JPH08183752A - シクロヘキサン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 血管新生阻害作用を有し、例えば固型願、慢
性関節リウマチ、糖尿病性網膜症などの治療剤として有
用な化合物を提供する。 【構成】 例えば下式で表される化合物またはその塩。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はシクロヘキサン誘導体に
関する。本発明の化合物は血管新生阻害能を有し、血管
新生阻害剤として、特に固型癌、慢性関節リウマチ、糖
尿病性網膜症の治療剤などの医薬品として利用できる。

【０００２】

【従来の技術】血管新生は種々の病態でみられる重要な
現象である。たとえば、固型腫瘍の進行、各種炎症疾
患、糖尿病性網膜症など病的過程に於いて出現、深く関
与している。悪性腫瘍では、ホストからの栄養血管の発
達を伴い無制限な成長が進行することが可能となる。糖
尿病性網膜症では血管新生を伴い、増殖性網膜症に移行
し、失明へと結びつく。この血管新生を抑制することが
上記疾病の治療及び予防に結びつくと考えられ、血管新
生阻害剤の探索が行われている。血管新生阻害作用を有
する化合物としては、例えば公開特許公報平成１年第27
9828号に記載のあるフマギリンが挙げられる。このほ
か、公開特許公報平成２年第 85272号、同平成２年第72
22号、同平成２年第 76866号、同平成３年第7270号、同
平成３年第7271号、同平成３年第 14571号、同平成３年
第279376号にはオキサスピロオクタン誘導体が脈管形成
阻止作用、血管新生阻害作用を有することが報告されて
いる。しかしながら、これらはいずれも１−オキサスピ
ロ〔２．５〕オクタンの５位および６位にアルコキシ基
または置換アミノ基を有することが必須であり、５位ま
たは６位が無置換またはアルコキシ基もしくは置換アミ
ノ基以外の置換基を有する化合物に関する報告はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血管
新生阻害作用を有する新しいタイプの化合物を提供する
ことにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、下式で表される化合物が血管新生阻害活性
を持つことを見い出した。

【０００５】即ち、本発明は一般式

【化３】 （式中、Ｒ¹ は式

【化４】 （式中、Ｒ¹¹は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ¹²
およびＲ¹³はそれぞれ独立に水素原子、低級アルケニル
基または鎖中にエポキシ基を有していてもよい低級アル
キル基を表し、Ｚは単結合または酸素原子を表す）で表
される基を表し、Ｙは単結合またはメチレン基を表し、
Ｒ³ は水素原子または式−ＯＲ³⁰（式中、Ｒ³⁰は水素原
子、置換シリル基、置換基を有していてもよい低級アル
キル基、置換基を有していてもよいアシル基または置換
基を有していてもよいカルバモイル基を表す）を表し、
Ｒ³ が水素原子を表すとき、Ｒ² は水素原子、メトキシ
基、低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基も
しくはシアノ基を表し、Ｒ³が式−ＯＲ³⁰（式中、Ｒ³⁰
は前記と同じ意味を表す）を表すとき、Ｒ² は水素原
子、低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基ま
たはシアノ基を表し、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ⁴ 、Ｒ^4a、Ｒ⁵ お
よびＲ^5aは、以下の（イ）〜（ニ）のいずれかの意味を
表す。 （イ）Ｒ⁴ 、Ｒ^4a、Ｒ⁵ およびＲ^5aは、それらが結合す
る炭素原子および該炭素原子間の結合と一緒になってベ
ンゼン環を表しＲ^2aおよびＲ^3aが水素原子を表す。 （ロ）Ｒ⁴ 、Ｒ^4a、Ｒ⁵ およびＲ^5aが水素原子を表しＲ
^2aとＲ^3aが一緒になって結合を表す。 （ハ）Ｒ^2a、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ^5aが水素原子を表しＲ
^3aとＲ^4aが一緒になって結合を表す。 （ニ）Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ⁴ 、Ｒ^4a、Ｒ⁵ およびＲ^5aが全て
水素原子を表す。 但し、Ｒ² 、Ｒ^2a、Ｒ³ 、Ｒ^3a、Ｒ⁴ 、Ｒ^4a、Ｒ⁵ およ
びＲ^5aが同時に水素原子である場合を除く）で表される
化合物またはその塩に関する。

