JPS6185388A

JPS6185388A - 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPS6185388A
Application number: JP60207693A
Authority: JP
Inventors: マイケル・レイモンド・ハーンデン; リチヤード・ルイス・ジヤーベスト
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1984-09-20
Filing date: 1985-09-19
Publication date: 1986-04-30
Also published as: JPH0826021B2; AU4756085A; NO874764D0; BG61493B2; DK424685A; CZ283721B6; NL960006I2; NO874764L; AU589371B2; JPH0586792B2; HK128693A; IE58141B1; FI87564C; EP0182024B1; FI87564B; ES8703876A1; NO167572B; HU198934B; GR852272B; IE852307L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗ウィルス活性を有する化合物、その製法及び
それらを含む製薬組成物に関する。

〔従来の技術〕

（ＣＨ２）２ＨＯ−Ｃ！Ｈ２−ＯＨ−Ｃ１−１２−ＯＨの化合物９−
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブドー１−イ
ル）グアニンは「シンセテイツク轡コンミュニケーショ
ンス（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ
ｓ）Ｊ、　２　（６）　、　３４５〜３５１（１９７２
）に記載されているがこの文献にｌｄ製薬上の活性は何
もこの化合物について示されていない。本発明者らは式
（Ａ）の化合物が製薬上の活性を有することを次に示し
そしてこれは我々の公開されたヨーロッパ時計出願第０
１４１９２７号に開示されている。

〔発明が解決しようとしている問題点〕本発明者らは有
用な経口吸収性を有しそして生体内で抗ウィルス活性を
有する式ＩＡＩの化合物へ転換される式（（転）の化合
物の一連の類縁体を製造した。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明によれば式（１）％式％）（式中Ｒ１及びＢ、２（伐それぞれ独立して水素、アシ
ル又はホスフェートであって、Ｒ１又はＲ２の一つがホ
スフェートのとき他は水素であり；又はＲ，１及びＲ２
は一緒に結合して環状アセタール基、環状カーゼネート
基又は環状ホスフェート基を形成する）の化合物又はその塩が揚供される。

Ｒ１及びＲ２に関するアシル基の例は基几、〇−又はＲ
２０−が製薬上許容しうるエステル基例えばカルゼン酸
エステル基であるものである。

Ｒ１１及びＲ，２に関する好適なアシル基は□３）３−
＜式中几、はＣ１〜６アルキル、０．〜６アルコキシ又
は置換されていてもよいアリールである）である。

本明細書で用いられる用語「了り−ル」はフェニルを含
みそれは任意にＣアルキル、０１〜６アル１〜６コキシ又はハロゲン例えば弗素又は塩素から選ばれる１
個又は２個の基により置換されていてもよい。

好筐しくはＲ３はメチル、エチル、プロピル、メトキシ
又はフェニルである。

好適には翔及びＲ２が一緒に結合したときそれらは基、
０　＝　Ｏ、／Ｐ（０）ＯＨ又は、０（Ｃ４〜６アルキ
ル）２例えば／Ｃ（ＣＩ−１３）２を構成する。

式＋１＋の化合物の好適な例はＲ４又はＩモ、の一つが
である式（１）の化合物の場合化合物は２種の鏡像異性
体の型で存在する。本発明は単離された型の鏡像異性体
及びその混合物の両方を含む。

本発明の化合物は結晶の形又は水利物として存在しそし
て両方の型は本明細書で用いられる「式（１１の化合物
」という表現により包含されることを１指している。

式（１１の化合物の塩は好１しくけ製薬上許容されるが
製薬上許容されない塩も又本発明の節囲内にある。それ
はこれらが製薬上許容しつる化合物の製造の中間体とし
て有用だからである。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩の例は製薬上許
容しうる酸例えば塩酸、オルト燐酸及び偕酸により形成
される酸付加塩である。

式（Ｉ１の化合物がホスフェート基を含むとき好適な塩
は金属塩例えばアルミニウム、アルカリ金属塩例えばナ
トリウム又はカリウム、アルカリ土類金属塩例えばカル
シウム又はマグネシウム並にアンモニウム又は置換アン
モニウム塩例えば低級アルキルアミン例えばトリエチル
アミン、ヒドロキシ低級アルキルアミン例えば２−ヒド
ロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）
−アミン又はトリー（２−ヒドロキシエチル）−アミン
とのものを含む。

式（１）の好適な化合物は以下のものを含む。

２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブドー１−イル）プリン；２−アミノ−９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメ
チルブト−１−イルンプリン；２−アミノ−９−（４−アセトキシ−３−ヒドロキシメ
チルブドー１−イルシンプリン；２−アミノ−９−（３
−ヒドロキシメチル−ｌＩ　−メトキシカルボニルオキ
シブト−］−イル）プリン；２−アミノ−９−［２−（２，２−ジメチル−］。

］３−ジオキサンー５−イルエチル〕プリン；２−アミ
ノ−９−（、ｌ−プロピオニルオキシ−３−プロピオニ
ルオキシメチルブト−１−イル）プリン；２−アミノ−９−（，１−ブチリルオキシ−３−ヒドロ
キシメチルブドー１−イル）プリン；２−アミノ−９−
＜４−ｓンゾイルオキシー；３−ヒドロキシメチルブド
ー１−イル）プリン：２−アミノ−９−（４−ヒドロキ
シ−３−ヒドロキシメチルブドー１−イル）プリン　、
ｔ　Ｌ−ホスフェート；２−アビノー９−（ｌＩ−ヒドロキン−３−ヒドロキシ
メチルブドー１−イル）プリン　１１’：、ｌ＃ホスフ
ェート；及びその製薬上許容しうる塩。

本発明の化合物はヘルペスウィルス例えば単純ヘルペス
・タイプ１、単紳ヘルペスｅタイプ２及ヒ水痘帯状ヘル
ペスウィルスにより生ずる感染の治療に極めて有用であ
る。

従って本発明は又活性な治療物質として用いられそして
特にウィルス感染の治療に用いられる式（１１の化合物
又はその製薬上許容しうる基金提供する。

Ｒ１及びＲ２がともに水素又はその塩である式（１１の
化合物は弐（Ｉｌｌ（ＣＨ２）２の化合物の１，３−ジオキサン環を加水分解しそして次
にもし必要ならばこのようにして形成した式（１）の化
合物を遊離塩基又はその異る塩へ転換することにより製
造されよう。

好捷しくは式（１１１の化合物の加水分解は酸媒体好都
合には水性塩酸中で行われる。

式（ＩＩ）の化合物はそれ自体式（１）の化合物の例で
ありそして式（Ｉｌｌ）（Ｃ１■２）２ ■ の化合物を還元することにより製造されよう。還元は好
ましくは触媒上で木炭上パラジウムを用いて行われそし
て式（１）の化合物への次の加水分解は好都合には反応
生成物の混合物について直接性われよう。

式（ＩＩＩ）の中間体化合物は式ＣＮ）の化合物を式（
Ｖ）の化合物により処理することにより製造されよう。

反応は無機塩基好ましくは炭酸カリウムの存在下不活性
有機溶媒好１しくはジメチルホルムアミド中で行われよ
う。

式（１ｖ）の化合物は式（Ｖｌ）の化合物を臭素化することによりそれ自体製造されよう
。反応は好捷しくけ有機の非プロトン性溶媒例えばジメ
チルホルムアミド中で四臭化炭素及びトリフェニルホス
フィンにより式（■）の化合物を処理することにより行
われる。

式（ν１）の化合物はそれ自体アセトン又はテトラヒド
ロフラン中で２．２−ジメトキシプロパン及びｐ−トル
エンスルホン酸により式（ＶＩｌ）の化合物全処理する
ことにより製造されよう。

