SE501483C2

SE501483C2 - Topical aq. compsn. for treating glaucoma - contains bispilocarpic acid diesters, viscosity enhancing agent and buffer

Info

Publication number: SE501483C2
Application number: SE9302202A
Authority: SE
Inventors: Arto Urtti; Tomi Jaervinen; Pekka Suhonen; Pekka Peura; Kari Lehmussaari; Timo Reunamaeki; Olli Oksala; Sakari Alaranta; Esko Pohjala; Hannu Hanhijaervi
Original assignee: Leiras Oy
Priority date: 1993-06-24
Filing date: 1993-06-24
Publication date: 1995-02-27
Also published as: SE9302202L; SE9302202D0

Abstract

Aq. compsn. for topical admin. of bispilocarpic acid diesters to the eye comprising a viscosity enhancing agent and a buffer (pH 3-6) is new. The pref. viscosity enhancing agent is sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohols, dextrans, polyacrylic acids, chitosans, hyaluronic acid or esp. hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC). The buffer is pref. a phosphate, borate, acetate, or citrate buffer esp. citrate buffer at 50-100 mM. The bispilocarpic acid diester is pref. O,O'-diacyl (1,4-xylylene) bispilocarpate esp. O,O'-dicyclopropylcarbonyl (1,4-xylylene) or (1,6-hexylene) bispilocarpate.

Description

501 483 2 dragning av pupillen (mios) och anpassningen av ögat till att se på nära håll. Pilokarpin lämnar emellertid ögat snabbt och administreras därför 3 till 8 gånger dagligen, beroende på patienten. Varje administration följs av de ovannämnda olägen- heterna. 501 483 2 drawing of the pupil (miosis) and the adaptation of the eye to see up close. However, pilocarpine leaves the eye quickly and is therefore administered 3 to 8 times daily, depending on the patient. Each administration is followed by the above-mentioned inconveniences.

Försök har gjorts för att lösa dessa olägenheter, som hänför sig till dålig absorption av pilokarpin, genom användning av pilokarpinprodrugs, dvs. bispilokarpinsyradiestrar (WO 92/ 09583). Dessa derivat är mera lipidlösliga än pilokarpin och ger således en förbättrad absorption. De nedbrytes genom enzymtisk och kemisk hydrolys i cornealepitelet för att fri- göra det farmaceutiskt effektiva pilokarpinet och den ineffek- tiva pro-gruppen. Eftersom pro-gruppen är överflödig med hänsyn till den farmaceutiska effekten är det viktigt att ögat utsättes för så små mängder pro-grupp som möjligt. Det är således av vikt även av detta skäl att sänka mängden läkemedel som administreras till ögat.Attempts have been made to solve these inconveniences, which relate to poor absorption of pilocarpine, by using pilocarpine products, ie. bispilocarpic acid diesters (WO 92/09583). These derivatives are more lipid soluble than pilocarpine and thus provide improved absorption. They are degraded by enzymatic and chemical hydrolysis in the corneal epithelium to release the pharmaceutically effective pilocarpine and the ineffective pro group. Since the pro-group is superfluous with regard to the pharmaceutical effect, it is important that the eye is exposed to as small amounts of pro-group as possible. It is therefore also important for this reason to reduce the amount of drug administered to the eye.

Bispilokarpinsyradiestrarna (BD), som är mycket lipidlösliga föreningar, kommer lätt in i fettfilmen av det corneala epite- let. Det är därför viktigt att kunna kontrollera absorptions- hastigheten av läkemedlet in till det corneala epitelet för att undvika toppkoncentrationer, vilka bl.a. förorsakar ögon- irritation.The bispilocarpic acid diesters (BD), which are highly lipid-soluble compounds, readily enter the fat film of the corneal epithelium. It is therefore important to be able to control the rate of absorption of the drug into the corneal epithelium in order to avoid peak concentrations, which i.a. causes eye irritation.

Lipidlösligheten av BD är i hög grad pH-beroende och är lägst vid lågt pH och ökar vid uppnående av neutrala värden. Be- roende på stabilitetsskäl måste BD lagras i sur lösning. Ju snabbare pH:t i tårvätskan ökar desto snabbare ökar lipid- lösligheten och följaktligen absorberas BD snabbare och vid högre koncentrationer i det corneala epitelet. Genom att minska neutralisationen i tàrvätskan ökar BD:s lipidlöslighet långsammare och gör det möjligt att kontrollera absorptions- hastigheten av läkemedlet in till cornea.The lipid solubility of BD is highly pH dependent and is lowest at low pH and increases upon reaching neutral values. Depending on stability reasons, BD must be stored in acidic solution. The faster the pH of the tear fluid increases, the faster the lipid solubility increases and consequently BD is absorbed faster and at higher concentrations in the corneal epithelium. By reducing the neutralization in the tear fluid, BD's lipid solubility increases more slowly and makes it possible to control the rate of absorption of the drug into the cornea.

Det är känt att administrera t.ex. pilokarpin från en viskös 501 483 3 lösning, varvid syftet har varit att förlänga kontakttiden av pilokarpin med ögats yta. En sådan komposition kontrollerar emellertid inte absorptionshastigheten av pilokarpin till verkningsytan och påverkar inte väsentligt aktionsprofilen av pilokaprin.It is known to administer e.g. pilocarpine from a viscous solution, the purpose of which has been to prolong the contact time of pilocarpine with the surface of the eye. However, such a composition does not control the rate of absorption of pilocarpine to the surface of action and does not significantly affect the action profile of pilocarpine.

