JP2955402B2 - （２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピル）ホスホニルメトキシ〕−３−ｐ−トルエンスルホニロキシ−１−トリメチルアセトキシプロパン、その製造及び利用 - Google Patents
（２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピル）ホスホニルメトキシ〕−３−ｐ−トルエンスルホニロキシ−１−トリメチルアセトキシプロパン、その製造及び利用Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
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-
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- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
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Description
【０００１】本発明は（２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピ
ル）ホスホニルメトキシ〕−３−ｐ−トルエンスルホニ
ロキシ−１−トリメチルアセトキシプロパン、その製
造、並びに複素環式プリン及びピリミジン塩基の抗ウイ
ルス活性（ｓ）−Ｎ−（−３−ヒドロキシ−２−ホスホ
ニルメトキシプロピル）誘導体の製造におけるその利用
に関する。
ル）ホスホニルメトキシ〕−３−ｐ−トルエンスルホニ
ロキシ−１−トリメチルアセトキシプロパン、その製
造、並びに複素環式プリン及びピリミジン塩基の抗ウイ
ルス活性（ｓ）−Ｎ−（−３−ヒドロキシ−２−ホスホ
ニルメトキシプロピル）誘導体の製造におけるその利用
に関する。
【０００２】人間及び動物を深刻な疾病へと導くウイル
スに対して活性な化合物の中で、複素環式プリン及びピ
リミジン塩基（ＨＰＭＰ誘導体）の（ｓ）−Ｎ−（３−
ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）誘導体
のグループは重要な位置を占める。これ迄、これらの化
合物は、プリン及びピリミジン塩基の（ｓ）−Ｎ−
（２，３−ジヒドロキシプロピル）誘導体から、主にそ
れらの３′−Ｏ−クロロメチルホスホニルエステルとア
ルカリ金属水酸化物の水溶液との反応（チェコスロバキ
ア付加証明書２３３６６５）により、又はＮ，Ｏ3 −ジ
トリチル誘導体から、水素化ナトリウムの存在下でジア
ルキルｐ−トルエンスルホニロキシメタンホスホン酸も
しくはメタンスルホニロキシメタンホスホン酸との反応
（R.R.Webb,J.C.Martin:Tetrahedron Lett.28, 4963(19
87)) により、次いでその後の酸もしくはアルカリ加水
分解及び最終的にブロモトリメチルシランによる保護基
の除去(Holy A.,Rosenberg I.,Dvorakova H.:Collect.C
zech.Chem.Commun. 54,2470(1989))により製造されてき
た。
スに対して活性な化合物の中で、複素環式プリン及びピ
リミジン塩基（ＨＰＭＰ誘導体）の（ｓ）−Ｎ−（３−
ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）誘導体
のグループは重要な位置を占める。これ迄、これらの化
合物は、プリン及びピリミジン塩基の（ｓ）−Ｎ−
（２，３−ジヒドロキシプロピル）誘導体から、主にそ
れらの３′−Ｏ−クロロメチルホスホニルエステルとア
ルカリ金属水酸化物の水溶液との反応（チェコスロバキ
ア付加証明書２３３６６５）により、又はＮ，Ｏ3 −ジ
トリチル誘導体から、水素化ナトリウムの存在下でジア
ルキルｐ−トルエンスルホニロキシメタンホスホン酸も
しくはメタンスルホニロキシメタンホスホン酸との反応
（R.R.Webb,J.C.Martin:Tetrahedron Lett.28, 4963(19
87)) により、次いでその後の酸もしくはアルカリ加水
分解及び最終的にブロモトリメチルシランによる保護基
の除去(Holy A.,Rosenberg I.,Dvorakova H.:Collect.C
zech.Chem.Commun. 54,2470(1989))により製造されてき
た。
【０００３】この方法は欠点を有し、それは、それらが
光学的活性（ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）誘導体（A.Holy:Collect.Czech.Chem.Commun. 40,
187(1975);Collect.Czech.Chem.Commun.43,3103(1978))
の前もった製造を必要とし、そしてある場合において
は、複数段階の保護を必要とするからである（A.Holy
I.Rosenberg:Collect.Czech.Chem.Commun. 52, 2775(19
87);A.Holy,I.Rosenberg,H.Dvorakova:Collect.Czech.C
hem.Commun.54,2470(1989))。その他の可能な方法は、
複素環式塩基( そのシリル誘導体又はアルカリ金属塩)
とＨＰＭＰ誘導体における側鎖の予備構造を含む適当な
光学的活性有機リンシントンとの縮合により成る。この
ような方法は、シントンの製造及び縮合の間にわたって
安定な保護基、例えばベンジルを利用するが、しかしな
がらこの基は水素化分解除去を必要とし、これはある場
合において、複素環式塩基を壊し、収率を低下し、そし
て純粋な生成物の単離を複雑化する（J.J.Bronson,I.Gh
azzouli,M.J.M.Hitchcock,R.R.Webb,J.C.Martin:J.Med.
Chem. 32,1457(1989))。
光学的活性（ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピ
ル）誘導体（A.Holy:Collect.Czech.Chem.Commun. 40,
187(1975);Collect.Czech.Chem.Commun.43,3103(1978))
の前もった製造を必要とし、そしてある場合において
は、複数段階の保護を必要とするからである（A.Holy
I.Rosenberg:Collect.Czech.Chem.Commun. 52, 2775(19
87);A.Holy,I.Rosenberg,H.Dvorakova:Collect.Czech.C
hem.Commun.54,2470(1989))。その他の可能な方法は、
複素環式塩基( そのシリル誘導体又はアルカリ金属塩)
とＨＰＭＰ誘導体における側鎖の予備構造を含む適当な
光学的活性有機リンシントンとの縮合により成る。この
ような方法は、シントンの製造及び縮合の間にわたって
安定な保護基、例えばベンジルを利用するが、しかしな
がらこの基は水素化分解除去を必要とし、これはある場
合において、複素環式塩基を壊し、収率を低下し、そし
て純粋な生成物の単離を複雑化する（J.J.Bronson,I.Gh
azzouli,M.J.M.Hitchcock,R.R.Webb,J.C.Martin:J.Med.
Chem. 32,1457(1989))。
【０００４】前記の欠点は次式Ｉ、
【化７】 で表わされる（２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピル）ホス
ホニルメトキシ〕−３−ｐ−トルエンスルホニロキシ−
１−トリメチルアセトキシプロパン、及びその製造方法
に関する本発明によって取り除かれ、この製造方法は、
次式II、
ホニルメトキシ〕−３−ｐ−トルエンスルホニロキシ−
１−トリメチルアセトキシプロパン、及びその製造方法
に関する本発明によって取り除かれ、この製造方法は、
次式II、
【化８】 で表わされる（２Ｒ）−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニ
ロキシ−１，２−プロパンジオールを、第三級アミン、
好ましくはトリエチルアミンの存在下で、不活性の有機
非プロトン溶媒、好ましくはジクロロメタン中での等モ
ル量のＮ−トリメチルアセチルイミダゾールと反応さ
せ；その結果得られた次式III 、
ロキシ−１，２−プロパンジオールを、第三級アミン、
好ましくはトリエチルアミンの存在下で、不活性の有機
非プロトン溶媒、好ましくはジクロロメタン中での等モ
ル量のＮ−トリメチルアセチルイミダゾールと反応さ
せ；その結果得られた次式III 、
【化９】 で表わされる、（２Ｒ）−３−ｐ−トルエンスルホニロ
キシ−１−トリメチルアセトキシ−２−プロパノール
を、不活性の有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中で
ジメトキシメタン及び五酸化リンと反応させ、そして次
式IV、
キシ−１−トリメチルアセトキシ−２−プロパノール
を、不活性の有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中で
ジメトキシメタン及び五酸化リンと反応させ、そして次
式IV、
【化１０】 で表わされる（２Ｒ）−２−メトキシメトキシ−３−ｐ
−トルエンスルホニロキシ−１−トリメチルアセトキシ
プロパンをルイス酸、好ましくは三フッ化物ホウ素−ジ
エチルエーテル複合物の存在下で、−５℃〜５℃の温度
で無水酢酸により処理し、そして得られた次式Ｖ、
−トルエンスルホニロキシ−１−トリメチルアセトキシ
プロパンをルイス酸、好ましくは三フッ化物ホウ素−ジ
エチルエーテル複合物の存在下で、−５℃〜５℃の温度
で無水酢酸により処理し、そして得られた次式Ｖ、
【化１１】 で表わされる（２Ｒ）−２−アセトキシメトキシ−３−
ｐ−トルエンスルホニロキシ−１−トリメチルアセトキ
シプロパンを、好ましくはトルエン中にて１００〜１２
０℃の温度でブロモトリメチルシランと共に加熱し、揮
発性の成分を真空でエバポレートし、この残渣をトリ
（２−プロピル）ホスフィットと共に１００〜１２０℃
で加熱し、そして式Ｉの生成物をクロマトグラフィー又
は分子蒸留によって得ること、を含む。
ｐ−トルエンスルホニロキシ−１−トリメチルアセトキ
シプロパンを、好ましくはトルエン中にて１００〜１２
０℃の温度でブロモトリメチルシランと共に加熱し、揮
発性の成分を真空でエバポレートし、この残渣をトリ
（２−プロピル）ホスフィットと共に１００〜１２０℃
で加熱し、そして式Ｉの生成物をクロマトグラフィー又
は分子蒸留によって得ること、を含む。
【０００５】本発明は更に、一般式VI、
【化１２】 （式中、Ｂはプリン−９−イル、プリン−７−イル、ピ
リミジン−１−イル、ピリミジン−３−イル残基並びに
それらのアザ及びデアザ類似体である）で表わされる複
素環式プリン及びピリミジン塩基の（ｓ）−Ｎ−（３−
ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）誘導体
の製造のための式Ｉの化合物の利用の方法であって、ジ
メチルホルムアミド中における、式Ｉの化合物と、複素
環式プリン及びピリミジン塩基又はそのアザもしくはデ
アザ類似体のナトリウム塩、あるいはこのような塩基と
塩基性炭酸塩、好ましくはナトリウム、カリウムもしく
はセシウム炭酸塩との混合物、との６０℃〜１２０℃の
温度での反応、更にこの溶液を真空でエバポレートし、
そしてこの混合物をメタノール中のナトリウムメトキシ
ドにより処理し、そして次に不活性の有機溶媒、好まし
くはアセトニトリル中のブロモトリメチルシランにより
処理し、そして一般式VIで表わされるこの生成物をクロ
マトグラフィー、好ましくはイオン交換クロマトグラフ
ィーにより単離すること、を含む方法に関する。
リミジン−１−イル、ピリミジン−３−イル残基並びに
それらのアザ及びデアザ類似体である）で表わされる複
素環式プリン及びピリミジン塩基の（ｓ）−Ｎ−（３−
ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）誘導体
の製造のための式Ｉの化合物の利用の方法であって、ジ
メチルホルムアミド中における、式Ｉの化合物と、複素
環式プリン及びピリミジン塩基又はそのアザもしくはデ
アザ類似体のナトリウム塩、あるいはこのような塩基と
塩基性炭酸塩、好ましくはナトリウム、カリウムもしく
はセシウム炭酸塩との混合物、との６０℃〜１２０℃の
温度での反応、更にこの溶液を真空でエバポレートし、
そしてこの混合物をメタノール中のナトリウムメトキシ
ドにより処理し、そして次に不活性の有機溶媒、好まし
くはアセトニトリル中のブロモトリメチルシランにより
処理し、そして一般式VIで表わされるこの生成物をクロ
マトグラフィー、好ましくはイオン交換クロマトグラフ
ィーにより単離すること、を含む方法に関する。
【０００６】一般式VIのＨＰＭＰの誘導体の製造のため
に適切な有機リンシントンのデザインにおいて解決すべ
き問題は、（ａ）活性化複素環式塩基の型に置換しうる
適当な反応基の選択、（ｂ）第一のヒドロキシル官能基
上の適当な保護基であって、位置特異的に導入でき、式
IVの生成物を破壊することなく反応後除去されるものの
選択、（ｃ）ホスホン酸残基上の適当なエステル保護基
の選択、（ｄ）シントン及び最終生成物((２Ｓ）−形
態）の光学的純度を保持しながら、容易に入手できるキ
ラル化合物からキラルシントンへと導く一連の合成全体
を行うこと、更に（ｅ）シントンと塩基との縮合、並び
に放射核種標識化合物の製造のために適切な条件のもと
での、大スケール及び小スケールの両者でのその後の反
応工程全てを行うことを可能とすること、を含む。
に適切な有機リンシントンのデザインにおいて解決すべ
き問題は、（ａ）活性化複素環式塩基の型に置換しうる
適当な反応基の選択、（ｂ）第一のヒドロキシル官能基
上の適当な保護基であって、位置特異的に導入でき、式
IVの生成物を破壊することなく反応後除去されるものの
選択、（ｃ）ホスホン酸残基上の適当なエステル保護基
の選択、（ｄ）シントン及び最終生成物((２Ｓ）−形
態）の光学的純度を保持しながら、容易に入手できるキ
ラル化合物からキラルシントンへと導く一連の合成全体
を行うこと、更に（ｅ）シントンと塩基との縮合、並び
に放射核種標識化合物の製造のために適切な条件のもと
での、大スケール及び小スケールの両者でのその後の反
応工程全てを行うことを可能とすること、を含む。
【０００７】先の結果により、必要とされる複素環式塩
基のＮ置換のためには、シントンＩにおける反応基とし
てクロロ基、ｐ−トルエンスルホニロキシ基又はメタン
スルホニロキシ基を利用することが好都合である。ｐ−
トルエンスルホニロキシ誘導体はアルコールから容易に
得られ、そしてそれらの精製も簡単である。それ故、シ
ントンＩは好ましくは、（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２，３−
Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロール）から、トシ
ル化(A.Holy:Collect.Czech.Chem.Commun.40,187(197
5)) 及びその後の酸加水分解により容易に得られる式II
のキラル（Ｒ）−３−ｐ−トルエンスルホニロキシ−
１，２−プロパンジオールから製造できる。
基のＮ置換のためには、シントンＩにおける反応基とし
てクロロ基、ｐ−トルエンスルホニロキシ基又はメタン
スルホニロキシ基を利用することが好都合である。ｐ−
トルエンスルホニロキシ誘導体はアルコールから容易に
得られ、そしてそれらの精製も簡単である。それ故、シ
ントンＩは好ましくは、（Ｒ）−４−ヒドロキシメチル
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２，３−
Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセロール）から、トシ
ル化(A.Holy:Collect.Czech.Chem.Commun.40,187(197
5)) 及びその後の酸加水分解により容易に得られる式II
のキラル（Ｒ）−３−ｐ−トルエンスルホニロキシ−
１，２−プロパンジオールから製造できる。
【０００８】本反応は、作業工程を大いに簡単にする酸
型の酸性陽イオン交換剤（例えばDowex 50X8) を好適に
利用することによって行われうる。それ故、例えば、
（Ｒ）−３−ｐ−トルエンスルホニロキシメチル−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（５０ｇ）、Dowe
x 50X8(H+ 型、10ｇ）及びメタノール（２００ml）の混
合物は、６０℃で７時間攪拌され、この混合物は濾過さ
れ、この溶液は真空でエバポレートされ、この残渣はク
ロロホルムに溶解され、シリカゲルカラム（１００ml）
で濾過され、濾過物は硫酸マグネシウムのもとで乾燥さ
れ、濾過され、そしてこの溶液は４０℃／２kPa でエバ
ポレートされる。得られるシロップ状の（Ｒ）−３−ｐ
−トルエンスルホニロキシ−１，２−プロパンジオール
（II)(４1.４ｇ、９６％）はクロロホルム−メタノール
（１９：１）におけるシリカゲル上の薄層クロマトグラ
フィーに従って完全に純粋であり、〔α〕D は−１０°
（Ｃ＝5.０、メタノール）である。
型の酸性陽イオン交換剤（例えばDowex 50X8) を好適に
利用することによって行われうる。それ故、例えば、
（Ｒ）−３−ｐ−トルエンスルホニロキシメチル−２，
２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（５０ｇ）、Dowe
x 50X8(H+ 型、10ｇ）及びメタノール（２００ml）の混
合物は、６０℃で７時間攪拌され、この混合物は濾過さ
れ、この溶液は真空でエバポレートされ、この残渣はク
ロロホルムに溶解され、シリカゲルカラム（１００ml）
で濾過され、濾過物は硫酸マグネシウムのもとで乾燥さ
れ、濾過され、そしてこの溶液は４０℃／２kPa でエバ
ポレートされる。得られるシロップ状の（Ｒ）−３−ｐ
−トルエンスルホニロキシ−１，２−プロパンジオール
（II)(４1.４ｇ、９６％）はクロロホルム−メタノール
（１９：１）におけるシリカゲル上の薄層クロマトグラ
フィーに従って完全に純粋であり、〔α〕D は−１０°
（Ｃ＝5.０、メタノール）である。
【０００９】シントンにおける第一のヒドロキシル上の
保護基は、以降の一連の反応の条件下で安定でなくては
ならない。この要件はメタノール分解によってのみ除去
できるトリメチルアセチル基によって満足される。第一
ヒドロキシル上での化合物IIの選択的トリメチルアセチ
ル化はクロロホルム中でのトリメチルアセチルクロライ
ドと二当量のイミダゾールとの反応によって得られるＮ
−トリメチルアセチルイミダゾールによって好適に行わ
れうる。この生成物は、水抽出によるクロロホルム溶液
からのイミダゾール塩酸塩の除去を可能とする、十分に
安定なものである。それ故、例えば、イミダゾール（１
3.６ｇ）はクロロホルム（２００ml）中のトリメチルア
セチルクロライド（１2.１ｇ）に加えられ、この混合物
は室温で２時間攪拌され、氷冷水で抽出され（３×５０
ml）、硫酸マグネシウムのもとで乾燥され、そしてクロ
ロホルムは真空でエバポレートされ、これによってＮ−
トリメチルアセチルイミダゾール（１4.１ｇ、９３％）
が得られる。
保護基は、以降の一連の反応の条件下で安定でなくては
ならない。この要件はメタノール分解によってのみ除去
できるトリメチルアセチル基によって満足される。第一
ヒドロキシル上での化合物IIの選択的トリメチルアセチ
ル化はクロロホルム中でのトリメチルアセチルクロライ
ドと二当量のイミダゾールとの反応によって得られるＮ
−トリメチルアセチルイミダゾールによって好適に行わ
れうる。この生成物は、水抽出によるクロロホルム溶液
からのイミダゾール塩酸塩の除去を可能とする、十分に
安定なものである。それ故、例えば、イミダゾール（１
3.６ｇ）はクロロホルム（２００ml）中のトリメチルア
セチルクロライド（１2.１ｇ）に加えられ、この混合物
は室温で２時間攪拌され、氷冷水で抽出され（３×５０
ml）、硫酸マグネシウムのもとで乾燥され、そしてクロ
ロホルムは真空でエバポレートされ、これによってＮ−
トリメチルアセチルイミダゾール（１4.１ｇ、９３％）
が得られる。
【００１０】化合物IIは、トリエチルアミン存在下でこ
のイミダゾールと塩化メチレン中、室温で比較的ゆっく
りと反応するが、しかしこの反応は生成物III の形成下
において、第一ヒドロキシル上で選択的に行われる。少
量（＜３％）の副産物（１，２−二置換誘導体）は反応
混合物のエバポレーション及び残渣のクロロホルム中の
シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより容易に除去
できる。トリエチルアミン存在下での化合物IIとトリメ
チルアセチルクロライドとの反応はより速い。しかしな
がら、０℃でも６％の１，２−二置換化合物及び２％の
望ましくない異性体２−Ｏ−トリメチルアセチル誘導体
が形成される。
のイミダゾールと塩化メチレン中、室温で比較的ゆっく
りと反応するが、しかしこの反応は生成物III の形成下
において、第一ヒドロキシル上で選択的に行われる。少
量（＜３％）の副産物（１，２−二置換誘導体）は反応
混合物のエバポレーション及び残渣のクロロホルム中の
シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより容易に除去
できる。トリエチルアミン存在下での化合物IIとトリメ
チルアセチルクロライドとの反応はより速い。しかしな
がら、０℃でも６％の１，２−二置換化合物及び２％の
望ましくない異性体２−Ｏ−トリメチルアセチル誘導体
が形成される。
【００１１】化合物III における２−ヒドロキシル基上
のホスホニルメチルエーテル官能基の導入は、式IVの２