Ｒ５１及びＲ２がアシル基であるか又は−緒に結合して
環状カーゼネート基金形成する式（１）の化合物は式（
■）Ｒ４０ＣＩ−Ｔ２０＋１−０１１２０Ｒ５（式中１（４
及び１七、５は同−又は異るアシル基であるか又はＲ４
及び穐は一緒に結合して環状カーボネート基金形成する
）の化合物の還元により製造されうる。

Ｒ４及びＲ５に関する好適なアシル基は前記で規定した
基、（３−駐オ８゜。

還元は好適には式ｔｌｌｌ）の化合物の還元について前
述した条件下で行われる。

Ｒ１及びＲ２がアシル基である式（１）の化合物は従来
性われている脱アシル化又は部分的脱アシル化方法によ
りＲ１及び／又はＲ２が水素である式（１）の化合物へ
転換されうる。例えばメタノール性アンモニアによる反
応が用いられて完全な脱アシル化を行ってＲ１及びＲ２
０両者が水素である式（１１の化合物を生じさせる。温
和な塩基例えば炭酸カリウムとの反応は部分的脱アシル
化をもたらして几、又は几、の一つが水素であって他が
アシル基である式（Ｉ）の化合物を生じさせる。

式（Ｖｌ）の化合物は式（Ｘ）（式中ＹＬ４及びＲ５は式（Ｖｌ［ｌ）で規定した通り
でありＺは脱離基例えばＯＬ　、　Ｂｒ又はＩ好ましく
はＢｒである）の化合物により前記の式（Ｖ）の化合物を処理すること
により製造されよう。

式（Ｖｌの化合物は周知の化合物である。

２が臭素である式（Ｘ）の化合物＋ｄ　ｈＦ”＋しくけ
有機の非プロトン件の溶媒例えばジメチルホルムアミド
中の回文化炭素及びトリフェニルホスフィンによる処理
により式（Ｘｌ）の化合物を臭素化することにより製造されよう。

Ｚがａｔ又は工である式（Ｘ）の化合物は同様な方法で
製造されよう。

Ｒ４及びＲ５が同一でしかもアシル基である式（ＸＩ）
の化合物は下記の式により製造されよう。

（式中Ｒ６は除去しうる保護基である〕。

好適には几、はフロ水分解又は水素化分解により除去し
うる基である。

好ましくはＲ６は水素化分解により除去しうる基例えば
ベンジルである。この基は従来行われている方法例えば
パラジウム／炭素触媒の存在下水素を用いて除去されう
る。

Ｒ５及びＲ５が一緒に結合して環状カーダネート基を形
成する式（Ｘしの化合物は式（（ＸＩＩ）（Ｈｏｏｆ−
１２）２ＣＨ（ＯＨ２）２０几６　　　　　　　　　　
　（Ｘｌｌ）（式中Ｒ６は前記同様である）の化合物と
ホスゲン又は】、１′−力ルダニルジイミダゾールとを
反応させ次にもし所望ならば保護Ｘ　ｆ’ｔ６を除去−
することにより製造されよう。反応は好適には００〜５
０℃好都合には常温の温度で乾燥有機溶媒例えばピリジ
ンで行われる。

式（Ｉｌｌ）の化合物及び式（Ｖｌｌｌ）の化合物を製
造する−１−記の方法は又公開されたヨーロッパ特許出
願第０１４１９２７号に開示されている。

几、及び／又けＲ２がアシルである式ｆｌ）の化合物は
従来行われている方法によりＲ１及びｆ（，２が水素で
ある式（１）の化合物をエステル化することにより製造
されよう。もし必要々らばエステル化法の間−Ｎｉ２基
そして任意に−ＯＲ，１又は−０Ｉｔ２基の一つは好適
な保護基例えばトリチル又はモノメトキシトリチルによ
り保護されよう。生成物は次に例えば酸例えば酢酸によ
る処理により脱保護基される。

例えばＲ１０−及び／又はＲ２０−がカルボン酸エステ
ル基である式ｔｔｌの化合物は脱水剤例えばジシクロへ
キシルカルゼジイミド（ＤＣＣｌ、）の存在下１ａｌ適
切なカルボン酸塩化物又は（ｂｌ適切なカルボン酸無水
物又は（ｃ）適切なカルボン酸と式（１１の化合物（任
意に上述の如く保護されていてもよい）との反応により
製造されよう。

Ｒ１及びＲ２が環状カーゼネｉ）基を形成する式（１）
の化合物は式中の化合物（Ｒ１及びＲ２が水素でありそ
してＮｉ２基が保護されていてもよい）とホスゲン又は
１，１−カルゼニルジイミダゾールとを反応させ次にも
し必要ならば生成物を脱保護基することにより製造され
うる。Ｎｉ２基に対する好適な保護基は前述の如くトリ
チル及びモノメトキシ）　ＩＪアシル含む。反応は好適
には０°〜５０℃好都合には常温の温度で乾燥有機溶媒
例えばピリジン中で行われる。

Ｉも、又はＲ２の一つがホスフェートであるか又はＲ１
及びＲ２が一緒になって環状ホスフェートを形成する式
（１）の化合物は式（Ｘｌｌｌ）■ ｒｔ９００Ｈ２−ＯＨ−ｃＨ２ｏａＢ（式中Ｒ７１ｄ保誇基でありそしてｌｔ８及びＲ５９は
水素又はＲ８或はＲ２９の一つが水素のとき保蝕基であ
る）の化合物をホスホリル化剤により処理しそして次にもし
所望ならば得られた生成物を脱保護することにより製造
されうる。Ｒ８及びＲ，、がともに水素のとき環状ホス
フェート化合物が生成される。口５７及びＲ８又はＲ９
に対する好適な保護基はトリチル又はモノメトキシトリ
チルである。得られた生成物の脱保護基は次に酸例えば
酢酸による処理により行われうる。

好適なホスホリル化剤は任意には塩基例えばピリジンの
存在下のオキシ塩化燐である。

さらにＲ８又はＩ（９の一つが保護基のときＲ４父はＲ
２の一つがホスフェートである式（１１の化合物を製造
するためにシアンエチル燐酸がホスホリル化剤として用
いられうる。

シアノ燐酸による処理後の反応生成物は水性アンモニア
により処理されそれは最終生成物としてホスフェートエ
ステルのアンモニウム塩を生ずる。

式（Ｘｌｌｌ）の化合物は例えばトリチル又はモノメト
キシトリチルハロゲン化物例えば環化モノメトキシトリ
チルとの反応によりＲ１及びＲ２が水素である式（１）
の化合物の保護により製造されうる。

又Ｉ′Ｌ１及び几、が−緒に結合して環状ボスフェート
を形成する式ｉｌｌの化合物は例えばジシクロへキシル
カルヂジイミｙ−２用いるモノポスフェートの環化によ
りＲ１又けＲ２の−っがホスフェートでありそして他が
水素である式（１）の化合物から製造されうる。

Ｒ１１又はＲ２の一つがアシルであって他が水素である
か又はＲ４及び１ｔ２が一緒になって環状アセタールを
形成する式（１）の化合物はＲ１及び几。が水素である
式（１）の化合物と式（ＸＩＶ）（Ｒ１０’ｍ　Ｏ（ＯＲ１，）　ｎ（Ｘｈｌ）（式中”
１０１７ｔＣ１〜６アルキルであり、１ｔ１１は０１〜
６アルキルであり、ｍは０．１又は２でありそしてｎは
ｍ　＋ｎがｔｌに等しいとき２，３又は４の整数である
ンの化合物とを反応させそして次にもしｎが３又（づ４な
らば生成物ｆ加水分解することにより製造されうる。

