾病并且适用于在哺乳动物（包括人类）中进行视网膜神经保护。
本发明的一个目标是提供一种用于治疗罹患视网膜疾病的患者的视网膜疾病的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一个目标是提供一种治疗罹患视网膜疾病的患者的视网膜疾病的方法，该方法包括向所述患者施用包含治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个目标是提供一种用于在有需要的患者中进行视网膜神经保护的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一个目标是提供一种在有需要的患者中进行视网膜神经保护的方法，该方法包括向所述患者施用包含治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
附图简述
图1示出了4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺使由蓝光造成的损伤减轻。
图2示出了4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺使普通荷兰黑带（Dutch Belted，DB）兔的视敏度增强。
图3示出了4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺保护对使斯普拉-道来（Sprague Dawley，SD）大鼠的视网膜神经节细胞（RGC）免受由视神经夹伤诱导的损伤的保护作用。
发明详述
在本发明的一个方面中，提供一种治疗罹患视网膜疾病的患者的视网膜疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的包含治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐、大体上由其组成或由其组成的药物组合物，大体上由该施用组成或由该施用组成。
可用含有4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺作为活性成分的药物组合物治疗的视网膜疾病包括但不限于：黄斑水肿、干性和湿性黄斑变性、脉络膜新生血管、地图样萎缩、视神经炎、杆体营养不良、视网膜锥体杆体营养不良（CRD）、糖尿病性视网膜病、急性黄斑神经性视网膜病、中心性浆液性脉络膜视网膜病、囊样黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、葡萄膜炎、视网膜炎、脉络膜炎、急性多病灶性鳞状色素上皮病变、白塞氏病（Behcet's disease）、鸟枪弹样视网膜脉络膜病、梅毒、莱姆病（lyme）、结核病、弓形体病、中间葡萄膜炎（睫状体平坦部炎）、多病灶性脉络膜炎、多发性一过性白点综合征（mewds）、眼结节病、后巩膜炎、匐行性脉络膜炎、视网膜下纤维化和葡萄膜炎综合征、伏-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-andHarada syndrome）、视网膜动脉闭塞性疾病、前葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞、视网膜中央静脉阻塞、弥散性血管内凝血病、视网膜分支静脉阻塞、高血压性眼底改变、眼缺血综合征、视网膜动脉微动脉瘤、柯氏病（Coat's disease）、旁中心凹毛细血管扩张、半侧视网膜静脉阻塞、视乳头静脉炎、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、颈动脉病（CAD）、霜样树枝状脉管炎、镰状细胞性视网膜病、血管样条纹、家族性渗出性玻璃体视网膜病以及伊耳斯病（Eales disease）；创伤性手术病症，诸如交感性眼炎、葡萄膜视网膜病、外伤、光凝术、手术期间灌注不足、辐射性视网膜病以及骨髓移植性视网膜病；增殖性玻璃体视网膜病和视网膜前膜以及增殖性糖尿病性视网膜病；感染性疾病，诸如眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、拟眼组织胞浆菌病综合征（POHS）、眼内炎、弓形体病、与HIV感染相关的视网膜疾病、与HIV感染相关的脉络膜病、与HIV感染相关的葡萄膜病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外层视网膜坏死、真菌性视网膜疾病、眼梅毒、眼结核、弥漫性单侧亚急性视神经视网膜炎以及蝇蛆病；遗传性疾病，诸如色素性视网膜炎、伴发相关性视网膜营养不良的全身性疾病、先天性静止性夜盲、锥体营养不良、斯特格氏病（Stargardt's disease）、眼底黄色斑点症、贝斯特氏病（Best's disease）、视网膜色素上皮的图形营养不良、X连锁视网膜劈裂症、索斯比氏眼底营养不良(Sorsby's fundus dystrophy)、良性同心性黄斑病、比艾提氏结晶样营养不良（Bietti's crystalline