Syftet med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla en komposition för oftalmologisk användning i form av en vatten- lösning av en bispilokarpinsyradiester, som ger en ökning av den totala mängden läkemedel som avges till ögat, med en förlängd varaktighet därav, under det att toppkoncentrationen samtidigt reduceras liksom åtföljande bieffekter, exempelvis ögonirritation. Genom kompositionen kan antalet administratio- ner per dag reduceras, vilket medför förbättrad compliance för patienten. Ändamålet med uppfinningen är således att tillhandahålla en komposition för topisk administration av bispilokarpinsyradi- estrar till ögat i form av en vattenlösning, vilken känneteck- nas av att den innefattar ett viskositetsförbättrande medel och ett buffertmedel vid ett pH av 3-6.The object of the present invention is to provide a composition for ophthalmic use in the form of an aqueous solution of a bispilocarpine acid diester, which gives an increase in the total amount of drug delivered to the eye, with an extended duration thereof, while at the same time reducing the peak concentration as well as side effects, such as eye irritation. Through the composition, the number of administrations per day can be reduced, which leads to improved compliance for the patient. The object of the invention is thus to provide a composition for topical administration of bispilocarpic acid diesters to the eye in the form of an aqueous solution, which is characterized in that it comprises a viscosity improving agent and a buffering agent at a pH of 3-6.

Genom att enligt uppfinningen använda ett viskositetsförbät- trande medel och ett buffertmedel i kompositionen erhålles en kontrollerande eller reducerande effekt av neutralisationshas- tigheten på ögonytan, med en samtidig ökning av den mängd läkemedel som upptages av ögat och en förlängning av dess verkningstid.By using a viscosity-improving agent and a buffering agent in the composition according to the invention, a controlling or reducing effect of the neutralization rate on the eye surface is obtained, with a simultaneous increase in the amount of drug taken up by the eye and an extension of its duration of action.

Den neutralisationsreducerande effekten av det viskositets- förbättrande medlet förstärkas genom att inkludera ett buf- fertmedel i kompositionen. Användningen av ett sådant buffert- medel har den ytterligare gynnsamma effekten att det reducerar varje ögonirritation till följd av ökad läkemedelsupptagning orsakad av det viskositetsförbättrande medlet. 501 483 4 Genom att således reglera viskositeten och pH-profilen i tårvätskan med hjälp av kompositionen enligt uppfinningen är det möjligt att både skära av toppkoncentrationerna av läke- medlet i det corneala epitelet och även sörja för ökad läkeme- delsupptagning i kombination med mindre ögonirriation.The neutralizing reducing effect of the viscosity enhancing agent is enhanced by including a buffering agent in the composition. The use of such a buffering agent has the additional beneficial effect of reducing any eye irritation due to increased drug uptake caused by the viscosity enhancing agent. Thus, by regulating the viscosity and pH profile of the tear fluid with the aid of the composition according to the invention, it is possible to both cut off the peak concentrations of the drug in the corneal epithelium and also provide for increased drug uptake in combination with less eye irritation.

Viskositeten justeras till den önskade nivån med en substans som är lämplig för detta ändamål. Typiska exempel är cellulo- saderivat, såsom hydroxipropylmetylcellulosa, natriumkarboxi- metylcellulosa, metylcellulosa, polyvinylpyrrolidon, polyvi- nylalkohler, dextraner, polyakrylsyror, chitosaner, hyaluron- syra, etc. Mängden polymer som skall tillsättas beror på den önskade viskositetsnivån och på den använda polymeren och kan lätt bestämmas av en fackman på området.The viscosity is adjusted to the desired level with a substance suitable for this purpose. Typical examples are cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohols, dextrans, polyacrylic acids, chitosans, hyaluronic acid, etc. The amount of polymer to be added depends on the desired and desired amount of polymer used. can be easily determined by a person skilled in the art.

Det viskositetsförbättrande medlet användes således i en mängd som ger en lämplig tjocklek till kompositionen, vilket före- trädesvis innebär en viskositet av l - 25000 mPas. Viskosite- ten mätes med en Brookfield-viskosimeter (typ LVDV-III) vid en temperatur av 22°C och en skjuvhastighet (D) av l s'1 för viskositeter av 100 - 25000 mPas, och en skjuvhastighet av 60 s"l för viskositeter av 1 - 100 mPas.The viscosity-improving agent is thus used in an amount which gives a suitable thickness to the composition, which preferably means a viscosity of 1 - 25000 mPas. The viscosity is measured with a Brookfield viscometer (type LVDV-III) at a temperature of 22 ° C and a shear rate (D) of 1 s'1 for viscosities of 100 - 25000 mPas, and a shear rate of 60 s "l for viscosities of 1 - 100 mPas.

Mängden varierar naturligtvis med det använda medlet. När man använder det förstnämnda cellulosaderivatet (HPMC) ger en mängd av 0,3 - 1 % en viskositet av ungefär 10 - 150 mPas, ett föredraget område är 15 - 50 mPas.The amount naturally varies with the agent used. When using the former cellulose derivative (HPMC), an amount of 0.3 - 1% gives a viscosity of about 10 - 150 mPas, a preferred range is 15 - 50 mPas.

Kompositionerna enligt uppfinningen kan även innefatta ytter- ligare adjuvanter, exempelvis konserveringsmedel, såsom kva- ternära ammoniumföreningar, t.ex. bensalkoniumklorid, bensyl- alkohol, kvicksilversalter, tiomersal, klorhexidin, klorbuta- nol och liknande.The compositions of the invention may also include additional adjuvants, for example preservatives, such as quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride, benzyl alcohol, mercury salts, thiomersal, chlorhexidine, chlorbutanol and the like.

