IT8049425A1 - Composti broncodilatatori purinici e procedimento per la loro preparazione. - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Titolo dell'invenzione: "COMPOSTI PURINICI" "COMPOSTI PURINICI"
RIASSUNTO DELLA DESCRIZIONE
Sono descritti nuovi-derivati 6-ammino-purinici broncodilatatori attlvi per somministrazione ora le sostituiti nella posizione 2.con alchilammino oppure cicloesilammino e nella posizione 9 con P-cielnaFtenile oppure cicloesile._
PRECEDENTI DELL?INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce in generale ai composti di carbonio eterociclici aventi propriet? medicinali ed atte ad avere effetti biologici. Pi? particolarmente.l' invenzione concerne.nuovi derivati della purina che presentano propriet? .il ri lassamento della muscolatura liscia non adrenergiche che li rendono particolarmente pregevoli per superare cond? zi oni bronco spastiche acute e .come additivi nel trattamento sintomatico i delle affezioni polmonari croniche ostruttive (per esempio asma, bronchite, enfi sema) . Essa inoltre concerne i procedimenti terapeutici e le composi zioni ' che utilizzano una o pi? dei presenti composti come ingredienti attivi .
Considerando i tipi di broncodilatatori non adrenergi ci , i gruppi amminof illinici dei derivati della xantina sono particolarmente importanti . Per esempio , l 'amminofillina, il sale etilendiamminico della teofillina, rappresenta un efficace agente broncodilatatore che pu? essere somministrato per via parenterale, orale o rettale ed ? utile in pazienti in cui si desidera il diretto rilassamento della, muscolatura bronchiale. Nonostante la diffusione dell'uso , la classe xantinica di broncodilatatori non adrene rgici presenta inconvenienti principali per quanto ri guarda la irritazione gastrica, gli effetti collaterali 4 _ sul sistema cardiovascolare e quelli sul sistema nervoso centrale . Perci? , vi ? la necessit? d? nuovi ed efficaci broncodilatatori con maggiore potenza e/o con minori o ridotti effetti indesiderati . Come dimostrato dai saggi farmacologi ci normalizzati , i composti rappresentativi della presente invenzione pre sentano attivit? broncodilatatrice non adrenerg?ca con minimi effetti collaterali sul sistema cardiovascolare e su quello nervoso centrale
Il nucleo purinico di base contiene un_anello di pirimidina a sei membri fuso con l'anello di imidazolo a cinque membri come dimostrato nella seguente formula piana con il sistema di numerazione usato in_ essa indicato.
Vari tipi di derivati purinici sono noti ed in essi la purina di partenza ?_sostituita in una pi? delle posizioni 2, 4 e 9 come illustrato nei seguenti riferimenti.
1 JMontgomery ed altri, J. Am. Chem. Soc., 80, 409-411 (195.8) descrivono derivati adeninici di formula:
in cui R rappresenta n-butile, ciclopentile e cicloesile come agenti anti-cancro potenziali.
2,-N.J. Schaeffer, ed altri, J. A.m. Chem.
Soc., 81, 197-201 (1959) descrivono la sintesi di composti aventi la formula:
in cui, fra gli altri, R1 rappresenta ammino, alchilammino, aralchilammino, ecc.; e R2 ? fenilalchile a doppia sostituzione, tetraidrochinoilalchile, ecc., utili come agenti anti-angina o broncodilatatori.
in cui R1 rappresenta idrogeno, alogeno, alchile inferiore.alcossile inferiore,_ammino T-.alchilaminino_ inferiore o di-alchil ammino inferiore e R2 R 3 p?ssono essere idrogeno oppure alchile inferiore come aventi attivit? anti-infiammatoria.
in cui R rappresenta alchile inferiore. Si dice che i composti presentano attivit? vasodilatatrice sulle coronarie.
in cui X rappresenta alcossile C1 -C6 oppure -NHR; R rappresenta H oppure alehile inferiore; Y rappresenta alchile C1-C6, cicloalchile C3-C10 oppure idrossiciclo?lchile, fenile, alogenofenile, trifluorometilfenile, bicicloalchile od idrossibicicloalchile avente fino a 12 atomi di carbonio, oppure -AR A rappre- _ senta metilene od etilene; R rappresenta fenile, alogenofenile, trifluorometilfenile, bicicloalchile od idrossibicicloalchile avente fino a 12 atomi di carbonio; Q rappresenta H, alchile C1-C6, cicloalchile C3-C10 oppure idrossicicloalchile, bicicloalchile od idrossibicicloalchile avente fino'a 12 atomi di carbonio, fenile, alogenofenile, trifluorometilfenile oppure AR ; oppure X rappresenta alogeno od un di-'alchilammino inferiore; Y rappresenta metile, etile, ciclopentile, fenile, alogenofenile, trifluorometi1-fenile o benzile e Q ? come precedentemente definito I composti sono riportati come utili nel trattamento della psoriasi.
