IT8049425A1 - Composti broncodilatatori purinici e procedimento per la loro preparazione. - Google Patents
Composti broncodilatatori purinici e procedimento per la loro preparazione. Download PDFInfo
- Publication number
- IT8049425A1 IT8049425A1 IT1980A49425A IT4942580A IT8049425A1 IT 8049425 A1 IT8049425 A1 IT 8049425A1 IT 1980A49425 A IT1980A49425 A IT 1980A49425A IT 4942580 A IT4942580 A IT 4942580A IT 8049425 A1 IT8049425 A1 IT 8049425A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- purine
- bronchodilator
- procedure
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 33
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 title description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 10
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- -1 PURINE COMPOUNDS Chemical class 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 5
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- AYVHHXZXJWFOBE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-cyclohex-2-en-1-ylpurin-6-amine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1C1CCCC=C1 AYVHHXZXJWFOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PVASNXZESHWYPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-cyclohexylpurin-6-amine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1C1CCCCC1 PVASNXZESHWYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000005350 hydroxycycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOOADEJERYGNFU-UHFFFAOYSA-N 2-n,9-dicyclohexylpurine-2,6-diamine Chemical compound N=1C=2N(C3CCCCC3)C=NC=2C(N)=NC=1NC1CCCCC1 KOOADEJERYGNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005020 6-aminopurines Chemical class 0.000 description 1
- QGWMOSLEZZMDEV-UHFFFAOYSA-N 9-cyclohex-2-en-1-yl-2-n-propylpurine-2,6-diamine Chemical compound C12=NC(NCCC)=NC(N)=C2N=CN1C1CCCC=C1 QGWMOSLEZZMDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWLXPUMKAKIHNI-UHFFFAOYSA-N 9-cyclohexyl-2-n-propylpurine-2,6-diamine Chemical compound C12=NC(NCCC)=NC(N)=C2N=CN1C1CCCCC1 NWLXPUMKAKIHNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001230014 Amana <moth> Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100037762 Caenorhabditis elegans rnh-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 101100042271 Mus musculus Sema3b gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 230000002741 bronchospastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Titolo dell'invenzione: "COMPOSTI PURINICI" "COMPOSTI PURINICI"
RIASSUNTO DELLA DESCRIZIONE
Sono descritti nuovi-derivati 6-ammino-purinici broncodilatatori attlvi per somministrazione ora le sostituiti nella posizione 2.con alchilammino oppure cicloesilammino e nella posizione 9 con P-cielnaFtenile oppure cicloesile._
PRECEDENTI DELL?INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce in generale ai composti di carbonio eterociclici aventi propriet? medicinali ed atte ad avere effetti biologici. Pi? particolarmente.l' invenzione concerne.nuovi derivati della purina che presentano propriet? .il ri lassamento della muscolatura liscia non adrenergiche che li rendono particolarmente pregevoli per superare cond? zi oni bronco spastiche acute e .come additivi nel trattamento sintomatico i delle affezioni polmonari croniche ostruttive (per esempio asma, bronchite, enfi sema) . Essa inoltre concerne i procedimenti terapeutici e le composi zioni ' che utilizzano una o pi? dei presenti composti come ingredienti attivi .
Considerando i tipi di broncodilatatori non adrenergi ci , i gruppi amminof illinici dei derivati della xantina sono particolarmente importanti . Per esempio , l 'amminofillina, il sale etilendiamminico della teofillina, rappresenta un efficace agente broncodilatatore che pu? essere somministrato per via parenterale, orale o rettale ed ? utile in pazienti in cui si desidera il diretto rilassamento della, muscolatura bronchiale. Nonostante la diffusione dell'uso , la classe xantinica di broncodilatatori non adrene rgici presenta inconvenienti principali per quanto ri guarda la irritazione gastrica, gli effetti collaterali 4 _ sul sistema cardiovascolare e quelli sul sistema nervoso centrale . Perci? , vi ? la necessit? d? nuovi ed efficaci broncodilatatori con maggiore potenza e/o con minori o ridotti effetti indesiderati . Come dimostrato dai saggi farmacologi ci normalizzati , i composti rappresentativi della presente invenzione pre sentano attivit? broncodilatatrice non adrenerg?ca con minimi effetti collaterali sul sistema cardiovascolare e su quello nervoso centrale
Il nucleo purinico di base contiene un_anello di pirimidina a sei membri fuso con l'anello di imidazolo a cinque membri come dimostrato nella seguente formula piana con il sistema di numerazione usato in_ essa indicato.
