PT98643B - Processo para a preparacao de uma composicao oftalmica em gotas contendo acido 3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-tioxo-2h-1,4-benzoxazina-4-acetico - Google Patents

Processo para a preparacao de uma composicao oftalmica em gotas contendo acido 3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-tioxo-2h-1,4-benzoxazina-4-acetico Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
Âmbito da Invenção
A presente invenção refere-se a uma composição de gotas para olhos incorporando como componente eficaz principal o ácido 3,4-di-hidro-2,8-di-isopropil-3-tioxo-2H-1,4-benzoxazina-4-acético que não origina qualquer irritação ocular e é estável. Mais particularmente, refere-se a uma composição de gotas para os olhos incorporando ciclodextrina em associação com o componente eficaz principal anterior, facultativamente, um composto polimérico solúvel em água e se necessá-j rio, um agente quelante e/ou ácido bórico.
Antecedentes da Invenção ácido 3,4-di-hidro-2,8-di-isopropil-3-tioΧΟ-2Η-1,4-benzoxazina-4-acético (daqui em diante referido como o presente composto) é, por exemplo, como descrito na patente Norte Americana nQ 4771050, um composto que possui
excelente actividade inibidora de aldose reductase e actividade inibidora da agregação de plaquetas e, além disso, é adequado como um medicamento para evitar e tratar complicações diabéticas tais como cataratas, queratopatia, retinopatia, neuropatia nefropatia diabéticas e análogos. Assim, o presente composto pode utilizar-se como um medicamento em oftalmologia, por exemplo, cataratas, queratopatia, retinopatia diabéticas e análogos como anteriormente descrito. Por outro lado, para utilização como um medicamento em oftalmologia é, em geral, desjével aplicar o medicamento em gotas para olhos em vez de adminis tração oral ou por injecção devido aos efeitos secundários. Contudo, se o presente composto é formulado como gotas de olhos existem problemas de estabilidade, irritação ocular e análogos, e os problemas não foram ainda resolvidos.
Quando o presente composto é formulado co mo gotas para olhos para os objectivos do tratamento de cataratas diabéticas, retinopatia e análogos, estas apresentam desvan tagens inevitáveis devido à estabilidade insuficiente na armazenagem durante um longo período de tempo e à formação de um material insolúvel indesejável nas gotas para olhos resultantes Além disso, a forte irritação ocular é originada quando o presente composto se aplica por intermédio de gotas para os olhos na forma de uma solução aquosa. Assim, embora o presente compos to possua excelentes actividades farmacológicas, não se podem obter quaisquer gotas para olhos adequadas que o contenham.
Objectivos da invenção principal objectivo da presente invenção é proporcionar uma composição para gotas para olhos contendo o presente componente que possam ser utilizadas fácilmente.
Este objectivo assim como outros objectivos e vantagens da presente invenção são evidentes para os técnicos
da especialidade a partir da descrição seguinte.
Resumo da Invenção
A composição para gotas para olhos da presente invenção incorpora como um componente eficaz principal o presente composto, isto é, ácido 3,4-di-hidro-2,8-di-isopropil-3-tioxo-2H-l, 4-benzoxazina-4-acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (na descrição seguinte, o termo o presente composto significa o presente composto ou o seu sal excepto se não estiver claramente incluido qualquer sal). 0 presente composto é representado pela fórmula (I):
Foram efectuados estudos intensivos para se obter uma composição para gotas para olhos contendo o presen te composto, que não origine qualquer irritação ocular e seja estável. Como um resultado, descobriu-se, surpreendentemente que, por formulação de ciclodextrína e eventualmente um composto polímérico solúvel em água, se pode obter uma composição para gotas para os olhos que não origine qualquer irritação ocular e seja estável. Além disso, verificou-se também que quan do se adiciona um agente quelante e/ou ácido bórico à composição, o alívio da irritação ocular e a estabilidade podem ser ainda aperfeiçoados. A presente invenção baseia-se nestas descobertas .
