NO177845B - Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for öyedråper - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for öyedråper Download PDF

Info

Publication number
NO177845B
NO177845B NO913136A NO913136A NO177845B NO 177845 B NO177845 B NO 177845B NO 913136 A NO913136 A NO 913136A NO 913136 A NO913136 A NO 913136A NO 177845 B NO177845 B NO 177845B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
preparation
cyclodextrin
vol
eye drops
compound
Prior art date
Application number
NO913136A
Other languages
English (en)
Other versions
NO913136L (no
NO177845C (no
NO913136D0 (no
Inventor
Kazumichi Ushio
Yoshifumi Ikejiri
Original Assignee
Senju Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Senju Pharma Co filed Critical Senju Pharma Co
Publication of NO913136D0 publication Critical patent/NO913136D0/no
Publication of NO913136L publication Critical patent/NO913136L/no
Publication of NO177845B publication Critical patent/NO177845B/no
Publication of NO177845C publication Critical patent/NO177845C/no

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for øyedråper omfattende som en effektiv hovedkomponent 3,4-dihydro-2,8-diisopropyl-3-tiokso-2H-1,4-benzoksasin-4-eddiksyre som ikke forårsaker noen okular irritasjon og er stabil. Mer spesielt angår den fremstilling av et preparat for øyedråper omfattende cyklodekstrin sammen med ovennevnte effektive hovedkomponent, eventuelt en vannoppløselig polymer forbindelse og, om nødvendig, et chelateringsmiddel og/eller borsyre. 3 ,4-dihydro-2 ,8-diisopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksasin-4-eddiksyre (i det følgende referert til som "foreliggende forbindelse") er, for eksempel som beskrevet i US patent 4.771.050, en forbindelse som har utmerked aldosereduktase-inhiberende aktivitet og blodplateaggregeringsinhiberende aktivitet og er dessuten nyttig som et legemiddel for hindring og behandling av diabetisk komplikasjon slik som diabetisk katarakt, keratopati, retinopati, neuropati, nefropati og lignende. Foreliggende forbindelse kan således anvendes som et legemiddel på oftalmologiske området, for eksempel i forbindelse med diabetisk katarakt, keratopati, retinopati og lignende som angitt ovenfor. For bruk som et legemiddel på området oftalmologi er det på den annen side vanligvis ønskelig å påføre legemidlet ved hjelp av øyedråper i stedet for ved oral administrasjon eller injeksjon på bakgrunn av bivirkninger. Dersom foreliggende forbindelse imidlertid formuleres som øyedråper så oppstår stabilitets-problemer, okular irritasjon og lignende, og disse problemer har ikke blitt løst før nå.
Når foreliggende forbindelse formuleres som øyedråper for det formål å behandle diabitsk katarakt, retinopati og lignende, så forekommer uunngåelige ulemper ved at stabilitet ved lagring i lang tid er utilstrekkelig og det dannes et uønsket uoopløselig materiale i de resulterende øyedråpene. Videre forårsakes sterk okular irritasjon når foreliggende forbindelse anvendes gjennom øyedråper i form av en vandig oppløsning. Derfor, selv om foreliggende oppfinnelse har utmerkede farmakologiske aktiviteter så kan ingen praktiskt anvendelige øyedråper som inneholder denne forbindelsen oppnås.
Hovedformålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et preparat for øyedråper som inneholder foreliggende komponent og som kan anvendes i praksis.
Preparatet for øyedråper som fremstilles ifølge oppfinnelsen omfatter som en effektiv hovedkomponent foreliggende forbindelse, det vil si 3,4-dihydro-2,8-diisoporpyl-3-tiokso-2H-1,4-benzoksasin-4-eddiksyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav (i det nedenstående skal betegnelsen "foreliggende forbindelse" bety "foreliggende forbindelse eller et salt derav" med unntagelse der det er klart fra sammenhengen at intet salt er inkludert). Foreliggende forbindelse representeres ved formelen:
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse så har man foretatt omfattende studier for å oppnå et preparat for øyedråper som inneholder foreliggende forbindelse, og som ikke forårsaker okular irritasjon og er stabilt. Som et resultat har det overraskende blitt funnet at ved formulering av cyklodekstrin og eventuelt en vannoppløselig polymer forbindelse, så kan det oppnås et preparat for øyedråper som ikke forårsaker noen okular irritasjon og som er stabilt. Det har videre blitt funnet at når et chelateringsmiddel og/eller borsyre ytterligere tilsettes til preparatet så kan demping av okular irritasjon og forbedring av stabilitet ytterligere forbedres. Foreliggende forbindelse har blitt fullført på grunnlag av disse funn.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for øyedråper, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved oppløsning av 0,01-1 vekt/vol-# av 3,4-dihydro-2,8-diiso-propyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksasin-4-eddiksyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i vann sammen med 0,005-5 vekt/vol-# av cyklodekstrin.