Sommario e descrizione dettagliata dell 'invenzione.
J nuovi derivati purinici della oresente invenzione sono caratterizzati da un composto di formula I:
in-cui R rappresenta-un alchile inferiore avente da 1 a atomi-di -carbonio o cicloesile; R1 rappresenta cicloesile oppure-2-cicloesenile ;oppure-un loro sa le d addizione acida-farmaceuticamente accettabile. Detti composti inibiscono efficacemente la castrizione bronchiale indotta dalla istamina-agendo direttamente sulla muscolatura tracheale-per -rilassare lo spasmo e sotto questo aspetto appartengono alla classe non adrenergica di broncodilatatori
Si-deve-corrrorendere che il termine alchi le inferiore prevede sia i gruppi.a catena rettili nea sia quelli a catena ramificata contenentl da 1 a 4 atomi di carbonio., incluso. Esempi illustratividi.tali gruppi sono-metile, etile., propile, isopropile butile, 1-metilpropile, 2-metiloropile e. terz butile.
Per lo.scopo.della presente ?sposiz?one , il.termine sale di_.addizione acida farmaceuticamente accettabile " indica un sale di un composto di formula ottenuto mediante combinazione con un acido organiod inorganico non tossico che abbia una relativa mancanza di tossicit? in forma anionica. Esempi di sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili non tossici dei composti di formula I sono quelli formati con gli acidi solforico, cloridrico, fosforico, bromidrico, iodidrico, sulfammico, metansolfonico, benzensolfonico , para-toluensolfonico, acetico, lattico , suecinico, malico, maleico, mucico, tartarico, citrico, glucon?co, benzoico, cinnamico, isetionico, fumarico, levulinico ed acidi relativi.
La conversione dei composti di formula I per ottenere il corrispondente sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile non tossico viene eseguita in maniera convenzionale mediante mescolamento della base con almeno un equivalente molecolare di un acido scelto in un solvente organico inerte_ come etanolo, benzene, etilacetato, etere, idrocarburo alogenato e simili. L'isolamento del sale viene eseguito con tecniche note in questo ramo come la induzione della precipitazione coniti solvente rum polare (per esempio etere) in cui ale presenta limitata solubilit?
Secondo la presente invenzione, i compopti di formula I vengono preparati_con procedimenti illustrati secondo il seguente schema di reazione
I composti di formula I sono ottenu- _ ti mediante condensazione di 2-cloro-9-(2-cicloesenil)-9H-adenina (II) oppure 2-cloro-9-cicloesil-9H-adenina (III) con RNH2 in un solvente inerte nella reazione, preferibilmente un aleanolo inferiore come metanolo od etariolo, per produrre il desiderato prodotto di base libero di formula (Ia)oppure (Ib). La reazione viene preferibilmente eseguita in un recipiente di reazione chiuso come un tubo a chiusura ermetica, a temperature elevate comprese circa fra 30?C e 200?C I composti di formula (I) in cui R^ rappr senta cicloesile (vale a dire Ib) sono anche convenientemente preparati mediante idrogenazione_catali? corrispondenti prodotti la. Per esempio, una procedura soddisfacente comprende_1'idrogenazio ne di un composto di formula (la) in un solvente inerte non riducibile (per esempio metanolo, etanolo, acqua, metanolo acquoso, etanolo acquoso) impiegando un convenzionale catalizzatore di idrogenazione. E-' sempi di convenienti catalizzatori comprendono nero
Un catalizzatore preferito ? palladio su carbone.
Vantaggiosi risultati sono stati ottenuti in condizioni di temperatura ambiente e pressione atmosferica, anche se la temperatura e la pressione non sono critiche per l'operazione di idrogenazione.
