SE501482C2 - Composition for topical administration of bispilocarpic acid diesters to the eye in the form of an aqueous solution - Google Patents
Composition for topical administration of bispilocarpic acid diesters to the eye in the form of an aqueous solutionInfo
- Publication number
- SE501482C2 SE501482C2 SE9302203A SE9302203A SE501482C2 SE 501482 C2 SE501482 C2 SE 501482C2 SE 9302203 A SE9302203 A SE 9302203A SE 9302203 A SE9302203 A SE 9302203A SE 501482 C2 SE501482 C2 SE 501482C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- composition according
- cyclodextrin
- composition
- viscosity
- buffer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
501 482 2 se på nära håll. Pilokarpin lämnar emellertid ögat snabbt och administreras därför 3 till 8 gånger dagligen, beroende på patienten. Varje administration följs av de ovannämnda olägen- heterna. 501 482 2 look closely. However, pilocarpine leaves the eye quickly and is therefore administered 3 to 8 times daily, depending on the patient. Each administration is followed by the above-mentioned inconveniences.
Försök har gjorts för att lösa dessa olägenheter, som hänför sig till dålig absorption av pilokarpin, genom användning av pilokarpinprodrugs, dvs. bispilokarpinsyradiestrar (WO 92/ 09583). Dessa derivat är mera lipidlösliga än pilokarpin och ger således en förbättrad absorption. De nedbrytes genom enzymtisk och kemisk hydrolys i cornealepitelet för att fri- göra det farmaceutiskt effektiva pilokarpinet och den ineffek- tiva pro-gruppen. Eftersom pro-gruppen är överflödig med hänsyn till den farmaceutiska effekten är det viktigt att ögat utsättes för så små mängder pro-grupp som möjligt. Det är således av vikt även av detta skäl att sänka mängden läkemedel som administreras till ögat.Attempts have been made to solve these inconveniences, which relate to poor absorption of pilocarpine, by using pilocarpine products, ie. bispilocarpic acid diesters (WO 92/09583). These derivatives are more lipid soluble than pilocarpine and thus provide improved absorption. They are degraded by enzymatic and chemical hydrolysis in the corneal epithelium to release the pharmaceutically effective pilocarpine and the ineffective pro group. Since the pro-group is superfluous with regard to the pharmaceutical effect, it is important that the eye is exposed to as small amounts of pro-group as possible. It is therefore also important for this reason to reduce the amount of drug administered to the eye.
Bispilokarpinsyradiestrar (BD), som är mycket lipidlösliga föreningar, kommer lätt in i fettfilmen av det corneala epite- let, varför det är viktigt att kunna kontrollera absorptions- hastigheten av läkemedlet in till det corneala epitelet och att unvika toppkoncentrationer, vilka bl.a. förorsakar ögon- irritation.Bispilocarpine acid diesters (BD), which are highly lipid-soluble compounds, readily enter the fat film of the corneal epithelium, so it is important to be able to control the rate of absorption of the drug into the corneal epithelium and to avoid peak concentrations, which i.a. causes eye irritation.
Cyklodextriner är cykliska oligosackarider med den allmänna formeln crïou CD H “-tv: m=6 a- Jígfl a] ev ß-cD *___-l O __ m=8 H on I de nämnda föreningarna kan den(de) fria hydroxigruppen(erna) vara företrade, exempelvis med alkyl- eller hydroxialkylgrup- per, eller förestrade. Även grenade eller polymera cyklodex- 501 4a2p triner kan komma ifråga.Cyclodextrins are cyclic oligosaccharides with the general formula cryo H 2 -tv: m = 6 a- Jíg fl a] ev ß-cD * ___- 1 O __ m = 8 H on In the mentioned compounds the free hydroxy group ( ) are esterified, for example with alkyl or hydroxyalkyl groups, or esterified. Branched or polymeric cyclodex-501 4a2p steps may also be considered.
Cyklodextrinerna är kända för att bilda addukter och inklu- sionskomplex med ett antal föreningar och det är även känt att administrera läkemedel sammansatta med cyklodextriner för att exempelvis förbättra lösligheten och stabiliteten i läkemed- let. Ökad löslighet och stabilitet i cyklodextrinkomplex hänför sig till hydrofobiciteten i den inre cyklodextrinkavi- 'beten .The cyclodextrins are known to form adducts and inclusion complexes with a number of compounds and it is also known to administer drugs formulated with cyclodextrins to, for example, improve the solubility and stability of the drug. Increased solubility and stability in cyclodextrin complexes is due to the hydrophobicity of the internal cyclodextrin cavities.
Syftet med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en komposition för oftalmologisk användning i form av en vatten- lösning av en bispilokarpinsyradiester, som ger en ökning av den totala mängden läkemedel som avges till ögat, med en förlängd varaktighet därav, under det att toppkoncentrationen samtidigt reduceras liksom åtföljande bieffekter. Genom kompo- sitionen kan antalet administrationer per dag reduceras, vilket medför förbättrad compliance för patienten.The object of the present invention is to provide a composition for ophthalmic use in the form of an aqueous solution of a bispilocarpine acid diester, which gives an increase in the total amount of drug delivered to the eye, with an extended duration thereof, while at the same time reducing the peak concentration as well as side effects. Through the composition, the number of administrations per day can be reduced, which leads to improved compliance for the patient.
Enligt uppfinningen har det nu upptäckts att genom att forma ett komplex mellan bispilokarpinsyradiestrarna och cyklodex- trin är det möjligt att reglera upptaget av läkemedlet in till COrnea .According to the invention, it has now been discovered that by forming a complex between the bispilocarpic acid diesters and the cyclodextrin, it is possible to regulate the uptake of the drug into COrnea.
Baserat på den gynnsamma symmetriska strukturen av gästmoleky- lerna med mer än en hydrofob del, är komplex andra än 1:1 möjliga, vilket således förstärker de fördelaktiga effekterna av cyklodextrinerna. Ändamålet med uppfinningen är således en komposition för topisk administration av bispilokarpinsyradiester till ögat i form av en vattenlösning, vilken kännetecknas av att den innefattar cyklodextrin.Based on the favorable symmetrical structure of the guest molecules with more than one hydrophobic moiety, complexes other than 1: 1 are possible, thus enhancing the beneficial effects of the cyclodextrins. The object of the invention is thus a composition for topical administration of bispilocarpine acid diester to the eye in the form of an aqueous solution, which is characterized in that it comprises cyclodextrin.