Som angitt ovenfor er foreliggende forbindelse beskrevet i US patent 4.771.050 og den kan for eksempel hensiktsmessig fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i dette patentet eller en modifikasjon derav. I foreliggende oppfinnelse kan forbindelsen anvendes som et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Eksempler på salter av foreliggende forbindelse innbefatter salter med alkalimetaller slik som natrium, kalium og lignende; salter med jordalkalimetaller slik som kalsium, magnesium og lignende; salter med aluminium og lignende, og alle disse kan på egnet måte benyttes.
Det ifølge oppfinnelsen fremstilte preparatet for øyedråper kan oppnås ved oppløsning av foreliggende forbindelse i vann sammen med cyklodekstrin. Eksempler på cyklodekstrin innbefatter a-, p- og "y-cyklodekstrin, og deres derivater. For foreliggende oppfinnelses formål foretrekkes p- eller y-cyklodekstrin og spesielt kan e-cyklodekstrin med fordel anvendes.
Preparatet inneholder eventuelt en vannoppløselig polymer forbindelse i tillegg til cyklodekstrin. Som vannoppløselig polymer forbindelse kan det benyttes en farmasøytisk akseptabel vannoppløselig polymer forbindelse som er effektiv med hensyn til hindring av dannelse av et vannuoppløselig materiale. En vannoppløselig polymer forbindelse som kan gi viskositet til preparatet er foretrukket og en vannoppløselig polymer forbindelse som har en gjennomsnittlig molekylvekt fra 5.000 til 5.000.000, fortrinnsvis fra 10.000 til 1.000.000 er egnet. Eksempler på en slik forbindelse innbefatter polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, hydroksypropylmetylcellulose, karboksypropylcellulose, hydroksyetyl-cellulose, hydroksypropylcellulose, natriumpolyakrylat og lignende. Blant disse er polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol eller hydroksypropylmetylcellulose foretrukket. Spesielt kan gode resultater oppnås ved anvendelse av polyvinylpyrolidon som har en gjennomsnittlig molekylvekt fra 25.000 til 120.000, fortrinnsvis ca 40.000. Når den vannopp-løselige polymere forbindelsen som kan gi viskositet til preparatet som beskrevet ovenfor blir tilsatt, så er det intet behov for tilsetning av en annen type av viskøst middel til preparatet ifølge oppfinnelsen.
Konsentrasjonen av foreliggende forbindelse i preparatet bør på riktig måte velges i overensstemmelse med typen og tilstanden av okular sykdom. Når for eksempel preparatet gis til en voksen pasient med diabetes så er konsentrasjonen fra 0,01 til 1 vekt/vol-^, og preparatet gis 3 til 5 ganger per dag med 1 til noen dråper per påføring. Dosen kan endres på passende måte i overensstemmelse med et spesielt formål.
Konsentrasjonen av cyklodekstrin og den vannoppløselige polymere forbindelsen i preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også hensiktsmessig velges i overensstemmelse med pasientens tilstand, konsentrasjonen av foreliggende forbindelse og andre forhold. I mange tilfeller er det foretrukket at mengden av cyklodekstrin er fra 0,005 til 5 vekt/vol-# og mengden av den vannoppløselige polymere forbindelsen er fra 0,2 til 20 vekt/vol-#.
I tillegg til de ovenfor beskrevne komponenter så kan et chelateringsmiddel anvendes i preparatet for øyedråper. Det anses at tilsetningen av chelateringsmidlet er særlig effektiv for hindring av dannelse av et uoppløselig materiale i det fremstilte preparatet. Chelateringsmidlet kan hensiktsmessig velges fra slike chelateringsmidler som normalt tilsettes til legemiddel, for eksempel dinatriumedetat, natriumsitrat, kondensert natriumfosfat og lignende. Konsentrasjonen av chelateringsmidlet i preparatet kan også hensiktsmessig velges i overensstemmelse med pasientens tilstand, konsentrasjonen av foreliggende -forbindelse og andre forhold. I mange tilfeller er det foretrukket at mengden av chelateringsmiddel er fra 0,01 til 1 vekt/vol-#.