dystrophy）以及弹性假黄瘤；视网膜撕裂/裂孔，诸如视网膜脱离、黄斑裂孔以及巨大视网膜撕裂；肿瘤，诸如与肿瘤相关的视网膜疾病、视网膜色素上皮的先天性肥大、后葡萄膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移、视网膜与视网膜色素上皮的联合性错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底的血管增殖肿瘤、视网膜星形细胞瘤以及眼内淋巴肿瘤；点状内层脉络膜病、急性后部多病灶性盾鳞状色素上皮病变、近视性视网膜变性、急性视网膜色素上皮炎、增殖性玻璃体视网膜病（PVR）、糖尿病性黄斑水肿、巨细胞病毒视网膜炎、青光眼、弱视、中风诱导的失明、帕金森氏病（Parkinson’s disease）、阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease）以及多发性硬化中的视觉系统障碍、癫痫发作诱导的皮质盲、诱导的视觉系统障碍、癫痫性失明、多发性硬化（MS）诱导的视觉系统障碍以及先天性和儿童1型肌强直性营养不良诱导的视觉系统障碍、视网膜静脉阻塞性疾病、感光性视网膜病、手术诱导的视网膜病（以机械方式或光诱导的）；中毒性视网膜病；早产儿视网膜病；病毒性视网膜病，诸如与艾滋病有关的CMV或HIV视网膜病；因静脉或动脉阻塞或其他血管疾病引起的缺血性视网膜病；因外伤或眼部穿透性损伤引起的视网膜病；外围体外视网膜病以及遗传性视网膜变性，诸如但不限于不同形式的色素性视网膜炎、尤塞氏综合症（Ushersyndrome）、雷夫叙姆病（Refsum disease）、小口氏病（Oguchi Disease）、莫拉蒂致拉分提那斯症（Malattia Leventinese，即家族性显性玻璃疣）、无脉络膜蓝色锥体性全色盲、贝斯特疾病、巴德-毕德综合征（Bardet-Biedl syndrome）、CMV视网膜炎、结膜炎（红眼病）、眼部疱疹、富克斯氏角膜营养不良（Fuchs'corneal dystrophy）、圆锥形角膜、黄斑营养不良、高眼压症、睑炎。
在本发明的另一个方面中，提供一种在有需要的患者中进行视网膜神经保护的方法，该方法包括施用治疗有效量的包含治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐、大体上由其组成或由其组成的药物组合物，大体上由该施用组成或由该施用组成。
与视网膜神经保护有关的病症包括但不限于与干性年龄相关性黄斑变性相关的萎缩、与湿性年龄相关性黄斑变性相关的萎缩、高眼压症、继发于青光眼的缺血、与色素性视网膜炎相关的感光器细胞损伤、地图样萎缩、斯特格氏病、急性黄斑神经性视网膜病、视神经炎、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿以及视网膜静脉阻塞。
如本文所用的术语“药物组合物”意指适合用于向人类患者施用以治疗疾病的组合物。
当前适用于本发明方法中的化合物的施用可包括但不限于局部、经口、肠胃外、静脉内、皮下以及其他模式的全身性施用。
本发明的化合物可以治疗有效量单独或与适合的药学上可接受的载体或赋形剂组合施用。视预期施用模式而定，当前适用的化合物可并入任何药学上可接受的剂型中，诸如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末、液体、溶液、注入物、悬浮液、乳液、气溶胶等，优选地是适合于单独施用精确剂量的剂型，或用于持续受控施用的持续释放剂型。优选地，剂型将包括用于局部施加的眼部药学上可接受的赋形剂和本发明化合物，它还可含有其他药用制剂、药剂、载体、辅剂等。
本发明的化合物可通过多种途径递送到眼部，包括但不限于通过局部施加到眼部或通过眼内注入例如玻璃体中或视网膜下（感光器间空隙）来眼内递送；通过插入或注入眼部周围组织中来局部递送；通过经口途径或通过皮下、静脉内或肌肉内注射来全身性递送；或通过导管或植入来递送。本发明的化合物可在病症发作之前施用，以预防其发生，诸如在眼部手术期间，在病理病症发作之后立即或在急性或持久型病症发生期间施用。
药学上可施用的液体剂型可例如包含一种或多种本发明化合物和任选的药物辅剂于诸如以下项之类的载体中的溶液或悬浮液：水、盐水、水性右旋糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液或悬浮液。需要时，有待于施用的药物组合物还可含有少量无毒性辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。此类辅助剂的典型实例是乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺、乙酸钠、油酸三乙醇胺等。制备此类剂型的实际方法是已知的，或对本领域技术人员来说将是显而易见的；例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,第16版,1980，其以引用方式并入本文中。有待于施用的配制品的组合物以可有效提供所要治疗效果的量含有一定量的当前适用的化合物。
当然，当前适用的化合物的施用量取决于所要治疗效果、所治疗的特定哺乳动物、哺乳动物的病症的严重性和性质、施用方式、所使用的特定化合物的效能和药物动力学以及处方医师的判断。一般来说，用于局部配制品的当前适用的化合物的治疗有效剂量优选地在约0.001%-5.0%每天达三次范围内。对于全身性递送，范围将是约0.01到约100mg/kg/天。在一些实施方案中，组合物包括治疗有效剂量的呈选自以下的浓度的化合物：约0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9以及5.0%（w/w）。