【０００６】本発明の化合物のうち、好ましいものとし
ては、一般式（１ａ）

【化５】 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ² およびＲ³ は
前記と同じ意味を表す）で表される化合物、一般式（１
ｂ）

【化６】 （式中、Ｒ¹²およびＲ³ は前記と同じ意味を表す）で表
される化合物、一般式（１ｃ）

【化７】 （式中、Ｒ¹ およびＹは前記と同じ意味を表し、Ｒ²¹は
低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基または
シアノ基を表す）で表される化合物、一般式（１ｄ）

【化８】 （式中、Ｒ^2a、Ｒ^3aおよびＲ^4aは前記と同じ意味を表
し、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は共に水素原子を表すか、一緒にな
って結合を表す。）で表される化合物が挙げられる。

【０００７】一般式（１ａ）で表される化合物としてさ
らに好ましいものとしては、Ｒ² が水素原子である化合
物、Ｙがメチレン基である化合物、Ｚが酸素原子である
化合物、Ｒ¹¹が低級アルキル基である化合物が挙げられ
る。さらに好ましいものとしては、Ｒ² が水素原子であ
り、Ｙがメチレン基であり、Ｚが酸素原子であり、かつ
Ｒ¹¹が低級アルキル基である化合物が挙げられる。一般
式（１ｂ）で表される化合物としてさらに好ましいもの
としては、Ｒ¹²が低級アルキル基である化合物が挙げら
れる。一般式（１ｃ）で表される化合物としてさらに好
ましいものとしては、Ｒ¹²またはＲ¹³がメチル、エチ
ル、プロピルまたはブチル基である化合物、Ｒ¹²または
Ｒ¹³が３−メチルブチル基である化合物、Ｒ¹²またはＲ
¹³が３−メチル−２−ブテニル基である化合物、Ｒ¹²ま
たはＲ¹³が３−メチル−２，３−エポキシブチル基であ
る化合物、Ｒ²¹が水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、フェニル基もしくはシアノ基である化合物が
挙げられ、最も好ましい化合物としては、Ｒ²¹がエチル
基またはシアノ基である化合物が挙げられる。一般式
（１ｄ）で表される化合物としてさらに好ましいものと
しては、式

【化９】 で表される化合物が挙げられる。

【０００８】本発明化合物の官能基について説明する。
低級アルキル基としては、１〜７個の炭素原子を有する
直鎖又は分岐鎖アルキル基が挙げられ、具体的にはメチ
ル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１
−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメ
チルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチル
ブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピ
ル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロ
ピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペン
チル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，
１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３
−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−
ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチル
ブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプ
ロピル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘ
キシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５
−メチルヘキシル、１，１−ジメチルペンチル、１，２
−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，
４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、
２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチ
ル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペン
チル、４，４−ジメチルペンチル、１−エチルペンチ
ル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、プロピ
ルブチル、１−エチル−１−メチルブチル、１−エチル
−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、
２−エチル−１−メチルブチル、２−エチル−２−メチ
ルブチル、２−エチル−３−メチルブチル、１，１，
２，２−テトラメチルプロピル、１，１−ジエチルプロ
ピル等が挙げられる。低級アルケニル基としては、炭素
原子２〜８の直鎖又は分岐鎖アルケニル基が挙げられ、
具体的にはビニル基、アリル基、２−ブテニル基、３−
ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、４−ペン
テニル基、３−ペンテニル基、２−ペンテニル基、２−
メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル
基、２−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−３−ブ
テニル基等が挙げられる。置換シリル基としては、低級
アルキル基またはフェニル基が３置換したシリル基が挙
げられ、具体的にはｔ−ブチルジメチルシリル基、トリ
メチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等が挙
げられる。