Videre kan borsyre anvendes i det fremstilte preparatet. Det anses at tilsetningen av borsyre er effektiv for oppnåelse av den preservative aktivitet og dessuten er effektiv for stabilitet og demping av okular irritasjon. Konsentrasjonen av borsyre i preparatet kan også hensiktsmessig velges i overensstemmelse med pasientens tilstand, en konsentrasjon av foreliggende forbindelse og andre forhold. I mange tilfeller er det foretrukket at mengden av borsyre er fra 0,2 til 4 vekt/vol-#, fortrinnsvis fra 0,5 til 3 vekt/vol-^. Bruken av borsyre er også foretrukket fordi det gir preparatet en bufferegenskap som beskrevet i det følgende.
I tillegg til de ovenfor beskrevne komponenter så kan andre bestanddeler som normalt benyttes for øyedråper formuleres i preparatet med mindre de forstyrrer foreliggende oppfinnelses formål. Eksempler på slike andre bestanddeler innbefatter buffere, isotoniserende midler, baktericider og lignende. Eksempler på buffere innbefatter acetatbuffer, fosfatbuffer og lignende. Et chelateringsmiddel kan tilsettes til preparatet som beskrevet ovenfor og når natriumcitrat anvendes som cheltateringsmiddel så virker det også som en buffer. Videre, når borsyre anvendes i preparatet så virker den som en buffer og den er fordelaktig.
Videre, en effektiv komponent utenom foreliggende forbindelse kan formuleres i preparatet med mindre den forstyrrer oppfinnelsens formål. Eksempler på en slik effektiv komponent er et analgetisk, anti-inflammatorisk og anti-allergisk legemiddel, et sårhelende middel, et antibiotikum og 1ignende.
Det er foretrukket at surheten eller alkaliniteten til foreliggende preparat justeres til fra pE 4 til 9, spesielt pH 6 til 8, på bakgrunn av stabilitet, okular irritasjon og lignende for foreliggende forbindelse som inneholdes deri. For justering av surheten eller alkaliniteten kan det anvendes en vandig natriumhydroksydoppløsning, fortynnet saltsyre og lignende ifølge konvensjonelle metoder som normalt anvendes for justering av pH-verdien til øyedråper.
Det fremstilte preparatet for øyedråper som omfatter foreliggende forbindelse er stabilt i en lang tidsperiode og forårsaker ikke noen okular irritasjon. Preparatet er således effektivt for hindring og behandling av diabetisk komplikasjon slik som diabetisk katarakt, keratopati, retinopati og lignende og i området vedrørende oftalmologi.
Følgende eksperimenter, eksempler og sammenligningseksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
EKSPERIMENT 1
Stabilitet for foreliggende forbindelse ved tilsetning av cyklodekstrin.
Foreliggende forbindelse ble oppløst i en fosfatbufferopp-løsning (pE 6,5) slik at dens konsentrasjon ble 0,2 vekt/vol-<&. Til denne oppløsningen ble deretter tilsatt p-cyklodekstrin slik at konsentrasjonen ble 0,4 vekt/vol-^, 0,75, vekt/vol-^ eller 1,5 vekt/vol-# til oppnåelse av tre oppløsninger. Disse oppløsningene ble fylt i glassflasker og lagret ved 60°C for å bedømme stabiliteten. Resultatene er vist i tabell.
Som det fremgår fra resultatene i tabell 1 så stabiliseres foreliggende forbindelse i bufferoppløsningen ved tilsetning av g-cyklodekstrin.
EKSPERIMENT 2
Okular irritasjonstest.
Preparatene fremstilt i eksemplene 1 til 5 og sammenlignings-eksemplene som er beskrevet i det nedenstående, ble tilført til 10 friske menn for å sammenligne graden av okular irritasjon.