“药学上可接受的盐”是指保留游离碱的生物有效性和特性并且保留4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺的所要生物活性并且展现最小或不会展现不合需要的毒物学效应的那些盐或复合物。根据本发明的“药学上可接受的盐”包括能够形成4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺的治疗活性非毒性酸性盐形式。4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺的酸加成盐形式可通过用适当的酸处理游离碱来获得，该适当的酸诸如有无机酸，例如：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如：乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、扑酸（pamoic acid）、柠檬酸、甲基磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、苯磺酸、甲酸等（Handbook ofPharmaceutical Salts,P.Heinrich Stahal&Camille G.Wermuth(编),Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich,2002,329-345）。
4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺可用如美国专利号7,491,383B2中所公开的增强功效的组分来配制，该专利以全文引用的方式并入本文中。
4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺有利于视网膜神经保护，包括但不限于与干性年龄相关性黄斑变性相关的萎缩、与湿性年龄相关性黄斑变性相关的萎缩、干性年龄相关性黄斑变性、继发于青光眼的缺血、与色素性视网膜炎相关的感光器细胞损伤、地图样萎缩、斯特格氏病、急性黄斑神经性视网膜病、视神经炎、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿以及视网膜静脉阻塞。我们的相关化合物还适用于使因包括高眼压症、青光眼以及继发于多发性硬化的神经炎的病症造成视力下降的患者的视力增强。
本发明的范围不受示例性实施方案限制，这些示例性实施方案仅旨在说明本发明的特定方面。除本文所公开的那些内容以外，通过仔细阅读本说明书，包括如最初所提交的权利要求书，本领域技术人员将显而易知本发明的各种修改。预期所有此类修改将属于随附权利要求书的范围内。
实施例1
蓝光模型
为了证实4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺用于视网膜疾病治疗的用途，在大鼠视网膜变性的蓝光模型中，将使用4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺与溴莫尼定和媒介物相比较。通过在蓝光曝露之前一小时以剂量1mg/kg进行腹膜内注射（IP）来施用药物。
在这项研究中使用二十只4个月大的雄性斯普拉-道来大鼠（体重470-550g）。使这些动物在实验之前按12小时亮/12小时暗的循环曝露于室内光线。在蓝光曝露前使所有动物适应黑暗过夜（16-20小时）。在6100-6500lux的亮度下，使大鼠曝露于蓝光持续4小时。在蓝光之后，将大鼠放置于黑暗中再持续3天，然后回到正常的12小时亮/12小时暗。在蓝光曝露后7天时进行光学相干断层扫描（OCT）测量。图1中所报导的结果证实仅用盐水处理的蓝光曝露使得由OCT所测量的视网膜厚度大幅减小，特别是在上视网膜中。组织学研究已显示视网膜厚度减小可归因于感光器的损失。4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺与溴莫尼定处理使视网膜受到的由蓝光造成的损伤显著减轻或保护其免受蓝光造成的损伤。
实施例2
视力增强模型
使用十六只重2-3kg的有颜色的（荷兰黑带）兔子来评估4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺的神经增强效果。通过静脉内途径给予兔子4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺。用1.8版PowerDiva软件评估空间扫描视觉诱发电位（sVEP）敏锐度。在有意识的动物中双边地进行记录。图2中所报导的结果证实4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺使普通DB兔在给药后10-30分钟时的视敏度增强。
实施例3
神经夹伤模型