Cyklodextrinmolekylerna bildar komplex med vissa av prodrug- molekylerna i kompositionen, under det att vissa förblir fria i lösningen. Efter administration av en bispilokaprinsyradi- 501 482 4 ester-ögondroppe äger neutralisation av lösningen rum i det precorneala området. Neutraliserad bispilokaprinsyradiester absorberas mycket enklare in i ögat vilket resulterar i oön- skade höga toppkoncentrationer av bispilokaprinsyradiester i corenaepitelet, vilket leder till ögonirritation. Cyklodextrin förhindrar snabb upptagning av neutral, fri produg genom att komplexbinda en del av det neutrala läkemedlet. När fri pro- drug absorberas in i ögat frigör cyklodextrin-prodrug-komp- lexet proddrugmolekyler enligt jämviktslagarna. Genom att använda lämpliga koncentrationer av cyklodextrin är det såle- des möjligt att reducera toppkoncentrationerna av prodrug i corneaepitelet och således reducera graden av åtföljande ögonirritation.The cyclodextrin molecules form complexes with some of the prodrug molecules in the composition, while some remain free in solution. Following administration of a bispilocapric acid diester eye drop, neutralization of the solution takes place in the precorneal region. Neutralized bispilocapric acid diester is much more easily absorbed into the eye, resulting in undesirably high peak concentrations of bispilocapric acid diester in the corena epithelium, leading to eye irritation. Cyclodextrin prevents the rapid uptake of neutral, free products by complexing a portion of the neutral drug. When free prodrugs are absorbed into the eye, the cyclodextrin-prodrug complex releases prodrug molecules according to the laws of equilibrium. By using appropriate concentrations of cyclodextrin, it is thus possible to reduce the peak concentrations of prodrug in the corneal epithelium and thus reduce the degree of concomitant eye irritation.
Enligt en föredragen utföringsform inkluderas cyklodextrin i en mängd av l - 40 % (vikt/volym).According to a preferred embodiment, cyclodextrin is included in an amount of 1-40% (w / v).
Som cyklodextrinförening kan varje farmaceutiskt godtagbart cyklodextrinderivat av antingen a-, B- eller y-typ användas.As the cyclodextrin compound, any pharmaceutically acceptable cyclodextrin derivative of either the α, β or γ type can be used.
Cyklodextrinet kan även vara substituerat i en eller fler av 2-, 3- och/eller 6-positionerna. Typiskt utgöres de av cyklo- dextrinestrar, företrädesvis lägre alkyl eller lägre hydroxi- alkyl, t.ex. metyl, etyl, hydroxietyl, hydroxipropyl, t.ex. 2- hydroxipropylderivat och estrar, såsom acylater, sulfonater, sulfater och fosfater, eller blandade derivat. Ökad vatten- löslighet och fördelaktig viskositet och mukoadhesiva egenska- per kan även uppnås genom att utnyttja lämpliga grenade cyklo- dextriner, såsom deras glukosyl- och maltosyl-derivat, eller linjära kovalent bundna oligomerer och andra bundna eller polymera cyklodextriner, eller deras kombinationer. I allmän- het har derivat med hydroxi-substituerad sidokedja bättre löslighet, viskositet och adhesionskaraktäristika, då så önskas.The cyclodextrin may also be substituted in one or more of the 2-, 3- and / or 6-positions. Typically they are cyclodextrin esters, preferably lower alkyl or lower hydroxyalkyl, e.g. methyl, ethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, e.g. 2-hydroxypropyl derivatives and esters, such as acylates, sulfonates, sulfates and phosphates, or mixed derivatives. Increased water solubility and beneficial viscosity and mucoadhesive properties can also be achieved by utilizing suitable branched cyclodextrins, such as their glucosyl and maltosyl derivatives, or linear covalently bonded oligomers and other bonded or polymeric cyclodextrins, or their combinations. In general, hydroxy-substituted side chain derivatives have better solubility, viscosity and adhesion characteristics, when desired.
Av ekonomiska skäl och tillgänglighet är cyklodextrinen en ß- cyklodextrin, företrädesvis en B-cyklodextrin som är alkylerad eller hydroxialkylerad i 2-, 3- och/eller 6-positionen. 501 482 5 Goda resultat har erhållits med 2-hydroxipropyl-B-cyklodextrin (2-HP-B-cyklodextrin).For economic reasons and availability, the cyclodextrin is a β-cyclodextrin, preferably a β-cyclodextrin which is alkylated or hydroxyalkylated in the 2-, 3- and / or 6-position. 501 482 5 Good results have been obtained with 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (2-HP-β-cyclodextrin).
Enligt en ytterligare utföringsform av uppfinningen kan kompo- sitionen dessutom innehålla ett viskositetsförbättrande medel och viskositeten justeras till önskad nivå med en substans som är lämplig för ändamålet. Typiska exempel är cellulosaderivat, såsom hydroxipropylmetylcellulosa, natriumkarboximetylcellulo- sa, metylcellulosa, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkoholer, dextraner, polyakrylsyror, chitosaner, hyaluronsyra, etc.According to a further embodiment of the invention, the composition may further contain a viscosity improving agent and the viscosity is adjusted to the desired level with a substance suitable for the purpose. Typical examples are cellulose derivatives, such as hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohols, dextrans, polyacrylic acids, chitosans, hyaluronic acid, etc.
Mängden polymer som skall tillsättas beror pà den önskade viskositetsniván och på den använda polymeren och kan lätt bestämmas av en fackman pà området.The amount of polymer to be added depends on the desired viscosity level and on the polymer used and can be readily determined by one skilled in the art.
Det viskositetsförbättrande medlet användes således i en mängd som ger en lämplig tjocklek till kompositionen, vilket före- trädesvis innebär en viskositet av 1 - 25000 mPas. viskosite- ten mätes med en Brookfield-viskosimeter (typ LVDV-III) vid en temperatur av 22°C och en skjuvhastighet (D) av l s'l för viskositeter av 100 - 25000 mPas, och en skjuvhastighet av 60 s'1 för viskositeter av 1 - 100 mPas.The viscosity improving agent is thus used in an amount which gives a suitable thickness to the composition, which preferably means a viscosity of 1 - 25000 mPas. the viscosity is measured with a Brookfield viscometer (type LVDV-III) at a temperature of 22 ° C and a shear rate (D) of 1 s'l for viscosities of 100 - 25000 mPas, and a shear rate of 60 s'1 for viscosities of 1 - 100 mPas.