Enligt uppfinningen kan som buffertmedel varje system används som ger önskat pH och som är farmaceutiskt godtagbart. 501 483 5 Som lämpliga buffertsystem enligt uppfinningen kan fosfat- buffert, boratbuffert, acetatbuffert och citratbuffert eller blandade buffertar omnämnas.According to the invention, any system which gives the desired pH and which is pharmaceutically acceptable can be used as buffering agent. As suitable buffer systems according to the invention, phosphate buffer, borate buffer, acetate buffer and citrate buffer or mixed buffers can be mentioned.

Buffertmedlen användes vanligen i koncentrationer av 5 till 100 mM, beroende på det önskade pH:t och önskad buffertkapaci- tet. Valet av mängden och slaget av buffert ligger inom kun- skapen för en fackman på området.The buffering agents are usually used in concentrations of 5 to 100 mM, depending on the desired pH and the desired buffer capacity. The choice of the amount and type of buffer is within the knowledge of a person skilled in the art.

Kompositionens pH justeras till pH 3 - 6, företrädesvis 4,5 till 5,5.The pH of the composition is adjusted to pH 3-6, preferably 4.5 to 5.5.

Kompositionen enligt uppfinningen användes företrädesvis i form av en isoton lösning (motsvarande en 0,9 % NaCl-lösningï och toniciteten kan varieras med användning av substanser som konventionellt användes för detta ändamål, såsom natriumklo- rid, kaliumklorid, glycerol, mannitol, sorbitol, xylitol, natriumborat, natriumacetat och liknande.The composition of the invention is preferably used in the form of an isotonic solution (corresponding to a 0.9% NaCl solution) and the tonicity can be varied using substances conventionally used for this purpose, such as sodium chloride, potassium chloride, glycerol, mannitol, sorbitol, xylitol , sodium borate, sodium acetate and the like.

Bispilokarpinsyradiestrarna är företrädesvis sådana föreningar som beskrives i WO-publikationen 92/09583 och i de finska -patentansökningarna 922518 och 922519, vars innehåll inklude- ras här som referens.The bispilocarpic acid diesters are preferably those compounds described in WO publication 92/09583 and in Finnish patent applications 922518 and 922519, the contents of which are incorporated herein by reference.

Specifikt omfattar WO-publikationen 92/09583 generellt bl.a. föreningarna med den allmänna formeln (I) 501 483 vari _ O A) Y är väte eller -C-R, vari R är väte, Cl-C18-alkyl, C2-C18-alkenyl, C2-C18-alkynyl, eventuellt substituerad C3-C7- cykloalkyl eller C3-C7-cykloalkenyl, eventuellt substituerad aryl eller aryl-lägre alkyl och W är gruppen -o-A-o-z-Y' 0 vari Y' betecknar väte eller gruppen -C-R', vari R' har samma betydelse som R ovan, varvid R' kan vara samma som eller skilja sig från R, A är eventuellt hydroxi eller skyddad- hydroxi-substituerad Cl-C18-alkylen, C2-C18-alkenylen, C2-C18- alkynylen, som kan vara substituerad med eventuellt substitue- rad C34C7-cykloalkyl, C3-C7-cykloalkenyl, aryl eler aryl-lägre alkyl, eller A är eventuellt substituerad C3-C7-cykloalkylen -eller C3fC7-cykloalkenylen eller arylen, eller A är den tidi- gare nämnda alkylen-, alkenylen- eller alkynylen-gruppen, vilken som en kedjemedlem innehåller den ovan definierade cykloalkylen-, cykloalkenylen- eller arylen-gruppen, och -Z-Y' är V / 0 o ll \\\ N / CH] eller B) W är -OR, vari R har den ovan angivna betydelsen; Y är O 0 -C-B-C-Z'-OR', vari R' har den ovan angivna betydelsen och B har den betydelse som angetts för A ovan, och -Z'-OR' är 501 483 såväl som syraadditionssalterna av nämnda föreningar.Specifically, WO publication 92/09583 generally comprises i.a. the compounds of the general formula (I) 501 483 wherein - OA) Y is hydrogen or -CR, wherein R is hydrogen, C1-C18-alkyl, C2-C18-alkenyl, C2-C18-alkynyl, optionally substituted C3-C7- cycloalkyl or C 3 -C 7 cycloalkenyl, optionally substituted aryl or aryl-lower alkyl and W is the group -oA 2 O 'wherein Y' represents hydrogen or the group -C-R ', wherein R' has the same meaning as R above, wherein R ' may be the same as or different from R, A is optionally hydroxy or protected-hydroxy-substituted C1-C18-alkylene, C2-C18-alkenylene, C2-C18-alkynylene, which may be substituted by optionally substituted C34-C7-cycloalkyl , C 3 -C 7 cycloalkenyl, aryl or aryl-lower alkyl, or A is optionally substituted C 3 -C 7 cycloalkylene or C 3 -C 7 cycloalkenylene or arylene, or A is the aforementioned alkylene, alkenylene or alkynylene group, which as a chain member contains the above-defined cycloalkylene, cycloalkenylene or arylene group, and -ZY 'is V / 0 o 11 \\\ N / CH] or B) W is -OR, wherein R has the meaning given above; Y is O 0 -C-B-C-Z '-OR', wherein R 'has the meaning given above and B has the meaning given for A above, and -Z'-OR' is 501 483 as well as the acid addition salts of said compounds.