Isto é,de acordo com a presente invenção, proporciona-se uma (1) composição para gotas para olhos que inclui como um componente eficaz principal ácido 3,4-di-hidro-2,8-di-isopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazina-4-acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e ciclodextrína, (2) uma composição de (1) contendo um composto polimérico solúvel em água, (3) uma composição de (2) contendo ainda um agente quelante e (4) uma composição de (3) contendo também ácido bórico,
Descrição pormenorizada da invenção
Como anteriormente descrito, o presente composto está descrito na patente Norte Americana n4771050 e, por exemplo, pode produzir-se convenientemente de acordo com o processo descrito na patente anterior ou sua modificação. Na presente invenção, pode utilizar-se o presente composto como um seu sal farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de sal do presente composto incluem sais com metais alcalinos tais como sódio, potássio e análogos? sais com metais alcalino-terrosos tais como cálcio, magnésio e análogos; sais com alumínio e análogos e todos os gue possam ser adequadamente utilizados. A composição para gotas para os olhos da presente invenção pode obter-se por dissolução do presente composto água em associaçãc com ciclodextrina. Os exemplos de ciclodextrina incluem c\-, ^-e^-ciclodextrinas, e seus derivados. Para os objectivos da presente invenção é preferível p- ou ^--ciclodextrinas e, particularmente, utiliza-se com vantagem, ^-ciclodextrina. A composi ção de acordo com a presente invenção contém, eventualmente, um composto polimérico solúvel em água em adição à ciclodextrina. Quando se utiliza o composto polimérico solúvel em água é um composto polimérico farmaceuticamente aceitável solúvel em água que é eficaz para evitar a formação de uma matéria insolúvel em água. Particularmente, um composto polimérico solúvel em água que possa proporcionar viscosidade à composição é preferível e é adequado um composto polimérico solúvel em água pos suindo um peso molecular médio compreendido aproximadamente entre 5000 e 5000000, de preferência, entre 10000 e 1000000. Os seus exemplos incluem polivinil-pirrolidona, álcool polivinílico, hidroxi -propil-metil-celulose, carboxi-propil-celulose, hidroxi-etil-celulose, hidropropil-celulose, poli-acrilato de sódio e análogos. Entre estes, é preferível polivinil-pirrolidona, álcool polivinílico ou hidroxi-propil-metil-celulose.
Particularmente, quando se utiliza polivinil-pirrolidona possuindo um peso molecular médio aproximado de 25000 a 120000 de preferência, 400000, podem obter-se bons resultados. Quando o composto polimérico solúvel em água que pode proporcionar viscosidade à composição como anteriormente descrito é adicionado, não é necessário adicionar outra espécie de agente viscoso à composição da presente invenção.
A concentração do presente composto na composição da presente invenção deve ser apropriadamente seleccionada de acordo com o tipo e o estado de doença ocular. Por exemplo, quando se aplica a composição a um doente adulto de diabetes, a concentração está normalmente compreendida entre 0,01e 1 p/n%, e aplica-se a composição 3 a 5 vezes por dia com algumas gotas por aplicação. A psologia pode ser apropriadamente mudada de acordo com um objectivi particular.
A concentração de ciclodextrina e do composto polimérico solúvel em água na composição da presente invenção pode também ser adequadamente seleccionada de acordo com o estado de um paciente particular, a concentração do presente composto e outras condições. Nalguns casos, é preferível que a quantidade de ciclodextrina esteja compreendida aproximadamente entre 0,005 e 5% p/v e a quantidade de composto polimérico solúvel em água esteja compreendido aproximadamente entre 0,2 e 20% p/v.
Em adiçao aos componentes como anteriormente descritos, pode formular-se um agente de quelante na composição para gotas para os olhos de acordo com a presente invenção. É de considerar que a adição do agente quelante é particularmente eficaz para evitar a formação de um material insolúvel na composição da presente invenção. 0 agente quelante pode ser apropriadamente seleccionado de agentes quelantes que são normalmente adicionados a medicamentos, por exemplo adetato de sódio, citrato de sódio, fosfato de sódio condensado e análogos. A concentração do agente quelante na composição de —*M»w.tweMtBnoui£
acordo com a presente invenção pode também ser adequadamente seleccionada de acordo com o estado de um paciente particular, a concentração do presente composto e outras condições. Nalguns casos, é preferível que a quantidade do agente quelante esteja compreendida aproximadamente entre 0,01 e 1% p/v.