Mängden varierar naturligtvis med det använda medlet. När man använder det förstnämnda cellulosaderivatet (HPMC) ger en mängd av 0,3 - 1 % en viskositet av ungefär 10 - 150 mPas, ett föredraget område är 15 - 50 mPas.The amount naturally varies with the agent used. When using the former cellulose derivative (HPMC), an amount of 0.3 - 1% gives a viscosity of about 10 - 150 mPas, a preferred range is 15 - 50 mPas.
Det viskositetsförbättrande medlet ger en längre kontakttid för kompositionen med ögats yta, den totala mängden absorberat läkemedel ökar således och likaså erhålles en förlängd effekt.The viscosity-improving agent gives a longer contact time for the composition with the surface of the eye, the total amount of absorbed drug thus increases and a prolonged effect is also obtained.
Det viskositetsförbättrande medlet saktar även ner neutralisa- tionshastigheten av den sura lösningen på ögonytan, vilket i sin tur påverkar upptaget av prodrug, eftersom fettlösligheten av BD är allt tydligare ju neutralare lösningen är. Upptaget av prodrug kan således i viss mån även kontrolleras på detta sätt. 501 482 6 Kompositionerna enligt uppfinningen kan även innefatta ytter- ligare adjuvanter, exempelvis konserveringsmedel, såsom kva- ternära ammoniumföreningar, t.ex. bensalkoniumklorid, bensyl- alkohol, kvicksilversalter, tiomersal, klorhexidin, klorbuta- nol och liknande.The viscosity enhancing agent also slows down the neutralization rate of the acidic solution on the eye surface, which in turn affects the uptake of prodrugs, as the fat solubility of BD becomes clearer the more neutral the solution. The uptake of prodrugs can thus to some extent also be controlled in this way. The compositions of the invention may also include additional adjuvants, for example preservatives, such as quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride, benzyl alcohol, mercury salts, thiomersal, chlorhexidine, chlorbutanol and the like.
Enligt uppfinningen kan kompositionerna dessutom innehålla en buffert. Som lämpligt buffertsystem enligt uppfinningen kan nämnas fosfatbuffert, boratbuffert, acetatbuffert och citrat- buffert, eller blandade buffertar.According to the invention, the compositions may additionally contain a buffer. As a suitable buffer system according to the invention may be mentioned phosphate buffer, borate buffer, acetate buffer and citrate buffer, or mixed buffers.
Buffertmedlen användes vanligen i koncentrationer av 5 till 100 mM, beroende på det önskade pH:t och önskad buffringskapa- citet. Valet av mängd och slag av buffert ligger inom kunska- pen för en fackman pà området.The buffering agents are usually used in concentrations of 5 to 100 mM, depending on the desired pH and the desired buffering capacity. The choice of amount and type of buffer is within the knowledge of a person skilled in the art.
Genom att använda en buffert kan den ovan nämnda effekten av att sakta ner kompositionens neutralisationshastighet på ögonytan upprätthàllas och upphäva de initiella önskade topp- koncentrationerna av pilokarpin. I kombination med cyklodex- trin kan bufferten reglera jämvikten av komplexbunden och fri prodrug.By using a buffer, the above-mentioned effect of slowing down the neutralization rate of the composition on the eye surface can be maintained and canceling the initial desired peak concentrations of pilocarpine. In combination with cyclodextrin, the buffer can regulate the balance of complex and free prodrugs.
Kompositionens pH är företrädesvis 3 - 8, allra helst ungefär 5 - 7.The pH of the composition is preferably 3 to 8, most preferably about 5 to 7.
Kompositionen enligt uppfinningen användes företrädesvis i form av en isoton lösning (motsvarande en 0,9 % NaCl-lösning) och toniciteten kan variera genom att man använder substanser som vanligen användes för detta ändamål, såsom natriumklorid, kaliumklorid, glycerol, mannitol, sorbitol, xylitol, natrium- borat, natriumacetat och liknande.The composition of the invention is preferably used in the form of an isotonic solution (corresponding to a 0.9% NaCl solution) and the tonicity may vary by using substances commonly used for this purpose, such as sodium chloride, potassium chloride, glycerol, mannitol, sorbitol, xylitol , sodium borate, sodium acetate and the like.
Bispilokarpinsyradiestrarna utgöres företrädesvis av de före- ningar som innefattas i WO-publikationen 92/09583 samt i de finska patentansökningarna 922518 och 922519, vars innehåll inkluderas här som referens. 501 482 7 Speciellt omfattar WO-publikationen 92/09583 generellt bl.a. föreningarna med den allmänna formeln (I) vari Q A) Y är väte eller -E-R, vari R är väte, Cl-C18-alkyl, C2-C18-alkenyl, C2-C18-alkynyl, eventuellt substituerad C3-C7- cykloalkyl eller C3-C7-cykloalkenyl, eventuellt substituerad aryl eller aryl-lägre alkyl och W är gruppen -o-A-o-z-Y' 91 vari Y' betecknar väte eller gruppen -C-R', vari R' har samma betydelse som R ovan, varvid R' kan vara samma som eller skilja sig från R, A är eventuellt hydroxi eller skyddad- hydroxi-substituerad Cl-C18-alkylen, C2-C18-alkenylen, C2-Cl8- alkynylen, som kan vara substituerad med eventuellt substitue- rad C3-C7-cykloalkyl, C3-C7-cykloalkenyl, aryl eler aryl-lägre alkyl, eller A är eventuellt substituerad C3-C7-cykloalkylen eller C3-C7-cykloalkenylen eller arylen, eller A är den tidi- gare nämnda alkylen-, alkenylen- eller alkynylen-gruppen, vilken som en kedjemedlem innehåller den ovan definierade cykloalkylen-, cykloalkenylen- eller arylen-gruppen, och -Z-Y' ar 501 482 eller B) W är -OR, vari R har den ovan angivna betydelsen; Y är O N H -C-B-C-Z'-OR', vari R' har den ovan angivna betydelsern och B har den betydelse som angetts för A ovan, och -Z'-OR' är OR ' såväl som syraadditionssalterna av nämnda föreningar.The bispilocarpic acid diesters are preferably the compounds included in WO publication 92/09583 and in Finnish patent applications 922518 and 922519, the contents of which are incorporated herein by reference. 501 482 7 In particular, WO publication 92/09583 generally comprises i.a. the compounds of the general formula (I) wherein QA) Y is hydrogen or -ER, wherein R is hydrogen, C 1 -C 18 alkyl, C 2 -C 18 alkenyl, C 2 -C 18 alkynyl, optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkyl or C 3 -C7-cycloalkenyl, optionally substituted aryl or aryl-lower alkyl and W is the group -oAozY '91 wherein Y' represents hydrogen or the group -C-R ', wherein R' has the same meaning as R above, wherein R 'may be the same which or different from R, A is optionally hydroxy or protected-hydroxy-substituted C1-C18-alkylene, C2-C18-alkenylene, C2-C18-alkynylene, which may be substituted by optionally substituted C3-C7-cycloalkyl, C 3 -C 7 cycloalkenyl, aryl or aryl-lower alkyl, or A is optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkylene or C 3 -C 7 cycloalkenylene or arylene, or A is the aforementioned alkylene, alkenylene or alkynylene group, which as a chain member contains the cycloalkylene, cycloalkenylene or arylene group defined above, and -ZY '501 482 or B) W is -OR, wherein R has the the meaning given above; Y is O N H -C-B-C-Z '-OR', wherein R 'has the meaning given above and B has the meaning given for A above, and -Z'-OR' is OR 'as well as the acid addition salts of said compounds.
