SE501482C2 - Komposition för topisk administration av bispilokarpinsyradiestrar till ögat i form av en vattenlösning - Google Patents
Komposition för topisk administration av bispilokarpinsyradiestrar till ögat i form av en vattenlösningInfo
- Publication number
- SE501482C2 SE501482C2 SE9302203A SE9302203A SE501482C2 SE 501482 C2 SE501482 C2 SE 501482C2 SE 9302203 A SE9302203 A SE 9302203A SE 9302203 A SE9302203 A SE 9302203A SE 501482 C2 SE501482 C2 SE 501482C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- composition according
- cyclodextrin
- composition
- viscosity
- buffer
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 56
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- -1 1,4-xylylene Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical class CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 2
- 239000004584 polyacrylic acid Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 21
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 12
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 12
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 12
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 12
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 11
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 9
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 8
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150046323 MIOS gene Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
501 482 2 se på nära håll. Pilokarpin lämnar emellertid ögat snabbt och administreras därför 3 till 8 gånger dagligen, beroende på patienten. Varje administration följs av de ovannämnda olägen- heterna.
Försök har gjorts för att lösa dessa olägenheter, som hänför sig till dålig absorption av pilokarpin, genom användning av pilokarpinprodrugs, dvs. bispilokarpinsyradiestrar (WO 92/ 09583). Dessa derivat är mera lipidlösliga än pilokarpin och ger således en förbättrad absorption. De nedbrytes genom enzymtisk och kemisk hydrolys i cornealepitelet för att fri- göra det farmaceutiskt effektiva pilokarpinet och den ineffek- tiva pro-gruppen. Eftersom pro-gruppen är överflödig med hänsyn till den farmaceutiska effekten är det viktigt att ögat utsättes för så små mängder pro-grupp som möjligt. Det är således av vikt även av detta skäl att sänka mängden läkemedel som administreras till ögat.
Bispilokarpinsyradiestrar (BD), som är mycket lipidlösliga föreningar, kommer lätt in i fettfilmen av det corneala epite- let, varför det är viktigt att kunna kontrollera absorptions- hastigheten av läkemedlet in till det corneala epitelet och att unvika toppkoncentrationer, vilka bl.a. förorsakar ögon- irritation.
Cyklodextriner är cykliska oligosackarider med den allmänna formeln crïou CD H “-tv: m=6 a- Jígfl a] ev ß-cD *___-l O __ m=8 H on I de nämnda föreningarna kan den(de) fria hydroxigruppen(erna) vara företrade, exempelvis med alkyl- eller hydroxialkylgrup- per, eller förestrade. Även grenade eller polymera cyklodex- 501 4a2p triner kan komma ifråga.
Cyklodextrinerna är kända för att bilda addukter och inklu- sionskomplex med ett antal föreningar och det är även känt att administrera läkemedel sammansatta med cyklodextriner för att exempelvis förbättra lösligheten och stabiliteten i läkemed- let. Ökad löslighet och stabilitet i cyklodextrinkomplex hänför sig till hydrofobiciteten i den inre cyklodextrinkavi- 'beten .
Syftet med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en komposition för oftalmologisk användning i form av en vatten- lösning av en bispilokarpinsyradiester, som ger en ökning av den totala mängden läkemedel som avges till ögat, med en förlängd varaktighet därav, under det att toppkoncentrationen samtidigt reduceras liksom åtföljande bieffekter. Genom kompo- sitionen kan antalet administrationer per dag reduceras, vilket medför förbättrad compliance för patienten.
Enligt uppfinningen har det nu upptäckts att genom att forma ett komplex mellan bispilokarpinsyradiestrarna och cyklodex- trin är det möjligt att reglera upptaget av läkemedlet in till COrnea .
Baserat på den gynnsamma symmetriska strukturen av gästmoleky- lerna med mer än en hydrofob del, är komplex andra än 1:1 möjliga, vilket således förstärker de fördelaktiga effekterna av cyklodextrinerna. Ändamålet med uppfinningen är således en komposition för topisk administration av bispilokarpinsyradiester till ögat i form av en vattenlösning, vilken kännetecknas av att den innefattar cyklodextrin.
