FI87564C - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt purinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt purinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI87564C FI87564C FI875059A FI875059A FI87564C FI 87564 C FI87564 C FI 87564C FI 875059 A FI875059 A FI 875059A FI 875059 A FI875059 A FI 875059A FI 87564 C FI87564 C FI 87564C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- therapeutically active
- ch3cooch2
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- WJOWACPJSFGNRM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminopurin-9-yl)ethyl]propane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC=C2N=CN(CCC(CO)CO)C2=N1 WJOWACPJSFGNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000745970 Bos taurus Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXPSHSVVYGZKAV-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)butyl] acetate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1Cl KXPSHSVVYGZKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- -1 methylbut-1-yl Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/007—Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 87564
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen puriinijohdannaisen valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisen puriinijohdannaisen tai sen suolan valmistamiseksi, jolla on virustenvastaista aktiivisuutta.
Seuraavan kaavan (A) mukainen yhdiste 9-(4-hydroksi-3-10 hydroksimetyylibut-l-yyli)-guaniini (y\ ' TST^ NH, (A) 20 | (ch2)2
0 - CH2 - CH - CH2 - OH
25 on julkaistu julkaisussa Synthetic Communications, 2(6), 345-351 (1972), mutta mainitussa julkaisussa tälle yhdisteelle ei ole esitetty farmaseuttista aktiivisuutta. Tämän jälkeen on osoitettu, että kaavan (A) mukaisella yhdisteellä on farmaseuttista aktiivisuutta, ja tämä on esitetty EP-pa-30 tenttihakemusjulkaisussa 0 141 927.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti on valmistettu kaavan (A) mukaisen yhdisteen analogi, jolla on käyttökelpoisia oraalisia absorptio-ominaisuuksia ja joka muuttuu in vivo kaavan 35 (A) mukaiseksi yhdisteeksi, jolla on virustenvastaista ak tiivisuutta.
Esillä oleva keksintö koskee näin ollen menetelmää terapeuttisesti aktiivisen puriinijohdannaisen valmistamiseksi, jol-40 la on kaava 2 87564 <”Χλ ^Ι'Τ ΝΗ, (I) ( CH;, ) / 10 CH .COOCH ,-CH-CHyOOCCH ( tai sen suolan valmistamiseksi.
15 Tämä kaavan (I) mukainen yhdiste on erityisen edullinen kaavan (A) mukaisen yhdisteen pro-drug-yhdiste ja osoittaa huomattavasti korkeamman konsentraation veressä kuin kaavan (A) mukainen yhdiste.
20 Kaavan (I) mukainen yhdiste esiintyy kahdessa enantiomeeri-sessä muodossa. Esillä olevan keksinnön piiriin kuuluu molempien enantiomeerien valmistus eristetyssä muodossa tai seoksena .
25 Kaavan (I) mukainen yhdiste voi olla kiteisessä muodossa tai hydraatteina, ja molempien muotojen valmistus kuuluu keksinnön piiriin.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen suolat ovat mieluummin farma- 30 seuttisesti hyväksyttäviä suoloja, mutta ei-farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat kuuluvat myös esillä olevan keksinnön piiriin, koska no ovat välivaiheina käyttökelpoisia, kun valmisteitaan farmaseuttisesti, hyväksyttäviä yhdisteitä.
35 Esimerkkejä kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat happoadditiosuolat, joita muodostetaan farmaseuttisesti, hyväksyttävän hapon, kuten esimerkiksi suolahapon, ortofoslorihapon tai rikkihapon kanssa.
Keksinnön mukaisesti valmistetu yhdisteet ovat potentiaalisesti käyttökelpoisia hoidettaessa infektioita, joita ovat aiheuttaneet herpes-virukset, kuten esimerkiksi herpes i 40 3 B 7 δ 6 4 simplex -tyyppi 1, herpes simplex -tyyppi 2 sekä varicella zoster -virukset.
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan keksinnön mukaisesti 5 valmistaa siten, että pelkistetään yhdiste, jolla on kaava
Cl 10 Jk { jfji 15 (VIII) (CH2)2 CH3COOCH2-CH-ch2oocch3 20 ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolaksi.