Föredragna föreningar är exempelvis diacylbispilokarpaterna enligt formeln I, vari acyl är lägre alky1(l-4C)- eller lägre cykloalkyl(3-6C)-karbonyl-, A är lägre alkylen(2-6C), lägre cykloalkylen(3-6C) eller arylen, speciellt 0,0'-diacetyl-, 0,0'-dipropionyl-, 0,0'-dibutyryl-, 0,0'-valeryl- och 0,0'- dicyklopropylkarbonyl(1,4-, 1,3-, 1,2-xylylen)- och -(1,2 -etylen)-, -(1,3-propylen)-, -(1,4-butylen)-, -(l,5-pentylen)- och -(1,6-hexylen)bispilokarpat, speciellt -(l,4-xylylen)- bispilokarpat, alkylengrupper är eventuellt substituerade med hydroxi eller skyddad hydroxi, eller med en eller tvâ metyl- grupper.Preferred compounds are, for example, the diacylbispilocarpates of formula I, wherein acyl is lower alkyl (1-4C) - or lower cycloalkyl (3-6C) -carbonyl-, A is lower alkylene (2-6C), lower cycloalkylene (3-6C) or arylene, especially 0,0'-diacetyl-, 0,0'-dipropionyl-, 0,0'-dibutyryl-, 0,0'-valeryl- and 0,0'-dicyclopropylcarbonyl (1,4-, 1,3 , 1,2-xylylene) - and - (1,2-ethylene) -, - (1,3-propylene) -, - (1,4-butylene) -, - (1,5-pentylene) - and - (1,6-hexylene) bispilocarpate, especially - (1,4-xylylene) - bispilocarpate, alkylene groups are optionally substituted by hydroxy or protected hydroxy, or by one or two methyl groups.
Likasà kan föreningar nämnas vari Y är -C(=O)-R och R är C1- C4-alkyl, C3-C6-cykloalkyl eller feñyl, och A är etylen, eller A är 1,3-propylen, som kan vara substituerad i 2-positionen med hydroxi, gruppen Y-O-, vari Y har den ovan angivna be- tydelsen, eller med en eller två metylgrupper.Likewise, there may be mentioned compounds wherein Y is -C (= O) -R and R is C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or phenyl, and A is ethylene, or A is 1,3-propylene, which may be substituted in the 2-position with hydroxy, the group YO-, wherein Y has the meaning given above, or with one or two methyl groups.
En ytterligare undergrupp av föreningarna med formeln I bildas av föreningarna vari W är OR', vari R' betecknar Cl-C4-alkyl eller C3-C6-cykloalkyl, och B är 1,2-etylen, 1,3-propylen eller 1,4-butylen. 501 482 9 En annan föredragen grupp av föreningarna med formeln I in- nefattas av exempelvis (dibensyl)- och (di-lägre alkyl)-bis- pilokarpaterna, såsom 0,0'-glutaryl-, 0,0'-disuccinyl-, 0,0'- adipoyl (dibensyl)- och -(di-lägre alkyl)-bispilokarpat.A further subgroup of the compounds of formula I is formed by the compounds wherein W is OR ', wherein R' represents C1-C4-alkyl or C3-C6-cycloalkyl, and B is 1,2-ethylene, 1,3-propylene or 1, 4-butylene. Another preferred group of the compounds of formula I includes, for example, (dibenzyl) and (di-lower alkyl) -bis-pilocarpates, such as 0,0'-glutaryl-, 0,0'-disuccinyl-, 0,0'-adipoyl (dibenzyl) - and - (di-lower alkyl) -bispilocarpate.
Följande föreningar kan nämnas specifikt: 0,0'-dipropionyl-(1,4-xylylen)-bispilokarpat 0,0'-dibutyryl-(l,4-xylylen)-bispilokarpat 0,0'-dicyklopropylkarbonyl-(1,4-xylylen)-bispilokarpat 0,0'-dipropionyl-(1,6-hexylen)-bispilokarpat 0,0-dibutyryl-(l,6-hexylen)-bispilokarpat 0,0-dicyklopropylkarbonyl-(1,6-hexylen)-bispilokarpat.The following compounds may be specifically mentioned: 0,0'-dipropionyl- (1,4-xylylene) -bispilocarpate 0,0'-dibutyryl- (1,4-xylylene) -bispilocarpate 0,0'-dicyclopropylcarbonyl- (1,4- xylylene) -bispilocarpate 0,0'-dipropionyl- (1,6-hexylene) -bispilocarpate 0,0-dibutyryl- (1,6-hexylene) -bispilocarpate 0,0-dicyclopropylcarbonyl- (1,6-hexylene) -bispilocarpate .