Cyklodextrinmolekylerna bildar komplex med vissa av prodrug- molekylerna i kompositionen, under det att vissa förblir fria i lösningen. Efter administration av en bispilokaprinsyradi- 501 482 4 ester-ögondroppe äger neutralisation av lösningen rum i det precorneala området. Neutraliserad bispilokaprinsyradiester absorberas mycket enklare in i ögat vilket resulterar i oön- skade höga toppkoncentrationer av bispilokaprinsyradiester i corenaepitelet, vilket leder till ögonirritation. Cyklodextrin förhindrar snabb upptagning av neutral, fri produg genom att komplexbinda en del av det neutrala läkemedlet. När fri pro- drug absorberas in i ögat frigör cyklodextrin-prodrug-komp- lexet proddrugmolekyler enligt jämviktslagarna. Genom att använda lämpliga koncentrationer av cyklodextrin är det såle- des möjligt att reducera toppkoncentrationerna av prodrug i corneaepitelet och således reducera graden av åtföljande ögonirritation.
Enligt en föredragen utföringsform inkluderas cyklodextrin i en mängd av l - 40 % (vikt/volym).
Som cyklodextrinförening kan varje farmaceutiskt godtagbart cyklodextrinderivat av antingen a-, B- eller y-typ användas.
Cyklodextrinet kan även vara substituerat i en eller fler av 2-, 3- och/eller 6-positionerna. Typiskt utgöres de av cyklo- dextrinestrar, företrädesvis lägre alkyl eller lägre hydroxi- alkyl, t.ex. metyl, etyl, hydroxietyl, hydroxipropyl, t.ex. 2- hydroxipropylderivat och estrar, såsom acylater, sulfonater, sulfater och fosfater, eller blandade derivat. Ökad vatten- löslighet och fördelaktig viskositet och mukoadhesiva egenska- per kan även uppnås genom att utnyttja lämpliga grenade cyklo- dextriner, såsom deras glukosyl- och maltosyl-derivat, eller linjära kovalent bundna oligomerer och andra bundna eller polymera cyklodextriner, eller deras kombinationer. I allmän- het har derivat med hydroxi-substituerad sidokedja bättre löslighet, viskositet och adhesionskaraktäristika, då så önskas.
Av ekonomiska skäl och tillgänglighet är cyklodextrinen en ß- cyklodextrin, företrädesvis en B-cyklodextrin som är alkylerad eller hydroxialkylerad i 2-, 3- och/eller 6-positionen. 501 482 5 Goda resultat har erhållits med 2-hydroxipropyl-B-cyklodextrin (2-HP-B-cyklodextrin).
Enligt en ytterligare utföringsform av uppfinningen kan kompo- sitionen dessutom innehålla ett viskositetsförbättrande medel och viskositeten justeras till önskad nivå med en substans som är lämplig för ändamålet. Typiska exempel är cellulosaderivat, såsom hydroxipropylmetylcellulosa, natriumkarboximetylcellulo- sa, metylcellulosa, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkoholer, dextraner, polyakrylsyror, chitosaner, hyaluronsyra, etc.
Mängden polymer som skall tillsättas beror pà den önskade viskositetsniván och på den använda polymeren och kan lätt bestämmas av en fackman pà området.
Det viskositetsförbättrande medlet användes således i en mängd som ger en lämplig tjocklek till kompositionen, vilket före- trädesvis innebär en viskositet av 1 - 25000 mPas. viskosite- ten mätes med en Brookfield-viskosimeter (typ LVDV-III) vid en temperatur av 22°C och en skjuvhastighet (D) av l s'l för viskositeter av 100 - 25000 mPas, och en skjuvhastighet av 60 s'1 för viskositeter av 1 - 100 mPas.
Mängden varierar naturligtvis med det använda medlet. När man använder det förstnämnda cellulosaderivatet (HPMC) ger en mängd av 0,3 - 1 % en viskositet av ungefär 10 - 150 mPas, ett föredraget område är 15 - 50 mPas.
Det viskositetsförbättrande medlet ger en längre kontakttid för kompositionen med ögats yta, den totala mängden absorberat läkemedel ökar således och likaså erhålles en förlängd effekt.