Föredragna föreningar är t.ex. diacylbispilokarpaterna enligt formeln I, vari acyl är lägre alkyl(l-C)- eller lägre cykloal- kyl(3-6C)-karbonyl-, A är lägre alkylen(2-6C), lägre cykloal- kylen(3¿6C) eller arylen, speciellt 0,0'-diacetyl-, 0,0'- dipropionyl-, 0,0'-dibutyryl-, 0,0'-valeryl- och 0,0'-dicy- klopropylkarbonyl-(1,4-, 1,3-, l,2-xylylen)- och -(l,2-ety- len)-, -(1,3-propylen)-, -(1,4-butylen)-, -(l,5-pentylen)- och -(1,6-hexylen)-bispilokarpat, speciellt -(l,4-xylylen)-bispi- lokarpat, alkylengrupperna är eventuellt substituerade med hydroxi eller skyddad hydroxi, eller med en eller tvà metyl- grupper.Preferred compounds are e.g. the diacylbispilocarpates of formula I, wherein acyl is lower alkyl (1C) or lower cycloalkyl (3-6C) carbonyl-, A is lower alkylene (2-6C), lower cycloalkyl (3-6C) or arylene, especially 0,0'-diacetyl-, 0,0'-dipropionyl-, 0,0'-dibutyryl-, 0,0'-valeryl- and 0,0'-dicyclopropylcarbonyl- (1,4-, 1, 3-, 1,2-xylylene) - and - (1,2-ethylene) -, - (1,3-propylene) -, - (1,4-butylene) -, - (1,5-pentylene ) - and - (1,6-hexylene) -bispilocarpate, especially - (1,4-xylylene) -bispilocarpate, the alkylene groups are optionally substituted by hydroxy or protected hydroxy, or by one or two methyl groups.

Likasà kan föreningar nämnas vari Y är -C(=0)-R och R är Cl- C4-alkyl, C3-C6-cykloalkyl eller fenyl, och A är etylen, eller A är 1,3-propylen, som kan vara substituerad i 2-positionen med hydroxi, gruppen Y-O-, vari Y har den ovan angivna be- tydelsen, eller med en eller två metylgrupper.Likewise, there may be mentioned compounds wherein Y is -C (= O) -R and R is C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or phenyl, and A is ethylene, or A is 1,3-propylene, which may be substituted in the 2-position with hydroxy, the group YO-, wherein Y has the meaning given above, or with one or two methyl groups.

En ytterligare undergrupp av föreningarna med formeln I bildas av föreningarna vari W är OR', vari R' betecknar Cl-C4-alkyl eller C3-C6-cykloalkyl, och B är 1,2-etylen, 1,3-propylen eller 1,4-butylen.A further subgroup of the compounds of formula I is formed by the compounds wherein W is OR ', wherein R' represents C1-C4-alkyl or C3-C6-cycloalkyl, and B is 1,2-ethylene, 1,3-propylene or 1, 4-butylene.

En annan föredragen grupp av föreningarna med formeln I in- nefattas av exempelvis (dibensyl)- och (di-lägre alkyl)-bis- 501 483 8 pilokarpaterna, sàsom 0,0'-glutaryl-, 0,0'-disuccinyl-, 0,0'- adipoyl (dibensyl)- och -(di-lägre alkyl)-bispilokarpat.Another preferred group of the compounds of formula I is comprised of, for example, (dibenzyl) and (di-lower alkyl) -bis- pilocarpates, such as 0,0'-glutaryl-, 0,0'-disuccinyl-, 0,0'-adipoyl (dibenzyl) - and - (di-lower alkyl) -bispilocarpate.

Följande föreningar kan nämnas specifikt: 0,0'-dipropionyl-(l,4-xylylen)-bispilokarpat 0,0'-dibutyryl-(1,4-xylylen)-bispilokarpat 0,0'-dicyklopropylkarbonyl-(1,4-xylylen)-bispilokarpat 0,0'-dipropionyl-(1,6-hexylen)-bispilokarpat 0,0'-dibutyryl-(1,6-hexylen)-bispilokarpat 0,0'-dicyklopropylkarbonyl-(1,6-hexylen)-bispilokarpat.The following compounds may be specifically mentioned: 0,0'-dipropionyl- (1,4-xylylene) -bispilocarpate 0,0'-dibutyryl- (1,4-xylylene) -bispilocarpate 0,0'-dicyclopropylcarbonyl- (1,4- xylylene) -bispilocarpate 0,0'-dipropionyl- (1,6-hexylene) -bispilocarpate 0,0'-dibutyryl- (1,6-hexylene) -bispilocarpate 0,0'-dicyclopropylcarbonyl- (1,6-hexylene) -bispilokarpat.

Enligt uppfinningen är det möjligt att åstadkomma tillräcklig läkemedelsabsorption och förlängd varaktighet med mindre mängder läkemedel jämfört med pilokarpin och således kan antalet administrationsgànger per dag reduceras. Koncentratio- nen av BD i kompositionen enligt uppfinningen kan variera men är lämpligen fràn 0,05 till 2 viktprocent, företrädesvis 0,25 till 1 viktprocent, beräknat som pilokarpinbas.According to the invention, it is possible to achieve sufficient drug absorption and prolonged duration with smaller amounts of drug compared to pilocarpine and thus the number of administration times per day can be reduced. The concentration of BD in the composition according to the invention may vary but is suitably from 0.05 to 2% by weight, preferably 0.25 to 1% by weight, calculated as pilocarpine base.

Följande exempel åskådliggör uppfinningen men är inte avsedda att begränsa denna. Det aktiva medlet anges som pilokarpinbas (i vikt/volym).The following examples illustrate the invention but are not intended to limit it. The active substance is indicated as pilocarpine base (by weight / volume).