Vari tipi di derivati purinici sono noti ed in essi la purina di partenza ?_sostituita in una pi? delle posizioni 2, 4 e 9 come illustrato nei seguenti riferimenti.
1 JMontgomery ed altri, J. Am. Chem. Soc., 80, 409-411 (195.8) descrivono derivati adeninici di formula:
in cui R rappresenta n-butile, ciclopentile e cicloesile come agenti anti-cancro potenziali.
2,-N.J. Schaeffer, ed altri, J. A.m. Chem.
Soc., 81, 197-201 (1959) descrivono la sintesi di composti aventi la formula:
in cui, fra gli altri, R1 rappresenta ammino, alchilammino, aralchilammino, ecc.; e R2 ? fenilalchile a doppia sostituzione, tetraidrochinoilalchile, ecc., utili come agenti anti-angina o broncodilatatori.
in cui R1 rappresenta idrogeno, alogeno, alchile inferiore.alcossile inferiore,_ammino T-.alchilaminino_ inferiore o di-alchil ammino inferiore e R2 R 3 p?ssono essere idrogeno oppure alchile inferiore come aventi attivit? anti-infiammatoria.
in cui R rappresenta alchile inferiore. Si dice che i composti presentano attivit? vasodilatatrice sulle coronarie.
in cui X rappresenta alcossile C1 -C6 oppure -NHR; R rappresenta H oppure alehile inferiore; Y rappresenta alchile C1-C6, cicloalchile C3-C10 oppure idrossiciclo?lchile, fenile, alogenofenile, trifluorometilfenile, bicicloalchile od idrossibicicloalchile avente fino a 12 atomi di carbonio, oppure -AR A rappre- _ senta metilene od etilene; R rappresenta fenile, alogenofenile, trifluorometilfenile, bicicloalchile od idrossibicicloalchile avente fino a 12 atomi di carbonio; Q rappresenta H, alchile C1-C6, cicloalchile C3-C10 oppure idrossicicloalchile, bicicloalchile od idrossibicicloalchile avente fino'a 12 atomi di carbonio, fenile, alogenofenile, trifluorometilfenile oppure AR ; oppure X rappresenta alogeno od un di-'alchilammino inferiore; Y rappresenta metile, etile, ciclopentile, fenile, alogenofenile, trifluorometi1-fenile o benzile e Q ? come precedentemente definito I composti sono riportati come utili nel trattamento della psoriasi.
Sommario e descrizione dettagliata dell 'invenzione.
J nuovi derivati purinici della oresente invenzione sono caratterizzati da un composto di formula I:
in-cui R rappresenta-un alchile inferiore avente da 1 a atomi-di -carbonio o cicloesile; R1 rappresenta cicloesile oppure-2-cicloesenile ;oppure-un loro sa le d addizione acida-farmaceuticamente accettabile. Detti composti inibiscono efficacemente la castrizione bronchiale indotta dalla istamina-agendo direttamente sulla muscolatura tracheale-per -rilassare lo spasmo e sotto questo aspetto appartengono alla classe non adrenergica di broncodilatatori
Si-deve-corrrorendere che il termine alchi le inferiore prevede sia i gruppi.a catena rettili nea sia quelli a catena ramificata contenentl da 1 a 4 atomi di carbonio., incluso. Esempi illustratividi.tali gruppi sono-metile, etile., propile, isopropile butile, 1-metilpropile, 2-metiloropile e. terz butile.
Per lo.scopo.della presente ?sposiz?one , il.termine sale di_.addizione acida farmaceuticamente accettabile " indica un sale di un composto di formula ottenuto mediante combinazione con un acido organiod inorganico non tossico che abbia una relativa mancanza di tossicit? in forma anionica. Esempi di sali di addizione acida farmaceuticamente accettabili non tossici dei composti di formula I sono quelli formati con gli acidi solforico, cloridrico, fosforico, bromidrico, iodidrico, sulfammico, metansolfonico, benzensolfonico , para-toluensolfonico, acetico, lattico , suecinico, malico, maleico, mucico, tartarico, citrico, glucon?co, benzoico, cinnamico, isetionico, fumarico, levulinico ed acidi relativi.
