PT81160B - Processo para a preparacao de compostos de 9-(-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il) guanina com actividade anti-virosa - Google Patents
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Description
Descrição do objecto do invento que
BEECHAM GROUP, p.l.c., inglesa, industrial com sede em Beecham House, Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9BD, Inglaterra, pretende obter em Portugal para, "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE 9-(4-HIDROXI-3-HIDROXIMETILBUT-1-IL) GUANINA COM ACTIVIDADE ANTI-VIRO SA"
0 presente invento refere-se a um processo para a preparação de compostos possuindo actividade anti-virosa e das composições farmacêuticas contendo os mesmos.
0 composto 9-(4-hidroxi-3-bidroximetilbut-l-il) guanina de fórmula (A)
é descrito em Synthetic Communications, 2(6), 345-351 (1972) mas, neste documento não há qualquer indicação sobre a actividade farmacêutica do composto. Demonstrou-se, subsequentemente, que o composto de fórmula (a) possui actividade farmacêutica e isto ó descrito no Pedido de Patente Europeia Publicado 0141927.
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Preparou-se agora uma série de análogos do composto de férmula (A) que possuem propriedades de absorção oral úteis e que são convertidos in vivo no composto de férmula (A) que possui actividade anti-virosa.
De acordo com o presente invento, proporciona-se um processo para a preparação de um composto de férmula (i)
(CH2)2
(I)
OCH^-CH —CH20R2
ou de um seu sal, em que Rj e R2 são, independentemente, hidrogénio, acilo ou fosfato, desde que um de entre R^ ou R2 seja fosfato,acilo ou fosfato, proporcionando quere quan do um de entre R^ ou R2 for fosfato, o outro seja hidrogénio; ou R^ e Rg estejam reunidos para formarem um grupo acetal cíclico, um grupo carbonato cíclico ou um grupo fosfato cíclico.
Exemplo de grupos acilo para R^ e R2 são aqueles em que o grupo R^O- ou R20 é um grupo éster farmaceuticamente aceitável, tal como um grupo éster carboxílico.
O
ll
Grupos acilo apropriados para e R2 são R^C- em que R^ e Cj & alquilo, ^-alcoxi ou arilo facultativamente substituido.
Tal como aqui é utilizada, a expressão 'arilo’ inclui fenilo que pode ser facultativamente substituido por um ou dois grupo^/escolhidos entre ^alquilo, alcoxi ou halo, tal
como flúor ou cloro.
De preferência, R^ é metilo, etilo, propilo, metoxi ou
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fenilo.
De modo apropriado, tuem um grupo ? C
C(G^_^ alquilo)
quando R^ e Rg forem reunidos consti= Ο, Ρ(θ)θΗ ou
2» tal como CfCH^g»
Um exemplo apropriado de um composto de fórmula (i) é o composto em que um de entre R, ou Rn é (HO)n-P- e o outro
1 2 g
ó hidrogénio.
No caso dos compostos de fórmula (i) em que um de entre R^ ou R2 ó um grupo acilo ou fosfato, o composto existe em duas formas enantioméricas. 0 presente invento inclui o
processo para a preparação de ambos os enantiómeros e sob a forma isolada das suas misturas.
Os compostos obtidos pelo processo de acordo com o presente invento podem encontrar-se na forma cristalina ou na forma de hidratos e pretende-se que ambas as formas sejam acompanhadas pela expressão* (composto de fórmula (i)’ aqui utilizada.
Os sais do composto de fórmula (i) são, de preferência,farmacêuticamente aceitáveis, mas sais não farmacêuticamente aceitáveis também se encontram dentro do âmbito do presente invento, uma vez que são úteis como intermediários na preparação de compostos farmacêuticamente aceitáveis.
Exemplos de sais farmacêuticamente aceitáveis do composto de fórmula (i) são os sais de adição de ácido formados com um ácido farmacêuticamente aceitável, tal como ácido clorídrico, ácido ortofosfórico e ácido sulfúrico.
Quando o composto de fórmula (i) contiver um grupo fosfato, sais apropriados incluem sais metálicos, tais como sais de alumínio e sais de metais alcalinos, tal como sódio ou potássio, sais de metais alcalino-terrosos, tal como cálcio ou magnésio e sais de amónio ou amónio substituído, por
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exemplo, aqueles com alquilaminas inferiores, tal como trietilamina hidroxi alquilaminas inferiores, tais como, 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)-amina ou tri-(2-hidroxietil)-amina.
Compostos apropriados de fórmula (i) incluem:
2-2mino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-il-)purina;
2-amino-9-(4-acetoxi-3-actoximetilbut-l-il)purina;
2-amino-9-(4-acetoxi-3-hidroximetilbut-l-il)purina;
2-amino-9-(3-hidroximetil-4-metoxicarboniloxibut-l-il)purdna
2-amino-9-/ 2-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)etil_7purina;
2-amino-9-(4-propioniloxi-3-propioniloxiTnetilbut-l-il)purina
2-amino-9-(4-butiriloxi-3-hidroximetilbut-l-il)purina;
2-amino-9-(4-benzoiloxi-3-bidroximetilbut-l-il)purina;
4’-fosfato de 2-amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il) purina;
4’:4’’fosfato de 2-amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)purina;
e seus sais farmacêuticamente aceitáveis.
Os compostos obtidos pelo processo de acordo com o presente invento são potencialmente úteis no tratamento de infecções causadas pelo vírus herpes, tal como herpes simplex td. po 1, herpes simplex tipo 2 e o vírus da varicela zona.
Do mesmo modo o processo de acordo com o presente invento proporciona também um composto de fórmula (i), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, para utilização como substância activa terapêutica e, em particular, para utilização no tratamento de infecções virosas.
0 composto de fórmula (i) em que R^ e ^2 s^° am^os hidrogénio ou um seu sal, podem ser preparados por hidrólise do anel 1,3-dioxano de um composto de fórmula (li)
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(II)
e, subsquentemente, se necessáio, pela conversão do composto de fórmula (i) assim formado na base livre ou num seu sal diferente.
De preferência, a hidrólise do composto de fórmula (li) é efectuada num meio ácido, por conveniência ácido clorídrico diluido,
0 composto de fórmula (li) é, ele próprio, um exemplo de um composto de fórmula (i) e pode ser preparado por redução de um composto de fórmula (ill)
CH2. CH2
(III)
A redução é efectuada, de preferência, cataliticamente, utilizando paládio em carvão vegetal e hidrólise subsequente do composto de fórmula (i) pode ser efectuada directamente na mistura do produto de reacção.