【０００９】低級アルキル基の置換基としては、ハロゲ
ン原子、低級アルコキシ基、シアノ基、カルバモイル
基、低級アルコキシカルボニル基、（低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
基、低級アルコキシカルボニル基等の）置換基を有して
いてもよいフェニル基（例えば、トリル基、メトキシフ
ェニル基、クロロフェニル基、シアノフェニル基、ニト
ロフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基等）、芳
香族複素環（２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピ
リジル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル
基、３−チエニル基等）などが挙げられる。低級アルコ
キシ基としては、酸素原子に前記低級アルキル基が結合
した基が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。低級アルコキシカ
ルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基等のアルキル部分が直鎖または分岐鎖の１
〜７の炭素数を持つアルコキシカルボニル基が挙げられ
る。アシル基としては、例えば、低級アルカノイル基、
アロイル基、低級アルコキシカルボニル基、フェノキシ
カルボニル基が挙げられる。低級アルカノイル基として
は、例えば、直鎖でも分岐していてもよい炭素数２〜７
のアルカノイル基が挙げられ、具体的には例えば、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、バレリル基等が挙げられる。低級アルカノイル基の
置換基としては、低級アルキル基の置換基についての上
記説明で挙げた置換基と同様な置換基が挙げられる。ア
ロイル基としては、例えばベンゾイル基、１−ナフトイ
ル基、２−ナフトイル基等が挙げられる。アロイル基の
置換基としては、例えば低級アルキル基、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基、シアノ基、カルバモイル基、低
級アルコキシカルボニル基等が挙げられる。

【００１０】カルバモイル基の置換基としては、例えば
低級アルキル基、低級アルカノイル基、ハロゲン置換低
級アルカノイル基（例えば、クロロアセチル、ジクロロ
アセチル、トリクロロアセチル等）、（低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
ハロゲン原子などの）置換基を有していてもよいフェニ
ル基、（低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
コキシカルボニル基、ハロゲン原子などの置換基を有し
ていてもよい）ベンゾイル基等が挙げられ、そのうちク
ロロアセチル基、ベンゾイル基などが好ましい。低級ア
ルコキシカルボニル基の置換基としては、例えば、低級
アルキル基の置換基についての上記説明で挙げた置換基
と同様な置換基が挙げられ、置換低級アルコキシカルボ
ニル基の例として１−クロロエトキシカルボニル等が挙
げられる。フェノキシカルボニル基の置換基としては、
例えば、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキ
シ基等が挙げられる。鎖中にエポキシ基を有するアルキ
ル基としては、例えば３−メチル−２，３−エポキシブ
チル基が挙げられる。

【００１１】本発明の化合物は、例えば以下の方法で合
成することができる。一般式（１ａ）で表される化合物
は、例えば以下の方法により合成することができる。

【化１０】 （式中、Ｒ⁰ は、例えば（メトキシ基、ニトロ基などの
置換基で置換されていてもよい）ベンジル基、（ｔ−ブ
チルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基
などの低級アルキル基もしくはフェニル基で三置換され
た好ましくは嵩高い）シリル基などのアルコールの保護
基を表し、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ² は前記と同じ意
味を表す。） 工程ａ０ 工程ａ０は、市販の１，４−シクロヘキサンジオンモノ
エチレンケタールの２位にＲ² を導入する工程であり、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど
の不活性溶媒中、ブチルリチウム、リチウムジイソプロ
ピルアミド、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、−
７８℃〜室温でＲ² Ｘ（式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素
などのハロゲン原子を表す）と反応させることにより、
式（ａ１）で表される化合物を合成することができる。
なお、Ｒ² が水素原子である本発明化合物を合成する際
にはこの反応操作は不要である。 工程ａ１ 工程ａ１は、式（ａ１）で表される化合物の還元工程で
あり、式（ａ１）で表される化合物をテトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、エタノールなどの不活性溶媒
中、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウムなどの水
素化ホウ素試薬、水素化リチウムアルミニウムなどの水
素化アルミニウム試薬等）を−７８℃〜７０℃の範囲で
反応させることにより、式（ａ２）で表される化合物を
得ることができる。