Til sterilisert renset vann ble tilsatt foreliggende forbindelse, natriumklorid og cyklodekstrin for å oppløse disse og blandingen ble justert til pH 6,5 med natriumhydroksyd. Deretter ble sterilt renset vann ytterligere tilsatt for å justere det totale volumet til 100 ml, og filtrering ble foretatt ved bruk av et 0,22 jjm membranfilter for oppnåelse av det ønskede preparat for øyedråper.
EKSEMPLER 2 - 4 OG SAMMENLIGNINGSEKSEMPLER 1 OG 2
Ifølge den samme fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 1 ble preparatet i eksempel 2 oppnådd med unntakelse for at p-cyklodekstrin (1,0 g) ble benyttet i stedet for a-cyklodekstrin (1,0 g). Likeledes ble preparatet i eksempel 3 oppnådd, men med den unntakelse at 7-cyklodekstrin (1,0 g) ble benyttet i stedet for a-cyklodekstrin (1,0 g) i eksempel 1. Preparatet i eksempel 4 ble oppnådd, men med den unntakelse polyvinylpyrrolidon (gjennomsnittlig molekylvekt: 40.000; 1,0 g) ble benyttet i stedet for a-cyklodekstrin (1,0
g) i eksempel 1. Preparatet i sammenligningseksempel 1 ble oppnådd, med den unntakelse at natriumhydrogensulfitt (0,5 g)
ble benyttet i stedet for a-cyklodekstrin (1,0 g) i eksempel 1. Videre ble preparatet i sammenligningseksempel 2 oppnådd, men med den unntakelse at a-cyklodekstrin ble fjernet fra eksempel 1.
Resultatene fra den okulare irritasjonstesten som ble utført ved bruk av hvert preparat som beskrevet ovenfor, er vist i tabell 2. Den numeriske verdi som er benyttet i tabell 2 betyr irritasjonsgraden ved påføring som gis i overensstemmelse med følgende kriterier: 0: ingen irritasjon og ingen ubehagelig følelse 1: svak irritasjon
2 til 3: irritert
4: ekstremt irritert
5: uttålelig irritert
Som det fremgår fra disse resultatene er tilsetningen av cyklodekstrin, spesielt p<->cyklodekstrin, effektiv for demping av irritasjon ved påføring av øyedråper.
EKSPERIMENT 3
Effekt for hindring av dannelse av uoppløselig stoff.
Ved "bruk av preparatene i eksemplene 5-7 og sammenligningseksempel 3, ble en streng test utført.
EKSEMPEL 5
Til sterilt renset vann ble tilsatt foreliggende forbindelse, P-cyklodekstrin, mononatriumfosfat og dinatriumedetat for å oppløse disse og blandingen ble justert til pH 7 med natriumhydroksyd. Deretter ble sterilt renset vann ytterligere tilsatt for å justere det totale volumet til 100 ml og filtrering ble foretatt ved bruk av et 0,22 jjm membranfilter for oppnåelse av det ønskede preparat.
EKSEMPLER 6 OG 7 OG SAMMENLIGNINGSEKSEMPEL 3
Ifølge samme fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 5 ble preparatet i eksempel 6 oppnådd med unntakelse for at polyvinylpyrrolidon (gjennomsnittlig molekylvekt 40.000; 2 g) ble benyttet i stedet for dinatriumedetat (0,1 g). Likeledes ble preparatet i eksempel 7 oppnådd, men med unntakelse for at polyvinylpyrrolidon (gjennomsnittlig molekylvekt 40.000; 2 g) ble tilsatt til preparatet i eksempel 5. Videre ble preparatet i sammenligningseksempel 3 oppnådd, men med unntakelse for at dinatriumedetat ikke ble tilsatt i eksempel 5.
Preparatene som ble fremstilt ifølge eksemplene 5 til 7 og sammenligningseksempel 3 ovenfor ble fylt i glassflasker og lagret ved 80° C og 60°C, respektivt. Deretter ble dannelsen av uoppløselig stoff observert. Resultatene er vist i tabell 3.
Som det fremgår av resultatene ovenfor så blir det i preparatet for øyedråper som hverken inneholder dinatriumedetat eller polyvinylpyrrolidon dannet en relativt stor mengde av uoppløselig stoff og når en av dem benyttes så blir mengden av det uoppløselige stoffet relativt nedsatt, og videre når begge forbindelsene tilsettes så er preparatet stablit selv under hardføre betingelser.
EKSPERIMENT 4
Effekt av preservativ og okular irritasjon.