0 composto intermédio de fórmula (Hl) pode ser preparado
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por tratamento de um composto de fórmula (iv)
CH
CH
(CH2)2—Br
(IV)
com um composto de fórmula (V)
A reacção pode ser efectuada num solvente orgânico inerte, de preferência dimetilformamida, na presença de uma base inorgânica, de preferência carbonato de potássio.
0 composto de fórmula (TV) pode, ele próprio, ser preparado por bromação de um composto de fórmula (Vi)
A reacção ó efectuada, de preferência, por tratamento do composto de fórmula (Vi) com tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina num solvente orgânico aprótico, tal como dimetilformamidas.
0 composto de fórmula (VI) pode, ele próprio, ser preparado mediante tratamento de um composto de fórmula (Vil)
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pCH-(CH2)2-OH
(VII)
HO-CH
ho-ch2
com 2,2-dimetoxipropano e ácido p-toluenosulfónico na presen ça de acetona ou tetrahidrofurano.
Os compostos de fórmula (i), em que R^ e R^ são grupos acilo ou estão juntos para formarem um grupo carbonato cíclico, são preparados por redução de um composto de fórmula (VIIl)
(VIII)
onde R^ e R^ são os mesmos ou grupos acilo diferentes ou R^ e estão reunidos para formarem um grupo carbonato cíclico .
Grupos acilo apropriados para R^ e R_ incluem grupos
R^-C, tal como aqui foi definido.
A redução é convenientemente efectuada sob as condições descritas anteriormente para a redução de um composto de fórmula (ill).
Os compostos de fórmula (i), onde R^ e Rg são grupos acilo, podem ser convertidos num composto de fórmula (i), onde e ou Rg são hidrogénio, por processos de desacilação convencional ou desacilação parcial. Por exemplo, a reacção com amónia metanólica pode ser utilizada para efectuar uma desacilação completa para produzir um composto de fórmula (i) onde Rj e R2 são ambos hidrogénio. A reacção com uma base
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suave, tal como carbonato de potássio, pode resultar numa desacilação parcial para produzir um composto de fórmula (i) onde um entre R^ ou Rp é hidrogénio e o outro é um grupo acilo.
Os compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados por tratamento do composto de fórmula (v), tal como foi anteriormente definido, com um composto de fórmula (x)
R40CH2.
R_OCH^
5 *
:CH-(CH2)2-Z
(X)
no qual R^ e R^ são definidos como na fórmula (VIIl) e Z é um grupo que se separa, tal como Cl, Br ou I, de preferência Br,
0 composto de fórmula (v) é um composto conhecido.
Os compostos de fórmula (x), onde Z é bromo, podem ser prepados por bromação de um composto de fórmula (Xl)
RrOCHp
7>CH-(CH ) -OH
RcOCH, (XI)
de preferência, por tratamento com tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina num solvente orgânico aprótico, tal como dimetilformamida.
Os compostos de fórmula (x), em que Z é CL ou I, podem ser preparados de uma maneira análoga.
Os compostos de fórmula (Xl), em que R^ e R^ são o mesmo e são grupos acilo, podem ser preparados de acordo com o seguinte processo esquemático:
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I
(C2H50Ç)2CH2 + Br(CH2)2 ORg-/CgH^OC) 2CH(CH2) gORg
LiAlH,
4
R OCH,
R^OCH/
r4ci
:ch(ch2)2or6 <- (hoch2)2ch(ch2)2or6
ou
(ru)2o (XII)
R^OCH,
R5OCH,
CH(CH2)2OH
(XI)
em que R^ é um grupo protector susceptível de ser removido.
Rg é, apropriadamente, um grupo susceptível de ser eliminado por hidrólise ou por hidrogenólise.
De preferência, Rg é um grupo susceptível de ser removido por hidrogenólise, tal como benzilo. Este grupo pode ser removido por métodos convencionais, por exemplo, utilizando hidrogénio na presença de um catalizador de paládio/carbono.
Os compostos de fórmula (Xl), onde R^ e R^ estão reunidos para formarem um grupo carbonato cíclico, podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (xil)
(hoch2)2 ch (ch2)2 or6 (XII)
em que Rg é definido como anteriormente, com fosgénio ou 1,1'-carbonildiimidazol e, de seguida, se se desejar, por remoção do grupo protector Rg, A reacção é efectuada, de preferência, num solvente orgânico seco, tal como piridina, a uma temperatura entre O? -50?C,, de preferência à temperatura ambiente.
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Os processos anterionnente descritos para a preparação do composto de fórmula (ill) e dos compostos de fórmula (VIIl) são também descritos no Pedido da Patente Europeia Publicado N°. 0141 927.
Os compostos de fórmula (i), onde R^ e/ou Rg são acilo, podem ser preparados por esterificação de um composto de fórmula (i) onde R^ e Rg são hidrogénio, por métodos convencionais. Se necessário, o grupo -NHg e também, facultativamente, um dos grupos -OR^ ou -OR^, podem ser protegidos, durante o processo de esterificação, por um grupo protector apropriado, tal como tritilo ou monometoxitritilo. 0 produto é, subsequentemente, desprotegido, por exemplo, por tratamento com ácido, tal como ácido acético. Por exemplo, os compostos de fórmula (i) , onde R^O- e/ou RgO- são um S3711?0 éster carboxílico, podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (i), que foi facultativamente protegido, tal como foi descrito anteriormente, com (a) um cloreto de ácido carboxílico apropriado ou (b) um anidrido de ácido carboxílico apropriado ou (c) um ácido carboxílico apropriado na presença de um agente de desidratação, tal como diciclohexilcarbodiimida (DCCl), Os compostos de fórmula (i) , onde R^ e Rg formam um grupo carbonato cíclico, podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (i), onde e Rg, são hidrogénio e o grupo RHp é facultativamente protegido; com fosgénio ou 1,1-carbonildiimidazol e, de seguida , se necessário, desprotecçâo do produto. Grupos protectores apropriados para o grupo NH^ incluem tritilo e monometoxitritilo, tal como foi definido anteriormente. A reacção é apropriadamente efectuada num solvente orgânico seco, tal
como piridina a uma temperatura entre Ο9τ·5θδθ de preferência à temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula (i), em que um entre R^ e Rg θ fosfato ou R^ e Rg formam, em conjunto, um fosfato cíclico, podem ser preparados por tratamento de um composto de fórmula (XIII)
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(ch2)2 (XIII)
R^OCHjj-CH-CH20R8
em que R^ é um grupo protector e Rg e R^ são hidrogénio ou um grupo protector, desde que um entre Rg ou R^ seja hidrogénio; com um agente de fosforilação e, de seguida, se se desejar, desprotecção do produto resultante. Quando Rg e R^
forem ambos hidrogénio, produz-se um composto de fosfato cíclico. Grupos protectores apropriados para R? e Rg ou R^
são tritilo ou monometoxitritilo. A desprotecção do produto resultante pode então ser efectuada mediante tratamento com ácido, tal como ácido acético. Um agente de fosforilação apropriado é' oxicloreto de fósforo, facultativamente na presença de uma base, tal como piridina.