Ｒ１及びＲ，２が環状アセタールである式（１）の化合
物が要求されるときｍが２でありｎが２である式（ＸＩ
Ｖ）の化合物が用いられる。例えばｒｎが２でありｎが
２でありそしてＲｌｏがメチルであるとき生成物は前述
の式（ロ）の化合物である。反応（ｄ好適には酸例えば
ｐ−）ルエンスルホン酸の存在下不活付有機溶媒例えば
テトラヒドロフラン又ｆｄ　Ｎ　、　Ｎ　−ジメチルホ
ルムアミド中で行われる。

必要ならば次の加水分解段階（１酸例えばｐ、　−トル
エンスルホン酸の存在下好せしくけ行われる水性加水分
解である。

式（ＸＩＶ）の化合物は周知の化合物であるか又は剤薬
組成物に用いられるのに処方されよう。従って本発明の
別のり貝様において製薬上許容しうる担体又は助剤とと
もに式（Ｉ）の化合物又はその製薬上ｒ［容しうる塩よ
りなる製薬組成物が提供される。

ヒトに経口の経路により投与される組成物はシロップ、
錠剤又はカプセルの形にされよう。組成物が錠剤の形の
ときこのような固体組成物を処方するのに好適な任意の
製薬担体が用いられ例えばステアリン酸マグネシウム、
でん粉、ラクトース、グルコース、米、小麦粉及びチョ
ークがある。組成物は又例えばゼラチンの消化されうる
カプセルの形にされて化合物を含み又はシロップ、溶液
又は懸濁液の形にされよう。好適な液体の製薬担体はエ
チルアルコール、グリセリン、生理食塩水及び水全含み
それらに香料又は着色剤を加えてシロップ全形成させる
。化合物は又注射用の滅菌液体担体とともに提供されよ
う。

組成物は又皮膚又は眼への局所用として処方されよう。

皮膚への局所用には組成物はクリーム、ローション又は
軟膏の形にされよう。これらの処方は例えば製剤学及び
化粧品学の標準的な教科書例えばレオナード拳ヒル・プ
ックス（Ｌｅｏｎａｒｄ　Ｈ目ｌ　Ｂｏｏｋｓ）により
出版されている［ハリーズ・コスメチコロジイ（Ｈａｒ
ｒｙ’ｓ　Ｃｏｓｍｅｔ　ｉｃｏｌｏｇｙ）　Ｊ及び英
国薬ｊ１１方に記載されているよう彦当業者に周知の従
来用いられている処方であろう。

眼へ適用する組成物は当業者に周知の従来用いられてい
る点眼組成物又は軟膏組成物であろう。

好ましくは本発明の組成物は岸位投与の形又は患者が自
分自身で単一の投与で投与する成る佃の形である。好適
な投与単位は活性成分を５０■〜１２例えば１００〜５
００Ｉｎ９含むだろう。

これら投与物は１日１〜４回又は一層普通には１日２又
は３回投与されよう。化合物の有効な投与量は一般に１
日当り１０〜２０■／　ｋｇ体重又は一層普通には１日
当り２０〜１０■／　ｋｑの範囲内であろう。

祖性作用は上述の投与量では示されない。

本発明の他の態様において有効且非柑件の債の式（１１
の化合物又はその製薬上許容しうる塩を動物へ投与する
ことよりなるヒト又はヒト以外の動物のウィルス感染を
治療する方法が提供される。

〔実施例〕

下記の実施例は本発明ｆ説明する。

実施例１２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブドー］−イル）プリン方法人エタノール（１０ｍ／り及びシクロヘキセン（２〇−）
中の２−アミノ−６−クロロ−９−Ｃ２−（２゜２−ジ
メチル−１，３−ジオキサン−５−イル）エチル〕プリ
ン（０，５４ｒ、１．７５ｍモル）の溶液へ木炭上１０
チパラジウム（４００■）を加えそして溶液を７時間還
流した。触媒（２００■〕をさらに加えそして溶ｉを１
晩還流した。溶液全濾過しそしてメタノールにより洗っ
た。炉液に塩酸（５Ｍ　、　０．３ｍ１）及び水（０，
７ｍｅ　）　ｆ加えそして溶液を室温で３０分間攪拌し
た。溶液を水性重炭酸ナトリウムの添加により中和しそ
して溶媒を除去した。残渣をクロロホルム・メタノール
（５：　１　、４：　］　）により溶離するシリカゲル
のカラムクロマトグラフィにより精製して結晶性固体（
１５０ｙ！、３６係）（１！Ｊ！点１５６〜１５８℃）
として２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロ
キシメチルブドー１−イル）プリン？　ｑｒｊか。

λｍａｘ　Ｏ−］２０）　２４２及び３０３　ｎｍニジ
ｍａｘ　（Ｋｔ（ｒ）３３２０．３２１０，１６１１Ｏ
，１ｆｉｌ（１，＋５８０゜及び］　４３　（ＩＬＭ＋
　　、δ１４　［（ＯＤ３）２８０）　１．４７　（Ｉ
ＩＩ、ｍ。

３’−１１）　、　１．７８　（２１１、ｑ　、δ７．
２Ｈｚ、　２’−Ｉｔ）。

３．３　３．５（ｌｌＨ，ｍ、２ｘｌｌ’−（Ｉ）　、
４１２（２＋１゜ｔＪ７４１−１ｚ　、　ｌ’−ＩＩ）
　、　４．４２　（２１＋　、　ｔ、Ｊ５ｚＨｚ　、　
Ｉ）２０９　換可能、２ｘＯＨ）、６．４５（２１１，
ｓ。

１）２０交換可能、　２　　Ｎ１−１２）　、　８．０
６　（Ｉ　ＩＩ　、　ｓ　、　８−Ｈ）、及び８．５６
　（１１−１、ｓ　、　６−　ＩＩ）　；　（実測値；
０，５０６１　；Ｈ，６４５：Ｎ、２９６２チ。

Ｃ１ｏ１１１５Ｎ５０２としてＣ，５０６２：　ＩＩ　
、　６　：’ｌ　７　；Ｎ、２９５２％）。

方法Ｂ（別の還元反応）メタノール（１１００ｍ〜！、３ｄ）中のアンモニウム
ホルメートの溶液に２−アミノ−６−クロロ−９−［２
−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル
）エチル〕プリン（９０ｍ９゜０３ｍモル）及び木炭上
１０％パラジウム（２８１１１ｇ）’（ｒ−加えそして
混合物を還流下加熱し７た。１５時間後２−アミノ−９
−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５
−イル）エチル〕プリンへの還元は完了した。

実施例２９−（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−］
−イル）−２−アεノブリンアンモニウムホルマート（４００ｍＭ、１０ｍ１）を含
むメタノール中の９−（４−アセトキシ−３−アセトキ
シメチルブト−１−イル）−２−アミノ−６−クロロプ
リン（０，３６”？　、　１．０ｍモル）及び木炭上ｌ
Ｏ係パラジウム（３０１Ｎｊ）懸濁液を３０分分間光下
加熱した。混合物を放置して冷却し濾過しそして溶媒を
除去した。残渣を水に移しそして溶液ヲクロロホルムに
より２回抽出した。

有機層を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）しそして溶
媒を除去すると９−（４−アセトキシ−３−アセトキシ
メチルブト−１−イル）−２−アミノプリン（（１，２
９？　、　９０　％　）　ｆ得た。酢酸エチル・ヘキサ
ンにより再結晶して白色の光沢のある板状物（０，２５
ｆ、７８チ）（−１点１０２〜＋（１ｚ１℃）を得た。