EKSEMPEL 8
Til det sterile rensede vannet ble foreliggende forbindelse, g-cyklodekstrin, natriumklorid og benzalkoniumklorid tilsatt for å oppløse disse forbindelsene og blandingen ble justert til pH 7 med natriumhydroksyd. Deretter ble sterilt renset vann ytterligere tilsatt for å justere det totale volum til 100 ml hvoretter filtrering ble foretatt ved bruk av et 0,22 pm membranfilter for å oppnå det ønskede preparat.
EKSEMPLER 9- 15
Ifølge samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 8 ble preparatet i eksempel 9 oppnådd, men med unntakelse for at klorbutanol (0,3 g) ble benyttet i stedet for benzalkoniumklorid (0,005). Likeledes ble preparatet i eksempel 10 oppnådd, men med unntakelse for at fenetylalkohol (0,5 g) ble benyttet i stedet for benzalkoniumklorid (0,005 g) i eksempel 8. Preparatet i eksempel 11 ble oppnådd, men med unntakelse for at benzylalkohol (0,5 g) i eksempel 8. Preparatet i eksempel 12 ble oppnådd, men med unntakelse for at timerosal (0,001 g) ble benyttet i stedet for benzalkoniumklorid (0,005
g) i eksempel 8. Preparatet i eksempel 13 ble oppnådd, men med unntakelse for at sorbinsyre (0,1 g) ble benyttet i
stedet for benzalkoniumklorid (0,005 g) i eksempel 8. Preparatet i eksempel 14 ble oppnådd, men med unntakelse for at metylparaoksybenzoat (0,026 g) og propylparaoksybenzoat (0,014 g) ble benyttet i stedet for benzalkoniumklorid (0,005 g) i eksempel 8. Preparatet i eksempel 15 ble oppnådd, men med unntakelse for at borsyre (2,0 g) ble benyttet i stedet for benzalkoniumklorid (0,005 g) og natriumklorid ble eliminert i eksempel 8.
Preparatene fremstilt ifølge eksemplene 8-15 ble tilført til 10 friske menn for respektivt å sammenligne graden av okular irritasjon. Resultatene er vist i tabell 4.
(Merknad) De numeriske verdiene i tabell 4 har samme
betydning som de i tabell 2.
Som det fremgår av resultatene ovenfor er det foretrukket å benytte borsyre, timerosal eller benzalkoniumklorid som preservativ. Man finner at klorbutanol, sorbinsyre, fenetylalkohol, paraoksybenzoatestere, benzylalkohol og lignende kan benyttes som preservativ i tillegg til disse forbindelsene.
EKSPERIMENT 5
Stabilitets test.
EKSEMPEL 16
Til sterilt renset vann ble foreliggende forbindelse, p-cyklodekstrin, polyvinylpyrrolidon, dinatriumedetat, natriumklorid og benzalkoniumklorid tilsatt for å oppløse disse forbindelsene og blandingen ble justert til pH 7,5 med natriumhydroksyd. Deretter ble sterilt renset vann tilsatt ytterligere for å justere det totale volum til 100 ml og filtrering ble foretatt ved bruk av et 0,22 pm membranfilter for oppnåelse av det ønskede preparat for øyedråper.
EKSEMPLER 17 OG 18
Ifølge samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 16 ble preparatet i eksempel 17 oppnådd, men med unntakelse for at timerosal (0,001 g) ble benyttet i stedet for benzalkoniumklorid. Likeledes ble preparatet i eksempel 18 oppnådd, men med unntakelse for at borsyre (2,0 g) og boraks (1,0 g) ble benyttet i stedet for natriumklorid og benzalkoniumklorid i eksempel 16.
Preparatene fremstilt i eksemplene 16-18 ble fylt i glassflasker og lagret ved 40°C i 1 måned, respektivt. Deretter ble dannelsen av uoppløselig stoff og stabiliteten til foreliggende forbindelse testet og resultatene er vist i tabell 5.
(Merknad) Symbolene i tabell 5 har samme betydning som de
i tabell 3.
Som det fremgår fra resultatene ovenfor ble det i hvert av eksemplene 16-18 observert lite dannelse av uoppløselig stoff. Videre observeres nesten ikke noen nedbrytning av foreliggende forbindelse og preparatet er stabilt.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for øyedråper, karakterisert ved oppløsning av 0,01-1 vekt/vol-# av 3,4-dihydro-2,8-diisopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksasin-4-eddiksyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i vann sammen med 0,005-5 vekt/vol-$ av cyklodekstrin .