A composição para gotas para os olhos da presente invenção pode ainda ser formulada com ácido bórico. É de considerar que a adição de ácido bórico é eficaz para se obter actividade conservante e, além disso, é eficaz para a estabilidade e o alívio da irritação ocular. A concentração de ácido bórico na composição de acordo com a presente invenção pode também ser apropriadamente seleccionada de acordo com o estado de um paciente particular, a concentração do presente composto e outras condições. Nalguns casosz é preferível que a quantidade de ácido bórico esteja compreendida aproximadamente entre 0,2 e 4% p/v, de preferência, entre 0,5 e 3% p/v. A utilização de ácido bórico é também preferida porque proporciona uma propriedade tampão à composição da presente invenção com anteriormente descrita. Em adição aos componentes anteriormente descritos, a composição da presente invenção pode ser formulada com outros ingredientes que sao normalmente utilizados para gotas para os olhos com excepção dos que interferem com os objectivos da presente invenção. Os exemplos de tais ingredientes incluem agentes tampão, agentes de isotonização, bactericidas e análogosi. Os exemplos de agentes tampão incluem tampão acetato, tampão fosfato e análogos. Na composição da presente invenção, o agente quelante pode ser adicionado como anteriormente descrito e, quando se utiliza citrato de sódio como agente quelante ele actua também como um tampão. Além disso, quando a composição é formulada com ácido bórico, o ácido bórico funciona também como um tampão e isto é vantajoso.
Um componente eficaz diferente do presente composto pode ser formulado na composição da presente invenção com excepção dos que interferem com os objectivos da presente
invenção. Os exemplos de um tal componente eficaz incluem um analgésico, um fármaco anti-inflamatório, um fármaco anti-alérgico, um fármaco para o tratamento de feridas, um antibiótico e análogos.
Na composição para os olhos da presente invenção, é preferível que a acidez ou alcalinidade seja ajustada a um pH entre 4 e 9 aproximadamente, particularmente, um pH entre 6 e 8 aproximadamente, devido a razões de estabilidade, irritação ocular e análogos do presente composto aí contido. Pai ra ajustar a acidez ou a alcalinidade, pode utilizar-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio, ácido clorídrico diluído e análogos, de acordo com um processo convencional que é normalmente utilizado para ajustar o pH das gotas para os olhos mas não fica limitado a este. De acordo com a presente invenção proporciona-se uma composição para gotas para os olhos que incorpora o presente composto, que é estável durante um longo período de tempo e não origina qualquer irritação ocular. Assim, a composição da presente invenção é eficaz para evitar e tratar complicações diabéticas tais como cataratas queratopatia, retinopatia diabéticas e análogos no âmbito da oftalmologia.
As experiências, exemplo e exemplos comparativos seguintes ilustram a presente invenção em pormenor.
Experiência 1
Estabilidade do presente composto por adição deciclodextrina.
Dissolveu-se o presente composto numa solr ção tampão fosfato (pH 6,5) de tal forma que a sua concentração ficou 0,2% p/v. Adicionou-se depois a esta solução B-ciclodextrina de forma a obter uma concentração de 0,4% p/v, 0,75% p/v ou 1,5% p/v para as três soluções. Deitaram-se estas soluções em garrafas de vidro e armazenaram-se a 60sC, para avaliar a estabilidade. Os resultados apresentam-se no Quadro 1.
Q U A D R 0_1
CONTEÚDO RESIDUAL (%) DO PRESENTE COMPOSTO
Período de armazenagem 0 ^-ciclodextrina (P/V %)
0.4 0.75 1.5
1 semana 87.8 92.9 94,4 96.2
2 semanas 77.6 85.3 89.6 93.4
3 semanas 71.0 82.2 88.2 91.4
Como se pode ver dos resultados do quadro lz o presente composto na solução tampão é estabilizado pela adiçao de B-ciclodextrina.
Experiência 2
Ensaio de irritação ocular.
Aplicaram-se as composições preparadas de acordo com os exemplos 1 a 5 e exemplos comparativos descritos adiante a 10 homens saudáveis, respectivamente para comparar o grau de irritação ocular.
Exemplo 1
O presente composto cloreto de sódio oÇ-Ciclodextrina Hidróxido de sódio Água esterilizada
0.05 g
0,9 g
1,0 g quantidade adequada até 100 ml
A água esterilizada adicionou-se o presen te composto, cloreto de sódio e ciclodextrina para os dissolver e ajustou-se o pH da mistura a 6,5 com hidróxido de sódio. Adi8
cionou-se depois água esterilizada para ajustar num volume total a lOOml, que se filtrou utilizando um filtro de membrana de 0,22 um para se obter a composição desejada para gotas para os olhos.