Enligt uppfinningen är det möjligt att åstadkomma tillräcklig läkemedelsabsorption och förlängd varaktighet med mindre mängder läkemedel jämfört med pilokarpin och således kan antalet administrationsgànger per dag reduceras. Koncentratio- nen av BD i kompositionen enligt uppfinningen kan variera men är lämpligen från 0,05 till 4 viktprocent, företrädesvis 0,5 till 2 viktprocent, beräknat som pilokarpinbas.According to the invention, it is possible to achieve sufficient drug absorption and prolonged duration with smaller amounts of drug compared to pilocarpine and thus the number of administration times per day can be reduced. The concentration of BD in the composition according to the invention may vary but is suitably from 0.05 to 4% by weight, preferably 0.5 to 2% by weight, calculated as pilocarpine base.
Följande exempel åskådliggör uppfinningen men är inte avsedda att begränsa denna. Det aktiva medlet anges som pilokarpinbas (i vikt/volym).The following examples illustrate the invention but are not intended to limit it. The active substance is indicated as pilocarpine base (by weight / volume).
Exempel 1 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0-dipropionyl-(1,4-xylylen)-bispilo- karpat 24,4 mg 2-HP-B-cyklodextrin 50,0 mg NaCl 4,0 mg Na0H till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 1,0 % och den innehåller 5 % (vikt/volym) cyklodextrin. Lösningens pH är 5. 501 482 10 Exempel 2 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0-dipropionyl-(l,4-xylylen)-bispilo- karpat 24,4 mg 2-HP-B-cyklodextrin 100,0 mg NaCl 2,5 mg NaOH till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 1,0 % och den av cyklodextrin är 10 % (vikt/volym). Lösningens pH är 5.Example 1 A composition according to the invention was prepared with the following ingredients: 0,0-dipropionyl- (1,4-xylylene) -bispilocarpate 24.4 mg 2-HP-β-cyclodextrin 50.0 mg NaCl 4.0 mg NaOH to pH 5.0 Sterile water to 1.0 ml The concentration of the active ingredient is 1.0% and it contains 5% (w / v) cyclodextrin. The pH of the solution is 5. 501 482 Example 2 A composition according to the invention was prepared with the following ingredients: 0,0-dipropionyl- (1,4-xylylene) -bispilocarpate 24.4 mg 2-HP-B-cyclodextrin 100.0 mg NaCl 2.5 mg NaOH to pH 5.0 Sterile water to 1.0 ml The concentration of the active ingredient is 1.0% and that of cyclodextrin is 10% (w / v). The pH of the solution is 5.
Exempel 3 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0-dipropionyl-(1,4-xylylen)-bispilo- karpat 24,4 mg 2-HP-ß-cyklodextrin 150,0 mg NaCl 1,0 mg NaOH till pH 5,0 Sterilt vatten till - 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 1,0 % och den av cyklodextrin är 15 % (vikt/volym). Lösningens pH är 5.Example 3 A composition according to the invention was prepared with the following ingredients: 0,0-dipropionyl- (1,4-xylylene) -bispilocarpate 24.4 mg 2-HP-β-cyclodextrin 150.0 mg NaCl 1.0 mg NaOH to pH 5.0 Sterile water to - 1.0 ml The concentration of the active ingredient is 1.0% and that of cyclodextrin is 15% (w / v). The pH of the solution is 5.
Exempel 4 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0-dipropionyl-(1,4-xylylen)-bispilo- karpat 1 12,2 mg 2-HP-B-cyklodextrin 50,0 mg HPMC 6,5 mg NaCl 5,5 mg NaOH till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml 501 482 ll Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 0,5 % och den av cyklodextrin är 5 % (vikt/volym). Viskositeten är 50 cps och lösningens pH är 5.Example 4 A composition according to the invention was prepared with the following ingredients: 0,0-dipropionyl- (1,4-xylylene) -bispilocarpate 1 12.2 mg 2-HP-β-cyclodextrin 50.0 mg HPMC 6.5 mg NaCl 5.5 mg NaOH to pH 5.0 Sterile water to 1.0 ml 501 482 ll The concentration of the active ingredient is 0.5% and that of cyclodextrin is 5% (w / v). The viscosity is 50 cps and the pH of the solution is 5.
Exempel 5 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0-dibutyryl-(l,4-xylylen)-bispilo- karpat 6,3 mg 2-HP-B-cyklodextrin 50,0 mg NaCl 6,5 mg Na0H till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 0,25 % och den av cyklodextrin är 5 % (vikt/volym). Lösningens pH är 5.Example 5 A composition according to the invention was prepared with the following ingredients: 0,0-dibutyryl- (1,4-xylylene) -bispilocarpate 6.3 mg 2-HP-β-cyclodextrin 50.0 mg NaCl 6.5 mg NaOH to pH 5.0 Sterile water to 1.0 ml The concentration of the active ingredient is 0.25% and that of cyclodextrin is 5% (w / v). The pH of the solution is 5.
Exempel 6 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0-dicyklopropylkarbonyl-(1,4-xylylen)- bispilokarpat 12,5 mg 2-HP-B-cyklodextrin 75,0 mg NaCl 4,0 mg NaOH till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 0,5 % och den av éyklodextrin är 7,5 % (vikt/volym). Lösningens pH är 5.Example 6 A composition according to the invention was prepared with the following ingredients: 0,0-dicyclopropylcarbonyl- (1,4-xylylene) - bispilocarpate 12.5 mg 2-HP-β-cyclodextrin 75.0 mg NaCl 4.0 mg NaOH to pH 5 .0 Sterile water to 1.0 ml The concentration of the active ingredient is 0.5% and that of cyclodextrin is 7.5% (w / v). The pH of the solution is 5.
Exempel 7 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0-dicyklopropylkarbonyl-(l,4-xylylen)- bispilokarpat 25,0 mg 2-HP-B-cyklodextrin 150,0 mg NaCl 0,6 mg 501 482 12 NaOH till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 1,0 % och den av cyklodextrin är 15 % (vikt/volym). Lösningens pH är 5.Example 7 A composition according to the invention was prepared with the following ingredients: 0,0-dicyclopropylcarbonyl- (1,4-xylylene) - bispilocarpate 25.0 mg 2-HP-β-cyclodextrin 150.0 mg NaCl 0.6 mg 501 482 12 NaOH to pH 5.0 Sterile water to 1.0 ml The concentration of the active ingredient is 1.0% and that of cyclodextrin is 15% (w / v). The pH of the solution is 5.