Exempel 1 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0'-dipropionyl-(l,4-xylylen)- bispilokarpat 12,2 mg HPMC 5,0 mg NaCl 6,5 mg NaOH , till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 0,5 % och dess viskositet är 25 mPas. Lösningens pH är 5. 501 483 Exempel 2 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0'-dipropionyl-(1,4-xylylen)- bispilokarpat 12,2 mg HPMC 6,5 mg NaCl ~ 6,5 mg Na0H till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 0,5 % och dess viskositet är 50 mPas. Lösningens pH är 5.Example 1 A composition according to the invention was prepared with the following ingredients: 0,0'-dipropionyl- (1,4-xylylene) - bispilocarpate 12.2 mg HPMC 5.0 mg NaCl 6.5 mg NaOH, to pH 5.0 Sterile water to 1.0 ml The concentration of the active ingredient is 0.5% and its viscosity is 25 mPas. The pH of the solution is 5. 501 483 Example 2 A composition according to the invention was prepared with the following ingredients: 0,0'-dipropionyl- (1,4-xylylene) - bispilocarpate 12.2 mg HPMC 6.5 mg NaCl ~ 6.5 mg NaOH to pH 5.0 Sterile water to 1.0 ml The concentration of the active ingredient is 0.5% and its viscosity is 50 mPas. The pH of the solution is 5.

Exempel 3 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0'-dipropionyl-(1,4-xylylen)- bispilokarpat 12,2 mg HPMC 8,5 mg NaCl 6,5 mg NaOH till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml O Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 0,5 s och dess viskositet är ll5 mPas. Lösningens pH är 5.Example 3 A composition according to the invention was prepared with the following ingredients: 0,0'-dipropionyl- (1,4-xylylene) - bispilocarpate 12.2 mg HPMC 8.5 mg NaCl 6.5 mg NaOH to pH 5.0 Sterile water to 1.0 ml 0 The concentration of the active ingredient is 0.5 s and its viscosity is 115 mPas. The pH of the solution is 5.

Exempel 4 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0'-dipropionyl-(1,4-xylylen)- bispilokarpat 12,2 mg Citronsyramonohydrat 0,6 mg Natriumcitratdihydrat 2,1 mg HPMC 6,5 mg NaCl 5,5 mg NaOH till pH 5,0 501 483 10 Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 0,5 % och den av bufferten 10 mM. Viskositeten är 50 mPas och lösningens pH är 5.Example 4 A composition according to the invention was prepared with the following ingredients: 0,0'-dipropionyl- (1,4-xylylene) - bispilocarpate 12.2 mg Citric acid monohydrate 0.6 mg Sodium citrate dihydrate 2.1 mg HPMC 6.5 mg NaCl 5.5 mg NaOH to pH 5.0 501 483 10 The concentration of the active ingredient is 0.5% and that of the buffer 10 mM. The viscosity is 50 mPas and the pH of the solution is 5.

Exempel 5 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0'-dipropionyl-(l,4-xylylen)- bispilokarpat 12,2 mg Citronsyramonohydrat 1,2 mg Natriumcitratdihydrat 4,3 mg HPMc ' 6, 5 mg NaCl I 4,8 mg NaOH till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 0,5 % och den av bufferten 20 mM. Viskositeten är 50 mPas och lösningens pH är 5.Example 5 A composition according to the invention was prepared with the following ingredients: 0,0'-dipropionyl- (1,4-xylylene) - bispilocarpate 12.2 mg Citric acid monohydrate 1.2 mg Sodium citrate dihydrate 4.3 mg HPMc ', 6.5 mg NaCl I 4 .8 mg NaOH to pH 5.0 Sterile water to 1.0 ml The concentration of the active ingredient is 0.5% and that of the buffer 20 mM. The viscosity is 50 mPas and the pH of the solution is 5.

Exempel 6 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0'-dipropionyl-(l,4-xylylen)- bispilokarpat 12,2 mg Citronsyramonohydrat 2,9 mg Natriumcitratdihydrat 10,7 mg HPMC 6,5 mg NaCl 3,1 mg Na0H till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 0,5 % och den av bufferten 50 mM. Viskositeten är 50 mPas och lösningens pH är 5. 501 483 ll Exempel 7 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0'-dipropionyl-(l,4-xylylen)- bispilokarpat 12,2 mg Citronsyramonohydrat 1,2 mg Natriumcitratdihydrat 4,3 mg HPMC 8,5 mg NaCl 6,0 mg Na0H till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 0,5 % och den av bufferten 20 mM. Viskositeten är 115 mPas och lösningens pH är 50 Exempel 8 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0'-dipropionyl-(l,4-xylylen)- bispilokarpat 12,2 mg Citronsyramonohydrat 4,3 mg Natriumcitratdihydrat 16,0 mg HPMC 8,5 mg NaCl 1,0 mg Na0H till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 0,5 % och den av bufferten 75 mM. Viskositeten är 115 mPas och lösningens pH är 5.Example 6 A composition according to the invention was prepared with the following ingredients: 0,0'-dipropionyl- (1,4-xylylene) - bispilocarpate 12.2 mg Citric acid monohydrate 2.9 mg Sodium citrate dihydrate 10.7 mg HPMC 6.5 mg NaCl 3.1 mg NaOH to pH 5.0 Sterile water to 1.0 ml The concentration of the active ingredient is 0.5% and that of the buffer 50 mM. The viscosity is 50 mPas and the pH of the solution is 5. 501 483 ll Example 7 A composition according to the invention was made with the following ingredients: 0,0'-dipropionyl- (1,4-xylylene) bispilocarpate 12.2 mg Citric acid monohydrate 1.2 mg Sodium citrate dihydrate 4.3 mg HPMC 8.5 mg NaCl 6.0 mg NaOH to pH 5.0 Sterile water to 1.0 ml The concentration of the active ingredient is 0.5% and that of the buffer 20 mM. The viscosity is 115 mPas and the pH of the solution is 50. Example 8 A composition according to the invention was made with the following ingredients: 0,0'-dipropionyl- (1,4-xylylene) - bispilocarpate 12.2 mg Citric acid monohydrate 4.3 mg Sodium citrate dihydrate 16.0 mg HPMC 8.5 mg NaCl 1.0 mg NaOH to pH 5.0 Sterile water to 1.0 ml The concentration of the active ingredient is 0.5% and that of the buffer 75 mM. The viscosity is 115 mPas and the pH of the solution is 5.