Além disso, quando um de entre Rg ou R^ for um grupo de protecção, pode utilizar-se ácido cianoetilo fosfórico como agente de fosforilação para se produzir um composto de fórmula (i), onde um de entre R^ ou Rg é fosfato.
Após tratamento com ácido cianoetilo fosfórico de cianoetilo o produto de reacção é tratado com amónia aquosa o que conduz ao sal de amónia do éster de fosfato como produto final.
Os compostos de fórmula (XIIl) podem ser preparados mediante protecção de um composto de fórmula (i), em que R^ e Rg
são hidrogénio, por exemplo por reacção com tritilo ou haleto de monometoxitritilo, tal como cloreto de monometoxitritilo.
Como variante, os compostos de fórmula (i), em que R^ e Rg
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estão reunidos para formarem um fosfato cíclico, podem ser preparados a partir de um composto de fórmula (l) em que um de entre R^ ou R^ ó fosfato e o outro é hidrogénio, mediante ciclização do monofosfato, utilizando, por exemplo, diciclohexilcarbodimida.
Os compostos de fórmula (i), onde um de entre R^ ou Rg é acilo e o outro é hidrogénio ou R^ e R^ formam, em conjunto, um acetal cíclico, podem ser preparados mediante reacção de um composto de fórmula (i) em que R^ e Rg são hidrogénio, com um composto de fórmula (XIV)
(XIV)
em que R__ . _ , .,
10 e alquilo,
Rn ó alquilo,
móO, 1 ou 2, e
n’ um número inteiro de 2, 3 ou 4
desde que m + n seja igual a 4,
e, de seguida, se n fór 3 ou 4, hidrólise do produto.
Quando fór necessário um composto de fórmula (i), em que R e Rg são um acetal cíclico, utiliza-se um composto de fórmula (XIV) em que m ó a e n ó 2, Por exemplo, quando m fór 2, n fór 2 e R^q fór metilo, o produto ó o composto de fórmula (li), tal como anteriormente definido. A reacção ó de preferencia efectuada num solvente orgânico inerte, tal como tetrahidrofurano ou Ν,Ν-dimetilformamida, na presença de um ácido, tal como ácido sulfónico de p-tolueno.
Quando necessário, a fase de hidrólise subsequente ó uma hidrólise aquosa efectuada, de preferência, na presença de um
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ácido, tal como ácido sulfónico de p-tolueno.
Os compostos de fórmula (XIV) são compostos conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos por métodos conhecidos.
Os compostos de fórmula (i) , ou os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, podem ser formulados para utilização numa composição farmacêutica. Assim, num outro aspecto do presente invento, proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (i), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, juntamente com um veículo ou excipiente aceitável.
Uma composição que possa ser administrada a seres humanos por via oral pode ser apresentada na forma de xarope, comprimidos ou cápsulas. Quando a composição se encontrar na forma de comprimidos, pode utilizar-se qualquer veículo far macêutico apropriado para formulações, tais como composições sólidas, por exemplo estearato de magnésio, amida, lactose, glucose, arroz, farinha e cal. A composição pode encontrar-se também na forma de uma cápsula ingerível, por exemplo, gelatina, para conter o composto, ou na forma de xarope, solução ou suspensão. Veículos farmacêuticos líquidos apropriados incluem álcool etílico, glicerina, salmoura e água a que se podem adicionar agentes aromatizantes e corantes para formarem xaropes. Os compostos podem também apresentar-se com um veículo liquido estéril para ser injectado,
A composição pode também ser formulada para aplicação tópica na pele ou nos olhos.
Para aplicação tópica na pele, a composição pode apresentar-se na forma de creme, loção ou pomada. Estas formulações podem ser formulações convencionais bem conhecidas no ramo, por exemplo, tais como as descritas em livros padrão de farmácia e cosméticos, tal como Harry’s Cosmeticology publicado por Leonard Hill Books e a British Pharmacopaeia.
A composição para aplicação nos olhos pode ser uma composi-1356643
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ção de gotas para os olhos convencional bem conhecidos no ramo, ou uma composição na forma de pomada.
Preferencialmente a composição de acordo com o presente invento encontra-se na forma de dosagem unitária ou numa outra forma qualquer que o paciente possa administrar a si próprio uma única dose. Uma unidade de dosagem apropriada poderá conter de 50 ml a 1 g de ingrediente activo, por exemplo de 100 a 500 mg.
Estas doses podem ser administradas 1 a 4 vezes ao dia ou, mais usualmente 2 ou 3 vezes ao dia. A dose eficaz do composto encontrar-se-á, em geral, na gama de 1,0 a 20 mg/kg de peso do corpo por dia ou, mais usualmente, de 2,0 a 10 mg/kg por dia.
Não foram indicados quaisquer efeitos tóxicos nos níveis de dosagem anteriormente descritos.
Num outro aspecto do presente invento, proporciona-se um método para o tratamento de infecções virosas em seres humanos ou não humanos, compreendendo a administração a esse ser, de uma quantidade não tóxica eficaz de um composto de fórmula (i) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável.
Os exemplos que se seguem ilustram o presente invento.