Pelkistys suoritetaan mieluummin katalyyttisesti käyttämällä 25 palladiumia hiilen pinnalla sekä hydrolysoimalla tämän jälkeen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, joka hydrolyysi voidaan sopivasti suorittaa suoraan reaktiotuotteen seokselle.
Kaavan (VIII) mukainen yhdiste voidaan valmistaa käsitte-30 lemällä yhdistettä, jolla on kaava (V)
” cA
'Ν'" Ti NH9 (V) :40 |
H
yhdisteellä, jolla on kaava (X) 45 CH,C00CH9 \ CH (CM,) -, 7. (X) / ch3cooch2 4 87564 jossa Z on poistuva ryhmä, kuten esimerkiksi Cl, Br tai I, mieluummin Br.
Kaavan (V) mukainen yhdiste on tunnettu yhdiste.
5
Kaavun (X) mukainen yhdiste, jossa Z on bromi, voidaan valmistaa bromaamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste ch3cooch2 10 \ CH-(CH2)2-OH (XI) / ch3cooch2 15 mieluummin käsittelemällä sitä hiilitetrabromidilla sekä trifenyylifosfiinilla jossain orgaanisessa, aproottisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa.
Kaavan (X) mukaisia yhdisteitä, joissa Z on Cl tai I, voi-20 daan valmistaa analogisella tavalla.
Kaavan (XI) mukainen yhdiste voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 25 (C2H5OC)2CH2 + Br(CH2)2 0Rg -> (C2H5OC) 2CH (CH2) 2OR6 0 O LiAlH4 30 CH3C00CH2 CH.C0C1 \ CH-(CH2)2OR6 <- (HOCH2)2CH(CH2)2OR6 35 / ch3cooch2 tai (XII) (CH3C0)20 40 CH3C00CH2 \
CH- (CHo) 20H
/ 45 CH3COOCH2 (XI) 5 H 7564 jossa kaaviossa Rg on poistettavissa oleva, suojaava ryhmä.
Sopiva Rg on ryhmä, joka voidaan poistaa hydrolyysin tai hydrogenolyysin avulla.
5 R6 on mieluummin ryhmä, joka voidaan poistaa hydrogenolyysin avulla, se on esimerkiksi bentsyyli. Tämä ryhmä voidaan poistaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi käyttämällä vetyä palladium/hiili-katalysaattorin läsnäollessa.
10
Seuraava esimerkki valaisee keksintöä.
Esimerkki 9-(4-asetoksi-3-asetoksimetvylibut-l-wli)-2-aminopuriini 15
Suspensiota, jossa oli 9-(4-asetoksi-3-asetoksimetyyli-but-l-yyli)-2-amino-6-klooripuriinia (0,36 g, 1,0 mmoolia) sekä l0-%:ista palladiumia hiilen pinnalla (30 mg) metano-lissa, joka sisälsi ammoniumformaattia (400 mmoolia, 10 ml), 20 palautusjäähdytettiin 30 minuutin ajan. Seoksen annettiin jäähtyä, se suodatettiin, ja liuotin poistettiin. Jäännös otettiin veteen, ja liuos uutettiin kahdesti kloroformilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja liuotin poistettiin, jotta saatiin 9-(4-asetok-25 si-3-asetoksimetyylibut-l-yyli)-2-aminopuriinia (0,29 g, 90 %). Etyyliasetaatti-heksaanista suoritettu uudelleenki-teytys antoi valkoisia, hohtavia levyjä (0,25 g, 78 %) sp. 102- 104°C; X maks. (MeOH) 222 (27500), 244 (4890) ja 309 (7160)nm; v maks. (KBr) 3340, 3170, 1745, 1730, 1660, 1615 30 ja 1580 cm'1; δΗ (CDC13) 1,90-2,05 (3H, m, 2'-H ja 3'-H), 2,07 (6H, s, 2 x CH3), 4,15 (4H, d, J 5,2 Hz, 2x4'-H), 4,21 (2H, t, J 7,2Hz, 1'-H), 5,16 (2H, br s, 2-NH2), 7,79 (1H, s, 8-H), ja 8,70 (1H, S, 6-H); (Määritetty: C, 52,10; H, 6,00; N, 21,49 %. C14H19N504 edellyttää C, 52,33; H, 5,96; N, 35 21,79 %).