−メトキシメチルエーテルの基本である中間体から出発
する間接的な方法において実現できた。これは化合物II
I の五酸化リンの存在下におけるジメトキシメタンによ
る酸触媒再アセタール化から容易に得られる。反応は不
均質ではあるが、生成物IVは有機（塩化メチレン）相の
クロマトグラフィーにより高い収率において得られる。
のホスホニルメチルエーテル官能基の導入は、式IVの２
−メトキシメチルエーテルの基本である中間体から出発
する間接的な方法において実現できた。これは化合物II
I の五酸化リンの存在下におけるジメトキシメタンによ
る酸触媒再アセタール化から容易に得られる。反応は不
均質ではあるが、生成物IVは有機（塩化メチレン）相の
クロマトグラフィーにより高い収率において得られる。
【００１２】化合物IVにおけるメトキシメチル基は、ル
イス酸（例えば、ボロントリフルオロライドエーテルエ
ート）の存在下において無水酢酸と反応し、そして得ら
れるアセトキシメチル誘導体Ｖは、ブロモトリメチルシ
ランの処理により、直ちに反応性２−ブロモメチルエー
テルへと転換する。この反応は、比較的高温でもゆっく
りと進行し、その状況は薄層クロマトグラフィーによっ
てモニターすべきである。溶剤及びアセトキシトリメチ
ルシランを真空でエバポートし、そしてこの粗生成物を
トリアルキルホスフィット、好ましくはトリ（２−プロ
ピル）ホスフィットと直接反応させる。このホスフィッ
トは十分に反応性であり、反応において形成された２−
ブロモプロパンは得られた生成物から除去するのに十分
揮発性である。式Ｉのシントンにおけるジ（２−プロピ
ル）ホスホン酸基は複素環式塩基のアルキル化に有用で
はない（エチル又は特定のメチルエステルで経験済）。
しかしながら、式Ｉに類似するシントンであってその他
のエステル官能基、例えばジメチル、ジエチル、ジ
（２，２−ジメチルプロピル）、及びその他のエステル
を有するものは、ホスフィットに関連する類似した反応
により製造できる。この反応は容易であり、その完結及
び揮発成分のエバポレーション後、最終生成物（シント
ンＩ）はシリカゲル上のクロマトグラフィーにより得ら
れる。
イス酸（例えば、ボロントリフルオロライドエーテルエ
ート）の存在下において無水酢酸と反応し、そして得ら
れるアセトキシメチル誘導体Ｖは、ブロモトリメチルシ
ランの処理により、直ちに反応性２−ブロモメチルエー
テルへと転換する。この反応は、比較的高温でもゆっく
りと進行し、その状況は薄層クロマトグラフィーによっ
てモニターすべきである。溶剤及びアセトキシトリメチ
ルシランを真空でエバポートし、そしてこの粗生成物を
トリアルキルホスフィット、好ましくはトリ（２−プロ
ピル）ホスフィットと直接反応させる。このホスフィッ
トは十分に反応性であり、反応において形成された２−
ブロモプロパンは得られた生成物から除去するのに十分
揮発性である。式Ｉのシントンにおけるジ（２−プロピ
ル）ホスホン酸基は複素環式塩基のアルキル化に有用で
はない（エチル又は特定のメチルエステルで経験済）。
しかしながら、式Ｉに類似するシントンであってその他
のエステル官能基、例えばジメチル、ジエチル、ジ
（２，２−ジメチルプロピル）、及びその他のエステル
を有するものは、ホスフィットに関連する類似した反応
により製造できる。この反応は容易であり、その完結及
び揮発成分のエバポレーション後、最終生成物（シント
ンＩ）はシリカゲル上のクロマトグラフィーにより得ら
れる。
【００１３】化合物Ｉへと導く一連の反応の全ての段階
は、化合物IIに対する総収率が４０％を越える程度の高
い収率を伴って進む。これらの反応段階は特別な試薬又
は装置を必要とせず、そして最終生成物の光学的純度
は、化合物IIの光学的純度で決まる。
は、化合物IIに対する総収率が４０％を越える程度の高
い収率を伴って進む。これらの反応段階は特別な試薬又
は装置を必要とせず、そして最終生成物の光学的純度
は、化合物IIの光学的純度で決まる。
【００１４】このことはシントンＩから、複素環式塩基
のナトリウム塩との縮合によって製造された式VIの既知
化合物の光学的純度により確認される。この反応は、ジ
メチルホルムアミドであって、塩基及び等モル量の水素
化ナトリウムからその場で生成された塩の懸濁物を含む
ものの中で行われる。次いでこの塩を、湿気を排除した
条件下で、８０〜１００℃で等モル量の化合物Ｉによっ
て処理する。ピリミジン誘導体のケースにおいて、最も
重要なことは、反応がＮ１上に行われることを確実にす
ることである。これは、４−アルコキシ−２−ピリミジ
ノンを用いて最もよく達成される。生成されたＮ１置換
誘導体は次に二通りの方法において用いられうる：水性
の無機酸（又は例えば希釈酢酸）による酸加水分解はウ
ラシル又はチミンの誘導体を提供し、そしてアンモノ分
解は、例えば加圧容器内における高温でのアルコールア
ンモニア（又は第一もしくは第二アミン）により、シト
シン、５−メチルシトシンあるいはそれらの置換類似体
の誘導体を提供する。プリン系列において、式Ｉの化合
物のアルキル化は、いくつかの塩基（例えばアデニン、
２，６−ジアミノプリン、６−メチルチオプリン、３−
デアザアデニン）によってもっぱらＮ９の位置における
アルキル化が進み、その他（ヒポキサンチン）によって
はＮ７の位置において進み、そしてなおその他のケース
（例えばグアニン、２−アミノプリン、１−デアザアデ
ニン）においてはＮ９及びＮ７の異性体が形成される。
このようなケースにおいて、一般式VI又はそれらの改質
塩基を有するそれらの先駆体の化合物における複素環式
塩基の更なる転換に基づく間接的な方法の利用は、亜硝
酸又はそのエステルによるアデニンもしくはグアニン化
合物の脱アミノ化によるヒポキサンチン又はキサンチン
誘導体の調製において、又は２，６−ジアミノプリンか
ら誘導された化合物VIの特異的な脱アミノ化による２ヒ
ドロキシアデニン誘導体の合成においての利用と同様に
重要である。このグアニン−９−イル誘導体及びそのＮ
７−異性体は２−アミノ−６−クロロプリンから生成さ
れた化合物の加水分解により容易に得られる。同様の中
間体は、２−アミノ−６−置換誘導体の調製のために寄
与しうる；例えば、２，６−ジアミノプリンの誘導体
は、水素化によって２−アミノ−６−アジドプリンを介
して得られる。
のナトリウム塩との縮合によって製造された式VIの既知
化合物の光学的純度により確認される。この反応は、ジ
メチルホルムアミドであって、塩基及び等モル量の水素
化ナトリウムからその場で生成された塩の懸濁物を含む
ものの中で行われる。次いでこの塩を、湿気を排除した
条件下で、８０〜１００℃で等モル量の化合物Ｉによっ
て処理する。ピリミジン誘導体のケースにおいて、最も
重要なことは、反応がＮ１上に行われることを確実にす
ることである。これは、４−アルコキシ−２−ピリミジ
ノンを用いて最もよく達成される。生成されたＮ１置換
誘導体は次に二通りの方法において用いられうる：水性
の無機酸（又は例えば希釈酢酸）による酸加水分解はウ
ラシル又はチミンの誘導体を提供し、そしてアンモノ分
解は、例えば加圧容器内における高温でのアルコールア
ンモニア（又は第一もしくは第二アミン）により、シト
シン、５−メチルシトシンあるいはそれらの置換類似体
の誘導体を提供する。プリン系列において、式Ｉの化合
物のアルキル化は、いくつかの塩基（例えばアデニン、
２，６−ジアミノプリン、６−メチルチオプリン、３−
デアザアデニン）によってもっぱらＮ９の位置における
アルキル化が進み、その他（ヒポキサンチン）によって
はＮ７の位置において進み、そしてなおその他のケース
（例えばグアニン、２−アミノプリン、１−デアザアデ
ニン）においてはＮ９及びＮ７の異性体が形成される。
このようなケースにおいて、一般式VI又はそれらの改質
塩基を有するそれらの先駆体の化合物における複素環式
塩基の更なる転換に基づく間接的な方法の利用は、亜硝
酸又はそのエステルによるアデニンもしくはグアニン化
合物の脱アミノ化によるヒポキサンチン又はキサンチン
誘導体の調製において、又は２，６−ジアミノプリンか
ら誘導された化合物VIの特異的な脱アミノ化による２ヒ
ドロキシアデニン誘導体の合成においての利用と同様に
重要である。このグアニン−９−イル誘導体及びそのＮ
７−異性体は２−アミノ−６−クロロプリンから生成さ
れた化合物の加水分解により容易に得られる。同様の中
間体は、２−アミノ−６−置換誘導体の調製のために寄
与しうる；例えば、２，６−ジアミノプリンの誘導体
は、水素化によって２−アミノ−６−アジドプリンを介
して得られる。
【００１５】化合物Ｉと塩基の縮合により得られる中間
体は、クロマトグラフィーにより単離され、そして以下
の通りに処理するか、又はこの反応混合物を直接メチル
アルコール分解する（トリメチルアセチル基の除去を伴
う）。この混合物はＨ+ 型の陽イオン交換剤（例えばDo
wex 50) カラム上で脱イオン化され、そして化合物VIの
ジ−（２−プロピル）エステルが単離される。これは希
薄（１：１０）水性アンモニアによりイオン交換剤から
洗い出されるとき、分解を伴うことなく十分に安定であ
る。
体は、クロマトグラフィーにより単離され、そして以下
の通りに処理するか、又はこの反応混合物を直接メチル
アルコール分解する（トリメチルアセチル基の除去を伴
う）。この混合物はＨ+ 型の陽イオン交換剤（例えばDo
wex 50) カラム上で脱イオン化され、そして化合物VIの
ジ−（２−プロピル）エステルが単離される。これは希
薄（１：１０）水性アンモニアによりイオン交換剤から
洗い出されるとき、分解を伴うことなく十分に安定であ
る。
【００１６】乾燥後、エステル基は例えばアセトニトリ
ル中でのブロモトリメチルシランによる反応によって除
去され、そしてエバポレーション、残渣の加水分解及び
脱塩の後、式VIの純粋な生成物は疎水性シリカゲル上の
分取クロマトグラフィーによって単離される。
ル中でのブロモトリメチルシランによる反応によって除
去され、そしてエバポレーション、残渣の加水分解及び
脱塩の後、式VIの純粋な生成物は疎水性シリカゲル上の
分取クロマトグラフィーによって単離される。
【００１７】これによって生成した式VIの化合物の光学
的純度は、例えば４mMのＣｕＳＯ4及び４mMのＬ−フェ
ニルアラニン中のＨＰＬＣによってpH3.１で測定され
る。前述の方法は９５％より大きい光学的純度の化合物
VIを提供する。
的純度は、例えば４mMのＣｕＳＯ4及び４mMのＬ−フェ
ニルアラニン中のＨＰＬＣによってpH3.１で測定され
る。前述の方法は９５％より大きい光学的純度の化合物
VIを提供する。
【００１８】本発明を、その範囲を制限することのない
実施例により更に説明する。
実施例により更に説明する。
【００１９】
実施例１ トリエチルアミン（２０ml）を、ドライジクロロメタン
（２５０ml）中の（２Ｒ）−３−Ｏ−ｐ−トルエンスル
ホニロキシ−１、２−プロパンジオール（４1.４ｇ、１
６８ミリモル）及びＮ−トリメチルアセチルイミダゾー
ル（２5.６ｇ）に加え、そして出発化合物がなくなる迄
この混合物を室温で７日間静置した。反応はＳ1 系（ク
ロロホルム−メタノール９５：５）におけるシリカゲル