【００１２】工程ａ２ 工程ａ２は、式（ａ２）で表される化合物の水酸基の保
護工程である。好ましい保護基としては、メトキシ基な
どで置換されていてもよいベンジル基又は低級アルキル
基もしくはフェニル基で３置換された、好ましくは嵩高
いシリル基が良く、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−
ジメトキシベンジル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基
が良い。置換されていてもよいベンジル基による保護
は、不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、アルキルリチウム等で式（ａ２）で表される化合物
の水酸基を金属アルコキシドに変換した後、必要に応じ
てアンモニウムのヨード塩（テトラメチルアンモニウム
ヨーダイド、テトラブチルアンモニウムヨーダイド等）
を共存させ、−７０℃〜７０℃下、上記の置換されてい
てもよいベンジル基に対応するベンジルハライドを反応
させることにより行うことができる。低級アルキル基も
しくはフェニル基で３置換された、好ましくは嵩高いシ
リル基による保護は、テトラヒドロフラン、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、三級
アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン等）またはイミダゾール存在下、−７０℃〜７０℃の
範囲で反応を制御し、相当するシリルハライド（例え
ば、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド）を作用させ
ることにより行うことができる。 工程ａ３ 目的物（ａ４）は式（ａ３）で表される化合物を脱保護
することにより製造することができる。式（ａ３）で表
される化合物を反応に不活性な有機溶媒（例えば、アセ
トン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）に溶
解し、無機又は有機酸（例えば、硫酸、塩酸、過塩素
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、
トリフルオロ酢酸等）の存在下、氷冷ないし加熱還流下
の温度で加水分解を行うことにより式（ａ４）で表され
る化合物を得ることができる。

【００１３】工程ａ４ 目的物化合物（ａ５）は式（ａ４）で表される化合物の
２位をアシル化することにより製造することができる。
化合物（ａ４）を反応に不活性な溶媒（例えば、ジエチ
ルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン
等）に溶解し、冷却下（−１００℃〜室温）で非求核性
塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）を作用
させ、続いて式Ｒ¹¹ＣＯＸ¹ または（Ｒ¹¹ＣＯ）₂ Ｏ
（式中、Ｒ¹¹は前記と同じ意味を表し、Ｘ¹ は塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン原子または１−イミダゾリル基
を表す）で表される化合物と反応させることにより式
（ａ５）で表される化合物を得ることができる。 工程ａ５ 目的化合物（ａ６）はジケトンの内の環状側のケトンを
保護することにより製造することができる。化合物（ａ
５）を反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えば、ベンゼ
ン、トルエン等）に溶解し、有機酸触媒（例えば、ｐ−
トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等）を用
い、エチレングリコールと反応させることにより化合物
（ａ６）が得られる。 工程ａ６ 目的化合物（ａ７）は式（ａ６）で表される化合物をウ
ィッティッヒ反応に付し、オレフィンを有する側鎖を導
入することにより得ることができる。例えば、式〔Ｐｈ
₃ ＰＣＨＲ¹²Ｒ¹³〕⁺ Ｘ^- （式中、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＸ
は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物をベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテルなどの不
活性溶媒に懸濁し、メタルヒドリド（例えば、水素化ナ
トリウムや水素化カリウム）や有機リチウム（例えば、
メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウ
ム）、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウ
ムビストリメチルシリルアミド等の塩基を用いて、ホス
ホニウムイリドを発生させる。イリドの溶液の中に化合
物（ａ６）を加え、−７８℃ないし加熱還流下の温度で
ウィッティッヒ反応を行うことにより、側鎖に２重結合
を有する化合物（ａ７）を得ることができる。