La conversione dei composti di formula I per ottenere il corrispondente sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile non tossico viene eseguita in maniera convenzionale mediante mescolamento della base con almeno un equivalente molecolare di un acido scelto in un solvente organico inerte_ come etanolo, benzene, etilacetato, etere, idrocarburo alogenato e simili. L'isolamento del sale viene eseguito con tecniche note in questo ramo come la induzione della precipitazione coniti solvente rum polare (per esempio etere) in cui ale presenta limitata solubilit?
Secondo la presente invenzione, i compopti di formula I vengono preparati_con procedimenti illustrati secondo il seguente schema di reazione
I composti di formula I sono ottenu- _ ti mediante condensazione di 2-cloro-9-(2-cicloesenil)-9H-adenina (II) oppure 2-cloro-9-cicloesil-9H-adenina (III) con RNH2 in un solvente inerte nella reazione, preferibilmente un aleanolo inferiore come metanolo od etariolo, per produrre il desiderato prodotto di base libero di formula (Ia)oppure (Ib). La reazione viene preferibilmente eseguita in un recipiente di reazione chiuso come un tubo a chiusura ermetica, a temperature elevate comprese circa fra 30?C e 200?C I composti di formula (I) in cui R^ rappr senta cicloesile (vale a dire Ib) sono anche convenientemente preparati mediante idrogenazione_catali? corrispondenti prodotti la. Per esempio, una procedura soddisfacente comprende_1'idrogenazio ne di un composto di formula (la) in un solvente inerte non riducibile (per esempio metanolo, etanolo, acqua, metanolo acquoso, etanolo acquoso) impiegando un convenzionale catalizzatore di idrogenazione. E-' sempi di convenienti catalizzatori comprendono nero
Un catalizzatore preferito ? palladio su carbone.
Vantaggiosi risultati sono stati ottenuti in condizioni di temperatura ambiente e pressione atmosferica, anche se la temperatura e la pressione non sono critiche per l'operazione di idrogenazione.
I richiesti materlali di partenza,2 cloro-9=l2-cicloesenil )9.H-adenina (II).e.2-cloro-9-9-cicloesil-9H-ad_enina.(II ) sono ottenuti come descritto nella domanda di brevetto statunitense concessa No. di serie 906.146 qui ineorporata nella sua interezza Secondo la presente invenzione, i composti identificati dalla formula I ed i loro sali farma ceuticamente .accettabili sono utili in_n proc.edimen-_ to per sollecitare un effetto broncodilatatore in un mammifero che ne ha bisogno,il quale.comprende la somministrazione sistemica a detto mammifero di una dose efficace comprendente fra circa 0.1 e 20 mg/kg di pe so corporeo del comppsto di formula I.Un composto particolarmente -preferito per la esecuzione_del procedimento ? 2-n-propilammino-9-cicloesil-9H-adenina. Si intende per somministrazione sistemica di includere i sia la via orale sia la via parenterale. per esempio intramuscolare, endovenosa, intraperitoneale e sotto cutanea. Inoltre, l'ingrediente attivo pu? essere somministrato per inalazione impiegando un conveniente preparato sotto forma di aerosol. La somministrazione orale ? preferita.
Un altro aspetto della presente invenzione fornisce una composizione farmaceutica in forma di unit? di dosaggio utile per ridurre la costrizione ' bronchiale nei;mammiferi. La composizione comprende come ingrediente attivo , una quantit? bronco di lata- ' trice efficace di un composto di formula I oppure di un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile, mescolato con un diluente o supporto far-' maceuticamente accettabile.