6 87564
Biologiset tiedot
Seuraavassa on esitetty biologisia tietoja tarkoituksella verrata keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä aikai-5 semmin tunnettuun yhdisteeseen, 9-(4-hydroksi-3-hydroksime-tyylibut-1-yyli)guaniini, joka on keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen metaboliitti ja jolla on tämän selityksen sivulla 1 esitetty kaava (A).
10 Ksantiinioksidaasin katalysoima 2-amino-9-(4-hydroksi-3-hydroksimetyylibut-l-vvli)puriinin hapetus_ 2-amino-9-(4-hydroksi - 3-hydroksimetyyli-1-yyli)puriinin vesiliuokseen (0,5 mmoolia, 0,7 ml; pH 7) lisättiin härän 15 ksantiinioksidaasia (20 μΐ, 0,4 yksikköä). Liuennut ilmakehän happi toimi elektroniakseptorina, ja UV-spektrin muutokset mitattiin. 4 minuutin kuluttua oli tapahtunut 25-%:inen muutos, ja 2,5 tunnin kuluttua muutos oli oleellisesti täydellinen. Hapetustuote identifioitiin 9-(4-hydroksi-3-hydr-20 oksimetyylibut-1-yyli)guaniiniksi UV-spektrinsä ja HPLC-re-tentioajan perusteella.
(9-(4-hydroksi-3-hydroksimetyylibut-1-yyli)guaniinin inku-bointi ksantiinioksidaasin kanssa identtisissä olosuhteissa 25 ei saanut aikaan mitään muutosta yli kahden tunnin mittaisen jakson aikana.) 2-amino-9-(4-asetoksi-3-asetoksimetyylibut-1-yyli)puriinin absorptio suun kautta sekä sen muuttuminen 9-(4-hydroksi-30 3-hydroksimetyylibut-1-yyli)guaniiniksi hiirellä_
Menetelmä 2-amino-9-(4-asetoksi-3-asetoksimetyylibut-l-yyli)puriinia sekä 9-(4-hydroksi-3-hydroksimetyylibut-1-yyli)guaniinia 35 annettiin suun kautta letkun avulla (0,2 mmoolia/kg, 0,1 ml:ssa l-%:ista karboksimetyyliselluloosaa) 20 g:n painoisille, naaraspuolisille Balb/C-hiirille, jotka olivat paastonneet 18 tuntia. 15, 60 ja 180 minuuttia myöhemmin otet- 7 37564 tiin verta kolmelta hiireltä sydänpunktion avulla hepa-rinoituja ruiskuja käyttäen. Kunakin ajankohtana otettua verta koottiin yhteen yhtä suuret erät ja niihin lisättiin kuhunkin yhtä suuri tilavuus 16 %:ista trikloorietikkahap-5 poa. Sentrifugoinnin jälkeen (8 500 x g), joka suoritettiin saostuneiden proteiinien poistamiseksi, 0,5 ml supernatant-tia lisättiin välittömästi 0,1 mlraan kyllästettyä natrium-bikarbonaattiliuosta, ja syntyvä seos analysoitiin korkea-painenestekromatografiän avulla tai säilytettiin -20°C:ssa 10 ennen analyysiä.
Tulokset
Annosteltu yhdiste 9-(4-hydroksi-3-hydroksimetyyli- but-1-yyli)guaniinin konsentraa- 15 tio (μg/ml) veressä ilmoitettuina ajankohtina annostelun jälkeen 15 min 1 h 3 h 9-(4-hydroksi-3-hydroksi-20 metyylibut-1-yyli)guani- niini 1,3 1,0 0,4 2-amino-9-(4-asetoksi-3 -asetoksimetyylibut-1-yyli)- puriini 18,7 4,3 0,3 25
Edellä esitetyt biologiset tiedot osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste antaa yllättävän korkean kon-sentraation veressä verrattuna 9-(4-hydroksi-3-hydroksime-tyylibut-1-yyli)guaniiniin.