Exempel 9 En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 501 483 0,0'-dibutyryl-(1,4-xy1ylen)- bispilokarpat 12,5 Citronsyramonohydrat 0,6 Natriumcitratdihydrat 2,1 HPMC 5,0 NaCl 5,5 NaOH till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 Koncentrationen av den aktiva bufferten 10 mM. Viskositeten 5.Example 9 A composition according to the invention was prepared with the following ingredients: 501,483 0,0'-dibutyryl- (1,4-xylene) -bispilocarpate 12.5 Citric acid monohydrate 0.6 Sodium citrate dihydrate 2.1 HPMC 5.0 NaCl 5.5 NaOH to pH 5.0 Sterile water to 1.0 Concentration of the active buffer 10 mM. Viscosity 5.

Exempel 10 12 m9 m9 m9 m9 m9 ml ingrediensen är 0,5 % och den av är 25 mPas och lösningens pH är En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0'-dicyklopropylkarbonyl-(1, bispilokarpat 12,5 Citronsyramonohydrat 0,6 Natriumcitratdihydrat 2,1 HPMC 5,0 NaCl 5,5 NaOH till pH 5,0 Sterilt vatten till , 1,0 Koncentrationen av den aktiva bufferten 10 mM. Viskositeten 5.Example 10 The ingredient is 0.5% and the off is 25 mPas and the pH of the solution is A composition according to the invention was made with the following ingredients: 0,0'-dicyclopropylcarbonyl- (1, bispilocarpate 12.5 Citric acid monohydrate .6 Sodium citrate dihydrate 2.1 HPMC 5.0 NaCl 5.5 NaOH to pH 5.0 Sterile water to, 1.0 Concentration of the active buffer 10 mM Viscosity 5.

Exempel ll 4-xylylen)- mg mg mg m9 mg ml ingrediensen är 0,5 % och den av är 25 mPas och lösningens pH är En komposition enligt uppfinningen tillverkades med följande ingredienser: 0,0'-dicyklopropylkarbonyl-(1, bispilokarpat 12,2 Citronsyramonohydrat 0,6 Natriumcitratdihydrat 2,1 HPMC 5,0 6-hexylen)- mg mg mg' mg 501 483 13 NaCl 5,5 mg NaOH till pH 5,0 Sterilt vatten till 1,0 ml Koncentrationen av den aktiva ingrediensen är 0,5 % och den av bufferten 10 mM. Viskositeten är 25 mPas och lösningens pH är 5.Example II 4-xylylene) - mg mg mg m9 mg ml The ingredient is 0.5% and that of is 25 mPas and the pH of the solution is A composition according to the invention was made with the following ingredients: 0,0'-dicyclopropylcarbonyl- (1, bispilocarpate 12 .2 Citric acid monohydrate 0.6 Sodium citrate dihydrate 2.1 HPMC 5.0 6-hexylene) - mg mg mg 'mg 501 483 13 NaCl 5.5 mg NaOH to pH 5.0 Sterile water to 1.0 ml Concentration of the active ingredient is 0.5% and that of the buffer 10 mM. The viscosity is 25 mPas and the pH of the solution is 5.