λｍａｘ　　（ＭｃＯＨ）　　２　２　２　　（２７，
５００）　　、　　２　　＝１　４（４，８９０）、及
び３０９　（７，１６０）　ｎｍ　：　ｙｍａｘ（ＫＢ
ｒ）３３４０．３１７０，１７４５，１７３０，１６６
０．］６１５及び１５８０Ｌ−ｒｎ　、δＨ（ＯＤＯ１
３）　１．９０　２．０５　（３ＩＩ　、　ｍ。

２′−Ｈ及び３’−Ｈ）、２．０７　（６Ｈ、ｓ　、　
２ｘＣ１（す、４１５（４Ｈ、ｄ　＋　Ｊ　５．２　Ｈ
ｚ　、２　ｘ　４　’−〇　）　、４２１　（２Ｈ、ｔ
　＋　Ｊ　７．２Ｈｚ、１’−Ｈ）、５．１　　６　　
　（２Ｈ，ｂｒ　　　ｓ、２−Ｎｌ２）、７．７９（Ｉ
Ｈ，ｓ、８−Ｈ）、及び８．７０（１１−１，ｓ、６−
Ｈ）？（実測値；　０，５２１０；Ｈ，６，００：Ｎ、
２１４９チ。

Ｃ４４１１１９Ｎ５０４として０，５２．３３；Ｎ５．
９６；Ｎ、２１．７曝ル実施例３２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブドー１−イル）プリンアンモニウムホルマー）　（４００ｍＭ）Ｔｈ含ロムメ
タノール１４０ｍｌり中の９−（４−アセトキシ−３−
アセトキシメチルブト−］−イル）−２−アミノ−６−
クロロプリン（４，８６？　、　１３．７ｍモル）の懸
濁液へ木炭上１０チパラジウム（０，４９）を加えそし
て混合物を４０分分間光下加熱した。

冷却後溶液を？Ｆ　Ｊしそして溶媒を除去した。残渣を
水に移しそしてクロロホルム（］ＯＯｍ／及び５０　ｍ
ｌ）により抽出した。有機層を合わせ乾燥（硫酸マグネ
シウム）し溶媒を除去した。残渣を０℃でアンモニアに
より飽和したメタノール（１５０ｄ）に溶解しそして溶
液を２０時間攪拌した。溶媒全除去しそして残渣をクロ
ロホルム（２０ｍ／）中に懸濁させそして濾過した。固
体をインプロパツール・水により再結晶しそして第二の
再結晶をエタノールにより母液から行った（合計２．７
１　？　。

８３％）実施例４９−（４−アセトキシ−３−ヒドロキシメチルブドー１
−イル）−２−アミノプリンメタノール（９ｍｌ　）中の９−（４−アセトキシ−３
−アセトキシメチルブト−１−イル）−２−アミノプリ
ン（０，４８？　、　１．、５　ｍモル）の溶液に無水
炭酸カリウム（］　４　”ｉ　、　Ｏ，ｌ　ｍモル）を
加工溶液を２０分間攪拌した。氷酢酸２滴をカロえ溶’
ｆｉｆＥ過し溶媒を除去した。残渣をクロロホルム・メ
タノール（１５二１，１０：１）により溶離するシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して白色の結
晶状固体（１２４■、３（１％）（Ｍ’点１６６〜１６
８°）として９−（４−アセトキシ−３−ヒドロキシメ
チルブドー１−イル）−２−アミノプリンを得た。

ｙｍ３ｘ（ＫＢｒ）　３４４０．３２２０．１７２０．
１６５０　。

１６１５、及び１５８０ｍ　１；　’１１［（ＣＤ５）
２ＳＯ）　１．６８１１−１．ｍ、　３’−１−１）　
、　１．８２（２１−１，ｍ、　２’−１１１，９８（
３Ｈ，ｓ　、　ｃｌ−１３）　、　３．４１　（２１−
１，ｔ　、Ｊ　４．８Ｈｚ　、　１）２０’２侯はｄ爪
：Ｎ２０Ｈｆ生ずる。３．９−４０５（２１−１，ＡＢ
ＸのＡＢ部分、　ＪＡＢ　１０．９　Ｎ２及びＪＡＸ＝
Ｊｌ（Ｘ５８■］ｚ。

０Ｈ２０００）、４．１２　（２Ｈ、ｔ　、　Ｊ　７．
２ＰＩｚ　、　１’　ｌ−１）　、４．６２（Ｉ　Ｈ、
ｔ　、　Ｊ　５．０Ｈｚ　、　Ｄ２０交換可能、　０１
−１　）　、　６４４（２Ｈ、ｓ　、　Ｄ２０交換可能
、２　Ｎ１（２）、８．（１７（Ｉ　Ｈ、ｓ　。

８−Ｈ）、及び８．５６（ＩＨ，ｓ、６　１−１）：観
測　ム４＋。

２７９　、　］　３２６　、０１２１．（１，Ｎ５０３
として２７９．１３３　Ｉ）。

実施例５２−アミノ−９−（３−ヒドロキシメチル−１１−メト
キシ力ルゼニルオキシプトー］−イル）プリン乾燥テトラヒドロフラン（３ｒｆＬ！、）中の２−アミ
ノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブド
ー１−イル）プリン（２３７■、１０ｍモル）の懸濁液
にｐ−）ルエンスルホン酸−水和物（０，２１ｙ　、　
１１．ｍモル）及びテトラメチルオルトカーゼネート（
０，５３ｍｌ　、　４．０　ｍモル）′ｆｆ：加え混合
物を１００分間攪拌した。水（０８ｒｎｔ）を加えそし
てさらに１５分後に溶液を水性重炭酸ナトリウムの添加
により中和した。溶媒を除去しそして残渣をクロロホル
ム・メタノール（３：］）により抽出した。溶媒を除去
しそして残渣をクロロホルム・メタノール（１０：］）
により溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィに
より精製して２−アミノ−９−（３−ヒドロキシメチル
−４−メトキシカルボニルオキシブト−１−イル）プリ
ンが得られそれは酢酸エチルによる餌料後白色の結晶状
固体として得られた。（６５■、２２％）（融点１２９
〜１３２°）。

ν（Ｋｌ（ｒ）　　３　４　４　０　　、　３　２　２
　０　　、　　］　　７　４　５　　。

ａｘ１６５０．１６１５．及び１５８０ｃｔｎ　、δｉ−１
［（０１）３）２ＳＯ）　１．７３（ＩＨ，ｍ、　３′
Ｈ）　、　１．８１　（２１＋。

ｍ、２’−ｆ（）３．４１（２Ｈ，ｔ　、ＪＦｌ、　］
Ｈｚ、Ｄ２０はｄ。

Ｃｌ−１２ｏＨを生ずる。　３．６８　（３Ｈ、ｓ　、
　０Ｈ６）、　４．（１−４、２（４Ｈ、ｍ　、　０１
（２０００及び１′−１＋３，４．６５（１Ｈ。

ｔ　、　Ｊ　５．２Ｈｚ、　Ｉ）２０交換可能、　ＯＨ
）、　６　ｔｌ　、１　（２Ｈ。

ｓ　、　Ｄ２０交換可能、　２　　Ｎｌ−１２）　、　
８．０６　（］）ｉ　、　ｓ　、　８−Ｈ）、及び８．
５５（ＩＨ，ｓ　、６−１−１月（蜆（ｔｌｌｊＭ−’
−。

２９５、　］　２８６　、０１２Ｈ４，Ｎ５０４として
２９５．１２８（１）。

実施例６２−アミノ−９−［２−（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキサン−５−イル）エチル〕プリンＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（３ｍｌ　）中の２−アミノ−９−（４
−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブドー１−イル〕
プリン（２４０ｍ９゜１．０ｍモル）の懸濁液にｐ−ト
ルエンスルホン酵−水和物（２１０’ｎ９　、１．１　
ｍモル）及び２，２−ジメトキシプロパン（０，６２ｍ
ｌ　、　５．０　ｍモル）を加え溶液を３０分間攪拌し
た。炭酸カリウム（１１０ｒＩ！９，０．８ｍモル）を
加え溶液をさらに３０分間攪拌した。水（１０献）−ｆ
ＭＩえそして溶ｆｉヲクロロホルム（３Ｘ　８　ｍｌ　
）により抽出した。有機層を合わせ、乾燥（硫酸マグネ
シウム）し溶媒を除去した。トルエン・エーテルにより
餌料すると白色の結晶状固体（２６２■、９４％）とし
て２−アミノ−９−［２−（２，２−ジメチル−１９、
う−ジオキサン−５−イル）エチル〕プリンが得られそ
れを酢酸エチル・ヘキサンにより再結晶した。