Exempel 8 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0-dicyklopropylkarbonyl-(1,6-hexylen)- bispilokarpat 12,2 mg 2-HP-B-cyklodextrin 100,0 mg NaCl 4,0 mg NaOH till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 0,5 % och den av cyklodextrin är 10 % (vikt/volym). Lösningens pH är 5.Example 8 A composition according to the invention was prepared with the following ingredients: 0,0-dicyclopropylcarbonyl- (1,6-hexylene) -bispilocarpate 12.2 mg 2-HP-β-cyclodextrin 100.0 mg NaCl 4.0 mg NaOH to pH 5 .0 Sterile water to 1.0 ml The concentration of the active ingredient is 0.5% and that of cyclodextrin is 10% (w / v). The pH of the solution is 5.
Exempel 9 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0-dicyklopropylkarbonyl-(l,6-hexylen)- bispilokarpat 24,5 mg 2-HP-B-cyklodextrin 200,0 mg NaCl 1,0 mg NaOH till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 1,0 % och den av cyklodextrin är 20 % (vikt/volym). Lösningens pH är 5.Example 9 A composition according to the invention was prepared with the following ingredients: 0,0-dicyclopropylcarbonyl- (1,6-hexylene) -bispilocarpate 24.5 mg 2-HP-β-cyclodextrin 200.0 mg NaCl 1.0 mg NaOH to pH 5 .0 Sterile water to 1.0 ml The concentration of the active ingredient is 1.0% and that of cyclodextrin is 20% (w / v). The pH of the solution is 5.
Kompositionerna enligt uppfinningen (kompositionerna enligt exemplen 1-9) jämfördes med à ena sidan en kommersiell pilo- karpinformulering (oftanpilokarpin 2 %; referenskomposition 1) och à andra sidan med en komposition av samma prodrug i en vattenlösning utan cyklodextrin (referenskompositioner 2 - 5) 501 482 13 i samma tester och undre samma betingelser. 1. Mios och grad av öqonirritation orsakad av en vattenhaltiq lösninq som innehåller cyklodextrin på kanin 25 ul av var och en av kompositionerna som skall testas inför- des i ögat på en kanin, varefter graden av eventuell ögonirri- tation orsakad av kompositionen utvärderades. Ögat fotografe- rades vid regelbundna intervall. Den mios som orsakades av de testade kompositionerna fastställdes genom negativen. För alla kompositioner kördes minst 6 parallella test. Av resultaten beräknades: a) AUC (yta under kurva; hänför sig till mängden absorberat läkemedel) b) Maximal mios (maximal kontraktion av pupillen i procent, jämfört med tidpunkten O) c) Tid för att uppnå maximal mios (tmax) d) Total tid under vilken maximal mios är >3 % Resultaten visas i Tabell 1 och 2 och i Figur 1A och lB. 501 482 ++++ u .EE mA +++ u .EE ml ++ u .EE Twd _ + u .EE mdv 1 n EEÉE cvwE UEoEEEETEOwO .ii I+ w H än ä H m2 N H å å.. H åâ 2 H sgaäm + | 2 H EN S, H S. N H 2 :m H moon 3 m sâskw +++ + Nm H cßw vw H m2 ~ En Q oøm H æfwm GJ N ïmëuxm ++++ t), å H SN 2 H 02 E H 2 EH H å: 5 _ .äafim +I+ I ä H ä. å H ü N H 2 HS H mä. n.. N .eeš .Hë +++ + 8 H å. m H 9 m H ä š H æš 3 _ 9:e. É.The compositions of the invention (the compositions of Examples 1-9) were compared with, on the one hand, a commercial pilocarpine formulation (oftanpilocarpine 2%; reference composition 1) and, on the other hand, with a composition of the same prodrug in an aqueous solution without cyclodextrin (reference compositions 2-5). 501 482 13 in the same tests and under the same conditions. Miosis and degree of eye irritation caused by an aqueous solution containing cyclodextrin on rabbit 25 μl of each of the compositions to be tested were introduced into the eye of a rabbit, after which the degree of any eye irritation caused by the composition was evaluated. The eye was photographed at regular intervals. The miosis caused by the tested compositions was determined by the negative. For all compositions, at least 6 parallel tests were run. The results were calculated: a) AUC (area under curve; refers to the amount of drug absorbed) b) Maximum miosis (maximum contraction of the pupil in percent, compared to time O) c) Time to reach maximum miosis (tmax) d) Total time during which the maximum miosis is> 3% The results are shown in Tables 1 and 2 and in Figures 1A and 1B. 501 482 ++++ u .EE mA +++ u .EE ml ++ u .EE Twd _ + u .EE mdv 1 n EEÉE cvwE UEoEEEETEOwO .ii I + w H än ä H m2 NH å å .. H åâ 2 H sgaäm + | 2 H EN S, H S. NH 2: m H moon 3 m sâskw +++ + Nm H cßw vw H m2 ~ En Q oøm H æfwm GJ N ïmëuxm ++++ t), å H SN 2 H 02 EH 2 EH H å: 5 _ .äa fi m + I + I ä H ä. Å H ü NH 2 HS H mä. n .. N .eeš .Hë +++ + 8 H å. m H 9 m H ä š H æš 3 _ 9: e. É.