De buffrade kompositionerna enligt uppfinningen (kompositio- nerna enligt exemplen l-8) jämfördes med à ena sidan en kom- mersiell pilokarpinformulering (oftanpilokarpin 2 %; referens- komposition l) och à andra sidan med en komposition av samma prodrug i en vattenlösning utan buffert (referenskomposition 2) i samma tester och undre samma betingelser. 1. Mios och grad av ögonirritation orsakad av en viskös vat- tenlösninq på kanin 25 ul av var och en av kompositionerna som skall testas (exem- plen 1-3) infördes i ögat pà en kanin, varefter graden av ögonirritation orsakad av kompositionen utvärderades. Ögat fotograferades med regelbundna intervaller. Den mios som orsakades av de testade kompositionerna fastställdes genom negativen. För alla kompositioner kördes minst 6 parallella test. Av resultaten beräknades: a) AUC (yta under kurva; hänför sig till mängden absorberat läkemedel) b) Maximal mios (maximal kontraktion av pupillen i procent, jämfört med tidpunkten 0) _ c) Tid för att uppnå maximal mios (tmax) d) Total tid under vilken maximal mios är >3 % Resultaten visas i Tabell 1 och i Figur 1. 501 483 ++++ I +++ I ++ l .EE mA .EE ml .EE TWO .EE móv n cotmzb. :omE ucocäfcmacowO UH Q :vasa .EQ EE mß + wmmc.. m: ++++ + l Ešﬁš waxwš +++... ++ Om H ONN ßﬂ H wm w H vä Nov H mNßﬁ m.O w Énrboxm ++++ +++ wm H mßN ﬁN H OG w H må WNm H mNON m.O ß Émﬁcvxw +++ I wm H NON mN H Om ﬁ H vw vmv H OwNN m.O O Ümrcuxm ++++ + wN H mßN »å H mNﬂ N H mﬂ MS» H NmNN m.O m ÉQÉUXW +++ + Ga H oﬂm vä H wm N H ßﬁ wwm H ONmm m.O v Émëoxm ++++ ++++ ON H mOm Nﬁ H wo N H ON wmw H wßßm m.O m Umfcozm ++++ +++ Om H NNm Nk H ææ N H mﬁ omv H mOmm m.O N ïmﬁcuxmﬂ ...+++ ++ _: H Omm ﬁm H mO~ ﬁ H Oﬁ vmm H mmßm m.O w Émﬁhozm ++++ +++ wN H æwﬁ VN H mß N H mä mßN H wmNﬂ m.O N .mEox .Mum +++ + ON H vmﬁ m H mv m H ~N :ä H wwmﬂ O.N ~ .mEOx .vad ﬁmø H 5 www .Uàwiå www .Siw ﬁmw H å Hmm H ä ^.m.m ﬁ ä AEE Dä Om; >~ cﬁšwzw: AEEO å? mois. 3:5 än: få men: v32 EE oom|oUD< .wêcwi >~ 95% cošwoﬁrcox .H HHÜQMH. 501 483 15 Resultaten visar: a) Föreningarna absorberas från en viskös vattenlösning in till cornea och frigör efter absorptionen pilokarpin på ett kontrollerat sätt som orsakar mios. b) Med de kompositioner som har en viskositet i området från 20 till 115 cps, erhålles en 2-3 gånger bättre absorption av pilokaprin in till ögat (AUC) än med kommersiell 2 % pilokar- pin (referenskomposition 1) eller med 0,5 % bispilokarpat enbart (referenskomposition 2). På grund av den effektivare absorptionen kan den totala mängden administrerat läkemedel minskas och således reduceras systemiska sidoeffekter. c) Med de viskösa kompositionerna enligt uppfinningen erhålles till och med en dubbelt så långvarig mios jämfört med referen- skomposition l och en 1,75 gånger så långvarig, jämfört med referenskomposition 2. Den förlängda effekten, som erhålles med hjälp av de viskösa kompositionerna gör det möjligt att reducera antalet gånger som läkemedlet skall administreras per dag, vilket resulterar i bättre compliance för patienten. d) Maximal mios orsakad av de viskösa kompositionerna enligt uppfinningen är lägre än den av referenskomposition 1, trots att den totala mängden läkemedel är två gånger högre än den för referenskomposition l.The buffered compositions of the invention (the compositions of Examples 1-8) were compared with, on the one hand, a commercial pilocarpine formulation (oftanpilocarpine 2%; reference composition 1) and, on the other hand, with a composition of the same prodrug in an aqueous solution without buffer. (reference composition 2) in the same tests and under the same conditions. Miosis and degree of eye irritation caused by a viscous aqueous solution on rabbit 25 μl of each of the compositions to be tested (Examples 1-3) were introduced into the eye of a rabbit, after which the degree of eye irritation caused by the composition was evaluated. . The eye was photographed at regular intervals. The miosis caused by the tested compositions was determined by the negative. For all compositions, at least 6 parallel tests were run. The results were calculated: a) AUC (area under curve; refers to the amount of drug absorbed) b) Maximum miosis (maximum contraction of the pupil in percent, compared to time 0) _ c) Time to reach maximum miosis (tmax) d) Total time during which maximum miosis is> 3% The results are shown in Table 1 and in Figure 1. 501 483 ++++ I +++ I ++ l .EE mA .EE ml .EE TWO .EE móv n cotmzb. : omE ucocäfcmacowO UH Q: vasa .EQ EE mß + wmmc .. m: ++++ + l Eš ﬁ š waxwš +++ ... ++ Om H ONN ß ﬂ H wm w H vä Nov H mNß ﬁ mO w Énrboxm ++ ++ +++ wm H mßN ﬁ N H OG w H må WNm H mNON mO ß Ém ﬁ cvxw +++ I wm H NON mN H Om ﬁ H vw vmv H OwNN mO O Ümrcuxm ++++ + wN H mßN »å H mN ﬂ NH m ﬂ MS »H NmNN mO m ÉQÉUXW +++ + Ga H o ﬂ m vä H wm NH ß ﬁ wwm H ONmm mO v Émëoxm ++++ ++++ ON H mOm N ﬁ H wo NH ON wmw H wßßm mO m Umfcozm ++++ +++ Om H NNm Nk H ææ NH m ﬁ omv H mOmm mO N ïm ﬁ cuxm ﬂ ... +++ ++ _: H Omm ﬁ m H mO ~ ﬁ H O ﬁ vmm H mmßm mO w Ém ﬁ hozm ++++ +++ wN H æw ﬁ VN H mß NH mä mßN H wmN ﬂ mO N .mEox .Mum +++ + ON H vm ﬁ m H mv m H ~ N: ä H wwm ﬂ ON ~ .mEOx .vad ﬁ mø H 5 www .Uàwiå www .Siw ﬁ mw H å Hmm H ä ^ .mm ﬁ ä AEE Dä Om; > ~ c ﬁ šwzw: AEEO å? month. 3: 5 än: få men: v32 EE oom | oUD <.wêcwi> ~ 95% cošwo ﬁ rcox .H HHÜQMH. 501 483 The results show: a) The compounds are absorbed from a viscous aqueous solution into the cornea and after absorption release pilocarpine in a controlled manner which causes miosis. b) With the compositions having a viscosity in the range from 20 to 115 cps, a 2-3 times better absorption of pilocaprine into the eye (AUC) is obtained than with commercial 2% pilocarpine (reference composition 1) or with 0.5 % bispilocarpate only (Reference Composition 2). Due to the more efficient absorption, the total amount of drug administered can be reduced and thus systemic side effects are reduced. c) With the viscous compositions according to the invention even a twice as long miosis is obtained compared to reference composition 1 and a 1.75 times as long, compared with reference composition 2. The elongated effect obtained with the aid of the viscous compositions makes it is possible to reduce the number of times the drug is to be administered per day, resulting in better compliance for the patient. d) Maximum miosis caused by the viscous compositions of the invention is lower than that of reference composition 1, even though the total amount of drug is twice as high as that of reference composition 1.