（２１６グ、７８％）（融点１１８〜１２００）。

λｍａｘ　（ＭｅＯＨ）　２２１　（２７、２００）　
、　２□ｉ４　（４，９２０）。

及び３０８（７，１３０）ｎｍ　：　＋’　　　（ＫＢ
ｒ）３４５０゜ｍａχ ３１４０、］６３５，１６１５，１５８０．及び１４３
５ｍ　。

δ１４（（ＣＩ）５）２８０〕１．２６　（３Ｈ、ｓ　
、　０Ｈ３）、　１．３３　（３１−Ｔ　、Ｓ。

ＣＨ３）、　１．５８（ＩＩ（、ｍ、３’　Ｈ）、　１
．７４（２Ｈ，ｑ、Ｊ７、　１ｌ−１ｚ　　、’２’−
Ｈ）　、　３．５４　（２［（、ｄｄ　、Ｊ　１１．８
Ｈｚ及びｓ、　５　Ｈｚ　、２　ｘ　Ｈ）　、３．７８
　（２Ｈ、ｄ　ｄ　ｌＪ　１１．８　ｆｉｚ及び４．４
Ｈｚ、２ｘＨｅ９）、４．０７（２Ｈ，ｔ、Ｊ７．２Ｈ
ｚ、１′−ＩＩ）。

６．４６　（２Ｈ、ｓ、　Ｄ２０交換可能、　２−　Ｎ
ｌ２）　、　８．０９（ＩＩ−１，ｓ　、８−ＩＩ）　
、及び８．５６（Ｉｌｌ、　ｓ　、６−Ｉｔ）：（実測
値；　０　＋　５６．　Ｑ　９　：　Ｈ＋　ｈｏｌ　：
　Ｎ　＋　２４８８チ。

Ｃｌ３１−１１９Ｎ５（乃とＬ７てＣ，５６３０；ＩＩ
、６９１　：Ｎ。

２５２５係）。

実施例７２−アミノ−９−（４−プロピオニルオキシ−３−プロ
ピオニルオキシメチルブト−１−イル）プリンＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｅ　）中の２−ア
ミノ−９−（ｌＩ−ヒドロキン−：（−ヒドロギシメチ
ルブトー］−イル）プリン（０２Ｊ　ｒ。

０、９　ｍモル）、４−ジメチルアミノピリジン（１０
ｍ９）及び無水プロピオン酸（０，６４ｍｌ　、　５．
０　ｍモル）の溶液全１６時間攪拌した。溶媒を除去し
残渣を水性重炭酸ナトリウムとクロロホルムとの間に分
配した。有様層全乾燥（硫酸マグネシウム）　Ｌ−溶媒
全除去した。残渣をクロロホルム、・メタノール（２０
：１）により溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィにより和製して２−アミノ−９−＜　、：ｌ　−フ
ロピオニルオキシ−３−プロピオニルオキシメチルブト
−１−イル〕プリン（１６０１η。

５］チ〕が得られそれを酢酸エチル・ヘキサンにより再
結晶した。（１１５１ｎ？、３７チ）（融点７７５〜７
９°）。

λｍａｘ　（ＥｔＯＨ）　２２２　（２７，３００）　
、　２４４　（５，０２０）　。

及び３０９（７，１１０）ｎｍ；νｍａｘ　（ＫＢｒ）
　３３９０　＋３２］０，１７３５，１６５０，１６０
５，１５８０，１５２５゜３４７５　、及び１４２５ｃ
Ｔｎ　；δＨ（ＣＤＣｌ２）　１．１４　（６Ｈ。

ｔ　、Ｊｌ、６Ｈ１，２ＸＯＨ！ｌ）、１．９６（３Ｈ
，ｍ、２’−Ｈ及び３’−１−１）　、　２．３４　（
４Ｈ，ｑ　、Ｊ７．６Ｈｚ　、　２ｘ（ＥＨ２０１−１
３）　。

４．１５　（４Ｈ、ｄ　、　Ｊ　５．５ｆ（ｚ　、　２
ＸＯＨ２０００）　、４．２１　（２Ｈ。

ｔ　＋　Ｊ　７．　ＯＨｚ　ｒ　］　’　Ｈ）　＋　５
０５　（２Ｈ＋　ｓ　＋　Ｄ２０交侯可能、２　　Ｎｌ
２）、７．７７（ＩＨ，ｓ、８　　Ｈ）、及び８６９（
ＩＨ，ｓ、６−Ｈ）；（観測栖３４９．１７５２．Ｃ１
６Ｈ２３Ｎ５０４として３４９．１７５１）。

９−（３−ヒドロキシメチル−４−モノメトキシトリチ
ルオキシブト−１−イル）−２−モノメトキシトリチル
アミノプリン（実施例８）及び９−　（ｌｌ−ヒドロキ
シ−３−ヒドロキシメチルブドー１−イル）−２−モノ
メトキシトリチルアミノプリン（実施例９）４−ジメチルアミノビリ・ジン（３０η）及びトリエチ
ルアミン（４，２ｍｅ　）　Ｑ含むＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（４０ｍｌ　）中の２−アミノ−９−（４−
ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブドー１−イル）プ
リン（２，３７ｆ、１０ｍモル）の懸濁液にＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（６ｏｒｎｅ）中の塩化モノメトキ
シトリチル（６，８Ｌ？、２２ｍモル）の溶液を４０分
かけて加えた。溶液をさらに４０分間攪拌しメタノール
（１ｍｅ）を加えそして溶媒を除去した。残渣をクロロ
ホルムに移しそして水及び希釈水性重炭酸ナトリウムに
より洗った。有機層を乾燥（硫酸マグネシウムンし溶媒
全除去した。残渣全クロロホルム・メタノール混合物（
４０：１〜６：］）により溶離するシリカゲルのカラム
クロマトグラフィにより精製した。

溶離してきた第一の生成物は９−（３−ヒドロキシメチ
ル−４−モノメトキシトリチルオキシブト−１−イル）
−２−モノメトキシトリチルアミ／　フＩＪンであり、
それはクロロホルム・メタノ−ル（４０：　］　）によ
り溶離する第二のシリカゲルカラムによりさらに精製し
そして無色の泡（３，３４ｒ。

・１３係）として得られた。

λｍａｘ　（Ｆ、ｔＯＨ）　２２７（４７，４００）及
び３１２（６，４５０）ｎｍ：ｖｍａｘ　（ＫＢｒ）　
　３４３０，１６１５，１５８０，１５１０゜１４９０
、及び１４１５Ｌ−ｒｎ　；δＨ〔（ＣＤ３）２８０３
１．３７（２Ｈ。