プレート（ＴＬＣ）上の薄層クロマトグラフィーによっ
てモニターした。ＲF は0.４５であった。メタノール
（１０ml）を加え、この溶解物を真空でエバポレート
し、この残渣をクロロホルム（５０ml）中に溶解し、そ
してシリカゲルのカラム（４００ml）中に濾過し、次い
でクロロホルムで洗浄した。溶剤のエバポレーション及
び真空における乾燥は４8.３ｇ（１４６ミリモル、８８
％）の（２Ｒ）−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニロキシ
−１−トリメチルアセトキシ−２−プロパノール、
〔α〕D ＝−2.０°（Ｃ＝0.５、クロロホルム）を生成
した。この生成物をジクロロメタン（３００ml）中に溶
解し、ジメトキシメタン（２５ml）と混合し、そして攪
拌しながら五酸化リン（１３ｇ、９０ミリモル）を加
え、攪拌を３０分間続けた。この混合物をクロロホルム
（２００ml）で洗い出すセリートの層で濾過し、濾過物
を真空でエバポレートし、残渣をクロロホルム（５０m
l）中に溶解し、この溶液をシリカゲルのカラム（２０
０ml）中に濾過し、そしてクロロホルムで溶出させた。
４8.１ｇ（１２8.５ミリモル、８８％）の（２Ｒ）−２
−メトキシメトキシ−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニロ
キシ−１−トリメチルアセトキシ−２−プロパン
（〔α〕D ＝−2.０°（Ｃ＝0.５８、クロロホルム）；
Ｓ１におけるＴＬＣ、ＲF ＝0.７０）が得られた。この
生成物に無水酢酸（１７ml）を混合し、この混合物を０
℃迄冷却し、そしてボロントリフルオライドエーテルエ
ート（4.４ml）を加えた。この混合物を０℃で２時間攪
拌し、氷冷水（１００ml）中の炭酸水素ナトリウム（２
０ｇ）の懸濁物中に注ぎ、エーテルで抽出し（３×３０
ml）、この混合抽出物を炭酸水素ナトリウム（２０ml）
の飽和溶液と水（２０ml）で相次いで洗浄し、そして硫
酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を濾過し、エー
テル（５０ml）で洗浄し、そしてこの濾過物を真空でエ
バポレートし、４9.７ｇ（１２3.５ミリモル、９６％）
の（２Ｒ）−２−アセトキシメトキシ−３−Ｏ−ｐ−ト
ルエンスルホニロキシ−１−トリメチルアセトキシ−２
−プロパン（〔α〕D ＝−3.０°（Ｃ＝0.４７、クロロ
ホルム))が得られた。この生成物を、トルエン（１００
ml）及びブロモトリメチルシラン（２8.４ml）と混合
し、そしてアルゴン雰囲気下（塩化カルシウム保護チュ
ーブ）で４８時間（出発化合物がなくなる迄：Ｓ１系に
おけるＴＬＣによりモニター）還流した。次いで、温度
を４０℃に迄低め、溶剤を真空でエバポレートし、そし
てこの残渣をアルゴン雰囲気下でトルエン（５０ml）と
共に蒸留した。トリ（２−プロピル）亜硫酸塩（３0.８
ml）を加え、そしてこの混合物を２時間、攪拌しながら
１００℃に加熱した。この反応工程はクロロホルム（系
Ｓ２）におけるＴＬＣによって追った。この混合物を真
空でエバポレートし、残渣をトルエン（５０ml）と共に
蒸留し、クロロホルム（５０ml）に溶解し、シリカゲル
のカラム（２００ml）で濾過し、そしてクロロホルム中
の酢酸エチル勾配（２０％迄）により洗い出した。真空
でのエバポレーション及び乾燥により、５２ｇ（１０２
ミリモル、８３％）の（２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピ
ル）ホスホニルメトキシ〕−３−Ｏ−ｐ−トルエンスル
ホニロキシ−１−トリメチルアセトキシプロパン
（〔α〕D ＝−0.５°（Ｃ＝0.４０、クロロホルム))が
得られた。
（２５０ml）中の（２Ｒ）−３−Ｏ−ｐ−トルエンスル
ホニロキシ−１、２−プロパンジオール（４1.４ｇ、１
６８ミリモル）及びＮ−トリメチルアセチルイミダゾー
ル（２5.６ｇ）に加え、そして出発化合物がなくなる迄
この混合物を室温で７日間静置した。反応はＳ1 系（ク
ロロホルム−メタノール９５：５）におけるシリカゲル
プレート（ＴＬＣ）上の薄層クロマトグラフィーによっ
てモニターした。ＲF は0.４５であった。メタノール
（１０ml）を加え、この溶解物を真空でエバポレート
し、この残渣をクロロホルム（５０ml）中に溶解し、そ
してシリカゲルのカラム（４００ml）中に濾過し、次い
でクロロホルムで洗浄した。溶剤のエバポレーション及
び真空における乾燥は４8.３ｇ（１４６ミリモル、８８
％）の（２Ｒ）−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニロキシ
−１−トリメチルアセトキシ−２−プロパノール、
〔α〕D ＝−2.０°（Ｃ＝0.５、クロロホルム）を生成
した。この生成物をジクロロメタン（３００ml）中に溶
解し、ジメトキシメタン（２５ml）と混合し、そして攪
拌しながら五酸化リン（１３ｇ、９０ミリモル）を加
え、攪拌を３０分間続けた。この混合物をクロロホルム
（２００ml）で洗い出すセリートの層で濾過し、濾過物
を真空でエバポレートし、残渣をクロロホルム（５０m
l）中に溶解し、この溶液をシリカゲルのカラム（２０
０ml）中に濾過し、そしてクロロホルムで溶出させた。
４8.１ｇ（１２8.５ミリモル、８８％）の（２Ｒ）−２
−メトキシメトキシ−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニロ
キシ−１−トリメチルアセトキシ−２−プロパン
（〔α〕D ＝−2.０°（Ｃ＝0.５８、クロロホルム）；
Ｓ１におけるＴＬＣ、ＲF ＝0.７０）が得られた。この
生成物に無水酢酸（１７ml）を混合し、この混合物を０
℃迄冷却し、そしてボロントリフルオライドエーテルエ
ート（4.４ml）を加えた。この混合物を０℃で２時間攪
拌し、氷冷水（１００ml）中の炭酸水素ナトリウム（２
０ｇ）の懸濁物中に注ぎ、エーテルで抽出し（３×３０
ml）、この混合抽出物を炭酸水素ナトリウム（２０ml）
の飽和溶液と水（２０ml）で相次いで洗浄し、そして硫
酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を濾過し、エー
テル（５０ml）で洗浄し、そしてこの濾過物を真空でエ
バポレートし、４9.７ｇ（１２3.５ミリモル、９６％）
の（２Ｒ）−２−アセトキシメトキシ−３−Ｏ−ｐ−ト
ルエンスルホニロキシ−１−トリメチルアセトキシ−２
−プロパン（〔α〕D ＝−3.０°（Ｃ＝0.４７、クロロ
ホルム))が得られた。この生成物を、トルエン（１００
ml）及びブロモトリメチルシラン（２8.４ml）と混合
し、そしてアルゴン雰囲気下（塩化カルシウム保護チュ
ーブ）で４８時間（出発化合物がなくなる迄：Ｓ１系に
おけるＴＬＣによりモニター）還流した。次いで、温度
を４０℃に迄低め、溶剤を真空でエバポレートし、そし
てこの残渣をアルゴン雰囲気下でトルエン（５０ml）と
共に蒸留した。トリ（２−プロピル）亜硫酸塩（３0.８
ml）を加え、そしてこの混合物を２時間、攪拌しながら
１００℃に加熱した。この反応工程はクロロホルム（系
Ｓ２）におけるＴＬＣによって追った。この混合物を真
空でエバポレートし、残渣をトルエン（５０ml）と共に
蒸留し、クロロホルム（５０ml）に溶解し、シリカゲル
のカラム（２００ml）で濾過し、そしてクロロホルム中
の酢酸エチル勾配（２０％迄）により洗い出した。真空
でのエバポレーション及び乾燥により、５２ｇ（１０２
ミリモル、８３％）の（２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピ
ル）ホスホニルメトキシ〕−３−Ｏ−ｐ−トルエンスル
ホニロキシ−１−トリメチルアセトキシプロパン
（〔α〕D ＝−0.５°（Ｃ＝0.４０、クロロホルム))が
得られた。
【００２０】実施例２ アデニン（0.２７ｇ、２ミリモル）、水素化ナトリウム
（0.０４８ｇ）及びジメチルホルムアミド（５ml）の混
合物を１時間、８０℃で加熱した。ジメチルホルムアミ
ド（５ml）中の（２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピル）ホ
スホニルメトキシ〕−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニロ
キシ−１−トリメチルアセトキシプロパン（1.１６ｇ、
２ミリモル）溶液を加え、そしてこの混合物を５０時
間、１００℃で加熱した。真空でのエバポレーション
後、残渣を、上昇するメタノール濃度（最終濃度は５％
ｖ／ｖ）を含むクロロホルム中でのシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにより精製した。この溶剤のエバポレー
ション後、得られた生成物（Ｓ３、クロロホルム−メタ
ノール４：１におけるＴＬＣ、ＲF ＝0.８０）をメタノ
ール（５ml）中に溶解し、そして５時間0.１Ｍのメタノ
ールナトリウムメトキシド（２ml）中で攪拌した。この
混合物を、Ｈ+ 型における陽イオン交換剤（例えばDowe
x 50) の添加によって中和し、この懸濁物を同じイオン
交換剤（２０ml）上に適用し、溶出液のＵＶ吸収（２５
４nm) が基底値に下がる迄水で洗浄し、そして次いで生
成物は希薄水性アンモニア（１：１０ｖ／ｖ）で溶出し
た。集めたＵＶ吸収溶出液を濃縮し、真空で乾燥し、そ
してアセトニトリル（８ml）及びブロモトリメチルシラ
ン（0.７ml）を混合した。室温で２４時間静置させた
後、この混合物を再度エバポレートし、そして残渣をア
セトニトリル（５ml）と共に蒸留した。この残渣を水
（２０ml）及びトリエチルアミン（２ml）の中に３０分
間静置させた。真空でエバポレーション後、この残渣を
水（１０ml）に溶解し、そしてＨ+ 型におけるDowex 50
のカラム（２０ml）上に適用した。この生成物を前記の
通りに脱イオンし、そして得られた粗残渣（化合物VI)
を水（１０ml）に溶解し、アンモニアでpH９〜１０のア
ルカリ性にし、そしてアセテート型におけるDowex １×
２のカラム（２０ml）上に適用した。カラムを水で洗浄
して溶出液のＵＶ吸収（２５４nm) が基底値迄下がるよ
うにし、その後生成物を酢酸の直線勾配（0.５Ｍ迄、全
量５００ml）により溶出させた。主なＵＶ吸収画分を集
め、溶剤をエバポレートし、この残渣を水と共に蒸留
し、そしてエタノールを加えることにより（５容量部）
水から結晶化させた。この生成物を集め、水及びエーテ
ルで洗浄し、そして真空で乾燥した。0.５５ｇ（６４
％）の９−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−３−ヒ
ドロキシプロピル）アデニン（遊離酸）が得られ、ＨＰ
ＬＣ分析（前述参照）により＜4.５％の（Ｒ）−鏡像異
性体を含んでいた。〔α〕D は−２3.５°（Ｃ＝5.１、
0.１ＭのＨＣｌ）であった。Ｃ9 Ｈ14Ｎ5 Ｏ5Ｐ．Ｈ2
Ｏ（３２1.２）より、計算値では、３3.６５％のＣ、5.