I richiesti materlali di partenza,2 cloro-9=l2-cicloesenil )9.H-adenina (II).e.2-cloro-9-9-cicloesil-9H-ad_enina.(II ) sono ottenuti come descritto nella domanda di brevetto statunitense concessa No. di serie 906.146 qui ineorporata nella sua interezza Secondo la presente invenzione, i composti identificati dalla formula I ed i loro sali farma ceuticamente .accettabili sono utili in_n proc.edimen-_ to per sollecitare un effetto broncodilatatore in un mammifero che ne ha bisogno,il quale.comprende la somministrazione sistemica a detto mammifero di una dose efficace comprendente fra circa 0.1 e 20 mg/kg di pe so corporeo del comppsto di formula I.Un composto particolarmente -preferito per la esecuzione_del procedimento ? 2-n-propilammino-9-cicloesil-9H-adenina. Si intende per somministrazione sistemica di includere i sia la via orale sia la via parenterale. per esempio intramuscolare, endovenosa, intraperitoneale e sotto cutanea. Inoltre, l'ingrediente attivo pu? essere somministrato per inalazione impiegando un conveniente preparato sotto forma di aerosol. La somministrazione orale ? preferita.
Un altro aspetto della presente invenzione fornisce una composizione farmaceutica in forma di unit? di dosaggio utile per ridurre la costrizione ' bronchiale nei;mammiferi. La composizione comprende come ingrediente attivo , una quantit? bronco di lata- ' trice efficace di un composto di formula I oppure di un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile, mescolato con un diluente o supporto far-' maceuticamente accettabile.
I composti farmacologicamente attivi della presente invenzione possono essere somministrati come singoli agenti terapeutici oppure come miscugli con altri agenti terapeutici. Essi possono essere somministrati da soli ma generalmente vengono dati in forma di_composizioni farmaceutiche. Esempi di tali composizioni comprendono compresse, pastiglie, capsule, polveri, spruzzi di aerosol, sospensioni acquose od oleose, sciroppi. elisir e soluzioni acquose._
La natura della composizione farmaceutica e del diluente o supporto farmaceutico naturalmente . dipender? dalla desiderata via di somministrazione Per esempio, le composizioni orali possono avere la forma di compresse o capsule e possono contenere con venzionali eccipienti come agenti leganti (per eserripio sciroppo, acacia, gelatina, sorbitolo, gomma adra-_ gante o polivinilpirrolidone), cariche (per esempio lattosio, zucchero, amido di granturco, fosfato di calcio, sorbitolo o glieina), lubrificanti (per esempio stearato di magnesio, talco, glicol polietilenico o silice)-, disintegranti (per esempio amido) oppure agenti bagnanti (per esempio sodio lauri1 solfato). I preparati liquidi per via orale possono ave-_ re la forma di sospensioni acquose od oleose, soluzioni emulsioni,sciroppi,elisir, ecc., oppure possono essere presentati come prodotto secco che viene rico stituito con acqua opnure con altro conveniente veicolo prima dell'uso. Tali prenarati liquidi possono contenere convenzionali additivi come agenti di sospensione, agenti aromatizzanti, diluenti oppure agenti emulsionanti. Per somministrazione parenterale o inalazione, si possono impiegare soluzioni o sospensioni diun composto di formula I con convenzipnalivei coli.,farmaceutici,per esempio come spruz-_ .zo di aerosol per inalazione, come soluzione?acquosa per iniezione endovenosa oppure,come sospensione oleosa?per iniezione.intramusoolare.
I composti. le composizioni farmaceutic-he_ ed il loro-uso per broncodilatazione che rasuresentano 1e forme di reaiizzazione della presente;_invenzio-_ ne sono pi? completamente illustrati dai seguenti esempi.
ammana in 3 mi di metanolo secco viene riscaldato a
110?C per 15 ore in un tubo a chiusura ermetica e
viene fatto evaporare sotto vuoto per fornire un olio. L'olio sottoposto a cromatografia su colonna su
gel di silice (20 grammi) impiegando cloroformiometanolo come eluente fornisce un olio che in seguito
,60
ammina in 3 mi di etanolo viene riscaldato a 120-125?C per un periodo di 89 ore in un tubo a chiusura ermetica e quindi viene fatto evaporare sotto vuoto per fornire un olio. La purificazione dell'olio residuo mediante cromatografia in colonna su gel di silice fornisce 288 mg (77%) di 9-(2-cicloesenil)-2-ciclo-; esilaminino-9H-adeninar punto di fusione 108-111?C.
strato sotto vuto fornisce 141 mg (88%) di 9-ciclo.-esil -2-n-propilammino_-9H-adenina, punto.di fusione_
La reazione.di 2-cloro-5-cicloesil-9H-ade nina con butilaminina secondaria secondo.la procedura dell tesemaio 1 offre il composto dicuial titolo.