Det viskositetsförbättrande medlet saktar även ner neutralisa- tionshastigheten av den sura lösningen på ögonytan, vilket i sin tur påverkar upptaget av prodrug, eftersom fettlösligheten av BD är allt tydligare ju neutralare lösningen är. Upptaget av prodrug kan således i viss mån även kontrolleras på detta sätt. 501 482 6 Kompositionerna enligt uppfinningen kan även innefatta ytter- ligare adjuvanter, exempelvis konserveringsmedel, såsom kva- ternära ammoniumföreningar, t.ex. bensalkoniumklorid, bensyl- alkohol, kvicksilversalter, tiomersal, klorhexidin, klorbuta- nol och liknande.
Enligt uppfinningen kan kompositionerna dessutom innehålla en buffert. Som lämpligt buffertsystem enligt uppfinningen kan nämnas fosfatbuffert, boratbuffert, acetatbuffert och citrat- buffert, eller blandade buffertar.
Buffertmedlen användes vanligen i koncentrationer av 5 till 100 mM, beroende på det önskade pH:t och önskad buffringskapa- citet. Valet av mängd och slag av buffert ligger inom kunska- pen för en fackman pà området.
Genom att använda en buffert kan den ovan nämnda effekten av att sakta ner kompositionens neutralisationshastighet på ögonytan upprätthàllas och upphäva de initiella önskade topp- koncentrationerna av pilokarpin. I kombination med cyklodex- trin kan bufferten reglera jämvikten av komplexbunden och fri prodrug.
Kompositionens pH är företrädesvis 3 - 8, allra helst ungefär 5 - 7.
Kompositionen enligt uppfinningen användes företrädesvis i form av en isoton lösning (motsvarande en 0,9 % NaCl-lösning) och toniciteten kan variera genom att man använder substanser som vanligen användes för detta ändamål, såsom natriumklorid, kaliumklorid, glycerol, mannitol, sorbitol, xylitol, natrium- borat, natriumacetat och liknande.
Bispilokarpinsyradiestrarna utgöres företrädesvis av de före- ningar som innefattas i WO-publikationen 92/09583 samt i de finska patentansökningarna 922518 och 922519, vars innehåll inkluderas här som referens. 501 482 7 Speciellt omfattar WO-publikationen 92/09583 generellt bl.a. föreningarna med den allmänna formeln (I) vari Q A) Y är väte eller -E-R, vari R är väte, Cl-C18-alkyl, C2-C18-alkenyl, C2-C18-alkynyl, eventuellt substituerad C3-C7- cykloalkyl eller C3-C7-cykloalkenyl, eventuellt substituerad aryl eller aryl-lägre alkyl och W är gruppen -o-A-o-z-Y' 91 vari Y' betecknar väte eller gruppen -C-R', vari R' har samma betydelse som R ovan, varvid R' kan vara samma som eller skilja sig från R, A är eventuellt hydroxi eller skyddad- hydroxi-substituerad Cl-C18-alkylen, C2-C18-alkenylen, C2-Cl8- alkynylen, som kan vara substituerad med eventuellt substitue- rad C3-C7-cykloalkyl, C3-C7-cykloalkenyl, aryl eler aryl-lägre alkyl, eller A är eventuellt substituerad C3-C7-cykloalkylen eller C3-C7-cykloalkenylen eller arylen, eller A är den tidi- gare nämnda alkylen-, alkenylen- eller alkynylen-gruppen, vilken som en kedjemedlem innehåller den ovan definierade cykloalkylen-, cykloalkenylen- eller arylen-gruppen, och -Z-Y' ar 501 482 eller B) W är -OR, vari R har den ovan angivna betydelsen; Y är O N H -C-B-C-Z'-OR', vari R' har den ovan angivna betydelsern och B har den betydelse som angetts för A ovan, och -Z'-OR' är OR ' såväl som syraadditionssalterna av nämnda föreningar.