０２％のＨ、２1.７９％のＮ、9.６５％のＰであり、実
験値は、３3.６５％のＣ、4.９６％のＨ、２1.８４％の
Ｎ、9.７９％のＰであった。
（0.０４８ｇ）及びジメチルホルムアミド（５ml）の混
合物を１時間、８０℃で加熱した。ジメチルホルムアミ
ド（５ml）中の（２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピル）ホ
スホニルメトキシ〕−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニロ
キシ−１−トリメチルアセトキシプロパン（1.１６ｇ、
２ミリモル）溶液を加え、そしてこの混合物を５０時
間、１００℃で加熱した。真空でのエバポレーション
後、残渣を、上昇するメタノール濃度（最終濃度は５％
ｖ／ｖ）を含むクロロホルム中でのシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにより精製した。この溶剤のエバポレー
ション後、得られた生成物（Ｓ３、クロロホルム−メタ
ノール４：１におけるＴＬＣ、ＲF ＝0.８０）をメタノ
ール（５ml）中に溶解し、そして５時間0.１Ｍのメタノ
ールナトリウムメトキシド（２ml）中で攪拌した。この
混合物を、Ｈ+ 型における陽イオン交換剤（例えばDowe
x 50) の添加によって中和し、この懸濁物を同じイオン
交換剤（２０ml）上に適用し、溶出液のＵＶ吸収（２５
４nm) が基底値に下がる迄水で洗浄し、そして次いで生
成物は希薄水性アンモニア（１：１０ｖ／ｖ）で溶出し
た。集めたＵＶ吸収溶出液を濃縮し、真空で乾燥し、そ
してアセトニトリル（８ml）及びブロモトリメチルシラ
ン（0.７ml）を混合した。室温で２４時間静置させた
後、この混合物を再度エバポレートし、そして残渣をア
セトニトリル（５ml）と共に蒸留した。この残渣を水
（２０ml）及びトリエチルアミン（２ml）の中に３０分
間静置させた。真空でエバポレーション後、この残渣を
水（１０ml）に溶解し、そしてＨ+ 型におけるDowex 50
のカラム（２０ml）上に適用した。この生成物を前記の
通りに脱イオンし、そして得られた粗残渣（化合物VI)
を水（１０ml）に溶解し、アンモニアでpH９〜１０のア
ルカリ性にし、そしてアセテート型におけるDowex １×
２のカラム（２０ml）上に適用した。カラムを水で洗浄
して溶出液のＵＶ吸収（２５４nm) が基底値迄下がるよ
うにし、その後生成物を酢酸の直線勾配（0.５Ｍ迄、全
量５００ml）により溶出させた。主なＵＶ吸収画分を集
め、溶剤をエバポレートし、この残渣を水と共に蒸留
し、そしてエタノールを加えることにより（５容量部）
水から結晶化させた。この生成物を集め、水及びエーテ
ルで洗浄し、そして真空で乾燥した。0.５５ｇ（６４
％）の９−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−３−ヒ
ドロキシプロピル）アデニン（遊離酸）が得られ、ＨＰ
ＬＣ分析（前述参照）により＜4.５％の（Ｒ）−鏡像異
性体を含んでいた。〔α〕D は−２3.５°（Ｃ＝5.１、
0.１ＭのＨＣｌ）であった。Ｃ9 Ｈ14Ｎ5 Ｏ5Ｐ．Ｈ2
Ｏ（３２1.２）より、計算値では、３3.６５％のＣ、5.
０２％のＨ、２1.７９％のＮ、9.６５％のＰであり、実
験値は、３3.６５％のＣ、4.９６％のＨ、２1.８４％の
Ｎ、9.７９％のＰであった。
【００２１】実施例３ ４−メトキシ−２−ピリミドン（0.２４ｇ）、水素化ナ
トリウム（４８mg）及びジメチルホルムアミド（５ml）
の混合物を１時間、８０℃で加熱した。ジメチルホルム
アミド（５ml）中の（２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピ
ル）ホスホニルメトキシ〕−３−Ｏ−ｐ−トルエンスル
ホニロキシ−１−トリメチルアセトキシプロパン（1.１
６ｇ、２ミリモル）の溶液を加え、１００℃で５０時間
加熱した。真空でエバポレート後、残渣を、上昇するメ
タノール濃度（最終濃度５％ｖ／ｖ）を含むクロロホル
ム中のシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し
た。エバポレーション後、この生成物を３０％のメタノ
ールアンモニア（５ml）中に溶解し、そしてシールした
アンプル中で１２時間、１００℃で加熱した。真空中で
エバポレーション後、この混合物を真空で乾燥し、この
残渣をアセトニトリル（８ml）及びブロモトリメチルシ
ラン（0.７ml）と混合し、室温で２４時間静置し、そし
て再度エバポレートした。この残渣をアセトニトリル
（５ml）と共に蒸留し、水（２０ml）及びトリエチルア
ミン（２ml）と混合し、そして３０分間静置した。更な
る作業は実施例２に記載と同じである。0.２２ｇ（３７
％）の１−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−３−ヒ
ドロキシプロピル）シトシン（遊離酸）が得られ、ＨＰ
ＬＣ分析（前述参照）によりこの生成物は３％未満の
（Ｒ）−鏡像異性体を含んでいた。Ｃ8 Ｈ14Ｎ3 Ｏ
6 Ｐ．Ｈ2 Ｏ（２９7.３）のため、計算値ではＣは３2.
３２％、Ｈは5.４３％、Ｎは１4.１４％、Ｐは１0.４４
％であり、実験値では、Ｃは３2.５６％、Ｈは4.９６
％、Ｎは１3.８４％、Ｐは１0.３７％であった。
トリウム（４８mg）及びジメチルホルムアミド（５ml）
の混合物を１時間、８０℃で加熱した。ジメチルホルム
アミド（５ml）中の（２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピ
ル）ホスホニルメトキシ〕−３−Ｏ−ｐ−トルエンスル
ホニロキシ−１−トリメチルアセトキシプロパン（1.１
６ｇ、２ミリモル）の溶液を加え、１００℃で５０時間
加熱した。真空でエバポレート後、残渣を、上昇するメ
タノール濃度（最終濃度５％ｖ／ｖ）を含むクロロホル
ム中のシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し
た。エバポレーション後、この生成物を３０％のメタノ
ールアンモニア（５ml）中に溶解し、そしてシールした
アンプル中で１２時間、１００℃で加熱した。真空中で
エバポレーション後、この混合物を真空で乾燥し、この
残渣をアセトニトリル（８ml）及びブロモトリメチルシ
ラン（0.７ml）と混合し、室温で２４時間静置し、そし
て再度エバポレートした。この残渣をアセトニトリル
（５ml）と共に蒸留し、水（２０ml）及びトリエチルア
ミン（２ml）と混合し、そして３０分間静置した。更な
る作業は実施例２に記載と同じである。0.２２ｇ（３７
％）の１−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−３−ヒ
ドロキシプロピル）シトシン（遊離酸）が得られ、ＨＰ
ＬＣ分析（前述参照）によりこの生成物は３％未満の
（Ｒ）−鏡像異性体を含んでいた。Ｃ8 Ｈ14Ｎ3 Ｏ
6 Ｐ．Ｈ2 Ｏ（２９7.３）のため、計算値ではＣは３2.
３２％、Ｈは5.４３％、Ｎは１4.１４％、Ｐは１0.４４
％であり、実験値では、Ｃは３2.５６％、Ｈは4.９６
％、Ｎは１3.８４％、Ｐは１0.３７％であった。
【００２２】実施例４ シトシン（２３7.３mg、2.１ミリモル）、炭酸セシウム
（３４０mg、2.１ミリモル）及びジメチルホルムアミド
（６ml）の混合物を２時間、１１０℃で攪拌した。ジメ
チルホルムアミド（５ml）中の（２Ｒ）−２−〔ジ（２
−プロピル）ホスホニルメトキシ〕−３−Ｏ−ｐ−トル
エンスルホニロキシ−１−トリメチルアセトプロパン
（1.１６ｇ、２ミリモル）溶液を加え、そしてこの混合
物を７２時間、１００℃で加熱した。真空でエバポレー
ション後、この残渣を、上昇するメタノール濃度（最終
濃度５％ｖ／ｖ）のクロロホルム中のシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにより精製した。エバポレーション
後、この残渣をメタノール勾配を有するクロロホルム中
のシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。
更なる作業工程（ブロモトリメチルシランとの反応、陰
イオン交換剤による脱イオン及び精製）は実施例２に記
載と同様である。0.３３ｇ（５２％）の１−（ｓ）−
（２−ホスホニルメトキシ−３−ヒドロキシプロピル）
シトシン（遊離酸)(＜１％の（Ｒ）−鏡像異性体を含む
（ＨＰＬＣ分析：前述参照))が得られた。
（３４０mg、2.１ミリモル）及びジメチルホルムアミド
（６ml）の混合物を２時間、１１０℃で攪拌した。ジメ
チルホルムアミド（５ml）中の（２Ｒ）−２−〔ジ（２
−プロピル）ホスホニルメトキシ〕−３−Ｏ−ｐ−トル
エンスルホニロキシ−１−トリメチルアセトプロパン
（1.１６ｇ、２ミリモル）溶液を加え、そしてこの混合
物を７２時間、１００℃で加熱した。真空でエバポレー
ション後、この残渣を、上昇するメタノール濃度（最終
濃度５％ｖ／ｖ）のクロロホルム中のシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにより精製した。エバポレーション
後、この残渣をメタノール勾配を有するクロロホルム中
のシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。
更なる作業工程（ブロモトリメチルシランとの反応、陰
イオン交換剤による脱イオン及び精製）は実施例２に記
載と同様である。0.３３ｇ（５２％）の１−（ｓ）−
（２−ホスホニルメトキシ−３−ヒドロキシプロピル）
シトシン（遊離酸)(＜１％の（Ｒ）−鏡像異性体を含む
（ＨＰＬＣ分析：前述参照))が得られた。
【００２３】実施例５ ３−デアザアデニン（1.３ｇ、１０ミリモル）、パラフ
ィン中の水素化ナトリウムの６０％分散体（４００mg、
１０ミリモル）及びジメチルホルムアミド（３５ml）の
混合物を８０℃で１時間攪拌した。（２Ｒ）−２−〔ジ
（２−プロピル）ホスホニルメトキシ〕−３−Ｏ−ｐ−
トルエンスルホニロキシ−１−トリメチルアセトキシプ
ロパン（5.６ｇ、１１ミリモル）を加えた後、この混合
物を１００℃で３２時間加熱した。真空でエバポレーシ
ョン後、残渣を真空でトルエン（３×５０ml）と共に蒸
留し、この残渣をシリカゲル（２５ml）に吸着させ、そ
してエタノールの勾配を有するクロロホルム中のシリカ
ゲルカラム（１００ml）上のクロマトグラフィーにより
精製した。この生成物はクロロホルム−エタノール４
８：２で溶出させた。2.２ｇ（４７％）の９−（ｓ）−
（２−ホスホニルメトキシ−３−トリメチルアセトキシ
プロピル）−３−デアザアデニンの油状ジ（２−プロピ
ル）エステルが得られた。この生成物を、２０℃で２時
間0.１Ｍのメタノールナトリウムメトキシド（２０ml）
中に静置し、この混合物Dowex 50×8(Ｈ + 型) を加える
ことにより中和し、この懸濁物をトリエチルアミンによ
ってアルカリ性にし、濾過し、メタノール（２００ml）
で洗浄し、そして濾過物を真空でエバポレートした。1.