Exemplo 2 a 4 e exemplos comparativos 1 e 2
Repetindo o mesmo procedimento descrito no exemplo 1, obteve-se a composição do exemplo 2 com excepção que se utilizou ^-ciclodextrina (l,0g) em vez de -ciclodextrina (l,0g). Da mesma forma obteve-se a composição do exemplo 3 com excepção que se utilizou y-ciclodextrina (l,0g) em vez de Of-ciclodextrina (l,0g) do exemplo 1. Obteve-se a composição do exemplo 4 utilizando polivinil-pirrolidona (peso molecular médio: 40000; l,0g) em vez de <χ -ciclodextrina (l,0g) do exemplo 1. Obteve-se a composição do exemplo comparativo 1 utilizando hidrogeno-sulfito de sódio (0,5g) em vez de oç -ciclodextrina (l,0g) do exemplo 1. Obteve-se a composição do exemplo comparativo 2 eliminando a q( -ciclodextrina do exemplo 1.
Os resultados do ensaio de irritação ocular que se efectuou utilizando cada uma das composições anteriormente descritas apresentam-se no quadro 2. Os valores numéricos utilizados no quadro 2 significam o grau de irritação durante a aplicação que é classificado de acordo com o seguinte critério.
0: nenhuma irritação nem sensação desagradável
1: ligeiramente irritado e 3: irritado
4: extremamente irritado
5: insuportavelmente irritado
QUADRO 2
ENSAIO DE IRRITAÇÃO OCULAR
Pessoa Ne. 1 Exemplo NS. Exemplo 1 Comparativ 2
2 3 4
1 4 0 2 4 5 4
2 5 1 3 3 5 4
3 5 1 4 5 5 5
4 3 0 2 4 4 4
5 4 0 2 4 4 4
6 4 0 3 5 5 4
7 4 0 2 4 4 4
8 5 1 3 5 5 5
9 4 0 2 4 4 4
10 4 1 4 5 4 5
Média 4,2 0,4 3,0 4,3 4,5 4,3
Como se pode verificar destes resultados a adiçao de ciclodesxtrina, particularmente p- ciclodextrina é eficaz no alívio da irritação durante a aplicação de gotas para os olhos.
Experiência 3
Efeito para evitar a formação de substân cias insolúveis.
Efectuaram-se vários ensaios utilizando as composições dos exemplos 5 a 7 do exemplo comparativo 3.
Exemplo 5 «am?.
lSáWaeier^!efc presente composto
B-Ciclodextrina
Fosfato de monosódio Edetato de disódio Hidróxido de sódio Àgua esterilizada
0,2 g
0,9 g
0,6 g
0,1 g quantidade adequada até 100 ml
A água esterilizada adicionou-se o presente composto, B-ciclodextrina, fosfato de monosódio e edetato de di-sódio para os dissolver e ajustou-se a mistura a pH 7 com hidróxido de sódio. Adicionou-se depois mais água esterilizada para ajustar o volume total a 100 ml o qual se filtrou utilizando um filtro de membrana de 0,22 pm para se obter a composição desejada.
Exemplo 6 e 7 e exemplo comparativo 3
Utilizando o procedimento descrito no exemplo 5 obteve-se a composição do exemplo 6 com excepção que se utilizou polivinil-pirrolidona (peso molecular médio: 40000: 2g) em vez de edetato de di-sódio (0,lg). Ba mesma forma, obteve-se'a composição do exemplo 7 com excepção que se adicionou polivinil-pirrolidona (peso molecular médio:
40000; 2g) à composição do exemplo 5. Obteve-se a composição do exemplo comparativo 3 não adicionando adetato de di-sódio ao exemplo 5.
As composições preparardas de acordo com o exemplo 5 e 7 4 exemplo comparativo 3 anterior deitaram-se em frascos de vidro e armazenaram-se a 80s C e 60s C, respectivamente. Observou-se depois a formação de substâncias insolúveis. Os resultados apresentam-se no quadro 3.