Föredragna föreningar är exempelvis diacylbispilokarpaterna enligt formeln I, vari acyl är lägre alky1(l-4C)- eller lägre cykloalkyl(3-6C)-karbonyl-, A är lägre alkylen(2-6C), lägre cykloalkylen(3-6C) eller arylen, speciellt 0,0'-diacetyl-, 0,0'-dipropionyl-, 0,0'-dibutyryl-, 0,0'-valeryl- och 0,0'- dicyklopropylkarbonyl(1,4-, 1,3-, 1,2-xylylen)- och -(1,2 -etylen)-, -(1,3-propylen)-, -(1,4-butylen)-, -(l,5-pentylen)- och -(1,6-hexylen)bispilokarpat, speciellt -(l,4-xylylen)- bispilokarpat, alkylengrupper är eventuellt substituerade med hydroxi eller skyddad hydroxi, eller med en eller tvâ metyl- grupper.
Likasà kan föreningar nämnas vari Y är -C(=O)-R och R är C1- C4-alkyl, C3-C6-cykloalkyl eller feñyl, och A är etylen, eller A är 1,3-propylen, som kan vara substituerad i 2-positionen med hydroxi, gruppen Y-O-, vari Y har den ovan angivna be- tydelsen, eller med en eller två metylgrupper.
En ytterligare undergrupp av föreningarna med formeln I bildas av föreningarna vari W är OR', vari R' betecknar Cl-C4-alkyl eller C3-C6-cykloalkyl, och B är 1,2-etylen, 1,3-propylen eller 1,4-butylen. 501 482 9 En annan föredragen grupp av föreningarna med formeln I in- nefattas av exempelvis (dibensyl)- och (di-lägre alkyl)-bis- pilokarpaterna, såsom 0,0'-glutaryl-, 0,0'-disuccinyl-, 0,0'- adipoyl (dibensyl)- och -(di-lägre alkyl)-bispilokarpat.
Följande föreningar kan nämnas specifikt: 0,0'-dipropionyl-(1,4-xylylen)-bispilokarpat 0,0'-dibutyryl-(l,4-xylylen)-bispilokarpat 0,0'-dicyklopropylkarbonyl-(1,4-xylylen)-bispilokarpat 0,0'-dipropionyl-(1,6-hexylen)-bispilokarpat 0,0-dibutyryl-(l,6-hexylen)-bispilokarpat 0,0-dicyklopropylkarbonyl-(1,6-hexylen)-bispilokarpat.
Enligt uppfinningen är det möjligt att åstadkomma tillräcklig läkemedelsabsorption och förlängd varaktighet med mindre mängder läkemedel jämfört med pilokarpin och således kan antalet administrationsgànger per dag reduceras. Koncentratio- nen av BD i kompositionen enligt uppfinningen kan variera men är lämpligen från 0,05 till 4 viktprocent, företrädesvis 0,5 till 2 viktprocent, beräknat som pilokarpinbas.
Följande exempel åskådliggör uppfinningen men är inte avsedda att begränsa denna. Det aktiva medlet anges som pilokarpinbas (i vikt/volym).
Exempel 1 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0-dipropionyl-(1,4-xylylen)-bispilo- karpat 24,4 mg 2-HP-B-cyklodextrin 50,0 mg NaCl 4,0 mg Na0H till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 1,0 % och den innehåller 5 % (vikt/volym) cyklodextrin. Lösningens pH är 5. 501 482 10 Exempel 2 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0-dipropionyl-(l,4-xylylen)-bispilo- karpat 24,4 mg 2-HP-B-cyklodextrin 100,0 mg NaCl 2,5 mg NaOH till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 1,0 % och den av cyklodextrin är 10 % (vikt/volym). Lösningens pH är 5.
Exempel 3 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0-dipropionyl-(1,4-xylylen)-bispilo- karpat 24,4 mg 2-HP-ß-cyklodextrin 150,0 mg NaCl 1,0 mg NaOH till pH 5,0 Sterilt vatten till - 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 1,0 % och den av cyklodextrin är 15 % (vikt/volym). Lösningens pH är 5.
Exempel 4 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0-dipropionyl-(1,4-xylylen)-bispilo- karpat 1 12,2 mg 2-HP-B-cyklodextrin 50,0 mg HPMC 6,5 mg NaCl 5,5 mg NaOH till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml 501 482 ll Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 0,5 % och den av cyklodextrin är 5 % (vikt/volym). Viskositeten är 50 cps och lösningens pH är 5.