７８ｇ（4.６ミリモル）の９−（ｓ）−（２−ホスホニ
ルメトキシ−３−ヒドロキシプロピル）−３−デアザア
デニンのジ（２−プロピル）エステルが得られた。これ
をアセトニトリル（５０ml）及びブロモトリメチルシラ
ン（５ml）と混合し、２０℃で２０時間、静置した。こ
の混合物を再度エバポレートし、残渣をアセトニトリル
（３×２５ml）で蒸留し、水（５０ml）と混合し、トリ
エチルアミンを加えてpH８にし、そしてこの混合物を１
時間静置した。真空でエバポレーション後、この残渣を
水（２０ml）に溶解し、そしてＨ+ 型におけるDowex 50
×８カラム（１００ml）に適用した。この生成物を実施
例２の通りに脱イオン化し、そして得られた粗残渣を水
に溶解し、アンモニアによりpH９〜１０のアルカリ性に
し、そしてこの溶液をアセテート型におけるDowex １×
２カラム（１００ml）に適用した。カラムを水で洗浄し
て溶出液のＵＶ吸収（２５４nm）が基底値迄下がるよう
にし、その後生成物を0.５Ｍの酢酸で溶出させた。主な
ＵＶ吸収画分を集め、溶剤をエバポレートし、残渣を水
で蒸留し、そしてエタノールの添加（５容積部）により
水から結晶化させた。生成物を濾過し、エタノール及び
エーテルで洗浄し、そして真空で乾燥した。0.５６ｇ
（４１％）の９−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−
３−ヒドロキシプロピル）−３−デアザアデニン（遊離
酸）であって＜4.５％の（Ｒ）−鏡像異性体（ＨＰＬＣ
分析より）を含むものが得られた。〔α〕D は−１6.８
°（Ｃ＝0.５、0.１ＭのＨＣｌ）であった。Ｃ10Ｈ13Ｎ
4 Ｏ5 Ｐ．３Ｈ2 Ｏ（３５4.３）のため、計算値はＮが
１5.８０％、Ｐが8.７５％であり、実験値はＮが１4.７
１％、Ｐが8.７５％であった。ＵＶスペクトラム（pH
２）でλMAX は２６２nm（εMAX 11600)であった。
ィン中の水素化ナトリウムの６０％分散体（４００mg、
１０ミリモル）及びジメチルホルムアミド（３５ml）の
混合物を８０℃で１時間攪拌した。（２Ｒ）−２−〔ジ
（２−プロピル）ホスホニルメトキシ〕−３−Ｏ−ｐ−
トルエンスルホニロキシ−１−トリメチルアセトキシプ
ロパン（5.６ｇ、１１ミリモル）を加えた後、この混合
物を１００℃で３２時間加熱した。真空でエバポレーシ
ョン後、残渣を真空でトルエン（３×５０ml）と共に蒸
留し、この残渣をシリカゲル（２５ml）に吸着させ、そ
してエタノールの勾配を有するクロロホルム中のシリカ
ゲルカラム（１００ml）上のクロマトグラフィーにより
精製した。この生成物はクロロホルム−エタノール４
８：２で溶出させた。2.２ｇ（４７％）の９−（ｓ）−
（２−ホスホニルメトキシ−３−トリメチルアセトキシ
プロピル）−３−デアザアデニンの油状ジ（２−プロピ
ル）エステルが得られた。この生成物を、２０℃で２時
間0.１Ｍのメタノールナトリウムメトキシド（２０ml）
中に静置し、この混合物Dowex 50×8(Ｈ + 型) を加える
ことにより中和し、この懸濁物をトリエチルアミンによ
ってアルカリ性にし、濾過し、メタノール（２００ml）
で洗浄し、そして濾過物を真空でエバポレートした。1.
７８ｇ（4.６ミリモル）の９−（ｓ）−（２−ホスホニ
ルメトキシ−３−ヒドロキシプロピル）−３−デアザア
デニンのジ（２−プロピル）エステルが得られた。これ
をアセトニトリル（５０ml）及びブロモトリメチルシラ
ン（５ml）と混合し、２０℃で２０時間、静置した。こ
の混合物を再度エバポレートし、残渣をアセトニトリル
（３×２５ml）で蒸留し、水（５０ml）と混合し、トリ
エチルアミンを加えてpH８にし、そしてこの混合物を１
時間静置した。真空でエバポレーション後、この残渣を
水（２０ml）に溶解し、そしてＨ+ 型におけるDowex 50
×８カラム（１００ml）に適用した。この生成物を実施
例２の通りに脱イオン化し、そして得られた粗残渣を水
に溶解し、アンモニアによりpH９〜１０のアルカリ性に
し、そしてこの溶液をアセテート型におけるDowex １×
２カラム（１００ml）に適用した。カラムを水で洗浄し
て溶出液のＵＶ吸収（２５４nm）が基底値迄下がるよう
にし、その後生成物を0.５Ｍの酢酸で溶出させた。主な
ＵＶ吸収画分を集め、溶剤をエバポレートし、残渣を水
で蒸留し、そしてエタノールの添加（５容積部）により
水から結晶化させた。生成物を濾過し、エタノール及び
エーテルで洗浄し、そして真空で乾燥した。0.５６ｇ
（４１％）の９−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−
３−ヒドロキシプロピル）−３−デアザアデニン（遊離
酸）であって＜4.５％の（Ｒ）−鏡像異性体（ＨＰＬＣ
分析より）を含むものが得られた。〔α〕D は−１6.８
°（Ｃ＝0.５、0.１ＭのＨＣｌ）であった。Ｃ10Ｈ13Ｎ
4 Ｏ5 Ｐ．３Ｈ2 Ｏ（３５4.３）のため、計算値はＮが
１5.８０％、Ｐが8.７５％であり、実験値はＮが１4.７
１％、Ｐが8.７５％であった。ＵＶスペクトラム（pH
２）でλMAX は２６２nm（εMAX 11600)であった。
【００２４】実施例６ ２−アミノ−６−クロロプリン（1.０ｇ、６ミリモ
ル）、パラフィン中の水素化ナトリウム６０％分散体
（１８０mg、7.５ミリモル）及びジメチルホルムアミド
（３５ml）の混合物を８０℃で１時間攪拌した。（２
Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピル）ホスホニルメトキシ〕
−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニロキシ−１−トリメチ
ルアセトキシプロパン（2.５mg、５ミリモル）を加えた
後、この混合物を８０℃で２０時間加熱した。真空でエ
バポレーション後、残渣を真空でトルエン（３×５０m
l）と共に蒸留し、残渣を、エタノール勾配を有するク
ロロホルム中のシリカゲルカラム（１００ml）上のクロ
マトグラフィーにより精製した。生成物はクロロホルム
−エタノール４８：２により溶出させた。1.２ｇの９−
（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−３−トリメチルア
セトキシプロピル）−２−アミノ−６−クロロプリンの
油状ジ（２−プロピル）エステルが得られた。この生成
物を、１５０mlのメタノール及び0.５mlの濃塩酸中で１
０％のパラジウム／チャーコール触媒（0.６ｇ）のもと
で一夜水素化した。この懸濁物を濾過し、トリエチルア
ミンによりアルカリ性にし、そして乾燥させた。この残
渣を0.１Ｍのメタノールナトリウムメトキシド（２０m
l）中で、２０℃で２０時間静置し、この混合物をDowex
50×８（Ｈ+ 型) の添加により中和し、この懸濁物を
トリエチルアミンによりアルカリ性とし、濾過し、メタ
ノール（２００ml）で洗浄し、そしてこの濾過物を真空
でエバポレートした。この残渣を、Dewex 50×８（酸
型）のカラム（１００ml）上で脱イオンし、そして実施
例２の通りの更なる処理を行った。イオン交換クロマト
グラフィー及び水−エタノールからの結晶化により、９
−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−３−ヒドロキシ
−プロピル）−２−アミノプリンが得られた。収量は0.
８５ｇ（５０％）であった。Ｃ9 Ｈ14Ｎ5 Ｏ4 Ｐ（２８
7.２）のため、計算値では、Ｃが３7.６３％、Ｈが4.９
１％、Ｎが２4.３９％、Ｐが１0.８０％であり、実験値
では、Ｃが３7.３３％、Ｈが5.０７％、Ｎが２4.０９
％、Ｐが１0.７０％であった。
ル）、パラフィン中の水素化ナトリウム６０％分散体
（１８０mg、7.５ミリモル）及びジメチルホルムアミド
（３５ml）の混合物を８０℃で１時間攪拌した。（２
Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピル）ホスホニルメトキシ〕
−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニロキシ−１−トリメチ
ルアセトキシプロパン（2.５mg、５ミリモル）を加えた
後、この混合物を８０℃で２０時間加熱した。真空でエ
バポレーション後、残渣を真空でトルエン（３×５０m
l）と共に蒸留し、残渣を、エタノール勾配を有するク
ロロホルム中のシリカゲルカラム（１００ml）上のクロ
マトグラフィーにより精製した。生成物はクロロホルム
−エタノール４８：２により溶出させた。1.２ｇの９−
（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−３−トリメチルア
セトキシプロピル）−２−アミノ−６−クロロプリンの
油状ジ（２−プロピル）エステルが得られた。この生成
物を、１５０mlのメタノール及び0.５mlの濃塩酸中で１
０％のパラジウム／チャーコール触媒（0.６ｇ）のもと
で一夜水素化した。この懸濁物を濾過し、トリエチルア
ミンによりアルカリ性にし、そして乾燥させた。この残
渣を0.１Ｍのメタノールナトリウムメトキシド（２０m
l）中で、２０℃で２０時間静置し、この混合物をDowex
50×８（Ｈ+ 型) の添加により中和し、この懸濁物を
トリエチルアミンによりアルカリ性とし、濾過し、メタ
ノール（２００ml）で洗浄し、そしてこの濾過物を真空
でエバポレートした。この残渣を、Dewex 50×８（酸
型）のカラム（１００ml）上で脱イオンし、そして実施
例２の通りの更なる処理を行った。イオン交換クロマト
グラフィー及び水−エタノールからの結晶化により、９
−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−３−ヒドロキシ
−プロピル）−２−アミノプリンが得られた。収量は0.