Amww H å aa s&..~>_.“= .Nä .eå Sw H ä Sw H 5 Sw H ä Es å š å neråt: AEEV å? wEE. AEEV EE. Så wEE ÉE EE oom|oUD< .wEEwE å dä! cociomEox H Hawflwm. .va 501 482 ++++ u .EE NA +++ u .EE ml ++ | .EE Huwd + u .EE w.ov 1 u cocflzb. cows. ncooflzbTcowfiv +++ ++ av H wNN om H ww N H oE wow H 32 o; o .uocözm ++ | we H moN Nm H om _ H w vwN H mNN_ w.o w EoEvzm +++ +++ E H awN É H wo _ H o woN H FE w.o w .oEox .EE +++ ++ wm H NßN vN H wofi N H 3 Så H SwN o; ß Eocöxm ++ | om H wwN oN H ow E H N. o: H ëoN w.o o Bocözm ++ + :m H wwN wfi H wo N H o_ Fv H SH; wN.o v .QEÉ .Em + .. S. H æHN w H oo E H I wow H N92 wN.o w UoEuzm +++ ++ wm H ovN w H E. N H w~ wow H vwvN wN.o m .QEoE .oum +++ + oN H vwfi w H mv w H _N Fw H wwwo o.N M .oEoE .än :ä H .AV å.. .2a@>_.=_ Nä .så 32 H ä SH H ä Sw H ä os: å E; >~ cocåt: EEV å? wEE_ AEEV .EEE ÉÉ EEE H82 EE oom|oUD< .wE-šz å .ocoM :oEwâEoM N :onflw ma 501 482 16 Resultaten visar: a) Föreningarna absorberas från en vattenhaltig lösning som innehåller cyklodextrin in till cornea och frigör pilokaprin på ett kontrollerat sätt som orsakar mios. b) Med en komposition som innehåller 1 % prodrug och cyklodex- trin (exempel 3) erhålles en 1,9 gånger högre absorption av pilokarpin in i ögat (AUC) än med kommersiell 2 % pilokarpin (referenskomposition 1) och till och med 2,4 gånger bättre total absorption än med en 0,5 % prodrug enbart (referenskom- position 2) med jämförbar eller lägre grad av ögonirritation.Amww H å aa s & .. ~> _. “= .Nä .eå Sw H ä Sw H 5 Sw H ä Es å š å down: AEEV å? wEE. AEEV EE. So wEE ÉE EE oom | oUD <.wEEwE å dä! cociomEox H Haw fl wm. .va 501 482 ++++ u .EE NA +++ u .EE ml ++ | .EE Huwd + u .EE w.ov 1 u coc fl zb. cows. ncoo fl zbTcow fi v +++ ++ av H wNN om H ww N H oE wow H 32 o; o .uocözm ++ | we H moN Nm H om _ H w vwN H mNN_ wo w EoEvzm +++ +++ EH awN É H wo _ H o woN H FE wo w .oEox .EE +++ ++ wm H NßN vN H wo fi NH 3 So H SwN o; ß Eocöxm ++ | om H wwN oN H ow E H N. o: H ëoN w.o o Bocözm ++ +: m H wwN w fi H wo N H o_ Fv H SH; wN.ov .QEÉ .Em + .. S. H æHN w H oo EHI wow H N92 wN.ow UoEuzm +++ ++ wm H ovN w H E. NH w ~ wow H vwvN wN.om .QEoE .oum +++ + oN H vw fi w H mv w H _N Fw H wwwo oN M .oEoE .än: ä H .AV å .. .2a @> _. = _ Nä .så 32 H ä SH H ä Sw H ä os: å E; > ~ cocåt: EEV å? wEE_ AEEV .EEE ÉÉ EEE H82 EE oom | oUD <.wE-šz å .ocoM: oEwâEoM N: on fl w ma 501 482 16 Results show: controlled manner that causes miosis. b) With a composition containing 1% prodrug and cyclodextrin (Example 3), a 1.9 times higher absorption of pilocarpine into the eye (AUC) is obtained than with commercial 2% pilocarpine (reference composition 1) and even 2, 4 times better overall absorption than with a 0.5% prodrug alone (reference composition 2) with comparable or lower degree of eye irritation.
Mängden absorberad prodrug från en cyklodextrinlösning är beroende på komplexeringskonstanten av prodrugen med cyklodex- trinmolekvlen. Komplexeringskonstanten i sin tur påverkas av de fysiska-kemiska egenskaperna av prodrugen och cyklodextrin. Även koncentrationsförhållandet prodrug och cyklodextrin i lösningen påverkar fraktionerna av sammansatt och fri prodrug. c) En komposition som innehåller 1 % prodrug i en cyklodex- trinlösning ger väsentligt längre mios i jämförelse med refe- renskomposition 1 (exemplen 2 och 3: 1,8 gånger längre) och även i jämförelse med referenskomposition 2 (exemplen 2 och 3: 1,5 gånger längre). d) Maximal mios orsakad av kompositionerna enligt uppfinningen är lägre än den av referenskomposition 1, även om den totala mängden absorberat läkemedel är två gånger så stor som den från referenskomposition 1.The amount of prodrug absorbed from a cyclodextrin solution depends on the complexation constant of the prodrug with the cyclodextrin molecule. The complexation constant in turn is affected by the physicochemical properties of the prodrug and cyclodextrin. The concentration ratio of prodrug and cyclodextrin in the solution also affects the fractions of compound and free prodrug. c) A composition containing 1% prodrug in a cyclodextrin solution gives significantly longer mios in comparison with reference composition 1 (examples 2 and 3: 1.8 times longer) and also in comparison with reference composition 2 (examples 2 and 3: 1.5 times longer). d) The maximum miosis caused by the compositions according to the invention is lower than that of reference composition 1, even if the total amount of drug absorbed is twice as large as that of reference composition 1.
Den lägre maximala miosen visar att kompositionerna enligt uppfinningen har förmåga att reducera toppkoncentration av pilokaprin, vilket reducerar sidoeffekterna i ögat. e) Den maximala miosen av kompositionerna enligt uppfinningen uppnås 3 gånger senare i jämförelse med referenskomposition 1. 501 482 17 Den maximala miosen uppnås även senare (1,5 gånger senare) från en komposition som innehåller cyklodextrin än när man administrerar prodrugen från en vattenlösning utan cyklo- dextrin (referenskomposition 2). Detta visar den långsammare graden av prodrugabsorption från ett cyklodextrinkomplex. f) Med de cyklodextrininnehàllande kompositionerna enligt uppfinningen, se speciellt exempel 3, är det möjligt att väsentligt reducera graden av ögonirritation orsakad av pro- drugen i en vattenlösning, medan samtidigt ökad läkemedels- absorption och förlängd mios möjliggöres. g) När man använder en viskös cyklodextrinlösning absorberas föreningarna ungefär 1,3 gånger bättre och ger en 1,2 gånger så lång mios än den motsvarande prodrugmolekylen i en cyklo- dextrinlösning utan ett viskositetsförbättrande medel (tabell l). ' I figur IA visas förändringen i pupilldiameter (i %) som en funktion av tiden för referenskompositionerna l och 2, samt för kompositionen enligt exempel 3.The lower maximum miosis shows that the compositions according to the invention have the ability to reduce the peak concentration of pilocaprine, which reduces the side effects in the eye. e) The maximum miosis of the compositions according to the invention is reached 3 times later in comparison with reference composition 1. 501 482 17 The maximum miosis is also reached later (1.5 times later) from a composition containing cyclodextrin than when administering the prodrug from an aqueous solution without cyclodextrin (Reference Composition 2). This shows the slower rate of prodrug absorption from a cyclodextrin complex. f) With the cyclodextrin-containing compositions according to the invention, see especially example 3, it is possible to significantly reduce the degree of eye irritation caused by the prodrug in an aqueous solution, while at the same time increasing drug absorption and prolonged miosis are possible. g) When using a viscous cyclodextrin solution, the compounds are absorbed approximately 1.3 times better and give a 1.2 times as long miosis as the corresponding prodrug molecule in a cyclodextrin solution without a viscosity enhancing agent (Table 1). Figure 1A shows the change in pupil diameter (in%) as a function of time for the reference compositions 1 and 2, and for the composition according to Example 3.