【００１４】工程ａ７ 工程ａ３と同様の手法でケタールを脱保護することによ
り、目的化合物（ａ８）を得ることができる。

【化１１】 （式中、Ｒ² 、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ⁰ は前記と同
じ意味を表す。） 工程ａ８ 目的化合物（ａ９）は化合物（ａ８）のカルボニル基を
エポキシに変換することにより得ることができる。トリ
メチルスルホニウム塩（例えば、トリメチルスルホニウ
ムアイオダイド）又はトリメチルスルホキソニウム塩
（例えば、トリメチルスルホキソニウムアイオダイド）
と塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド、カリウム
アミドや、ブチルリチウム、メチルリチウム等の有機リ
チウム試薬等）で発生させたジメチルスルホニウムメチ
ルイリド又はジメチルオキソスルホニウムメチルイリド
を化合物（ａ８）と反応に不活性な溶媒（例えば、ジメ
チルスルホキシド、テトラヒドロフラン）中、−７８℃
〜１００℃下で反応させることにより、目的物（ａ９）
に変換することができる。 工程ａ９ 化合物（ａ10）または（ａ11）は、（ａ９）または（ａ
８）の側鎖オレフィンを酸化し、エポキシドに変換する
ことによりそれぞれ誘導される。化合物（ａ９）または
（ａ８）を不活性溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、１，２−ジクロルエタン、ベンゼン等）に溶
解し、酸化剤（例えば、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、
過安息香酸、ｍ−クロル過安息香酸等の過酸類、触媒
（例えば、バナジウム、チタン、タングステン、モリブ
テン）共存下における過酸化水素やアルキルハイドロパ
ーオキシド（例えば、ｔ−ブチルハイドロパーオキシ
ド）を用い、冷却ないし加熱還流下の温度にて反応させ
ることにより、目的化合物（ａ10）または（ａ11）をそ
れぞれ得ることができる。

【００１５】式（ａ８）、（ａ９）、（ａ10）および
（ａ11）で表される化合物から、例えば以下のようにし
て本発明の化合物を合成することができる。

【化１２】 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ² およびＲ⁰ は
前記と同じ意味を表し、Ｒ³¹は置換シリル基、置換基を
有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していて
もよいアシル基または置換基を有していてもよいカルバ
モイル基を表す。） 工程ａ10 化合物（ａ12）の保護基がベンジルエーテルタイプの際
には、化合物（ａ１２）をトルエン、エタノール、テト
ラヒドロフランなどの不活性溶媒に溶解した後、遷移金
属（例えば、パラジウム／炭素、酸化白金、ラネーニッ
ケル等）を触媒（0.01％〜１００％量）に用い、常圧な
いしは加圧の水素圧で氷冷ないしは加熱還流下で反応さ
せることにより脱保護をすることができる。ｐ−メトキ
シベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエー
テルの際には、上記方法の他に、不活性溶媒（例えば、
塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロルエタン
等）に溶解後、酸化剤（例えば、ジクロルジシアノ１，
４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、硫酸セリウムアンモニウ
ム（ＣＡＮ）等）を用い、氷冷ないし加熱還流で反応さ
せることによっても脱保護することができる。嵩高いシ
リルエーテルで保護している場合には、不活性溶媒（例
えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等）に溶解
した後、フッ素アニオン（例えば、テトラブチルアンモ
ニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化水素酸等）
と氷冷ないし加熱還流下反応させることにより、化合物
（ａ13）へと導くことができる。