Exempel 5 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0-dibutyryl-(l,4-xylylen)-bispilo- karpat 6,3 mg 2-HP-B-cyklodextrin 50,0 mg NaCl 6,5 mg Na0H till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 0,25 % och den av cyklodextrin är 5 % (vikt/volym). Lösningens pH är 5.
Exempel 6 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0-dicyklopropylkarbonyl-(1,4-xylylen)- bispilokarpat 12,5 mg 2-HP-B-cyklodextrin 75,0 mg NaCl 4,0 mg NaOH till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 0,5 % och den av éyklodextrin är 7,5 % (vikt/volym). Lösningens pH är 5.
Exempel 7 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0-dicyklopropylkarbonyl-(l,4-xylylen)- bispilokarpat 25,0 mg 2-HP-B-cyklodextrin 150,0 mg NaCl 0,6 mg 501 482 12 NaOH till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 1,0 % och den av cyklodextrin är 15 % (vikt/volym). Lösningens pH är 5.
Exempel 8 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0-dicyklopropylkarbonyl-(1,6-hexylen)- bispilokarpat 12,2 mg 2-HP-B-cyklodextrin 100,0 mg NaCl 4,0 mg NaOH till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 0,5 % och den av cyklodextrin är 10 % (vikt/volym). Lösningens pH är 5.
Exempel 9 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0-dicyklopropylkarbonyl-(l,6-hexylen)- bispilokarpat 24,5 mg 2-HP-B-cyklodextrin 200,0 mg NaCl 1,0 mg NaOH till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 1,0 % och den av cyklodextrin är 20 % (vikt/volym). Lösningens pH är 5.
Kompositionerna enligt uppfinningen (kompositionerna enligt exemplen 1-9) jämfördes med à ena sidan en kommersiell pilo- karpinformulering (oftanpilokarpin 2 %; referenskomposition 1) och à andra sidan med en komposition av samma prodrug i en vattenlösning utan cyklodextrin (referenskompositioner 2 - 5) 501 482 13 i samma tester och undre samma betingelser. 1. Mios och grad av öqonirritation orsakad av en vattenhaltiq lösninq som innehåller cyklodextrin på kanin 25 ul av var och en av kompositionerna som skall testas inför- des i ögat på en kanin, varefter graden av eventuell ögonirri- tation orsakad av kompositionen utvärderades. Ögat fotografe- rades vid regelbundna intervall. Den mios som orsakades av de testade kompositionerna fastställdes genom negativen. För alla kompositioner kördes minst 6 parallella test. Av resultaten beräknades: a) AUC (yta under kurva; hänför sig till mängden absorberat läkemedel) b) Maximal mios (maximal kontraktion av pupillen i procent, jämfört med tidpunkten O) c) Tid för att uppnå maximal mios (tmax) d) Total tid under vilken maximal mios är >3 % Resultaten visas i Tabell 1 och 2 och i Figur 1A och lB. 501 482 ++++ u .EE mA +++ u .EE ml ++ u .EE Twd _ + u .EE mdv 1 n EEÉE cvwE UEoEEEETEOwO .ii I+ w H än ä H m2 N H å å.. H åâ 2 H sgaäm + | 2 H EN S, H S. N H 2 :m H moon 3 m sâskw +++ + Nm H cßw vw H m2 ~ En Q oøm H æfwm GJ N ïmëuxm ++++ t), å H SN 2 H 02 E H 2 EH H å: 5 _ .äafim +I+ I ä H ä. å H ü N H 2 HS H mä. n.. N .eeš .Hë +++ + 8 H å. m H 9 m H ä š H æš 3 _ 9:e. É.