Claims (3)
- 8 87564 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen puriinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 CU (I) 15 (CH2)2 CH3COOCH2-CH-ch2oocch3 20 tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että pelkistetään yhdiste, jolla on kaava Cl
- 25 I (X i 30 (VIII) (CH2)2 : CH3COOCH2-CH-CH2OOCCH3 . 35 ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolaksi. 9 8 7 564 Förfarande för framställning av ett terapeutiskt aktivt pu-rinderivat med formeln 5 OQ (I) (CH2)2
- 15 CH,COOCH2-CH-CH2OOCCH2 eller ett. sait. därav, kännetecknat av att en förening med formeln 20 C 1 /N\ /Αχ 25 // \\χ NH2 (VI11) 30 (CH2)2 ch3cooch2-ch-ch2oocch3 55 reduceras, och, om sä önskas, överförs den erhällna för-eningen tili ett sait.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848423833A GB8423833D0 (en) | 1984-09-20 | 1984-09-20 | Compounds |
| GB8423833 | 1984-09-20 | ||
| GB858510331A GB8510331D0 (en) | 1985-04-23 | 1985-04-23 | Compounds |
| GB8510331 | 1985-04-23 | ||
| GB858520618A GB8520618D0 (en) | 1985-08-16 | 1985-08-16 | Compounds |
| GB8520618 | 1985-08-16 | ||
| PCT/GB1986/000153 WO1987005604A1 (en) | 1984-09-20 | 1986-03-17 | 2-aminopurine derivatives and process for their preparation |
| GB8600153 | 1986-03-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875059A0 FI875059A0 (fi) | 1987-11-16 |
| FI875059A FI875059A (fi) | 1987-11-16 |
| FI87564B FI87564B (fi) | 1992-10-15 |
| FI87564C true FI87564C (fi) | 1993-01-25 |
Family
ID=27262464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875059A FI87564C (fi) | 1984-09-20 | 1987-11-16 | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt purinderivat |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0182024B1 (fi) |
| JP (2) | JPS6185388A (fi) |
| KR (1) | KR930006349B1 (fi) |
| AT (1) | AT389118B (fi) |
| AU (1) | AU589371B2 (fi) |
| BG (1) | BG61493B2 (fi) |
| CA (1) | CA1262899A (fi) |
| CY (1) | CY1747A (fi) |
| CZ (1) | CZ283721B6 (fi) |
| DE (1) | DE3582399D1 (fi) |
| DK (1) | DK167019B1 (fi) |
| ES (1) | ES8703876A1 (fi) |
| FI (1) | FI87564C (fi) |
| GR (1) | GR852272B (fi) |
| HK (1) | HK128693A (fi) |
| HU (1) | HU198934B (fi) |
| IE (1) | IE58141B1 (fi) |
| MX (1) | MX165116B (fi) |
| MY (1) | MY102473A (fi) |
| NL (1) | NL960006I2 (fi) |
| NO (1) | NO167572C (fi) |
| NZ (1) | NZ213528A (fi) |
| PT (1) | PT81160B (fi) |
| WO (1) | WO1987005604A1 (fi) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8406538D0 (sv) * | 1984-12-21 | 1984-12-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of purine |
| GB8628826D0 (en) * | 1986-12-02 | 1987-01-07 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical products |
| US5175288A (en) * | 1987-08-01 | 1992-12-29 | Beecham Group P.L.C. | Process for preparing purine derivatives and intermediates thereof |
| DE3855774T2 (de) * | 1987-08-01 | 1997-06-12 | Beecham Group Plc | Purinverbindungen und ihre Herstellung |
| GB8817270D0 (en) * | 1988-07-20 | 1988-08-24 | Beecham Group Plc | Novel process |
| GB8817607D0 (en) * | 1988-07-23 | 1988-09-01 | Beecham Group Plc | Novel process |
| GB8822236D0 (en) * | 1988-09-21 | 1988-10-26 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| JPH02247191A (ja) * | 1989-02-02 | 1990-10-02 | Merck & Co Inc | 抗レトロウイルス剤としてのプリンおよびピリミジン非環状ヌクレオシドの環状モノホスフエート類 |
| CA2009109A1 (en) * | 1989-02-02 | 1990-08-02 | John Hannah | Antiviral acyclonucleosides and acyclonucleotides |
| GB8904855D0 (en) * | 1989-03-03 | 1989-04-12 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| GB8922076D0 (en) * | 1989-09-28 | 1989-11-15 | Beecham Group Plc | Novel process |
| GB9004647D0 (en) * | 1990-03-01 | 1990-04-25 | Beecham Group Plc | Pharmaceuticals |