I composti farmacologicamente attivi della presente invenzione possono essere somministrati come singoli agenti terapeutici oppure come miscugli con altri agenti terapeutici. Essi possono essere somministrati da soli ma generalmente vengono dati in forma di_composizioni farmaceutiche. Esempi di tali composizioni comprendono compresse, pastiglie, capsule, polveri, spruzzi di aerosol, sospensioni acquose od oleose, sciroppi. elisir e soluzioni acquose._
La natura della composizione farmaceutica e del diluente o supporto farmaceutico naturalmente . dipender? dalla desiderata via di somministrazione Per esempio, le composizioni orali possono avere la forma di compresse o capsule e possono contenere con venzionali eccipienti come agenti leganti (per eserripio sciroppo, acacia, gelatina, sorbitolo, gomma adra-_ gante o polivinilpirrolidone), cariche (per esempio lattosio, zucchero, amido di granturco, fosfato di calcio, sorbitolo o glieina), lubrificanti (per esempio stearato di magnesio, talco, glicol polietilenico o silice)-, disintegranti (per esempio amido) oppure agenti bagnanti (per esempio sodio lauri1 solfato). I preparati liquidi per via orale possono ave-_ re la forma di sospensioni acquose od oleose, soluzioni emulsioni,sciroppi,elisir, ecc., oppure possono essere presentati come prodotto secco che viene rico stituito con acqua opnure con altro conveniente veicolo prima dell'uso. Tali prenarati liquidi possono contenere convenzionali additivi come agenti di sospensione, agenti aromatizzanti, diluenti oppure agenti emulsionanti. Per somministrazione parenterale o inalazione, si possono impiegare soluzioni o sospensioni diun composto di formula I con convenzipnalivei coli.,farmaceutici,per esempio come spruz-_ .zo di aerosol per inalazione, come soluzione?acquosa per iniezione endovenosa oppure,come sospensione oleosa?per iniezione.intramusoolare.
I composti. le composizioni farmaceutic-he_ ed il loro-uso per broncodilatazione che rasuresentano 1e forme di reaiizzazione della presente;_invenzio-_ ne sono pi? completamente illustrati dai seguenti esempi.
ammana in 3 mi di metanolo secco viene riscaldato a
110?C per 15 ore in un tubo a chiusura ermetica e
viene fatto evaporare sotto vuoto per fornire un olio. L'olio sottoposto a cromatografia su colonna su
gel di silice (20 grammi) impiegando cloroformiometanolo come eluente fornisce un olio che in seguito
,60
ammina in 3 mi di etanolo viene riscaldato a 120-125?C per un periodo di 89 ore in un tubo a chiusura ermetica e quindi viene fatto evaporare sotto vuoto per fornire un olio. La purificazione dell'olio residuo mediante cromatografia in colonna su gel di silice fornisce 288 mg (77%) di 9-(2-cicloesenil)-2-ciclo-; esilaminino-9H-adeninar punto di fusione 108-111?C.
strato sotto vuto fornisce 141 mg (88%) di 9-ciclo.-esil -2-n-propilammino_-9H-adenina, punto.di fusione_
La reazione.di 2-cloro-5-cicloesil-9H-ade nina con butilaminina secondaria secondo.la procedura dell tesemaio 1 offre il composto dicuial titolo.
ESEMPIO 6
Valutazione farmacologica
A..Attivit? broncodilatatrice in vitro Catene tracheali di porcellino d'India vengono preparate con la procedura di A..Akcasu, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther . 122, 201 (4959). La risposta a ciascun composto di prova viene registrata con la. procedura Magnus ed espressa come percentuale della risposta massima ottenuta con 0,1 microgrammi per mi (di isoproterenolo prima di ciascun esperimento. L'at-_ tivit? broncodilatatricee (in vitro) dell'amminofillina e del composto di prova degli esemoi 1-4 viene esp ressa in seguito come valore di EC50 (concentrazione in microgrammi/ml che produce un rilassamento che ? il 50% della risposta massima a 0,1 mierogrammi/ mi di isoproterenolo) .