Amww H å aa s&..~>_.“= .Nä .eå Sw H ä Sw H 5 Sw H ä Es å š å neråt: AEEV å? wEE. AEEV EE. Så wEE ÉE EE oom|oUD< .wEEwE å dä! cociomEox H Hawflwm. .va 501 482 ++++ u .EE NA +++ u .EE ml ++ | .EE Huwd + u .EE w.ov 1 u cocflzb. cows. ncooflzbTcowfiv +++ ++ av H wNN om H ww N H oE wow H 32 o; o .uocözm ++ | we H moN Nm H om _ H w vwN H mNN_ w.o w EoEvzm +++ +++ E H awN É H wo _ H o woN H FE w.o w .oEox .EE +++ ++ wm H NßN vN H wofi N H 3 Så H SwN o; ß Eocöxm ++ | om H wwN oN H ow E H N. o: H ëoN w.o o Bocözm ++ + :m H wwN wfi H wo N H o_ Fv H SH; wN.o v .QEÉ .Em + .. S. H æHN w H oo E H I wow H N92 wN.o w UoEuzm +++ ++ wm H ovN w H E. N H w~ wow H vwvN wN.o m .QEoE .oum +++ + oN H vwfi w H mv w H _N Fw H wwwo o.N M .oEoE .än :ä H .AV å.. .2a@>_.=_ Nä .så 32 H ä SH H ä Sw H ä os: å E; >~ cocåt: EEV å? wEE_ AEEV .EEE ÉÉ EEE H82 EE oom|oUD< .wE-šz å .ocoM :oEwâEoM N :onflw ma 501 482 16 Resultaten visar: a) Föreningarna absorberas från en vattenhaltig lösning som innehåller cyklodextrin in till cornea och frigör pilokaprin på ett kontrollerat sätt som orsakar mios. b) Med en komposition som innehåller 1 % prodrug och cyklodex- trin (exempel 3) erhålles en 1,9 gånger högre absorption av pilokarpin in i ögat (AUC) än med kommersiell 2 % pilokarpin (referenskomposition 1) och till och med 2,4 gånger bättre total absorption än med en 0,5 % prodrug enbart (referenskom- position 2) med jämförbar eller lägre grad av ögonirritation.
Mängden absorberad prodrug från en cyklodextrinlösning är beroende på komplexeringskonstanten av prodrugen med cyklodex- trinmolekvlen. Komplexeringskonstanten i sin tur påverkas av de fysiska-kemiska egenskaperna av prodrugen och cyklodextrin. Även koncentrationsförhållandet prodrug och cyklodextrin i lösningen påverkar fraktionerna av sammansatt och fri prodrug. c) En komposition som innehåller 1 % prodrug i en cyklodex- trinlösning ger väsentligt längre mios i jämförelse med refe- renskomposition 1 (exemplen 2 och 3: 1,8 gånger längre) och även i jämförelse med referenskomposition 2 (exemplen 2 och 3: 1,5 gånger längre). d) Maximal mios orsakad av kompositionerna enligt uppfinningen är lägre än den av referenskomposition 1, även om den totala mängden absorberat läkemedel är två gånger så stor som den från referenskomposition 1.
Den lägre maximala miosen visar att kompositionerna enligt uppfinningen har förmåga att reducera toppkoncentration av pilokaprin, vilket reducerar sidoeffekterna i ögat. e) Den maximala miosen av kompositionerna enligt uppfinningen uppnås 3 gånger senare i jämförelse med referenskomposition 1. 501 482 17 Den maximala miosen uppnås även senare (1,5 gånger senare) från en komposition som innehåller cyklodextrin än när man administrerar prodrugen från en vattenlösning utan cyklo- dextrin (referenskomposition 2). Detta visar den långsammare graden av prodrugabsorption från ett cyklodextrinkomplex. f) Med de cyklodextrininnehàllande kompositionerna enligt uppfinningen, se speciellt exempel 3, är det möjligt att väsentligt reducera graden av ögonirritation orsakad av pro- drugen i en vattenlösning, medan samtidigt ökad läkemedels- absorption och förlängd mios möjliggöres. g) När man använder en viskös cyklodextrinlösning absorberas föreningarna ungefär 1,3 gånger bättre och ger en 1,2 gånger så lång mios än den motsvarande prodrugmolekylen i en cyklo- dextrinlösning utan ett viskositetsförbättrande medel (tabell l). ' I figur IA visas förändringen i pupilldiameter (i %) som en funktion av tiden för referenskompositionerna l och 2, samt för kompositionen enligt exempel 3.
I figur lB visas varaktigheten av ögonirritation för samma kompositioner som i figur 1A.
Claims (14)
1. Komposition för topisk administration av bispilokaprin- syradiestrar till ögat i form av en vattenlösning, k ä n n e - t e c k n a d av att den innefattar cyklodextrin.