ｍ、２’−Ｈ）、１．４９（ＩＨ，ｍ、３’−Ｈ）、２
．８　２．９（２Ｈ。

ｍ、０１−＋２００）　、　３．２　３．４（２Ｈ，ｍ
、０Ｈ２０Ｈ）　、　３．６４（５Ｈ。

ｍ、ｌ’−ＩＩ及びＯＣＨ）、３．７３　（３Ｈ、ｓ　
、　０ＣＨ３）、４．４０（１Ｈ、ｔ　、　Ｊ　５．Ｏ
Ｈｚ　、　Ｉ）２０＋′換可能、　０１−１　）　、　
６．７−７．４（２８Ｈ、ｍ　、　Ａｒ　Ｈ）　、　７
．４６　（］　）ｆ　、　ｓ　、　Ｄ２０交換可能。

２−ＮＨ）　、　７．８８　（Ｉ　Ｈ、ｓ　、　８−Ｈ
）　、及び８．５３　（１［−１。

ｓ、６１（）：（実測値；　Ｃ，７７，２８；Ｈ，６，
２７：Ｎ。

８９１１係、Ｃ３ｏＨ４７Ｎ５０４としてＣ，７６８０
；Ｈ，６０６；Ｎ、８．９６％）溶離してきた第二の生成物は９−（ｌｌ−ヒドロキシ−
３−ヒドロキシメチルブドー１−イル）−２−モノメト
キシトリチルアミノプリンであり、それはエーテルによ
る餌料及び濾過後白色の結晶状固体（２０７り、４１チ
）（融点１８１〜１８３°）として得られた。

λｍａｘ　（Ｅｔ０＋−１）　２２７　（３ａＯＯＯ）
及び３１２（ａ７８０）ｎｍ；ν　　（Ｋｎｒ）３３９
０．ＩＦ＋１５，１５８０゜ａｘ１５２５．１５１０，１４９０．及び］　４２　ｏｃｍ
　　；’ＩＩ［（ＣＤ３）２８０〕１．３０（ＩＨ，ｍ
、３’　Ｈ）、１．３９（２Ｈ。

Ｑ　＋　Ｊ　６８１１ｚ　ｌ　２　’　　１句、３，１
５　３．３５ＬＩ１１．ｍ、２ｘ４’Ｈ）　、　３．７
０（３１−１，ｓ　、０ＣＩ−１３）　、３．７６（２
１−１，ｔ、Ｊ７．２Ｈｚ　、　］’　　Ｈ）　、４．
３３（２）１．　ｔ　、Ｊ５．］１−１ｚ　、Ｉ）２０
’Ｃ換可能＋　２ｘ０１（）　、６８７．４　（１４１
−１、ｒｎ　、Ａｒ　ＩＩ）。

７、５２　（］　ＩＨ、ｓ　、　Ｉ）２０交換可能＋　
２−Ｎ１−１）　、　７．ｇ７（ｌＦｌ、　ｓ　、Ｈ−
Ｉ−■）　、及び８．５２（ＩＨ，ｓ、６−Ｈ）：（実
測値；　Ｃ，７０４９；Ｈ，６，２４；Ｎ、１３１１］
係。

Ｃ３ｏＩ−１３１Ｎ５０３としてＣ！、７ｔ１７］；Ｉ
Ｉ、６］３；Ｎ。

１３７４チ）。

実施例１０２−アばノー９−（４−ブチリルオキシー：３−ヒドロ
キシメチルブドー１−イル）プリンＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５ｍｌ　）中の９−（３−ヒドロキシメチ
ル−４−モノメトキシトリチルオキシブト−１−イル）
−２−モノメトキシトリチルアミノプリン（０，７０？
　、　０．９　ｍモル〕及び１１−ジメチルアミノピリ
ジン（１０■）の溶液へ無水酪酸（０，２９ｄ　、　１
．、８　ｍモル）を加え溶液全１５分間攪拌した。メタ
ノール（１ｍｌ　）を加えそして溶媒を除去した。残渣
を８０％酢酸（９ｍｌ　）に移しそして溶液を３０分間
７０°で攪拌した。水（２ｍｇ）？カロえそして溶液を
ヘキサン（２ｘ１０ｍ１）により抽出した。水性層を保
持しそして溶媒を除去した。残渣を飽和水性重炭酸す）
　ｌ）ラムとクロロホルムとの間に分配しそして有機層
を乾燥（硫酸マグネシウム）しそして溶媒を除去した。

残渣をクロロホルム・メタノール（１６：１）により溶
離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製
して２−アミノ−９−（４−ブチリルオキシ−３−ヒド
ロキシメチルブ）−］−イル）プリンが得られ、それは
メタノールによる餌料後白色の結晶状固体として得られ
た。（１８８■、６８％）（融点１２５〜１２７’）。

λ　　（ＭｅＯＨ）２２２（２７，６００）、２４３（
４，８３０）。

及び３０８（６，９５０）ｎｍ；ｖｍａｘ　（ＫＢｒ）
　３１９０　＋１７３０．１６４０，１６２０．及び１
５８（１ｃｍ　　、　　δＩＩＣ（ＣＤ３）２８（））
０８５　（３’、！−１、ｔ　、　Ｊ　７１Ｉ　１−１
ｚ　、　ＯＩＬ、）　、　１．５０（２１（、セクステ
ット、Ｊ　７．３Ｈｚ　、Ｃｌ−１２ＣＨ２ＣＨ３）、
１６８（１）−１，ｍ、３’−Ｈ）、１８２（２Ｈ，ｍ
、２’−Ｌｌ）、２．２３（２Ｈ、ｔ　　、　　Ｊ　　
　７，４Ｈｚ、　　０ＴＴ２ＣＨ２Ｃ！１（３）　　、
　　３．４　２　　（２１（、電　。

Ｊ　５．２　Ｈｚ　、　Ｄ２０交換けｄ　、　ｌＩ２０
Ｈを生ずる。３．９５−４、］　（２Ｈ、Ａ、ＢＸ　、
　ＪＡＢ　１１．０１（ｚ　、　ＪＡ、Ｘ＝ＪＢＸ　５
．８１１ｚ　。

０Ｈ２０００）　　、４．１２　（２ｔ−Ｔ、　ｔ　、
　Ｊ　７．３Ｈｚ　、　］’　　１−１）　。

４．６２　（ＩＨ、ｔ　、　Ｊ　４−９　Ｈｚ　、　１
）２０交換可ｔ　、　ｏｌｌ）６．４４　（２Ｈ、ｓ　
Ｄ２０交換可能、　２−ＩＨ２，８，０６（ＩＩ−１，
ｓ　、８−Ｈ）　、及び８．５６　（ＩＨ，ｓ、６−Ｈ
）　：（実測値；　０，５４４］；Ｈ，６９１；Ｎ、２
２７０％。

０１４１４２１　Ｎ５０３としてＣ，５４７］：Ｈ，６
，８９：Ｎ。

２２７９チ）。

実施例１１２−アミノ−９−（４−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロ
キシメチルブドー１−イルンプリンＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５Ｔｎり中の９−（３−ヒドロキシメチル
−４−モノメトキシトリチルオキシブト−１−イル）−
２−モノメトキシトリチルアミノプリン（０，７ＯＳ’
　、　０．９　ｍモル）及び・Ｉ−ジメチルアミノピリ
ジン（１０■）の溶液に無水安息香酸（０，６１？　、
　２．７ｍモル）を加え溶液を１時間攪拌した。メタノ
ール（１−）を加え溶媒を除去した。残渣を８０％酢酸
（９−）に移しそして溶液を２０分間８０°で攪拌した
。水（３ｍ／）を加え溶液をヘキサン（２Ｘ　１０ｔｌ
りにより抽出した。水性層を保持し溶媒を除去した。残
渣を飽和水性重炭酸ナトリウムとクロロホルムとの間に
分配し有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し溶媒を除去
した。残渣をクロロホルム・メタノール（１４：１）に
より溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィによ
り精製して２−アミノ−９−（４−ベンゾイルオキシ−
３−ヒドロキシメチルブドー１−イル）プリンが得られ
それはメタノールによる餌料後白色の結晶状固体として
得られた。（２３５η、７６チ）（融点１１６〜１１８
°）。