B. Attivit? broncodilatatrice ed ipotensiva in vivo.
L'attivit? broncodilatatrice in vivo della amminofillina e dei compoeti di prova ? stata valutata in conformit? ad una modificazione della procedura descritta da L.1.W. James, J. Pharm. Pharmac., 2 1. 379 0969) misurando la diminuzione della pressione intratracheale (???) nel porcellino diodia. La trachea del porcellino d'india anestetizzato ? stata incannulata e la pressione ITP ? stata registrati su un poligrafo con ventilazione artificiale. La pressione del sangue arterioso (ABP, che riflette Inattivit? ipotensiva) ? stata anche misurata durante l'esperimento. Si sono usate per la somministrazione la via endovenosa e la via intraduodenaie. I risultati esposti nel seguito esprimono l'attivit? broncodilatatrice (ITP) come valore di ED50 (dose in mg/kg che comporta una diminuzione del 50% della pressione intratracheale) e l'aTTvit? ipotensiva (ABP) ? stata espressa come valore di (dose in mg/kg che riduce la pressione del sangue arteriosa del 20$). Il rapporto fra ED20) ipotensiva ed ED50 broncodilatatrice riflette una valutazione della separazione della attivit? broncodilatatrice desiderabile dall'effetto cardiovascolare (ipotensivo) indesiderabile dei composti. I composti che presentano i massimi rapporti
ABP/lTP hanno la massima separazione fra l'attivit?, broncodilatatrice e l'effetto collaterale iootensi-;
Composizioni farmaceutiche
A. Compresse. I composti di formula 1 vengono combinati in compresse in conformit? al seguente esempio:
_ I precedenti materiali vengono,mescolati in un miscelatore a doppio involucro e quindi 1 gramilati e pressati in compresse impiegando 250 mg per ciascuna. Ogni compressa contiene circa 20 mg di ingrediente attivo. Le compresse possono essere incise e suddivise in quarti in modo tale che si possano,co venientemente ottenere dosi unitarie di 5,0 mg di in grediente attivo
B. Capsule. I composti di formula I vengono combinati in capsule in conformit? al seguente esempio:
ci? che si rivendica ?
R rappresenta un alchile inferiore avente da 1 a 4 ' :atomi' di carbonio incluso oppure cici?esile:
R. rappresenta cicloesile oppure 2-cicloe senilej oppure un suo sale di addizione acida farmaceutica-
2. Composto secondo la rivendicazione 1 che ? 9-(2-cicloesenil)-2-n-propilammino-9H-adenina oppure un suo 3ale di addizione acida farmaceuticamen-
3. Composto secondo la rivendicazione 1 che e 9-(2 cicloeseni1)-2 -cie1oes ilammino-9H-adeni na oppure un suo sale di addizione acida farmaceutica- : mente accettabile.
4. Composto secondo la rivendicazione 1 , che ? 9-cicloesil -2-n-propil-ammino-9H-adenina oppure un suo sale di addizione acida farmaceuticarnente ac cettabile.
5. Composto secondo la rivendicazione 1, che ? 9-cicloesil-2-cicloesilammino-9H-adenina oppure un suo sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/064,240 US4241063A (en) | 1979-08-06 | 1979-08-06 | Purine derivatives and their use as bronchodilators |
| US06/074,849 US4232155A (en) | 1979-09-13 | 1979-09-13 | Purine compounds |
| US06/074,848 US4269839A (en) | 1979-09-13 | 1979-09-13 | Alkylthio-adenines used as bronchodilators |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT8049425A0 IT8049425A0 (it) | 1980-08-05 |
| IT8049425A1 true IT8049425A1 (it) | 1982-02-05 |
| IT1188987B IT1188987B (it) | 1988-01-28 |
Family
ID=27370586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT49425/80A IT1188987B (it) | 1979-08-06 | 1980-08-05 | Composti broncodilatatori purinici e procedimento per la loro preparazione |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3029806A1 (it) |
| DK (1) | DK337680A (it) |
| FI (1) | FI802401A (it) |
| FR (1) | FR2463142A1 (it) |
| GB (1) | GB2056448A (it) |
| GR (1) | GR76109B (it) |
| IT (1) | IT1188987B (it) |
| LU (1) | LU82694A1 (it) |