2. Komposition enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att mängden cyklodextrin är 1 - 40 % (vikt/volym) av den totala kompositionen.
3. Komposition enligt patentkravet l eller 2, k ä n n e - t e c k n a d av att cyklodextrinen väljes från gruppen bestående av osubstituerade och lägre alkyl- och lägre hyd- roxialkyl-substituerade B-cyklodextriner.
4. Komposition enligt något av föregående patentkrav, k ä n - n e t e c k n a d av att den dessutom innefattar ett viskosi- tetsförbättrande medel.
5. Komposition enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k n a d av att det viskositetsförbättrande medlet väljes från gruppen bestående av hydroxipropylmetylcellulosa, natriumkarboximetyl- cellulosa, metylcellulosa, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalko- holer, dextraner, polyakrylsyror, chitosaner och hyaluronsyra.
6. Komposition enligt patentkravet 5, k ä n n e t e c k n a d av att det viskositetsförbättrande medlet är hydroxipropyl- metylcellulosa (HPMC). _
7. Komposition enligt patentkravet 4, k ä n n e t e c k n a d av att det viskositetsförbättrande medlet är innefattat i en mängd för att ge en viskositet inom området l - 25000 mPas.
8. Komposition enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är en isoton lösning. 501 482 19
9. Komposition enligt patenkravet 1, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar en buffert.
10. Komposition enligt patentkravet 9, k ä n n e t e c k n a d av att bufferten utväljes ur gruppen bestående av fosfat- buffert, boratbuffert, acetatbuffert och citratbuffert eller blandade buffertar.
11. Komposition enligt patentkravet 10, k ä n n e t e c k - n a d av att den är buffrad med citratbuffert.
12. Komposition enligt något av föregående patentkrav, k ä n - n e t e c k n a d av att dess pH är 3 - 8, företrädesvis 5 - 7.
13. Komposition enligt något av föregående patentkrav, k ä n - n e t e c k n a d av att bispilokarpinsyradiestern är ett 0,0'-diacyl-(1,4-xylylen)-bispilokarpat, vari acyl väljes från gruppen bestående av lägre alkyl- eller lägre cykloalkylkarbo- nyl.
14. Komposition enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att bispilokarpinsyradiestern är 0,0'-dipropionyl-, 0,0'- dibutyryl- eller 0,0'-dicyklopropylkarbonyl-(1,4-xylylen)- eller -(1,6-hexylen)-bispilokarpat.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9302203A SE501482C2 (sv) | 1993-06-24 | 1993-06-24 | Komposition för topisk administration av bispilokarpinsyradiestrar till ögat i form av en vattenlösning |
| AU69731/94A AU6973194A (en) | 1993-06-24 | 1994-06-17 | Composition for ophthalmic use |
| PCT/FI1994/000270 WO1995000144A1 (en) | 1993-06-24 | 1994-06-17 | Composition for ophthalmic use |
| LTIP1970A LT3525B (en) | 1993-06-24 | 1994-06-23 | Composition for ophthalmic use |
| EE9400040A EE9400040A (et) | 1993-06-24 | 1994-08-18 | Oftalmiliseks otstarbeks mõeldud kompositsioon |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9302203A SE501482C2 (sv) | 1993-06-24 | 1993-06-24 | Komposition för topisk administration av bispilokarpinsyradiestrar till ögat i form av en vattenlösning |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9302203D0 SE9302203D0 (sv) | 1993-06-24 |
| SE9302203L SE9302203L (sv) | 1994-12-25 |
| SE501482C2 true SE501482C2 (sv) | 1995-02-27 |
Family
ID=20390417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9302203A SE501482C2 (sv) | 1993-06-24 | 1993-06-24 | Komposition för topisk administration av bispilokarpinsyradiestrar till ögat i form av en vattenlösning |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU6973194A (sv) |
| EE (1) | EE9400040A (sv) |
| LT (1) | LT3525B (sv) |
| SE (1) | SE501482C2 (sv) |