Exemplo 1
2- Amíno-9-(4-hidroxi-3-hidroximetirbut-l-il)purina
Método A
A uma solução de 2-amino-6-clòro-9- ^2-(2,2-dimetil-l,3-diexano-5-ϋ) etilj purina (0,54 g, 1,75 mmol) em etanol (10 ml) e ciclohexano (20 ml), foi adicionado paládio em carvão vegetal a 10% (400 mg) e a solução foi submetida a refluxo durante 7 horas. Adicionou-se uma quantidade adicional de ca-14-
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talisador (200 mg) e a solução foi submetida a refluxo durante a noite. A solução foi filtrada e lavada com metanol. Ao filtrado foi adicionado ácido clorídrico (jj, 0,3 ml) e água (O,7 ml) e a solução foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A solução foi neutralizada mediante adição de bicarbonato de sódio aquoso e o solvente foi removido. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel e eluida com clorofórmio-metanol (5:1, 4:l) para proporcionar 2-amino-9-(4-hidroxi-3-bidroximetilbut-l-il) purina na forma de um sólido cristalino (150 mg, 36$), P,f. 156-158SC; Xmax (HgO) 242 e 3θ3 nm! vmax (KBr) 3320,3210, 1640, l6l0, 1580, e 1430 cm"1: *H
1.47 (1H, m, 3' -H), 1.78 (2H, q, J 7.2Hz, 2’-íl), 3.3-3.5 (4H, m, 2 x 4» -H), 4.12 (2H, t, J 7.4Hz, 1*-H), 4.42 (2H, t, J 5.2Hz, D^O permutável 2 x OH), 6.45 (2H, ® D^O permutável 2-NH2), 8.06 (1H, e, 8-H), e 8,56 (lH, e 6-H): verificado C, 50.6l: H, 6.45: N, 29,62 $. θιοΙΪ15Κ5θ2 necessi“ ta: C, 50.62: H, 6.37: N, 29.52 <.
Método B (reacção de redução alternativa)
A uma solução de formato de amónia em metanol (400mN, 3ml)
foram adicionados 2-amino-6-cloro-9- ^2-(2,2-dimetil-l,3dioxan-5-il)etilJ purina (90 mg, 0,3 mmol) e paládio em carvão vegetal a 10'4 (28 mg) e a mistura foi aquecida sob refluxo. Uma hora e meia depois, estava completa a redução de 2-amino-9-£2-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)etilJ purina. Exemplo 2
9-(4-Acetoxi-3-acetoximetilbut-l-il)-2-amjnopurina
Uma suspensão de 9-(4-acetoxi-3-aceioximetilbut-l-il)-2-ami-15-
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no-6-cloropurina (O,36g, l,Ommol) e paládio em carvão vegetal a 10$ (30mg) em metanol contendo formato de amónia (400mM, lOml) foi aquecida sob refluxo durante 3θ minutos.
Deixou-se a mistura arrefecer, filtrou-se e retirou-se o solvente. 0 resíduo foi misturado com água e a solução foi extraída duas vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (sulfato de magnésio) e o solvente retirado para proporcionar 9-(4-acetoxi-3~acetosimetilbut-1-il)-2-aminopurina (0,29g, 9θ$) · A recristalização a partir de acetato-hexano proporcionou placas brancas brilhantes (0,25g, 78$) p.f. 1O2-1O45C; max (MeOH) 222 (27,500), 244 (4,890), e 309 (7,l60)nm·. \lmax (KBr) 3340, 317O, 1745, 1730, 166o, 1615 e 1580cm”1; Í>H (CDCl^) 1.90-2.05 (3H, m, 2'-H e 3'-H), 2.07 (6H, e 2 x CH^), 4.15 (^H, d, J 5.2 Hz, 2x4'-H), 4.21 (2H, t, J 7.2Hz, l'-H), 5.I6 (2H, e largo 2-NH2), 7.79 (lH, e 8-H), e 8.70 (lH, e 6-H); verificado C, 52.10; H, 6.00: N, 21.49$. C^H^N 0^ necessita C, 52.33; H, 5.96; N, 21.79$.
Exemplo 3
2-Amino-9-fc-hidroxi-3-hidroximetilbut-i-il)purina
A uma suspensão de 9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-l-il)-2-amino-6-cloropurina (4,86g, 13,7mmol) em metanol (l40 ml) contendo formato de amónia (400mM) adicionou-se paládio em carvão vegetal a 10$ (0,4g) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 40 minutos. Depois de arrefecida, a solução foi filtrada e o solvente foi retirado. 0 resíduo foi misturado com água e extraído com clorofórmio (lOOml e 50ml)·
As camadas orgânicas foram combinadas, secas (sulfato de magnésio) e o solvente foi retirado. 0 resíduo foi dissolvido em metanol saturado com amónia a 0?C (l50ml) e a solução foi agitada durante 20 horas. 0 solvente foi retirado
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e o resíduo suspenso em clorofórmio (20ml) e filtrado. 0 só
lido foi recristalizado a partir de isopropanol-água e foi efectuada uma segunda recristalização a partir do licor mãe a partir de etanol (total de 2,71g, 83$).
Exemplo 4
9-(4-Acetoxi-3-hidroximetilbut-l-il)-2-aminopurina
A uma solução de 9“(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-l-il)-2-aminopurina (O,48g, l,5mmol) em metanol (9ml) adicionou-se carbonato de potássio anidro (l4mg,0,Immol) e a solução foi agitada durante 20 minutos. Adicionaram-se duas gotas de ácido acético glacial, a solução foi filtrada e o solvente foi retirado. 0 resíduo foi purificado nor cromatografia em sílica gel eluida com clorofórmio-metanol (15:1, 10:l) para proporcionar 9-(4-acetoxi-3-hidroximetilbut-l-il)-2-aminopurina na forma de um sólido branco cristalino (l24mg, 30$), p.f. l66-l68?C; ^max (KBr) 3440, 3220,1720, 1650,
permuta proporciona, CH^OH). 3.9 - 4.05 (2H, AB parte de
ABX, JAB 10.9Hz e JAX =J 5.8Hz, CHgOCO), 4.12 (2H, t, J
7.2Hz, 1*—H), 4.62 (lH, t, J 5.0Hz, BgO permutável 0H), 6.44 (2H, e D20 permutável, 2-NH2) ,8D7 (lH, e 8-H) , e 8.56
(1H, e 6-H); Observado M+, 279,1326.
necessita
279.1331.