«rata
QUADRO 3
Ensaio da matéria insolúvel estranha
Condições de armazenagem 5 Exemplo Ne Exemplo comp. 3
6 7
80sC 1 dia + - - +
3 dias + - +
7 dias + + - ++
602C, 1 semana + - - +
2 semanas + + + +
3 semanas + + + +
(Nota) Cada símbolo tem o significado que se segue:
Nao se observou qualquer matéria insolúvel
+.: Observou-se apenas uma pequena quantidade de matérias insolúvel.
+: Observou-se apenas ligeiramente substâncias insolúvei ++: Observou-se uma quantidade relativamente grande de matérias insolúveis.
Como se pode verificar dos resultados anteriores, na composição para gotas para os olhos não contendo nem adetato de di-sódio nem polivinil-pirrolidona formou-se uma quantidade relativamente grande de substâncias insolúveis, quando se adicionou um deles a quantidade de substâncias insolúveis formadas diminuiu relativamente e quando se adicionaram os dois a formulação era estável memso sob condições severas .
Experiência 4
Efeito de um composto na irritaçao ocular.
Exemplo 8 presente composto ^-Ciclodextrina Cloreto de sódio Cloreto de Benzalcóniuo Hidróxido de sódio Água esterilizada
0,2 g 0,9 g 0,9 g 0,005 g quantidade adequada até 100 ml
A água esterilizada adicionou-se o presente composto, jB-ciclodextrina, cloreto de sódio e cloreto de benzalcónio para os dissolver e ajustou-se o pH da mistura a 7 com hidróxido de sódio. Adicionou-se depois água esterilizada para ajustar o volume total a lOOml, que se filtrou utilizando um filtro de membrana de 0,22 yjm para se obter a composição desejada.
Exemplo 9 a 15
Utilizando o procedimento descrito no exemplo 8 obteve-se a composição do exemplo 9 com excepção que se utilizou clorobutanol (0,3g) em vez de cloreto de benzalcónio (0,005g). Da mesma forma, obteve-se a composição do exemplo 10 com excepção que se utilizou álcool fenetílico (0,5g) em vez de cloreto de benzalcónio (0,005g) do exemplo 8. Obteve-se a composição do exemplo 11 utilizando álcool benzílico (0,5g) em vez de cloreto de benzalcónio (0,005g) do exemplo 8. Obteve-se a composição do exemplo 12 utilizando timerosal (0,001g) em vez de cloreto de benzalcónio do exemplo 8. Obtevev-se a composição do exemplo 13 utilizando ácido sórbico (0, em vez de cloreto de benzalcónio (0,005g) do exemplo 8. Obteve-se a composição do exemplo 14 utilizando para-oxibenzoato
J)
de metilo (0,026g) e para-oxibenzoato de propilo (0,014g) em vez de cloreto de benzalcónio (0,005g) do exemplo 8. Obteve-se a composição do exemplo 15 utilizando ácido bórico (2,0g) em vez de cloreto de benzalcónio (0,005g) e eliminou-se o cloreto de sódio do exemplo 8.
As composiçoes produzidas de acordo com os exemplos 8 a 10 aplicaram-se a 10 homens saudáveis, respectivamente, para comparar o grau de irritação ocular. Os resultados apresentam-se no quadro 4.
QUADRO 4
Ensaio de irritaçao ocular
Pessoa Ne. 8 EXEMPLO NS 14 15
9 10 11 12 13
1 0 1 5 5 0 2 4 0
2 1 2 4 4 1 3 4 1
3 1 2 4 4 1 4 4 0
4 1 .3 4 4 1 4 4 0
5 2 4 5 5 2 4 5 1
6 1 2 4 4 0 3 4 0
7 0 1 3 3 0 2 3 0
8 1 2 4 4 1 3 5 0
9 1 2 4 4 1 3 4 0
10 2 3 4 5 1 4 5 1
média 1.0 2.2 4.1 4.2 0.8 3.2 4.2 0.3
(Nota) Os valores numéricos no quadro 4 são os mesmos dos do Quadro 2.
Como se pode ver dos resultados anteriores é preferível utilizar ácido bórico, timerosal ou cloreto de ben·· zalcónio como um conservante. Verificou-se que se podem utilizai:
clorobutanol, ácido sórbico, álcool fenetílico, ésteres para-oxibenzoato, álcool benzílico e análogos como o conservante, em adição a estes compostos.