I figur lB visas varaktigheten av ögonirritation för samma kompositioner som i figur 1A.Figure 1B shows the duration of eye irritation for the same compositions as in Figure 1A.
Claims (14)
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9302203A SE501482C2 (en) | 1993-06-24 | 1993-06-24 | Composition for topical administration of bispilocarpic acid diesters to the eye in the form of an aqueous solution |
| PCT/FI1994/000270 WO1995000144A1 (en) | 1993-06-24 | 1994-06-17 | Composition for ophthalmic use |
| AU69731/94A AU6973194A (en) | 1993-06-24 | 1994-06-17 | Composition for ophthalmic use |
| LTIP1970A LT3525B (en) | 1993-06-24 | 1994-06-23 | Composition for ophthalmic use |
| EE9400040A EE9400040A (en) | 1993-06-24 | 1994-08-18 | Composition for ophthalmic use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9302203A SE501482C2 (en) | 1993-06-24 | 1993-06-24 | Composition for topical administration of bispilocarpic acid diesters to the eye in the form of an aqueous solution |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9302203D0 SE9302203D0 (en) | 1993-06-24 |
| SE9302203L SE9302203L (en) | 1994-12-25 |
| SE501482C2 true SE501482C2 (en) | 1995-02-27 |
Family
ID=20390417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9302203A SE501482C2 (en) | 1993-06-24 | 1993-06-24 | Composition for topical administration of bispilocarpic acid diesters to the eye in the form of an aqueous solution |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU6973194A (en) |
| EE (1) | EE9400040A (en) |
| LT (1) | LT3525B (en) |
| SE (1) | SE501482C2 (en) |
| WO (1) | WO1995000144A1 (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996001558A1 (en) * | 1994-07-11 | 1996-01-25 | Pate David W | Anandamide analogue compositions and method of treating intraocular hypertention using same |
| GB9711643D0 (en) * | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
| US6933289B2 (en) | 2003-07-01 | 2005-08-23 | Allergan, Inc. | Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| WO2023225113A1 (en) * | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Bexson Biomedical, Inc. | Complexing agent salt formulations of pharmaceutical compounds at low stoichiometric ratios |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58126810A (en) * | 1981-12-24 | 1983-07-28 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Ophthalmic anti-inflammatory solution and preparation thereof |
| TW200402B (en) * | 1990-08-13 | 1993-02-21 | Senju Pharma Co | |
| FI98815C (en) * | 1990-11-30 | 1997-08-25 | Santen Oy | Process for the preparation of new pharmacologically useful ester derivatives of bispilocarpic acid |
-
1993
- 1993-06-24 SE SE9302203A patent/SE501482C2/en unknown
-
1994
- 1994-06-17 WO PCT/FI1994/000270 patent/WO1995000144A1/en active Application Filing
- 1994-06-17 AU AU69731/94A patent/AU6973194A/en not_active Abandoned
- 1994-06-23 LT LTIP1970A patent/LT3525B/en not_active IP Right Cessation
- 1994-08-18 EE EE9400040A patent/EE9400040A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LTIP1970A (en) | 1995-01-31 |
| EE9400040A (en) | 1995-12-15 |
| WO1995000144A1 (en) | 1995-01-05 |
| SE9302203L (en) | 1994-12-25 |
| SE9302203D0 (en) | 1993-06-24 |
| AU6973194A (en) | 1995-01-17 |
| LT3525B (en) | 1995-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6378242B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of macular degeneration | |
| US7128928B2 (en) | Ophthalmic formulation with novel gum composition | |
| CA1071104A (en) | Ophthalmic solution | |
| US5631297A (en) | Anandamides useful for the treatment of intraocular hypertension, ophthalmic compositions containing the same and methods of use of the same | |
| ES2644218T3 (en) | Pharmaceutical composition without phosphates for the treatment of glaucoma | |
| JÄRVINEN et al. | Sulfobutyl ether β-cyclodextrin (SBE-β-CD) in eyedrops improves the tolerability of a topically applied pilocarpine prodrug in rabbits | |
| JP2018531292A (en) | Pharmaceutical formulations that form gels in situ | |
| JP2018531292A6 (en) | Pharmaceutical formulations that form gels in situ | |
| JP4309974B2 (en) | Ophthalmic formulation | |
| JPH06316525A (en) | Prostaglandin composition for glaucoma medical treatment | |
| SE501482C2 (en) | Composition for topical administration of bispilocarpic acid diesters to the eye in the form of an aqueous solution | |
| EP0435682A2 (en) | The use of inclusion complexes of prostaglandins with cyclodextrins in the treatment of ocular hypertension | |
| US5948401A (en) | Cationic therapeutic systems | |
| JPH1072376A (en) | Eye drop aqueous solution comprising hyaluronic acid | |
| WO2010053487A1 (en) | Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost | |
| US20030236223A1 (en) | Metastasis modulating activity of highly sulfated oligosaccharides | |
| US20030031718A1 (en) | Ophthalmic compositions and use | |
| AU661186B2 (en) | Use of certain sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives to reverse drug-induced mydriasis | |
| WO2021101883A1 (en) | Chitosan containing compositions and methods relating to same | |
| TWI501769B (en) | Composition for treating macular degeneration | |
| US20100130444A1 (en) | Complexes of prostaglandin derivatives and monosubstituted, charged beta-cyclodextrins | |
| US5627209A (en) | Use of certain 9-haloprostaglandins to treat glaucoma and ocular hypertension | |
| JP2021511317A (en) | Ophthalmic composition containing bilastine, β-cyclodextrin and at least one gelling agent | |
| WO1995000143A1 (en) | Composition for ophthalmic use | |
| SE501483C2 (en) | Topical aq. compsn. for treating glaucoma - contains bispilocarpic acid diesters, viscosity enhancing agent and buffer |