Exemplo 5
2-Amino-9-(3-hidroximetil-4-metoxicarboniloxibut-l-il)puri
A uma suspensão de 2-amino-9-(4-hidroxi-3bidroximetilbut-l -il)purina (237mg, l,0mmol) em tetrahidrofurano seco (3ml)
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adicionaram-se monohidrato de ácido p-tolueno-sulfónico (0,21g, l,lmmol) e ortocarbonato de tetrametilo (O,53ml, 4,0mmol) e a mistura foi agitada durante 100 minutos. Adicionou-se água (0,8ml) e, após mais 15 minutos, a solução foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso. O solvente foi retirado e o resíduo foi extraído com clorofórmio-metanol (3:l). 0 solvente foi retirado e o resíduo purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluída com clorofórmio-metanol (lO:l) para proporcionar 2-amino-9-(3-hidroximetil-4-metoxicarboniloxibut-l-il)purina que foi obtida na forma de um sólido branco cristalino após trituração com acetato de etilo (65mg, 22$) p.f. 129-132SC; ^max (KBr) 3440, 3220, 1745, I65O, 1615, e 1580cm“1; SH [(CD^So]
1.73 (1H, m, 3'-H), 1.81 (2H, 2'-H, 3.4l (2H, t, J 5.1Hz,
D^O permuta proporciona d, CH^OH) 3.68 (3H, e CH^), 4.0 -4.2 (4H, m, CHgOCO e l'-H), 4.65 (lH, t, J 5.2Hz, Dg0 permutável 0H), 6.44 (2H e D^O permutável, 2-NH2), 8.O6 (lH, e 8-H), e 8,55(lH, s, 6-H); observado/, 295.1286, O^H^N^O^ necessita 295.1280).
Exemplo 6
2-Amino-9-f 2-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)etilj purina
A uma suspensão de 2-amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)purina (240mg, 1, Ommol) em Ν,Ν-dimetilformamida (3ml) adicionaram-se monohidrato de ácido j)-toluenosulfónico (210 mg, l,lmmol) e 2,2-dimetoxipropano (0,62ml, 5,Ommol) e a solução foi agitada durante 3θ minutos. Adicionou-se carbonato de potássio (llOmg, 0,8mmol) e a solução foi agitada durante mais 30 minutos. Adicionou-se água (lOml) e a solução foi extraída com clorofórmio (3 x 8ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas (sulfato de magnésio) e o solvente foi retirado. A trituração com tolueno-éster propor-18-
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cionou 2-amino -9- ^2-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)etilJ purina na forma de um sólido branco cristalino (262mg, 94$) que recristalizou a partir de acetato de etilo-hexano (2l6mg, 78$), p.f. 118-120»; χ (MeOH) 221 (27,200), 244 (4,920), e 308 (7,13O)nm; vmax (KBr) 3450, 314o, 1635, 1615, 1580, e l435cm”1; ÓH [(CD^So] 1,26 (3H, e CH ) , 1.33 (3H, e CH ), 1.58 (1H, 3-U), 1.74 (2H, q, J 7.1Hz, 2ÍH),3.54
(2H, dd, J 11.8Hz e 8.5Hz, 2 x H ), 3.78 (2H, dd, J 11.8Hz aX
e 4.4Hz, 2 XH ) , 4.07 (2H, t, J 7.2Hz, 1-H), 6.46 (2H, e
D20 permutável 2-NH2), 8.09 (lH, e 8-H), verificado C, 56.09; H, 6.91; N, 24.88$. sita C, 56.30; H, 6.91; N, 25.25$).
e 8.56 (lH,
C13H19N5°2
e 6-H):
necesBxenrplo 7
2-Amino-9-(4-propioniloxi-3-propioniloximetilbut-l-il)purina
Uma solução de 2-amino-9“C+“bidroxi-3-hidroximetilbut-l-il) purina (0,21g, 0,9mmol), 4-dimetilaminopiridina (lOmg) e anidrido propiónico (o,64ml, 5»0mmol) em N,N-dimetilformamida (5ml) foi agitada durante l6 horas. 0 solvente foi retirado e o resíduo foi dividido entre bicarbonato de sódio e clorofórmio. A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi retirado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluída com clorofórmio-metanol (20:l) para proporcionar 2-amino-9-(4-propioniloxi-3-propioniloximetilbut-l-il)purina (lóOmg, 51$) que recristalizou a partir de acetato de etilo-hexano (ll5mg, 37$) p.f. 77,5-79sC; /;max (rtoii) 222 (27,300), 244 (5,020), e 309 (7»110)nm:\> (KBr) 3390, 3210, 1735, 1650, 1605,
inclX «
1580, 1525, 1475, e l425cm : (CDCl^) 1.14 (6H, t, J
7.6Hz, 2 x CH ), I.96 (3H, m, 2'-H e 3'-H), 2.34 (4H, q,
J 7.6Hz, 2 x ÇH2CH^), 4.15 (4H, d, J 5.5Hz, 2 x CH200C),
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4.21 (2H, t, J 7.0Hz, l'-H), 5.05 (2H, e DgO permutável, 2-NH2), 7.77 (lH, e 8-H), e 8.69 (lH, e 6-H)í observado M* 349.1752. cl6H23N 0^ necessita 349.1751).
9-( 3-Hidroximetll-4-monoTnetoxitritiloxibut-l-il) -2-monometoxitritilaminopurlna (Exemplo 8) e
9-(4-Hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)-2-monometoxitritilaminopurina (Exemplo 9)
A uma suspensão de 2-amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)purina (2,37g lOmmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (40ml) con tendo 4-dimetilaminopiridina (30mg) e trietilamina (4,2ml) adicionou-se uma solução de cloreto de monometoxitritilo (6,8g, 22mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (60ml) durante um período de 40 minutos. A solução foi agitada durante mais 40 minutos, adicionou-se metanol (lml) e o solvente foi retirado. 0 resíduo foi tomado em clorofórmio, lavado com água e diluído com bicarbonato de sódio aquoso, A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi retirado.
0 resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel eluída com mistura de clorofórmio-metanol (40jl a 6:l).