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at cyklodekstrinen er p-cyklodekstrin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oppløsningen utføres under inkorporering av 0,2-20 vekt/vol-^ av en vannoppløselig polymer forbindelse som har en gjennomsnittlig molekylvekt i området 5.000-5.000.000.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det som vannoppløselig polymer forbindelse anvendes polyvinylpyrrolidon med en gjennomsnittlig molekylvekt i området 25.000-120.000.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at oppløsningen utføres under inkorporering av 0,01-1 vekt/vol-^ av et chelateringsmiddel.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at det som chelateringsmiddel velges en forbindelse valgt fra natriumedetat, natriumcitrat, og kondensert natriumfosfat.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at oppløsningen utføres under inkorporering av 0,2-4 vekt/vol-# av borsyre.
NO913136A 1990-08-13 1991-08-12 Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for öyedråper NO177845C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21482790 1990-08-13
JP16285491 1991-07-03

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO913136D0 NO913136D0 (no) 1991-08-12
NO913136L NO913136L (no) 1992-02-14
NO177845B true NO177845B (no) 1995-08-28
NO177845C NO177845C (no) 1995-12-06

Family

ID=26488494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO913136A NO177845C (no) 1990-08-13 1991-08-12 Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for öyedråper

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5663170A (no)
EP (1) EP0472327B1 (no)
JP (1) JP2769253B2 (no)
KR (1) KR920003971A (no)
AT (1) ATE121295T1 (no)
AU (1) AU633754B2 (no)
CA (1) CA2048942A1 (no)
DE (1) DE69109021T2 (no)
DK (1) DK0472327T3 (no)
ES (1) ES2071227T3 (no)
FI (1) FI97777C (no)
HU (1) HU207950B (no)
NO (1) NO177845C (no)
PT (1) PT98643B (no)
RU (1) RU2068260C1 (no)
TW (1) TW200402B (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993018764A2 (en) * 1992-03-18 1993-09-30 Coopervision Pharmaceuticals, Inc. VERAPAMIL HCl FORMULATION AND OTHER OPHTHALMIC SOLUTIONS WITH BUFFER SYSTEM FOR OCULAR ADMINISTRATION
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5324718A (en) * 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
WO1994010976A1 (en) * 1992-11-16 1994-05-26 Ciba Vision Ag, Hettlingen Polyvinyl alcohol/borate ophthalmic drug delivery system
US5494901A (en) * 1993-01-05 1996-02-27 Javitt; Jonathan C. Topical compositions for the eye comprising a β-cyclodextrin derivative and a therapeutic agent
SE501482C2 (sv) * 1993-06-24 1995-02-27 Leiras Oy Komposition för topisk administration av bispilokarpinsyradiestrar till ögat i form av en vattenlösning
WO1995003784A1 (en) * 1993-07-28 1995-02-09 Insite Vision Incorporated Suspensions for delivery of medicament
US5631297A (en) * 1994-07-11 1997-05-20 Pate; David W. Anandamides useful for the treatment of intraocular hypertension, ophthalmic compositions containing the same and methods of use of the same
CA2192965C (en) * 1994-07-11 2007-12-04 David W. Pate Anandamide analogue compositions and method of treating intraocular hypertension using same
JP3297969B2 (ja) * 1994-12-26 2002-07-02 ライオン株式会社 点眼剤
KR100261585B1 (ko) * 1995-01-20 2000-07-15 오쿠다 기요아키 항염증점안제
ATE215821T1 (de) * 1995-01-20 2002-04-15 Wakamoto Pharma Co Ltd Entzündungshemmende augentropfen
US6476004B1 (en) 1996-07-18 2002-11-05 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical composition
JPH11209277A (ja) * 1998-01-19 1999-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 医薬組成物
JP2002241272A (ja) * 1996-07-18 2002-08-28 Mitsubishi Pharma Corp 医薬処方組成物
GB9711643D0 (en) * 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
WO2000012137A1 (en) * 1998-09-02 2000-03-09 Allergan Sales, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
JP2001125052A (ja) * 1999-10-25 2001-05-11 Lion Corp コンタクトレンズ装着液
ES2263623T3 (es) * 2000-06-19 2006-12-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Agentes antisepticos.