Experiência 5
Ensaio de estabilidade.
Exemplo 16 presente composto p-Ciclodextrina Polivinil-pirrolidona Edetato de sódio Cloreto de sódio Cloreto de Benzalcónio Hidróxido de sódio Água esterilizada
0,2 g
0,9 g
2,0 g
0,1 g
0,9 g
0,005 g quantidade adequada até 100 ml
A água esterilizada adicionou-se o presen te composto, ^-ciclodextrina, polivinil-pirrolidona, adetato de sódio, cloreto de sódio e cloreto de benzalcónio para os dissol ver e ajustou-se o pH da mistura a 7,5 com hidróxido de sódio. Adicionou-se depois mais água esterilizada para ajustar o volume total a lOOml, que se filtrou utilizando um filtro de membrana de 0,22 jum para se obter a composição desejada para gotas para os olhos.
Exemplo 17 e 18
Utilizando o procedimento descrito no exem· pio 16, obteve-se a composição do exemplo 17 com excepção que se utilizou timerosal (0,001g) em vez de cloreto de benzalcónio
Da mesma forma, obteve-se a composição do exemplo 18 com excepção que se utilizou ácido bórico (2g) e borax (l,og) em vez de cloreto de sódio e cloreto de benzalcónio do exemplo 16.
As composições preparadas nos exemplos 16 a 18 deitaram-se em frascos de vidro e armazenaram-se a 40sC durante 1 mês, respectivamente. Ensaiou-se depois a formação de substâncias insolúveis e a estabilidade do presente composto e os resultados apresentam-se no quadro 5.
Q U A DR 0 5
ENSAIO DE ESTABILIDADE
Exemplo Ns.
16 17 18
Formaçao de matéria insolúvel - -
Conteúdo residual do presente
composto (%) 99.8 99.2 100.1
(Nota) Os símbolos no quadro 5 sao os mesmos dos do quadro 3.
Como se pode ver dos resultados anteriores, nos exemplos 16 a 18 observou-se uma pequena formação de substâncias insolúveis. Além disso, a observação de qualquer degradação do presente composto era ligeira e a composição era estável.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - Ia Processo para a preparaçao de uma composição oftálmica em gotas, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo principal o ácido 3,4-di-hidro-2,8-di-isopropil-3-tioxo-2H-l,4-benzoxazina-4-acético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável com uma concentração compreendida entre 0,01 e 1% p/v e ciclodextrina com uma concentração compreen dida entre 0,005 e 5% p/v e um veículo farmaceuticamente aceitável .
    - 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a ciclodextrina ser a ^-ciclodextrina.
    - 3» Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a composição incorporar também um composto polimérico solúvel em água.
    - 4â Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o composto polímero solúvel em água possuir um peso molecular compreendido entre 5 000 e 5 000 000.
    - 5â Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de a concentração do composto polimerico solúvel em água estar compreendida entre 0,2 e 20% p/v.
    - 6â Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o composto polímero solúvel em água ser um componente seleccionado no grupo constituído por polivinil-pirrolidona, álcool polivinilico, hidroxipropil-metil-celu17 ‘«awnnfts lose, carboxipropil-celulose, hidroxietil-celulose, hidroxipropil-celulose, e poliacrilato de sódio.
    _ 7â _
    Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o composto polimérico solúvel em águia ser polivinil-pirrolidona possuindo um peso molecular médio compreendido entre 25 000 e 120 000.
    - 8^ Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de a composição incorporar também um agente quelifero.
    - 9? Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de a concentração do agente quelifero estar compreendida entre 0,01 e 1% p/v.
    - 10a Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o agente quelifero ser um componente seleccionado no grupo constituído por adetato de dissódio, citrato de sódio e fosfato de sódio condensado.
    - 11a Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de a composição incorporar também ácido bórico.
    - 12a 18
    Processo de acordo com a reivindicação 11 Earacterizado pelo facto de a concentração do ácido bórico estar compreendida entre 0,2 e 4% p/v.
    A requerente reivindica as prioridades dos pedidos de patente japoneses apresentados em 13 de Agosto de 1990 e em 3 de Julho de 1991, sob os números de série 214827/1990 e 162854/1991, respectivamente.
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