| NL (1) | NL8004466A (it) |
| SE (1) | SE8005558L (it) |
| YU (1) | YU45101B (it) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT77436A (hu) * | 1994-10-05 | 1998-04-28 | Darwin Discovery Limited | Purin- és guaninszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1405548A (fr) * | 1963-07-17 | 1965-07-09 | Shell Int Research | Procédé pour favoiriser la croissance ou pour empêcher les processus de décomposition des plantes ou des tissus des plantes |
| US4172829A (en) * | 1978-05-09 | 1979-10-30 | Bristol-Myers Company | 2,9-Disubstituted adenine derivatives and their use as non-adrenergic bronchodilators |
-
1980
- 1980-07-31 FI FI802401A patent/FI802401A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-08-01 FR FR8017104A patent/FR2463142A1/fr not_active Withdrawn
- 1980-08-04 GB GB8025320A patent/GB2056448A/en not_active Withdrawn
- 1980-08-05 GR GR62609A patent/GR76109B/el unknown
- 1980-08-05 DK DK337680A patent/DK337680A/da unknown
- 1980-08-05 YU YU1970/80A patent/YU45101B/xx unknown
- 1980-08-05 IT IT49425/80A patent/IT1188987B/it active
- 1980-08-05 NL NL8004466A patent/NL8004466A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-08-05 SE SE8005558A patent/SE8005558L/xx unknown
- 1980-08-06 LU LU82694A patent/LU82694A1/fr unknown
- 1980-08-06 DE DE19803029806 patent/DE3029806A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR76109B (it) | 1984-08-03 |
| IT1188987B (it) | 1988-01-28 |
| DE3029806A1 (de) | 1981-03-26 |
| YU197080A (en) | 1990-04-30 |
| SE8005558L (sv) | 1981-02-07 |
| IT8049425A0 (it) | 1980-08-05 |
| DK337680A (da) | 1981-02-07 |
| LU82694A1 (fr) | 1981-03-24 |
| YU45101B (en) | 1992-03-10 |
| FI802401A (fi) | 1981-02-07 |
| NL8004466A (nl) | 1981-02-10 |
| FR2463142A1 (fr) | 1981-02-20 |
| GB2056448A (en) | 1981-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2202924T3 (es) | Derivados de la purina que presentan una actividad de inhibicion de la fosfodiesterasa iv. | |
| DE60107687T2 (de) | Cyclpentanoindole, mischungen derartige verbindungen enthaltend und behandlungsmethoden | |
| KR950011739B1 (ko) | 피라졸로피리미디논 항앙기나제 | |
| JP4842829B2 (ja) | 含窒素縮合複素環化合物 | |
| JPH08500121A (ja) | Ｃｒｆアンタゴニストとしての置換ピラゾール | |
| JPH07504681A (ja) | プリノン系の抗アンギナ薬 | |
| KR20110103949A (ko) | 유기 화합물 | |
| US4663326A (en) | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs | |
| PL172807B1 (pl) | Sposób wytwarzania 7-(2-aminoetylo)-benzotiazolonów PL PL PL PL PL PL PL | |
| JPH0733384B2 (ja) | アミノ−チアゾ−ル及びオキサゾ−ル誘導体 | |
| EP1133494B1 (en) | 8-azabicyclo 3.2.1]oct-2-ene and -octane derivatives | |
| US4241063A (en) | Purine derivatives and their use as bronchodilators | |
| FI66615B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-alkoxiadeninderivat | |
| HU190984B (en) | Process for producing new furo-, thieno- or pinolo-azepin derivatives | |
| EP0552292B1 (en) | Substituted imidazobenzazepines and imidazopyridoazepines | |
| KR910006986B1 (ko) | 치환된 5,11-디하이드로-6H-디벤즈[b,e]아제핀-6-온의 제조방법 | |
| AU630439B2 (en) | Aminop derivatives of indazole and purine | |
| HU203344B (en) | Process for producing cycloalkylamide derivatives of (8beta)-1-alkyl-6-substituted ergolines | |
| KR900008316B1 (ko) | 벤즈아미도 유도체의 제조방법 | |
| US4232155A (en) | Purine compounds | |
| US4590202A (en) | N-(2-imidazolidinylidene)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-amine compounds and α2 -adrenergic antagonistic uses thereof | |
| IT8049425A1 (it) | Composti broncodilatatori purinici e procedimento per la loro preparazione. | |
| JPH06271575A (ja) | ９Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール−３−アセトアミド誘導体、その製法および治療への応用 | |
| KR840000705B1 (ko) | 신규 피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| HU185832B (en) | Process for preparing n-/2-methoxy-ethyl/-nor-oxymorphone and acid addition salts thereof |