这个实施例描述了4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺水平在大鼠神经夹伤模型中的神经保护效果。将重300-350g的斯普拉道来大鼠用氯胺酮（50mg/kg）与甲苯噻嗪（0.5mg/kg）的混合物麻醉。在右眼中进行外眦切开术并且在邻近直肌的上结膜中形成切口。此后进行钝性分离直到视神经暴露。使用校准后的交叉作用式镊子在眼球远端2到3mm处对视神经施加部分夹伤持续30秒。小心不要干扰视网膜血液供给。在神经损伤前两小时按0.03、0.1、0.3、1mg/kg皮下注射（SC）来施用4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺，
SC施用媒介物磷酸盐缓冲盐水（PBS）作为阴性对照，而通过IP注射提供溴莫尼定0.1mg/kg作为阳性对照。对照动物接收磷酸盐缓冲盐水（PBS）媒介物。在神经夹伤后12-15天终止实验。
图3示出了4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺对SD大鼠中由视神经夹伤诱导的视网膜神经节细胞（RGC）减少的影响。
实施例4
慢性高眼压症模型
用蓝-绿氩激光器（Coherent,Palo Alto,CA）使用激光光凝术使重350-450g的雄性威特尔大鼠（Witar rat）的眼内压（IOP）升高。用氯胺酮（15mg/kg）、乙酰丙嗪（1.5mg/kg）以及甲苯噻嗪（0.3mg/kg）的混合物将大鼠麻醉。在角膜缘和巩膜静脉上的两个部分中进行激光处理（1周间隔）。能量的用量是1W持续0.2秒，递送总共150个点（50-100μM）。使用血压计（TONO-PEN:mentor,Norwell,MA）测量眼内压。在IOP测量期间用3.0mg/kg IM乙酰丙嗪为大鼠服用镇静剂。在眼部局部施加丙美卡因（Proparacaine）0.5%以麻醉角膜。最初IOP测量是在激光处理前进行以确定基线IOP，而后续测量一周进行一次。
使用在背部皮下插入的渗透泵（Alzet Osmotic Pumps,Duret Corp.,Cupertino,CA）按每天0.03、0.1、0.3、1mg/kg持续施用4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺，在神经损伤之前SC两小时，SC施用媒介物PBS作为阴性对照，而通过IP注射提供溴莫尼定0.1mg/kg作为阳性对照。对照动物接收磷酸盐缓冲盐水（PBS）媒介物。随后12-15天终止实验。在慢性高血压模型中，视网膜神经节细胞（RGC）历时数周时间逐渐减少（即每周损失30%RGC）。

Claims (10)

1.一种用于治疗罹患视网膜疾病的患者的视网膜疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
2.一种治疗罹患视网膜疾病的患者的视网膜疾病的方法，其包括向所述患者施用根据权利要求1所述的药物组合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述药物组合物是施用到眼部。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述视网膜疾病选自：年龄相关性黄斑变性、湿性黄斑变性、干性黄斑变性、地图样萎缩、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、色素性视网膜炎、视网膜静脉阻塞、继发于多发性硬化的神经炎、斯特格氏病、急性黄斑神经性视网膜病、视神经炎以及糖尿病性视网膜病。
5.一种包含包装材料和容纳于所述包装材料内的药剂的制品，其中所述药剂对治疗罹患视网膜疾病的患者有效，并且其中所述包装材料包含指示所述药剂可用于治疗视网膜疾病的标签，并且其中所述药剂是4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐。
6.一种用于在有需要的患者中进行视网膜神经保护的药物组合物，其包含治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
7.一种在有需要的患者中进行视网膜神经保护的方法，其包括向所述患者施用根据权利要求6所述的药物组合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物是施用到所述眼部。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述患者罹患以下疾病：与干性年龄相关性黄斑变性、湿性年龄相关性黄斑变性相关的萎缩；与湿性年龄相关性黄斑变性相关的萎缩；高眼压症；继发于青光眼的缺血、与色素性视网膜炎相关的感光器细胞损伤、地图样萎缩、斯特格氏病、急性黄斑神经性视网膜病、视神经炎、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿以及视网膜静脉阻塞。
10.一种包含包装材料和容纳于所述包装材料内的药剂的制品，其中所述药剂对治疗需要视网膜神经保护的患者有效，并且其中所述包装材料包含指示所述药剂可用于视网膜神经保护的标签，并且其中所述药剂是4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺或其药学上可接受的盐。
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