O primeiro produto a ser eluído foi 9-(3-bidroximetil-4-monometoxitritiloxibut-l-il)-2-monometoxitritilaminopurina que foi ainda purificada por uma segunda coluna de sílica gel eluída com clorofórmio-metanol (40:l) e obtida na forma de uma espuma incolor (3,34g, 43^)» ^max (EtOH) 227 (47»4θθ) e 312 <6,U5O)iun; ^max (KBr) 3430, 1615, 1580, 1510, 1490, e I4l5cm_1;^JfcD3)2S0] 1.37 (2H, m, 2-H), 1.49 (lH,m, 3-H),
2.8 - 2.9 (2H, m, CH20C), 3.2 - 3.4 (2H, m, CH20H), 3.64 (5H, m, 1-H e OCH ) , 3.73 (3R, e OCH^ , 4.40 (1H, t J 5.0Hz, D20 permutável, 0H), 6.7 - 7.4 (28H, m, Ar-H), 7.46 (lH, e DgO permutável 2-NH), 7.88 (lH, e 8-H), e 8.53 (lH, e 6-H): verificado: 0,77.28; H,6.27; N,8.94$. necessita
C,76.8O; H,6.O6^T 8.96$).
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O segundo produto a ser eluído foi 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)-2-monometoxitritilaminopurina que foi obtida na forma de um sólido branco cristalino, após trituração e filtração a partir de éter (SjC^g, 4l%), p,f. 181-183SC
(Et0H> 227 (36’°°°) θ 312 (6»78O)nm; Umax(K.Br) 339O>
1615, 1580, 1525, 1510, 1490 e l420cm"1; ÔH [(CD^Soj 1.30 (lH, m, 3-H), 1.39 (2H, q, J 6.8Hz, 2ÍH) 3.15 - 3.35 (4H, m, 2 X 4'-H), 3.70 (3H, e OCH^, 3.76 (2H, t, J 7.2Hz, 1*H), 4.33 (2H, t, J 5.1Hz,D20 permutável,2 x OH), 6.8 - 7.4 (l4H, m, Ar-H), 7.52 (lH, e D20 permutável 2-NH), 7.97 (lH, e 8-H), e 8.52 (1H, s, 6-H); verificada C, 70.49; H, 6.24; N, 13M< C3OH31N5O3 necessita C, 70.71; H,6.13; N, 13.74%).
Exemplo 10
2-Amino-9-(4-butitriloxi-3-hidroximetilbut-l-il)purina
A uma solução de 9-(3hidroximetil-4-monometoxitritiloxibut-1-il)-2-monometoxitritilaminopurina (0,70g, 0,9*nmol) e 4-dimetilaminopiridina (lOmg) em N,N-dimetilformamida (5m l) foi adicionado anidrido butírico (0,29ml , 1,8 mmol) e a solução foi agitada durante 15 minutos. Adicionou-se metanol (lml) e o solvente foi retirado. 0 resíduo foi deitado em ácido acético a 80% (9ml) e a solução foi agitada a 70s durante 30 minutos. Adicionou-se água (2ml) e a solução foi extraída com hexano (2 x 10 ml). A camada orgânica foi conservada e o solvente retirado. 0 resíduo foi dividido entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e clorofórmio e a camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi retirado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel que se eluí com clorofórmio-metanol (l6íl) para proporcionar 2-amino-9-(4-butiriloxi -3-hidroximetilbut-l-il)purina que foi obtida na forma de um sólido
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branco cristalino, após trituração com metanol (l88mg,68$), p.f. 125-127W; Λπ,πχίΜβΟΗ) 222 (27,6θθ), 243 (4,830), e 308 (6,95O)nm; ϋ (KBr) 3190, 1730, 1640, 1620, e 1580cm“1;
[(CD3)2SO] 0.85 (3H, t,J 7.4Hz, CH3), I.50 (2H sesteto,
J 7.3Hz, CH2ÇH2CH3), 1.68 (1H, m, 3'-H), 1.82 (2H, m, 2'-H), 2.23 (2H, t, J 7.4Hz, ÇH2CH2CH3), 3.42 (2H, t, J 5.2Hz, DgO permuta proporciona d, CHgOH), 3.95 - 4.1 (2H,ABX, ll.CHz
JAX = JBX 5·θΗζ, CHgOOC), 4.12 (2H, t, J 7.3Hz, l'-H), 4.62 (lH, t, J 4.9Hz, DgO permutável, OH), 6.44 (2H, e DgO permutável, 2-NHg), 8.06 (lH, e 8-H) e 8.56 (lH, e 6-H);(verificado C, 54.4l5 H,6.91; N, 22.70$. C^2|H^^N3O3 necessita C, 54.71; H,6.89; N, 22.79$).
Exemplo 11
2-arnino-9-(4-benzoiloxi-3-hidroximetilbut-l-il) purina
A uma solução de 9-(3-monometoxitritiloxibut-l-il)-2-monometoxitritilaminopurina (0,70g, 0,9mmol) e 4-dimetilaminopiridina (lOmg) em N,N-dimetilformamida (5ml) foi adicionado anidridofoenzóico (0,6lg, 2,7mmol) e a solução foi agitada durante 1 hora. Adicionou-se metanol (lml) e o solvente foi retirado, 0 resíduo foi tomado em ácido acético a 80$ (9ml) e a solução foi agitada a 809 durante 20 minutos. Adicionou-se água (3ml) θ a solução foi extraída com hexano (2 x lOml). A camada aquosa foi conservada e o solvente retirado. 0 resíduo foi dividido entre bicarbonato de sódio aquoso saturado e clorofórmio e a camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e o solvente retirado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel que se eluiu com clorofórmio-metanol (l4:l) para proporcionar 2-amino-9-(4-benzoiloxi-3-hidroximetilbut-l-il) purina que foi obtida na forma de um sólido branco cristalino, após
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trituração com metanol (235mg, 76%) p.f. ll6-ll8eC; Xmax (MeOIí) 223 (36,700) e 309 (6,680); u v (KBr) 3320, 1710, 1610, e 1580cm"1; SHZl0D3)2So7 1.83 (lH, m, 3'-H), 1.93 (2H, qJ 7.1Hz, 2'-H), 3.52 (2H, t, J 5.3Hz, DgO permuta proporciona, ÇH^OH), 4.19 (2H, t, J 7.0Hz, l'-H), 4.2-4.3 (2H, ABX, J 11.0Hz, JAX = JBX5.6Hz, 0Η£000), 4.69 (lH, t,
J 5.2Hz, DgO permutável OH) , 6,43 (2H e D^O permutável 2-ÍH2) 7.5 - 7.9 (5H, m, C^) , 8.10 (lH, e 8-H) , e 8.55 (lH, e 6-H); verificado: C, 59.20; H, 5.63; N, 20.82%,
necessita 0,59.81; H,5.6l; N,20.52%).