US6468989B1 (en) 2000-07-13 2002-10-22 Dow Pharmaceutical Sciences Gel compositions containing metronidazole
US6881726B2 (en) 2001-12-24 2005-04-19 Dow Pharmaceutical Sciences Aqueous compositions containing metronidazole
JPWO2006137433A1 (ja) * 2005-06-21 2009-01-22 わかもと製薬株式会社 レボカバスチンを可溶化させた水性薬剤
US20100069335A1 (en) * 2005-07-15 2010-03-18 Rajiv Bhushan Prevention and Treatment of Ophthalmic Complications of Diabetes
MY169816A (en) 2012-03-26 2019-05-16 Santen Pharmaceutical Co Ltd Ophthalmic solution comprising diquafosol
CN112272578A (zh) * 2018-04-27 2021-01-26 阿勒根公司 抗微生物功效增强且毒性降低的亚氯酸钠组合物
CN114746079A (zh) * 2019-11-21 2022-07-12 三进制药株式会社 用于预防或治疗眼部疾病的滴眼剂组合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU602641B2 (en) * 1986-04-17 1990-10-18 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Thiolactam-N-acetic acid derivatives, their production and use

Also Published As

Publication number Publication date
US5663170A (en) 1997-09-02
FI913811A0 (fi) 1991-08-12
ATE121295T1 (de) 1995-05-15
TW200402B (no) 1993-02-21
FI913811A (fi) 1992-02-14
EP0472327B1 (en) 1995-04-19
NO913136L (no) 1992-02-14
DE69109021T2 (de) 1995-09-21
ES2071227T3 (es) 1995-06-16
DK0472327T3 (da) 1995-05-08
PT98643B (pt) 1999-01-29
EP0472327A1 (en) 1992-02-26
FI97777B (fi) 1996-11-15
DE69109021D1 (de) 1995-05-24
HU207950B (en) 1993-07-28
FI97777C (fi) 1997-02-25
JP2769253B2 (ja) 1998-06-25
JPH05213757A (ja) 1993-08-24
HU912692D0 (en) 1992-01-28
PT98643A (pt) 1992-07-31
AU633754B2 (en) 1993-02-04
NO177845C (no) 1995-12-06
KR920003971A (ko) 1992-03-27
AU8170891A (en) 1992-02-20
HUT61196A (en) 1992-12-28
NO913136D0 (no) 1991-08-12
CA2048942A1 (en) 1992-02-14
RU2068260C1 (ru) 1996-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO177845B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat for öyedråper
EP0076658B1 (en) Ophthalmic irrigating solution
AU781975B2 (en) Pharmaceutical composition for ophthalmic use
CN111789814B (zh) 给药于眼后段的眼用制剂
EP4112055A1 (en) Atropine-containing aqueous composition
WO1996032929A1 (en) Ophthalmic solutions containing hyaluronic acid in physiologically compatible solution
WO2005004877A1 (en) Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
JPH0729941B2 (ja) 眼の組織中に目薬を保持するための薬剤
EA012836B1 (ru) Способ получения водорастворимых дитерпенов и их применение
US5814638A (en) Ophthalmic formulation for treating myopia comprising dopamine agonist and cyclodextrin
MX2012008516A (es) Agonista alfa-2 adrenergico que tiene larga duracion de efecto de baja presion intraocular.
WO1994008602A1 (en) Composition for irrigating intraocular tissues and maintaining mydriasis during intraocular surgery
US5366985A (en) Method for preparation of an aqueous suspension
JP2808378B2 (ja) 水性懸濁液剤の製造法
JPH11302197A (ja) ヒアルロン酸安定化組成物
JPH07228532A (ja) 水性液剤、その有効成分の溶解性向上方法および安定化方法
EP0641563A1 (en) Remedy for cataract and production thereof
TWI428128B (zh) 含有西洛施大唑（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）之環糊精包絡化合物為有效成分之青光眼治療劑
US8679511B2 (en) In-situ gel ophthalmic drug delivery system of estradiol or other estrogen for prevention of cataracts
EP0456988B1 (en) Use of naproxen as mydriatic agent
WO2022238251A2 (en) Ophthalmic pharmaceutical composition comprising atropine