| WO (1) | WO1995000144A1 (sv) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996001558A1 (en) * | 1994-07-11 | 1996-01-25 | Pate David W | Anandamide analogue compositions and method of treating intraocular hypertention using same |
| GB9711643D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
| US6933289B2 (en) | 2003-07-01 | 2005-08-23 | Allergan, Inc. | Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| CA3198795A1 (en) | 2020-11-18 | 2022-05-27 | Jeffrey Becker | Complexing agent salt formulations of pharmaceutical compounds |
| WO2023225113A1 (en) * | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Bexson Biomedical, Inc. | Complexing agent salt formulations of pharmaceutical compounds at low stoichiometric ratios |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58126810A (ja) * | 1981-12-24 | 1983-07-28 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 抗炎症眼科用液剤およびその製法 |
| TW200402B (sv) * | 1990-08-13 | 1993-02-21 | Senju Pharma Co | |
| FI98815C (sv) * | 1990-11-30 | 1997-08-25 | Santen Oy | Förfarande för framställning av nya farmakologiskt användbara esterderivat av bispilokarpinsyra |
-
1993
- 1993-06-24 SE SE9302203A patent/SE501482C2/sv unknown
-
1994
- 1994-06-17 AU AU69731/94A patent/AU6973194A/en not_active Abandoned
- 1994-06-17 WO PCT/FI1994/000270 patent/WO1995000144A1/en not_active Ceased
- 1994-06-23 LT LTIP1970A patent/LT3525B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-08-18 EE EE9400040A patent/EE9400040A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LTIP1970A (en) | 1995-01-31 |
| SE9302203D0 (sv) | 1993-06-24 |
| EE9400040A (et) | 1995-12-15 |
| SE9302203L (sv) | 1994-12-25 |
| LT3525B (en) | 1995-11-27 |
| WO1995000144A1 (en) | 1995-01-05 |
| AU6973194A (en) | 1995-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4039662A (en) | Ophthalmic solution | |
| JP6378242B2 (ja) | 黄斑変性の処置のための組成物および方法 | |
| US5631297A (en) | Anandamides useful for the treatment of intraocular hypertension, ophthalmic compositions containing the same and methods of use of the same | |
| US20030232089A1 (en) | Ophthalmic formulation with novel gum composition | |
| ES2644218T3 (es) | Composición farmacéutica sin fosfatos para el tratamiento del glaucoma | |
| JP2018531292A6 (ja) | インサイチュでゲルを形成する医薬製剤 | |
| JP2018531292A (ja) | インサイチュでゲルを形成する医薬製剤 | |
| JÄRVINEN et al. | Sulfobutyl ether β-cyclodextrin (SBE-β-CD) in eyedrops improves the tolerability of a topically applied pilocarpine prodrug in rabbits | |
| JP4309974B2 (ja) | 眼科用製剤 | |
| US5814638A (en) | Ophthalmic formulation for treating myopia comprising dopamine agonist and cyclodextrin | |
| SE501482C2 (sv) | Komposition för topisk administration av bispilokarpinsyradiestrar till ögat i form av en vattenlösning | |
| JPH06316525A (ja) | 緑内障治療用プロスタグランジン組成物 | |
| JP2021511317A (ja) | ビラスチン、β−シクロデキストリンおよび少なくとも１種のゲル化剤を含有する眼科用組成物 | |
| US5948401A (en) | Cationic therapeutic systems | |
| JPH1072376A (ja) | ヒアルロン酸含有点眼水溶液 | |
| US20030031718A1 (en) | Ophthalmic compositions and use | |
| US20030236223A1 (en) | Metastasis modulating activity of highly sulfated oligosaccharides | |
| TWI501769B (zh) | 治療黃斑部病變用組成物 | |
| WO2021101883A1 (en) | Chitosan containing compositions and methods relating to same | |
| US20100130444A1 (en) | Complexes of prostaglandin derivatives and monosubstituted, charged beta-cyclodextrins | |
| US5627209A (en) | Use of certain 9-haloprostaglandins to treat glaucoma and ocular hypertension | |
| WO1995000143A1 (en) | Composition for ophthalmic use | |
| SE501483C2 (sv) | Komposition för topisk administration av bispilokarpinsyradiestrar till ögat i form av en vattenlösning | |
| JP2023549292A (ja) | アゾベンゼン光反応性化合物の製剤 | |
| Stefánsson et al. | 2-Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin in Eye Drops. Evaluation of Artificial Tear-Drops In Human Patients |