Exemplo 12
-4-fosfato de 2-Amino-9-f 4-hjdroxi-3-hidroximetilbut-l-il)
purina
A uma solução arrefecida com gelo de oxicloreto de fósforo
(0,10ml, Ijlmmmol) em piridina (2ml) foi adicionada, gota a gota, durante 15 minutos, uma solução de 9-(3-hidroximetil-4-monometoxitritiloxibut-l-il)-2-monometoxitritilaminopurina (o,78g, l,0mmol) em piridina (2ml). A solução foi agi tada durante mais 5 minutos a 09 e depois durante 30 minutos à temperatura ambiente. A solução foi adicionada, gota a gota, a uma solução de bicarbonato de sódio (0,5g, 6,0mmol) em água (7rol). 0 solvente foi retirado e o resíduo tomado em ácido acético a 80% (lOml) e a solução foi agitada a 70? durante 25 minutos. 0 solvente foi retirado e o resíduo misturado com água e a solução levada até um pH de 6 mediante a adição de amónia. A solução foi extraída duas vezes com clorofórmio e o solvente foi retirado. 0 resíduo foi purificado por meio de uma cromatografia de alta pressão preparativa em coluna /u-Bondapack de fase inversa de C^g eluída com um tampão de acetato de amónia a 3% (ph 4,5» 50^) para proporcionar 4#-fosfato de 2-amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)purina na forma de um pó branco
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hidroscópico (85mg, 25%); 220, 24l, e 3O3nm; cJmax
(KBr) 3410, l66O, 1620, e ^δΟοπΓ1; Ζ”(<®3)2 δ0.7ΐ·57 (lH, m, 3'-H), 1.77 (2H, m, 2'-H) , 3.37 (2H, d, J 4.4Hz,
ÇH OH), 3.77 (2H, t, J 5.6Hz, CH20p), 4.12 (2H, t, J 7.4Hz, l'-H), 6.48 (2H, e D20 permutável 2-NH2), 8.08 (lH, e 8-H), e 8.54 (lH, e 6-H) ; verificado: C, 35·53; H, 5.93: K,22. 24% C10Hl6N5°5P· ο·5ΝΗ3 H20 necessita C, 34.94; H, 5.72;
N, 22.41%).
Exemplo 13
4 4 "fosfato de 2-Amino-Q-(4-hidroximetilbut-l-il)purina
A uma solução arrefecida com gelo de oxicloreto de fósforo (93 jul, l,0mmol) em piridina (2ml) foi adicionada gota a gota, durante 45 minutos, uma solução de 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)-2-monometoxitritilaminopurina (O,46g, 0,9 mmol) em piridina (4ml). A solução foi agitada durante mais 20 minutos à temperatura ambiente e depois foi adicionada a uma solução de bicarbonato de sódio (O,34g, 4,0mmol) em água (6ml). 0 solvente foi retirado e o resíduo foi deitado em ácido acético a 80% (9ml) e a solução foi agitada a 7θ? durante 25 minutos. 0 solvente foi retirado e o resíduo foi deitado em água e trazido a um pH de 6 pela adição de amónia. A solução foi extraída duas vezes com clorofórmio e o solvente foi retirado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia liquida de alta pressão preparativa em coluna de /i-Bondapack de fase inversa de C^g que se eluiu com metanol a 4% em tampão de acetato de amónia (PH 4,5, 50mM) para proporcionar 44 "-fosfato de 2-amino-9-(4-hidroxi-3-bidroximetilbut-l-il)purina na forma de um pó branco (225mg, 75%) 5 Amax (Π2°) 220, 242, e 3O3nm; \)max (KBr) - 29OO - 3200 largo 1705, l6l5, e 1580cm-1; /'(cd^
2S0_7 1.63 (lH, m, 3*-H), 1.74 (2H, Q, J 7.OHz, 2'-H), 3.80
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(2H, q, J 9.2Hz, 2 χ Η&χ), 3-98 (2H, ddd, J 14.3, 10.9, θ
5Hz, 2 X H ), 4.08 (2H, t, J 7.1Hz, 1'-H), 6.51 (2H, e D„O ©Q
permutável 2-NHg), 8.10 (lH, e 8-H), e 8.56 (lH, e 6-H); verificado C, 36.41; H, 5.18; N, 22.38%. C1()Hl4N O^P. 0.3 NHg. 1.5H20 necessita C, 36.25; H,5.45; N, 22.40%).
DADOS BIOLÓGICOS
Oxidação Catalisada por Xantina Oxidase de 2-Amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)purina
A uma solução aquosa de 2-amino-9-(4-hidroxi-3-bidroximetilbut-l-il)purina (0,5mM, 0,7ml; pH 7) foi adicionada xantina de leite de vaca (20jul, 0,4 unidades). Deixou-se que uma atmosfera de oxigénio dissolvido actuasse como aceitante de electroes e mediram-se as alterações ocorridas no espectro de UV. Quatro minutos depois, ocorreu uma conversão a 25% e 2,5 horas depois a conversão estava essencialmente completa, 0 produto da oxidação foi identificado como 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)-guanina pelo seu espectro de UV e pelo tempo de retenção HPLC,
(A incubação de 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)guanina com xantina oxidase, sob condições idênticas, não causou quaisquer alterações durante um período de 2 horas)·
Absorção Oral de 2-Amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)purina e 2-Amino-9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-l-il)purina e sua Conversão em 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il) guanina em Ratos
Processo
Administraram-se oralmente 2-amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)-purina, 2-amino-9-(4-acetoxi-3-acetoximetilbut-1-il) purina e 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)guanina
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por um método forçado (0,2mmoles/kg em 0,ml de celulose de carboximetilo a 1$) a ratos fémeas Balb/C com 20g que tinham estado sem comer durante 18 horas. Quinze, 60 e 180 minutos depois recolheu-se uma amostra de sangue destes três ratos por marca de tempo por punção cardíaca utilizando seringas submetidas a tratamento anticoagulante. Reuniram-se alíquotas iguais de cada vez e adicionou-se um volurhe igual de ácido tricloroacético a 16%. Após centrifugação (8,5OOg) para retirarem as proteínas precipitadas, adicionou-se imediatamente 0,5ml de produto sobrenadante a uma solução de 0,lml de bicarbonato de sódio saturada e analisou-se a mistura resultante por cromatografia liquida de elevado rendimento ou armazenou-se a -2Q9C para depois se analisar.