λ　　（ＭｅＯＨ）　２２３　（３ａ７００　）及び３
０９　（６，６８０）ｎｍ；　　νｍａｘ　（ＫＢｒ）
３３２０，１７］０，１６１０．及び１５８０ｃｍ　　
δＨＣ（ＣＤ３）２８０）　１．８３　（１１（、ｍ　
、　３’−１−１）。

１．９３（２Ｈ，ｑ、Ｊ７．１ｌ−Ｔｚ　　、２’−Ｉ
＋）、３．５２（２１１，ｔ。

Ｊ　５．３　Ｈｚ　、　Ｉ）２（’）　’９換はｄ、　
ＣＨ２０１１を生ずる＋４１！、ＩＪ５．２　Ｈｚ　、
　Ｄ２０交換可能、　ＯＨ）　、　６．４３　＜　２１
−１１８　ＩＤ２０交換可能、２　　Ｎ＋−１２）　、
７５　７９　（５Ｈ、ｍ　、　Ｃ！６１１５）。

８．１０（］Ｈ，ｓ、８−Ｈ）、及び８．５５　（Ｈｌ
　、　ｓ　、　６−Ｈ）；（実測値：　Ｃ，５９２０；
Ｈ，５，６３：Ｎ、２０８２係。

０１７１］１９Ｎ５０３としてＣ，５９８１：Ｈ，５，
６１：Ｎ。

２０５２％）。

実施例１２２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブドー１−イル）プリン４′−ホスフェートピリジン（２−）中のオキシ塩化燐（０，］　Ｏｍｅ。

１．１ｍモル）の水冷溶液にピリジン（２−）中の９−
（３−ヒドロキシメチル−４−モノメトキシトリチルオ
キシブチ−１−イル）−２−モノメトキシトリチルアミ
ノプリン（０，７８ｆ’、１．０ｍモル）の溶液を１５
分かけて滴下した。溶ＫＩｊを０°で５分間次に室温で
３０分間攪拌した。溶液を水＜”Ｉｍｅ）中の重炭酸ナ
トリウム（０，５！ｉ’　、　６．０　ｍモル）の溶液
に滴下した。溶媒全除去しそして残渣ｅ８０４酢酸（１
０ｍりに移しそして溶液を２５分間７０で攪拌した。溶
媒を除去し残渣を水に移しアンモニアの添加によりｐＨ
６にした。溶液をクロロホルムにより２回抽出し溶媒を
除去した。残渣を酢酸アンモニウム中の３チメタノール
緩衝液（ｐＨ４，５゜５０ｍＭ）により溶離する０１８
逆相μｍゼンダバツク（Ｂｏｎｄａｐａｃｋ）カラムの
高圧液体クロマトグラフィにより精製して吸湿性の白色
粉末（８５〜、２５チ〕として２−アミノ−９−（４−
ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブドー１−イル）プ
リ７４′−ホスフェートを得た。

福８ｘ（Ｈｚ０）　２２０　、２４１　、及び３０３　
ｎｍ　；νｍａｘ（ＫＢｒ）３４１０，１６６０，１６
２０．及び１５８０．．１δ１−、［（ＣＤ３）２８０
：１１．５７　（ＩＨ，ｍ、　３’−Ｈ）　、　１．７
７（２Ｈ。

ｍ、　２’−Ｈ）　、　３．３７（２Ｈ，ｄ　、Ｊ４．
４Ｈｚ　、０Ｈ２０１−１）。

３．７７（２＋（、ｔ　、Ｊ５．６Ｈｚ　、０Ｈ２０Ｐ
）　、４．１２（２Ｈ，ｔ　。

Ｊ７．４ｌ−Ｔｚ　、　］’−Ｈ）　、　６．４８（２
Ｈ，ｓ　、Ｄ２０交換可能。

２−Ｎ１−１２）　、８．０８　（ｌｌ−１、ｓ　、　
８−Ｈ）　、及び８．５４　（Ｉｌｌ。

ｓ、６−Ｈ）＋（実１ｉ１１＋値：　Ｃ，３５，５３；
ｊ−Ｔ、５．９３：Ｎ。

２２２４係、Ｃ４゜Ｈ１６Ｎ５０５Ｐ、　（１，５ＮＮ
、、　、　Ｈｚ０としてＣ１３４９４：Ｉ−１，５，７
２；Ｎ、２２４１係）。

実施例１３２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒ］−″ロキ
シメチルブトー１−イル）プリン　・ＨＩ：、ビーホス
フェートピリジン（２ｍＦ　）中のオキシ塩化燐（９３μｔ。

１．０ｍモル〕の水冷溶液にピリジン（４−）中の９−
　（ｌｌ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブドー１
−イル）−２−モノメトキシトリチルアミノプリン（０
，ｌｌ　６　ｆ　、　０．９　ｍモル）の溶液を４５分
かけて滴下した。溶液を室温でさらに２０分間借押し次
に水（６−）中の重炭酸すｌ・リウム（（）３４Ｓ’、
４．０ｍモル）の溶液へ滴下した。溶媒を除去し残渣全
８０チ酢酸（９ｍｅ　）に移しそして溶液を２５分間７
００で（１）拌した。溶媒を除去し残渣を水に移しアン
モニアの添刀口によりｐｌ−Ｔ　６とした。溶液をクロ
ロホルムにより２回抽出し溶媒を除去した。

殉情を酢酸アンモニウム中の１１　％メタノール緩衝液
（ｐＨ４，５、５０ｍＭ）により溶離するＣ１８逆相μ
−Ｎンダバツクカラムの標品高圧液体クロマトグラフィ
によ妙精製して白色の粉末（２２５ｍＦ、７５チ）とし
て２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ
メチルブドー１−イル）ブリ７４′：ｌｌ“−ホスフェ
ートを得た。

λｍａｘ　（Ｈ２Ｏ）　２２０　、２４２　、及び３０
３ｎｍニジｍａｘ（ＫＪｌｒ）２９００−３２００（ｂ
ｒ）、］７０５，１６１５．及び１５８０ｃｍ　　；δ
ＨＣ，（Ｏ１２）２ＳＯ’ｌｌ　１．６３　（１）１　
、　ｍ　、　３’−Ｈ）　、　１．７４　（２Ｈ，ｑ　
、Ｊ７．ＯＨｚ　、　２’−Ｈ）　、３．８０（２１−
１゜Ｑ　、　Ｊ　９．２Ｈｚ、　２ｘｌ−１ａｘ）　、
　３．９８（２Ｈ、ｄｄｄ　、　Ｊ　１４．３，１０．
９゜及び３．５Ｈ２，２ｘｌ−１ｅ９）　、４．０８（
２Ｈ，ｔ　、Ｊ７．１１−１２．１’−Ｈ）、６．５１
（２１−１，ｓ、１）２０　交換可能、　２−ＮＨ２）
　。