Den lägre maximala miosen visar att kompositionerna enligt uppfinningen har förmåga att reducera toppkoncentrationen av pilokarpin, vilket reducerar sidoeffekterna i ögat. e) Den maximala miosen av kompositionerna enligt uppfinningen uppnås dubbelt så sent i jämförelse med referenskomposition l.The lower maximum miosis shows that the compositions according to the invention have the ability to reduce the peak concentration of pilocarpine, which reduces the side effects in the eye. e) The maximum miosis of the compositions according to the invention is reached twice as late in comparison with reference composition 1.

Den maximala miosen uppnås också senare från en viskös kompo- sition än när prodrugen administreras från en vattenlösning utan viskositetsförbättrande medel. 501 483 16 2. Mios och qrad av öqonirritation orsakad av en viskös buffrad vattenlösninq på kanin Kompositionerna enligt exemplen 4-8 testades såsom beskrivits ovan och jämfördes med referenskompositionerna 1 och 2. Resul- taten visas i tabell 1 och Figur 2. Resultaten visar: a) Kompositionerna enligt uppfinningen absorberas från en viskös buffrad lösning in till cornea i en mängd som är dub- belt så stor som den av referenskomposition 1 och ger upphov till dubbelt så lång mios (exempel 4) än den nämnda referens- kompositionen 1. Oberoende av den ökade absorberade mängden läkemedel kan graden av ögonirritation orsakad av lösningen reduceras till och med till nivån för referenskomposition 1, vilket bevisas av kompositionerna enligt exempel 4 och 6. b) Med de viskösa buffrade lösningarna enligt uppfinningen är det möjligt att signifikant reducera ögonirritation under det att man ökar den totala mängden absorberad pilokarpin och förlänger varaktigheten av mios i jämförelse med vattenlös- ningen av samma prodrug.The maximum miosis is also achieved later from a viscous composition than when the prodrug is administered from an aqueous solution without viscosity improvers. 501 483 16 2. Mios and degree of eye irritation caused by a viscous buffered aqueous solution on rabbit The compositions of Examples 4-8 were tested as described above and compared with Reference Compositions 1 and 2. The results are shown in Table 1 and Figure 2. The results show: a) The compositions according to the invention are absorbed from a viscous buffered solution into the cornea in an amount twice as large as that of reference composition 1 and gives rise to twice as long mios (Example 4) than the said reference composition 1. Independently of the increased amount of drug absorbed, the degree of eye irritation caused by the solution can be reduced even to the level of reference composition 1, as evidenced by the compositions of Examples 4 and 6. b) With the viscous buffered solutions of the invention it is possible to significantly reduce eye irritation during increasing the total amount of absorbed pilocarpine and prolonging the duration of miosis compared to water-soluble the same prodrug.

Det har även visat sig.att förhållandet absorberat läkemedel till graden av irritation förbättras i jämförelse med refe- renskompositionerna 1 och 2.It has also been found that the ratio of absorbed drug to the degree of irritation is improved in comparison with reference compositions 1 and 2.

Det framgår således att de buffrade viskösa kompositionerna enligt uppfinningen resulterar i en långvarig mios kombinerad med en väl tolererbar grad av ögonirritation. Å andra sidan ökas den totala mängden absorberat läkemedel. Eftersom'pro- drugen effektivt absorberas in i cornea kan lägre koncentra- tioner och färre administrationstillfällen användas, vilket resulterar i mindre systemiska sidoeffekter.It thus appears that the buffered viscous compositions of the invention result in a prolonged miosis combined with a well tolerated degree of eye irritation. On the other hand, the total amount of drug absorbed increases. Because the drug is effectively absorbed into the cornea, lower concentrations and fewer administration times can be used, resulting in less systemic side effects.

Claims

I: 501 483 PATENT REQUIREMENTS

1. l. Composition for topical administration of bispilocarpine acid diesters to the eye in the form of an aqueous solution, characterized in that it contains a viscosity enhancing agent and a buffering agent at a pH of 3-6.

2. A composition according to claim 1, characterized in that it contains the viscosity improving agent in an amount sufficient to give a viscosity of 1 - 25000 mPas. IN

Composition according to Claim 1, characterized in that the viscosity-improving agent is selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohols, dextrans, polyalucrylic acids.

4. A composition according to claim 3, characterized in that the viscosity enhancing agent is hydroxypropyl methylcellulose (HPMC). Oh

5. A composition according to claim 1, characterized in that its pH is 4.5 - 5.5.

Composition according to Claim 1, characterized in that the buffer is selected from the group consisting of phosphate buffer, borate buffer, acetate buffer and citrate buffer, and mixed buffers.

Composition according to claim 6, characterized in that the buffer is a citrate buffer in a concentration of 5 - 100 mM.

Composition according to Claim 1, characterized in that it is an isotonic solution. / ï 501 483

Composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the bispilocarpic acid diester is a 0,0'-diacyl- (1,4-xylylene) -bispilocarpate, wherein acyl is selected from the group consisting of lower alkyl or lower cycloalkyl carbonate. nyl.

Composition according to Claim 1, characterized in that the bispilocarpine acid diester is 0,0'-dipropionyl-, 0,0'-dibutyryl- or 0,0'-dicyclopropylcarbonyl- (1,4-xylylene) or - (1,6-xylylene). -hexylene) -bispilocarpate.