| GB9102127D0 (en) * | 1991-01-31 | 1991-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9201961D0 (en) | 1992-01-30 | 1992-03-18 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9326177D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| IL111138A (en) * | 1993-10-05 | 1997-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical compositions comprising penciclovir and/or its bioprecursor and/or its derivatives for the treatment and prophylaxis of post-herpetic neuralgia |
| US6124304A (en) * | 1993-10-05 | 2000-09-26 | Smithkline Beecham Plc | Penciclovir for the treatment of zoster associated pain |
| GB9323403D0 (en) * | 1993-11-12 | 1994-01-05 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9323404D0 (en) * | 1993-11-12 | 1994-01-05 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US6683084B1 (en) | 1993-11-12 | 2004-01-27 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 6 infections |
| GB9402161D0 (en) * | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Wellcome Found | Chloropyrimidine intermediates |
| GB9407698D0 (en) * | 1994-04-19 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| DE4420751A1 (de) * | 1994-06-15 | 1995-12-21 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Lactamen |
| WO1996011200A1 (en) * | 1994-10-05 | 1996-04-18 | Chiroscience Limited | Purine and guanine compounds as inhibitors of pnp |
| GB9504497D0 (en) * | 1995-03-07 | 1995-04-26 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9600847D0 (en) | 1996-01-16 | 1996-03-20 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US7279483B2 (en) | 1996-02-07 | 2007-10-09 | Novartis Ag | Famciclovir monohydrate |
| DE69706833T2 (de) * | 1996-02-07 | 2002-04-11 | Novartis International Pharmaceutical Ltd., Hamilton | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend famciclovir monohydrat |
| GR1002949B (el) * | 1996-07-20 | 1998-07-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | Φαρμακα |
| GB9615253D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| GB9615276D0 (en) * | 1996-07-20 | 1996-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| CA2251481A1 (en) | 1997-11-12 | 1999-05-12 | Junichi Yasuoka | Purine derivatives having cyclopropane ring |
| GB9807116D0 (en) * | 1998-04-02 | 1998-06-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| SI20022A (sl) * | 1998-07-29 | 2000-02-29 | Kemijski inštitut | Alkilno substituirani purinovi derivati in njihova priprava |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| EP1532151A2 (en) | 2002-08-26 | 2005-05-25 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline solid famciclovir forms i, ii, iii and preparation thereof |
| SI1583542T1 (sl) | 2003-01-14 | 2008-12-31 | Gilead Sciences Inc | Sestavki in postopki za kombinacijsko antivirusnoterapijo |
| AU2006230269A1 (en) | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Novartis Ag | Penciclovir or famciclovir for the treatment of recurrent genital herpes with a one-day application |
| GB2426247A (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-22 | Arrow Int Ltd | Methods of preparing purine derivatives such as famciclovir |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| WO2017029298A1 (en) | 2015-08-17 | 2017-02-23 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A topical antiviral composition |
| JP2019504000A (ja) * | 2015-12-08 | 2019-02-14 | レトロフィン， インコーポレイテッド | 神経性障害の処置のための環式ホスフェートおよび環式ホスホロアミデート |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3376325D1 (en) * | 1982-10-14 | 1988-05-26 | Wellcome Found | Antiviral purine derivatives |
| AU577303B2 (en) * | 1983-08-18 | 1988-09-22 | Novartis International Pharmaceutical Ltd | 9-substituted-2-amino purines |
| EP0141927B1 (en) * | 1983-08-18 | 1991-10-30 | Beecham Group Plc | Antiviral guanine derivatives |