ESEMPIO 6
Valutazione farmacologica
A..Attivit? broncodilatatrice in vitro Catene tracheali di porcellino d'India vengono preparate con la procedura di A..Akcasu, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther . 122, 201 (4959). La risposta a ciascun composto di prova viene registrata con la. procedura Magnus ed espressa come percentuale della risposta massima ottenuta con 0,1 microgrammi per mi (di isoproterenolo prima di ciascun esperimento. L'at-_ tivit? broncodilatatricee (in vitro) dell'amminofillina e del composto di prova degli esemoi 1-4 viene esp ressa in seguito come valore di EC50 (concentrazione in microgrammi/ml che produce un rilassamento che ? il 50% della risposta massima a 0,1 mierogrammi/ mi di isoproterenolo) .
B. Attivit? broncodilatatrice ed ipotensiva in vivo.
L'attivit? broncodilatatrice in vivo della amminofillina e dei compoeti di prova ? stata valutata in conformit? ad una modificazione della procedura descritta da L.1.W. James, J. Pharm. Pharmac., 2 1. 379 0969) misurando la diminuzione della pressione intratracheale (???) nel porcellino diodia. La trachea del porcellino d'india anestetizzato ? stata incannulata e la pressione ITP ? stata registrati su un poligrafo con ventilazione artificiale. La pressione del sangue arterioso (ABP, che riflette Inattivit? ipotensiva) ? stata anche misurata durante l'esperimento. Si sono usate per la somministrazione la via endovenosa e la via intraduodenaie. I risultati esposti nel seguito esprimono l'attivit? broncodilatatrice (ITP) come valore di ED50 (dose in mg/kg che comporta una diminuzione del 50% della pressione intratracheale) e l'aTTvit? ipotensiva (ABP) ? stata espressa come valore di (dose in mg/kg che riduce la pressione del sangue arteriosa del 20$). Il rapporto fra ED20) ipotensiva ed ED50 broncodilatatrice riflette una valutazione della separazione della attivit? broncodilatatrice desiderabile dall'effetto cardiovascolare (ipotensivo) indesiderabile dei composti. I composti che presentano i massimi rapporti
ABP/lTP hanno la massima separazione fra l'attivit?, broncodilatatrice e l'effetto collaterale iootensi-;
Composizioni farmaceutiche
A. Compresse. I composti di formula 1 vengono combinati in compresse in conformit? al seguente esempio:
_ I precedenti materiali vengono,mescolati in un miscelatore a doppio involucro e quindi 1 gramilati e pressati in compresse impiegando 250 mg per ciascuna. Ogni compressa contiene circa 20 mg di ingrediente attivo. Le compresse possono essere incise e suddivise in quarti in modo tale che si possano,co venientemente ottenere dosi unitarie di 5,0 mg di in grediente attivo
B. Capsule. I composti di formula I vengono combinati in capsule in conformit? al seguente esempio:
ci? che si rivendica ?
R rappresenta un alchile inferiore avente da 1 a 4 ' :atomi' di carbonio incluso oppure cici?esile:
R. rappresenta cicloesile oppure 2-cicloe senilej oppure un suo sale di addizione acida farmaceutica-
2. Composto secondo la rivendicazione 1 che ? 9-(2-cicloesenil)-2-n-propilammino-9H-adenina oppure un suo 3ale di addizione acida farmaceuticamen-
3. Composto secondo la rivendicazione 1 che e 9-(2 cicloeseni1)-2 -cie1oes ilammino-9H-adeni na oppure un suo sale di addizione acida farmaceutica- : mente accettabile.
4. Composto secondo la rivendicazione 1 , che ? 9-cicloesil -2-n-propil-ammino-9H-adenina oppure un suo sale di addizione acida farmaceuticarnente ac cettabile.
5. Composto secondo la rivendicazione 1, che ? 9-cicloesil-2-cicloesilammino-9H-adenina oppure un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile.
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