８５ｇ（５０％）であった。Ｃ9 Ｈ14Ｎ5 Ｏ4 Ｐ（２８
7.２）のため、計算値では、Ｃが３7.６３％、Ｈが4.９
１％、Ｎが２4.３９％、Ｐが１0.８０％であり、実験値
では、Ｃが３7.３３％、Ｈが5.０７％、Ｎが２4.０９
％、Ｐが１0.７０％であった。
【００２５】実施例７ ジメチルホルムアミド（５０ml）中の２−クロロアデニ
ン（１０ミリモル）、炭酸セシウム（2.３ｇ、7.２ミリ
モル）及び（２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピル）ホスホ
ニルメトキシ〕−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニロキシ
−１−トリメチルアセトキシプロパン（6.３ｇ、１2.４
ミリモル）の混合物を塩化カルシウム保護管のもとで１
００℃、４時間攪拌し、そして実施例２の通りの更なる
処理を行った。イオン交換クロマトグラフィー及び水か
らの結晶化により、９−（ｓ）−（２−ホスホニルメト
キシ−３−ヒドロキシプロピル）−２−クロロアデニン
が得られた。収量は0.８５ｇ（５０％）であった。Ｃ9
Ｈ13ＣｌＮ5 Ｏ4 Ｐ（３２１．７）のため、計算値で
は、Ｃが３3.６０％、Ｈが4.０７％、Ｃｌが１1.０２
％、Ｎが２1.７７％、Ｐが9.６５％であり、実験値で
は、Ｃが３3.４１％、Ｈが4.０５％、Ｃｌが１0.７８
％、Ｎが２1.７４％、Ｐが１0.０３％であった。
ン（１０ミリモル）、炭酸セシウム（2.３ｇ、7.２ミリ
モル）及び（２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピル）ホスホ
ニルメトキシ〕−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニロキシ
−１−トリメチルアセトキシプロパン（6.３ｇ、１2.４
ミリモル）の混合物を塩化カルシウム保護管のもとで１
００℃、４時間攪拌し、そして実施例２の通りの更なる
処理を行った。イオン交換クロマトグラフィー及び水か
らの結晶化により、９−（ｓ）−（２−ホスホニルメト
キシ−３−ヒドロキシプロピル）−２−クロロアデニン
が得られた。収量は0.８５ｇ（５０％）であった。Ｃ9
Ｈ13ＣｌＮ5 Ｏ4 Ｐ（３２１．７）のため、計算値で
は、Ｃが３3.６０％、Ｈが4.０７％、Ｃｌが１1.０２
％、Ｎが２1.７７％、Ｐが9.６５％であり、実験値で
は、Ｃが３3.４１％、Ｈが4.０５％、Ｃｌが１0.７８
％、Ｎが２1.７４％、Ｐが１0.０３％であった。
【００２６】実施例８ ジメチルホルムアミド（５０ml）中の６−アザシトシン
（１０ミリモル）、炭酸セシウム（2.３ｇ、7.２ミリモ
ル）及び（２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピル）ホスホニ
ルメトキシ〕−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニロキシ−
１−トリメチルアセトキシプロパン（6.３ｇ、１2.４ミ
リモル）の混合物を、塩化カルシウム保護管のもとで１
２０℃で１２時間攪拌し、そして実施例２の通りの更な
る処理を行った。イオン交換及び水から結晶化により、
９−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−３−ヒドロキ
シプロピル）−６−アザシトシンが得られた。収量は1.
７ｇ（６０％）であった。Ｃ7 Ｈ13Ｎ4 Ｏ6 Ｐ（２８0.
２）のため、計算値では、Ｃが３0.００％、Ｈが4.６７
％、Ｎが２0.００％、Ｐが１1.０８％であり、実験値で
は、Ｃは２9.８５％、Ｈが4.８５％、Ｎが２0.２９％、
Ｐが１0.７７％であった。
（１０ミリモル）、炭酸セシウム（2.３ｇ、7.２ミリモ
ル）及び（２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピル）ホスホニ
ルメトキシ〕−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニロキシ−
１−トリメチルアセトキシプロパン（6.３ｇ、１2.４ミ
リモル）の混合物を、塩化カルシウム保護管のもとで１
２０℃で１２時間攪拌し、そして実施例２の通りの更な
る処理を行った。イオン交換及び水から結晶化により、
９−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−３−ヒドロキ
シプロピル）−６−アザシトシンが得られた。収量は1.
７ｇ（６０％）であった。Ｃ7 Ｈ13Ｎ4 Ｏ6 Ｐ（２８0.
２）のため、計算値では、Ｃが３0.００％、Ｈが4.６７
％、Ｎが２0.００％、Ｐが１1.０８％であり、実験値で
は、Ｃは２9.８５％、Ｈが4.８５％、Ｎが２0.２９％、
Ｐが１0.７７％であった。
【００２７】実施例９ １−デアザアデニン（1.０ｇ、7.５ミリモル）、パラフ
ィン中の水素化ナトリウムの６０％分散体（３００mg、
7.５ミリモル）及びジメチルホルムアミド（２０ml）を
８０℃で１時間攪拌した。（２Ｒ）−２−〔ジ（２−プ
ロピル）ホスホニルメトキシ〕−３−Ｏ−ｐ−トルエン
スルホニロキシ−１−トリメチルアセトキシプロパン
（4.２ｇ、8.２５ミリモル）をこの混合物に加えた後、
１００℃で８時間加熱した。真空でエバポレーション
後、残渣を真空でトルエンと共に蒸留し（３×５０m
l）、残渣をクロロホルムで抽出し、そしてエタノール
勾配を有するクロロホルムにおけるシリカゲルのカラム
（１００ml）上のクロマトグラフィーにより精製した。
生成物はクロロホルム−エタノール４６：４で溶出し
た。９−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−３−トリ
メチルアセトキシプロピル）−１−デアザアデニンの油
状ジ（２−プロピル）エステル1.５ｇ（４２％）が得ら
れた。この生成物を0.１Ｍのメタノールナトリウムメト
キシド（２０ml）中に２０℃で２０時間静置し、 Dowex
50×8(Ｈ+ 型) の添加によりこの混合物を中和し、濾過
し、メタノール（２００ml）で洗浄し、そしてこの濾過
物を真空でエバポレートした。1.１ｇ（９３ミリモル）
の９−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−３−ヒドロ
キシプロピル）−１−デアザアデニンのジ（２−プロピ
ル）エステルを得た。これをアセトニトリル（４０ml）
及びブロモトリメチルシラン（４ml）と混合し、そして
２０℃で２０時間静置した。この混合物を再度エバポレ
ートし、残渣をアセトニトリル（３×２５ml）と共に蒸
留し、水（５０ml）と混合し、トリエチルアミンを加え
てpH８とし、そしてこの混合物を１時間静置した。真空
でエバポレーション後、この残渣を水（２０ml）に溶解
し、Ｈ+ 型のDowex50×8 カラム(100ml) に適用した。
この生成物を実施例２の通りに脱イオンし、そして得ら
れた粗残渣を水に溶解し、アンモニアによってpH９〜１
０にし、そしてこの溶液をアセテート型Dowex １×２カ
ラム（１００ml）上に適用した。カラムを水で洗浄し
て、溶出液のＵＶ吸収（２５４nm) が基底値迄下がるよ
うにし、その後生成物を0.５Ｍの酢酸で溶出した。主な
ＵＶ吸収画分を集め、溶剤をエバポレートし、残渣を水
と共に蒸留し、そしてエタノール（５容量部）を加える
ことにより水から結晶化させた。この生成物を濾過し、
エタノール及びエーテルで洗浄し、そして真空で乾燥し
た。0.６ｇの９−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−
３−ヒドロキシプロピル）−１−デアザアデニン（遊離
酸）を得た。Ｃ10Ｈ15Ｎ4 Ｏ5 Ｐ（３０2.２）のため、
計算値ではＮが１8.５３％、Ｐが１0.２８％、実験値で
は、Ｎが１8.７１％、Ｐが１0.０４％であった。ＵＶス
ペクトラム（pH２）：λMAX ２８１nm；２６０nm（ε
MAX １７５００；１３８００）であった。
ィン中の水素化ナトリウムの６０％分散体（３００mg、
7.５ミリモル）及びジメチルホルムアミド（２０ml）を
８０℃で１時間攪拌した。（２Ｒ）−２−〔ジ（２−プ
ロピル）ホスホニルメトキシ〕−３−Ｏ−ｐ−トルエン
スルホニロキシ−１−トリメチルアセトキシプロパン
（4.２ｇ、8.２５ミリモル）をこの混合物に加えた後、
１００℃で８時間加熱した。真空でエバポレーション
後、残渣を真空でトルエンと共に蒸留し（３×５０m
l）、残渣をクロロホルムで抽出し、そしてエタノール
勾配を有するクロロホルムにおけるシリカゲルのカラム
（１００ml）上のクロマトグラフィーにより精製した。
生成物はクロロホルム−エタノール４６：４で溶出し
た。９−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−３−トリ
メチルアセトキシプロピル）−１−デアザアデニンの油
状ジ（２−プロピル）エステル1.５ｇ（４２％）が得ら
れた。この生成物を0.１Ｍのメタノールナトリウムメト
キシド（２０ml）中に２０℃で２０時間静置し、 Dowex
50×8(Ｈ+ 型) の添加によりこの混合物を中和し、濾過
し、メタノール（２００ml）で洗浄し、そしてこの濾過
物を真空でエバポレートした。1.１ｇ（９３ミリモル）
の９−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−３−ヒドロ
キシプロピル）−１−デアザアデニンのジ（２−プロピ
ル）エステルを得た。これをアセトニトリル（４０ml）
及びブロモトリメチルシラン（４ml）と混合し、そして
２０℃で２０時間静置した。この混合物を再度エバポレ
ートし、残渣をアセトニトリル（３×２５ml）と共に蒸
留し、水（５０ml）と混合し、トリエチルアミンを加え
てpH８とし、そしてこの混合物を１時間静置した。真空
でエバポレーション後、この残渣を水（２０ml）に溶解
し、Ｈ+ 型のDowex50×8 カラム(100ml) に適用した。
この生成物を実施例２の通りに脱イオンし、そして得ら
れた粗残渣を水に溶解し、アンモニアによってpH９〜１
０にし、そしてこの溶液をアセテート型Dowex １×２カ
ラム（１００ml）上に適用した。カラムを水で洗浄し
て、溶出液のＵＶ吸収（２５４nm) が基底値迄下がるよ
うにし、その後生成物を0.５Ｍの酢酸で溶出した。主な
ＵＶ吸収画分を集め、溶剤をエバポレートし、残渣を水
と共に蒸留し、そしてエタノール（５容量部）を加える
ことにより水から結晶化させた。この生成物を濾過し、
エタノール及びエーテルで洗浄し、そして真空で乾燥し
た。0.６ｇの９−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−
３−ヒドロキシプロピル）−１−デアザアデニン（遊離
酸）を得た。Ｃ10Ｈ15Ｎ4 Ｏ5 Ｐ（３０2.２）のため、
計算値ではＮが１8.５３％、Ｐが１0.２８％、実験値で
は、Ｎが１8.７１％、Ｐが１0.０４％であった。ＵＶス
ペクトラム（pH２）：λMAX ２８１nm；２６０nm（ε
MAX １７５００；１３８００）であった。
【００２８】実施例１０ ジメチルホルムアミド（４５ml）中の８−アザアデニン
（0.９５ｇ、７ミリモル）、炭酸セシウム（1.１ｇ、3.