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Resultados
Compostos Administrado
Concentração de 9-(4·^ί<ΐΓοxi-3-hidroximetilbut-l-3l)
guanina
(jig/kg)
no sangue
a intervalos de tempo determinados após a adminis
tração
15 min. 1 h. 3 h»
9-(4-Hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)guanina
0,7 0,4 0,1
2-Amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)purina
3,0 2,2 0,3
9-(4-Hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)guanina
1,3 1,0 0,4
2-Amino-9-(4-hidroxi-3-bidroxi met ilbut-l-il)purina
4,6 2,8 0,6
2-Amino-9-(^-acetoxi-3-acetoximetilbut-l-il)purina 18,7
4,3 0,3
9-(4-Hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)guanina
1,4 1,1 0,5
2-Amino-9"(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)purina
4,8 4,6 1,2
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Resultados
Compostos Administrado ConcentracSo de 9-ít-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)
Kuanina (pg/kg) no sangue
a intervalos de tempo determinados após a administração
15 min, 1 h, 3 h«
9-(4-acetoxi-3-hidroximetil) but-l-il)-2-aminopurina
2-Amino-9-(3-hidroximetil-4-metoxicarboniloxibut-l-il)purina
12,9
13,7
5.1 0,3
5,6 0,7
i2-Amino-9- 2-(2,2-dimetil'-1,3-dioxan-5-il)etil purina
8,4 2,8 0,8
9-(4-Hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il)guanina 1,1
0,9 0,4
2-Amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)purina 3,5
4,0 0,8
2-Amino-9-(4-propioniloxi-3 -propioniloximetilbut-l-il) purina
20,0
6,6 o,5
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Resultados
Compostos administrado
Concentração de 9-(4-hidro
xi-3-hidroximetilbut-l-il)
guanina (pg/kg) no sangue
a intervalos de tempo determinados após a administração
15 min. 1 h. 3 b
2-Amino-9-(4-butiriloxi-3-hidroximetilbut-l-il)purina 16,2
2-Amino-9-(4-benzoiloxi-3hidroximetilbut-l-il)purina 16,0
9-(4-Hidroxi-3-hidroximetil but-l-il)guanina
2-Amino-9-(4-hidroxi-3--hidroximetilbut-l-il)purina
4*-fosfato de 2-amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il) purina
7,1 0,5
6,6 0,3
1,3 1,0 0,2
2,2
44 "-fosfato de 2-amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il) purina 0,2
4,1 1,4
0,2 0,7
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O depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado na Grã-Bretanha em 20 de Setembro de 1984 sob n?. 8423833, em 23 de Abril de 1985 sob o n?. 8510331 e em 16 de Agosto de 1985 sob o n°. 8520618
-
Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES 18. - Processo para a preparação de um composto de fórmula (l)R 0CH2—CH—CH2OR2o de um seu sal em que R^ e R2 são cada, independentemente, hidrogénio, acilo ou fosfato, desde que, quando um de entre R^ ou R2 fór fosfato, o outro seja hidrogénio; R^ e R2 são juntos para formarem um grupo acetal cíclico, um grupo carbonato cíclico ou um grupo fosfato cíclico; processo esse caracterizado pelo facto de compreender,(a) quando R^ e R2 forem hidrogénio, a hidrólise de um composto de fórmula (li)-30-56643lv/185.282(II)(b) quando R^ e Rg forem acilo ou forem juntos para formaIrem um carbonato cíclico, a redução do composto de fórmula (VIII)(VIII)R/jOCHg -CH - CHgOR^em que R^ e R^ são os mesmos ou diferentes grupos acilo ou R^ e R^ são juntos para formarem um grupo carbonato ciclico; ou(c) quando um de entre R^ ou R2 fôr fosfato ou R^ e R2 formarem, em conjunto, um fosfato cíclico, a fosforização de um composto de fórmula (XIIl)//SNHR.(çh )
- 2'2R9OCH2-CH--CH20R8(XIII)-31-56643lv/185.282em que R? é um grupo protector e Rg e R^ são hidrogénio ou um grupo protector desde que um de entre Rg ou R^ seja hidrogénio e, depois disso, se necessário, a desprotecção do produto; edepois disso, se se desejar, a execução de uma ou mais das seguintes fases:i) a conversão de um grupo R^ e/ou Rg num outro grupo desses;ii) quando o produto fôr um sal, a formação de uma base livre ou de um seu sal diferente;iii) quando o produto fôr uma base livre, a formação de um seu sal por adição de ácido; eiv) quando o produto contiver um grupo fosfato, a formação de um seu sal.2£, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ e Rg serem hidrogénio.
- 3-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ e/ou Rg serem grupo acilo, tal como o grupo R^O- e/ou RgO ser um grupo éster farmacêuticamente aceitável.
- 4? . - Processo de acordoterizado pelo facto do grupo 0 HR^C- em que R^ é C^^alquilo mente, arilo substituído.com a reivindicação 3, caracacilo R^ e/ou Rg ser um grupoCl-6alcoxi ou, facultativ
- a5-* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R^ e Rg serem juntos para formaremum grupo 3>'Ρ/θ)θΗ ou alquilo),,·1—3
- 6?. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de R^ e Rg serem juntos na forma de um grupo 2^C(CH3)2·-3256643lv/185.282
- 7?. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de um de entre R^ ou Rg ser fosfato e o outro ser hidrogénio.88. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto escolhido entre:2-amino-9-(4hidroxi-3-Lidroximetilbut-l-il) purina} 2-amino-9-(4-acetoxi-3-scetoximetilbut-l-il) purina 2-amino-9-(4-acetoxi-3-hidroximetilbut-l-il) purina; 2-2mino-9-(3-hidroximetil-4-metoxicarboniloxibut-l-il)purina 2-amino-9-/. 2-(2,2-dimetil-l,3-dioxan-5-il)etil/ purina; 2-amino-9-(4-propioniloxi-3-propioniloximetilbut-l-il)purina 2-amino-9-(4-butiriloxi-3-hidroximetilbut-l-il)purina; 2-amino-9-(4-benzoiloxi-3-hidroximetilbut-l-il)purina;4’ -fosfato de 2-amino-9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-l-il)purina;4':4’’ fosfato de 2-amino-9-(4-hidroxi-3“hidroximetilbut-1-il)purina;e seus sais farmacêuticamente aceitáveis
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