８．１０　（１１（、ｓ　、　８−Ｈ）　、及び８．５
６（ＩＨ，ｓ、６−トＩ）；（実測値；　Ｃ，３６，４
１：ｌＩ、　５．１８　：Ｎ、　２２３８チ。

Ｃ１ｏｌ（１４Ｎ５０４１）、　（１，３ＮＨ５、１，
、５Ｈ２Ｏとして０，３．６．２５；ＩＩ　、　５１１
５　；Ｎ　、　２２４０％）。

〔効果〕

生物学的データ２−アミノ−９−（４−ヒＰロキシー３−ヒドロキシメ
チルブドー１−イル）プリンのキサンヂンオキシダーゼ
触媒化酸化２−アミノ−９−（ｌＩ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ
メチルブドー］−イル）プリン（０，５ｍＭ　。

０、７　ｍ／　；　ｐＨ７）の水溶液にウシの乳のキサ
ンチンオキシダーゼ（２０μｔ、０４単位）を加えた。

溶解した大気中の酸素を電子受容体として働くようにさ
せ紫外線スペクトルの変什を測定１〜だ。・１分後２５
％の転換が生じ２５時間後転換は殆んど完全であった。

酸化生成物はその紫外線スペクトル及びＨＰ　Ｌ　Ｃ保
持時間により９−　（ｌｌ−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチルブドー１−イル）グアニンと確認された。

〔同シ条件下のキサンチンオキシダーゼによる９　−（
４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブドー１−イル
）グアニンのインキュベーションは２時間かけても変什
を生じさせなかった。〕０　マウスにおける２−アビノ
ー９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブドー
１−イル）プリン及び２−アミノ−９−（４−アセトキ
シ−３−アセトキシメチルブト−１−イル〕プリンの経
口吸収及び９−　（ｌｌ−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ
メチルブドー１−イル）へのそれらの転換ユ支２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブドー１−イル）プリン、２−アミノ−９−（４−
アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル）プ
リン及び９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル
ブドー１−イル）グアニン全経口剤（１％カルボキシメ
チルセルロース０１−中の０．２　ｍモル／に２）によ
り２０ｒのメスのバルブ／Ｃマウス（１８時間絶食させ
た）に、　　投与した。１５分、６０分及び１８０分後
、血液をヘパリン化針を用いて心臓穿刺により各時点で
３匹のマウスから採取した。各時点の等しい量を集めそ
して等容量の１６％トリクロロ酢酸を刃口えた。遠心分
離（３５０（１）して沈でんした蛋白を除き０．５−の
上澄液を直ちに０．１−の飽和重炭酸ナトリウム溶液へ
加えそして得られた混合物を高速液体クロマトグラフィ
により分析するか又は分析＠ＶＣ−２０℃で貯積した。

結果投与後の時点における血液中の９＝（４−ヒドロキシ−３−ヒＰ口投与化付物　キシメチルブト−１−イルングア代理人　
弁理士　秋　沢　政　光他１名

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ独立して水素、アシ
ル又はホスフェートであつて、Ｒ＿１又はＲ＿２の一つ
がホスフェートのとき他は水素であり；又はＲ＿１及び
Ｒ＿２は一緒に結合して環状アセタール基、環状カーボ
ネート基又は環状ホスフェート基を形成する）の化合物
又はその塩。
（２）Ｒ＿１及びＲ＿２が水素である特許請求の範囲第
（１）項記載の化合物。
（３）Ｒ＿１及び／又はＲ＿２がアシル基であつて、基
Ｒ＿１Ｏ−及び／又はＲ＿２Ｏ−が製薬上許容しうるエ
ステル基である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物
。
（４）アシル基Ｒ＿１及び／又はＲ＿２が基▲数式、化
学式、表等があります▼（式中Ｒ＿３はＣ＿１＿〜＿６
アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ又は置換されてい
てもよいアリールである）である特許請求の範囲第（３
）項記載の化合物。
（５）Ｒ＿１及びＲ＿２が一緒に結合して基＜Ｃ＝０、
＜Ｐ（Ｏ）ＯＨ又は＜Ｃ（Ｃ＿１＿〜＿３アルキル）＿
２を形成する特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（６）Ｒ＿１及びＲ＿２が＜Ｃ（ＣＨ＿３）＿２基とし
て一緒に結合された特許請求の範囲第（５）項記載の化
合物。
（７）Ｒ＿１又はＲ＿２の一つがホスフェートでありそ
して他が水素である特許請求の範囲第（１）項記載の化
合物。
（８）２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロ
キシメチルブト−１−イル）プリン；２−アミノ−９−
（４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イ
ル）プリン；２−アミノ−９−（４−アセトキシ−３−ヒドロキシメ
チルブト−１−イル）プリン；２−アミノ−９−（３−ヒドロキシメチル−４−メトキ
シカルボニルオキシブト−１−イル）プリン；２−アミノ−９−〔２−（２，２−ジメチル−１，３−
ジオキサン−５−イル）エチル〕プリン；２−アミノ−
９−（４−プロピオニルオキシ−３−プロピオニルオキ
シメチルブト−１−イル）プリン；２−アミノ−９−（４−ブチリルオキシ−３−ヒドロキ
シメチルブト−１−イル）プリン；２−アミノ−９−（４−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロ
キシメチルブト−１−イル）プリン；２−アミノ−９−
（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルブト−１−イ
ル）プリン４′−ホスフェート；２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメ
チルブト−１−イル）プリン４′：４″ホスフェート；及びその製薬上許容しうる塩から選ばれる特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
（９）（ａ）Ｒ＿１及びＲ＿２が水素の場合には式（I
I）▲数式、化学式、表等があります▼（II）の化合物を加水分解するか、（ｂ）Ｒ＿１及びＲ＿２がアシルであるか又は一緒に結
合して環状カーボネートを形成する場合には式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）（式中Ｒ＿４及びＲ＿５は同一又は異るアシル基である
か又はＲ＿４及びＲ＿５は一緒に結合して環状カーボネ
ート基を形成する）の化合物を還元するか、又は（ｃ）Ｒ＿１又はＲ＿２の一つがホスフェートであるか
又はＲ＿１及びＲ＿２が一緒になつて環状ホスフェート
を形成する場合には式（ＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）（式中Ｒ＿７は保護基でありそしてＲ＿８及びＲ＿９は
水素であるか又はＲ＿８又はＲ＿９の一つが水素のとき
保護基である）の化合物をホスホリル化し、次に必要ならば生成物から
保護基を除去するかの何れかよりなり；そして次にもし所望ならば下記の工程（ｉ）基Ｒ＿１及び／又はＲ＿２を他のかかる基に転換
するか、（ｉｉ）生成物が塩のとき遊離塩基又はその異つた塩を
形成するか、（ｉｉｉ）生成物が遊離塩基のときその酸付加塩を形成
するか、又は（ｉｖ）生成物がホスフェート基を含むときその塩を形
成するかの一種以上を行う特許請求の範囲第（１）項に規定された式（ I ）の化
合物を製造する方法。
（１０）製薬上許容しうる担体と組合わさつた特許請求
の範囲第（１）項記載の式（ I ）の化合物よりなる製
薬組成物。
（１１）活性のある治療物質として用いられる特許請求
の範囲第（１）項記載の式（ I ）の化合物。
（１２）ヒト又はヒト以外の動物のウィルス感染の治療
に用いられる特許請求の範囲第（１）項記載の式（ I
）の化合物。
（１３）有効且つ非毒性の量の式（ I ）の化合物又は
その製薬上許容しうる塩を動物に投与することよりなる
ヒト又はヒト以外の動物のウィルス感染を治療する方法
。
（１４）ウィルス感染の治療に用いられる医薬品の製造
における特許請求の範囲第（１）項記載の式（ I ）の
化合物の用途。