５ミリモル）及び（２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピル）
ホスホニルメトキシ〕−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニ
ロキシ−１−トリメチルアセトキシプロパン（4.１ｇ、
８ミリモル）を塩化カルシウム保護管のもとで、１２０
℃で１６時間攪拌し、そして実施例２の通りに更なる処
理を行った。ナトリウムメトキシド処理後、残渣をシリ
カゲル（１００ｇ）カラム上でクロマトグラフィーし、
９−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−３−ヒドロキ
シプロピル）−８−アザアデニンのジ（２−プロピル）
エステルの７及び９異性体を得た。残渣をアセトニトリ
ル（２５ml）及びブロモトリメチルシラン（2.５ml）と
混合し、そして２０℃で２０時間静置した。更なる作業
は、実施例２の通りに行った。イオン交換クロマトグラ
フィー及び水−エタノール−エーテル混合物からの結晶
化により、９−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−３
−ヒドロキシプロピル）−８−アザアデニンを得た。収
量は0.２１ｇ（１０％）であった。Ｃ 8 Ｈ13Ｎ6 Ｏ5 Ｐ
（３０4.２）のため、計算値では、Ｃが３1.５９％、Ｈ
が4.３１％、Ｎが２7.６１％、Ｐが１0.１９％であり、
実験値では、Ｃが３1.４１％、Ｈが4.０５％、Ｎが２7.
７４％、Ｐが１0.０３％であった。ＵＶスペクトラム
（pH２）：λMAX ２６４nm（εMAX ８７００）であっ
た。似た作業で７−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ
−３−ヒドロキシプロピル）−８−アザアデニンが得ら
れた。収量は0.１６ｇ（7.５％）であった。Ｃ8 Ｈ13Ｎ
6 Ｏ5 Ｐ（３０4.２）のため、計算値では、Ｃが３1.５
９％、Ｈが4.３１％、Ｎが２7.６１％、Ｐが１0.１９％
であり、実験値では、Ｃが３1.７０％、Ｈが4.０８％、
Ｎが２8.０４％、Ｐが１0.３３％であった。ＵＶスペク
トラム（pH２）：λMAX ２８８nm（εMA X １０５００）
であった。
（0.９５ｇ、７ミリモル）、炭酸セシウム（1.１ｇ、3.
５ミリモル）及び（２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピル）
ホスホニルメトキシ〕−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニ
ロキシ−１−トリメチルアセトキシプロパン（4.１ｇ、
８ミリモル）を塩化カルシウム保護管のもとで、１２０
℃で１６時間攪拌し、そして実施例２の通りに更なる処
理を行った。ナトリウムメトキシド処理後、残渣をシリ
カゲル（１００ｇ）カラム上でクロマトグラフィーし、
９−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−３−ヒドロキ
シプロピル）−８−アザアデニンのジ（２−プロピル）
エステルの７及び９異性体を得た。残渣をアセトニトリ
ル（２５ml）及びブロモトリメチルシラン（2.５ml）と
混合し、そして２０℃で２０時間静置した。更なる作業
は、実施例２の通りに行った。イオン交換クロマトグラ
フィー及び水−エタノール−エーテル混合物からの結晶
化により、９−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ−３
−ヒドロキシプロピル）−８−アザアデニンを得た。収
量は0.２１ｇ（１０％）であった。Ｃ 8 Ｈ13Ｎ6 Ｏ5 Ｐ
（３０4.２）のため、計算値では、Ｃが３1.５９％、Ｈ
が4.３１％、Ｎが２7.６１％、Ｐが１0.１９％であり、
実験値では、Ｃが３1.４１％、Ｈが4.０５％、Ｎが２7.
７４％、Ｐが１0.０３％であった。ＵＶスペクトラム
（pH２）：λMAX ２６４nm（εMAX ８７００）であっ
た。似た作業で７−（ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ
−３−ヒドロキシプロピル）−８−アザアデニンが得ら
れた。収量は0.１６ｇ（7.５％）であった。Ｃ8 Ｈ13Ｎ
6 Ｏ5 Ｐ（３０4.２）のため、計算値では、Ｃが３1.５
９％、Ｈが4.３１％、Ｎが２7.６１％、Ｐが１0.１９％
であり、実験値では、Ｃが３1.７０％、Ｈが4.０８％、
Ｎが２8.０４％、Ｐが１0.３３％であった。ＵＶスペク
トラム（pH２）：λMAX ２８８nm（εMA X １０５００）
であった。
フロントページの続き (72)発明者 ハナ ドボジャーコバー チェコスロバキア国，120 00 プラハ ２，イタルスカー 25 (56)参考文献 Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅ ｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（1989），第54巻, 第９号，第2470〜2501頁 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07F 9/40 C07F 9/6515 C07F 9/6521 C07F 9/6561 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】 次式Ｉ、 【化１】 で表わされる、（２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピル）ホ
スホニルメトキシ〕−３−ｐ−トルエンスルホニロキシ
−１−トリメチルアセトキシプロパン。 - 【請求項２】 請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法
であって： 【化２】 で表わされる（２Ｒ）−３−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニ
ロキシ−１，２−プロパンジオールを、第三級アミンの
存在下で不活性の有機非プロトン溶媒中で等モル量のＮ
−トリメチルアセチルイミダゾールと反応させ、その結
果得られた次式III 、 【化３】 で表わされる（２Ｒ）−３−ｐ−トルエンスルホニロキ
シ−１−トリメチルアセトキシ−２−プロパノールを、
不活性の有機溶媒中でジメトキシメタン及び五酸化リン
と反応させ、そして次式IV、 【化４】 で表わされる（２Ｒ）−２−メトキシメトキシ−３−ｐ
−トルエンスルホニロキシ−１−トリメチルアセトキシ
プロパンをルイス酸の存在下で、−５℃〜５℃の温度で
無水酢酸により処理し、そして得られた次式Ｖ、 【化５】 で表わされる（２Ｒ）−２−アセトキシメトキシ−３−
ｐ−トルエンスルホニロキシ−１−トリメチルアセトキ
シプロパンを適当な有機溶媒中で、１００〜１２０℃の
温度でブロモトリメチルシランと共に加熱し、揮発性の
成分を真空でエバポレートし、この残渣をトリ（２−プ
ロピル）ホスフィットと共に１００〜１２０℃で加熱
し、そして式Ｉの生成物をクロマトグラフィー又は分子
蒸留によって得ること、より成る方法。 - 【請求項３】 前記第三級アミンがトリエチルアミンで
あり、前記有機非プロトン溶媒がジクロロメタンであ
り、前記不活性の有機溶媒がジクロロメタンであり、前
記ルイス酸が三フッ化物ホウ素−ジエチルエーテル複合
物であり、及び／又は前記適当な有機溶媒がトルエンで
ある、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 一般式VI、 【化６】 （式中：Ｂはプリン−９−イル、プリン−７−イル、ピ
リミジン−１−イル、ピリミジン−３−イル残基並びに
これらのアザ及びデアザ類似体である）で表わされる複
素環式プリン及びピリミジン塩基の（ｓ）−Ｎ−（３−
ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）誘導体
の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の利用
方法であって： ジメチルホルムアミド中における該式Ｉの化合物と、複
素環式プリン及びピリミジン塩基又はそのアザもしくは
デアザ類似体のナトリウム塩、あるいはこのような塩基
と塩基性炭酸塩との混合物、との６０℃〜１２０℃の温
度での反応、更にこの溶液を真空でエバポレートし、そ
してこの混合物をメタノール中のナトリウムメトキシド
により処理し、そして次に不活性の有機溶媒中でブロモ
トリメチルシランにより処理し、そして該一般式VIで表
わされる生成物をクロマトグラフィーにより単離するこ
と、より成る方法。 - 【請求項５】 前記塩基性炭酸塩が炭酸セシウムであ
り、前記不活性の有機溶媒がアセトニトリルであり、及
び／又は前記クロマトグラフィーがイオン交換クロマト
グラフィーである、請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 ９−（Ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ
−３−ヒドロキシプロピル）−８−アザアデニン。 - 【請求項７】 ９−（Ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ
−３−ヒドロキシプロピル）−６−アザシトシン。 - 【請求項８】 ９−（Ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ
−３−ヒドロキシプロピル）−１−デアザアデニン。 - 【請求項９】 ９−（Ｓ）−（２−ホスホニルメトキシ
−３−ヒドロキシプロピル）−２−クロロアデニン。 - 【請求項１０】 ９−（Ｓ）−（２−ホスホニルメトキ
シ−３−ヒドロキシプロピル）−８−アザアデニンジイ
ソプロピルエステル。 - 【請求項１１】 ９−（Ｓ）−（２−ホスホニルメトキ
シ−３−ヒドロキシプロピル）−６−アザシトシンジイ
ソプロピルエステル。 - 【請求項１２】 ９−（Ｓ）−（２−ホスホニルメトキ
シ−３−ヒドロキシプロピル）−１−デアザアデニンジ
イソプロピルエステル。 - 【請求項１３】 ９−（Ｓ）−（２−ホスホニルメトキ
シ−３−ヒドロキシプロピル）−３−デアザアデニンジ
イソプロピルエステル。 - 【請求項１４】 ９−（Ｓ）−（２−ホスホニルメトキ
シ−３−ヒドロキシプロピル）−２−クロロアデニンジ
イソプロピルエステル。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS903871A CS387190A3 (en) | 1990-08-06 | 1990-08-06 | (2r)-2-/di(2-propyl)phosphonylmethoxy/-3-p-toluenesulfonyloxy -1- trimethylacetoxypropane and process for preparing thereof |
| CS3871-90 | 1990-08-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3195454A Expired - Lifetime JP2955402B2 (ja) | 1990-08-06 | 1991-08-05 | （２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピル）ホスホニルメトキシ〕−３−ｐ−トルエンスルホニロキシ−１−トリメチルアセトキシプロパン、その製造及び利用 |
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|---|---|
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