| DE3571810D1 (en) * | 1984-01-26 | 1989-08-31 | Merck & Co Inc | Substituted butyl guanines and their utilization in antiviral compositions |
-
1985
- 1985-09-09 EP EP85111354A patent/EP0182024B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-09 DE DE8585111354T patent/DE3582399D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-18 AU AU47560/85A patent/AU589371B2/en not_active Expired
- 1985-09-18 IE IE230785A patent/IE58141B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-09-18 DK DK424685A patent/DK167019B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-09-18 PT PT81160A patent/PT81160B/pt unknown
- 1985-09-18 GR GR852272A patent/GR852272B/el unknown
- 1985-09-18 CA CA000491028A patent/CA1262899A/en not_active Expired
- 1985-09-18 NZ NZ213528A patent/NZ213528A/xx unknown
- 1985-09-19 ES ES547128A patent/ES8703876A1/es not_active Expired
- 1985-09-19 JP JP60207693A patent/JPS6185388A/ja active Granted
- 1985-10-01 MX MX9010A patent/MX165116B/es unknown
-
1986
- 1986-03-17 AT AT0904286A patent/AT389118B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-17 KR KR1019870701056A patent/KR930006349B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-03-17 HU HU863048A patent/HU198934B/hu unknown
- 1986-03-17 WO PCT/GB1986/000153 patent/WO1987005604A1/en active IP Right Grant
-
1987
- 1987-09-29 MY MYPI87002221A patent/MY102473A/en unknown
- 1987-11-16 NO NO87874764A patent/NO167572C/no unknown
- 1987-11-16 FI FI875059A patent/FI87564C/fi not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-19 CZ CS913915A patent/CZ283721B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-07 JP JP5130044A patent/JPH0826021B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-10 BG BG098209A patent/BG61493B2/bg unknown
- 1993-11-18 HK HK1286/93A patent/HK128693A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-03 CY CY174794A patent/CY1747A/xx unknown
-
1996
- 1996-04-09 NL NL960006C patent/NL960006I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87564C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt purinderivat | |
| EP0322854B1 (en) | Purinyl cyclobutanes | |
| CA1172633A (en) | Derivatives of guanine | |
| US5036071A (en) | Derivatives of purine | |
| JP2844532B2 (ja) | 光学活性化合物の調製方法 | |
| US5246937A (en) | Purine derivatives | |
| CA1208637A (en) | Derivatives of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine | |
| EP0165289B1 (en) | Novel derivatives of guanine | |
| AU637015B2 (en) | Dideoxydidehydrocarbocyclic pyrimidines | |
| HU188000B (en) | Process for production of n-2 substituated 9-/1,3 dihydroxi-2-propoxi-methil/-guanins | |
| JPH06293764A (ja) | グアニン誘導体及びその製造方法及びそれを含有する製薬組成物 | |
| EP0237084B1 (en) | 4-bromomethyl-5-methyl-1,3-dioxolen-2-one, and a process for the production thereof | |
| IE48216B1 (en) | Purine derivatives | |
| CA1281323C (en) | Purine derivatives | |
| EP0103551B1 (en) | Novel derivatives of guanine | |
| JP2825132B2 (ja) | 化合物の新規な製造方法 | |
| CA1075237A (en) | Purine derivatives | |
| CA2315909C (fr) | Nouveaux derives de l'acronycine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HUT74883A (en) | New process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts | |
| JP4192250B2 (ja) | 呼吸器疾患治療・予防用医薬 | |
| US5250688A (en) | Purine derivatives | |
| AU697447B2 (en) | Propenone derivatives | |
| JP2894366B2 (ja) | デアセチルコルヒチンの製造方法 | |
| US7371857B2 (en) | Synthesis for hydroxyalkylated heterocyclic bases | |
| JPH03176473A (ja) | ピリジン―ｎ―オキシド誘導体及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L53 Extension date: 20081210 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: NOVARTIS INTERNATIONAL PHARMACEUTICAL LTD |
|
| MA | Patent expired |