【００１６】工程ａ11 化合物（ａ13）を不活性な溶媒に溶解したのち、必要に
応じて三級アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等）を加え、−３
０〜７０℃の範囲で、Ｒ³¹が置換基を有していてもよい
低級アルキル基である化合物を得るにはＲ³¹Ｘ（式中、
Ｘは前記と同じ意味を表す。）と、Ｒ³¹が置換基を有し
ていてもよいアルカノイル基もしくはアロイル基である
化合物を得るにはＲ³¹Ｘ（式中、Ｘは前記と同じ意味を
表す。）またはＲ³¹ ₂ Ｏと、Ｒ³¹が置換基を有していて
もよい低級アルコキシカルボニル基である化合物または
カルバモイル基である化合物を得るにはＣｌＲ³¹と、Ｒ
³¹が置換基を有していてもよいカルバモイル基である化
合物を得るにはＲ³²−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ³²は前記カ
ルバモイル基の置換基を表す。）と、それぞれ反応させ
ることにより、式（ａ14）で表される化合物を合成する
ことができる。また、化合物（ａ13）を後述する工程ｄ
２およびｄ３と同様に、ヒドロキシ基の脱離基への変換
と必要に応じた接触水素添加反応を行うことにより、一
般式（１ａ）においてＲ³ が水素原子である化合物を合
成することができる。

【００１７】一般式（１ｂ）で表される化合物は、例え
ば以下に示すようにして合成できる。

【化１３】 （式中、Ｒ³³は水素原子または式−ＯＲ⁰ （式中、Ｒ⁰
は前記と同じ意味を表す）を表し、Ｒ¹²およびＲ³⁰は前
記と同じ意味を表し、ＭはリチウムまたはＭｇＸ（式
中、Ｘは前記と同じ意味を表す）を表す）。 工程ｂ１ １−アルキン誘導体から公知の方法により発生できる式
（ｂ０）で表される化合物に、公知化合物または公知化
合物から容易に合成できる式（ｂ１）で表される化合物
を反応させることにより、式（ｂ２）で表される化合物
を合成することができる。式（ｂ０）で表される化合物
の発生方法としては、例えば、Ｍがリチウムである場合
には、式（ｂ０）で表される化合物に対応する１−アル
キンを不活性溶媒（例えば、エーテル、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン等）に溶解し、−７８℃ないし
室温にて有機リチウム試薬（例えば、ブチルリチウム、
メチルリチウム、フェニルリチウム等）を作用させ、リ
チウムアセチリド誘導体（化合物（ｂ０）のうちＭ＝Ｌ
ｉである化合物）を発生させ、次いで−７８℃ないし室
温で（ｂ１）を反応系中に加えることにより、（ｂ２）
へと導くことができる。Ｍがマグネシウムの時には、上
記有機リチウム試薬の代わりにグリニャール試薬（例え
ば、臭化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウ
ム、塩化ブチルマグネシウム等）を同じ溶媒、同じ温度
で作用させることにより、マグネシウムアセチリド誘導
体（化合物（ｂ０）のうちＭ＝ＭｇＸ（式中、Ｘは前記
と同じ意味を表す）である化合物）を発生させることが
できる。続く（ｂ１）との反応もＭ＝Ｌｉの際と同様に
行うことにより（ｂ２）へと導ける。

【００１８】工程ｂ２ 式（ｂ２）で表される化合物を、例えばポール エー
ウエンダーら（Paul A. Wender et, al.) 、ジャーナル
オブ アメリカン ケミカル ソサイアティー（J. A
m. Chem. Soc.) 105巻、3348頁、1983年に記載されてい
る方法により反応させて式（ｂ３）で表される化合物を
得ることができる。即ち、水素化リチウムアルミニウム
およびナトリウムメトキシドを不活性溶媒（例えば、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン等）に懸濁し、続
いて−３０℃から４０℃の温度で（ｂ２）を加えること
により、（ｂ３）へと導くことができる。 工程ｂ３ 化合物（ｂ３）を不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、
クロロホルム等）に溶解し、酸化剤（例えば、酸化クロ
ム等）を用い、０℃〜５０℃で反応させることにより、
化合物（ｂ４）を得ることができる。 工程ｂ４ タカイら（Takai, K et, al ）、テトラヘドロン レタ
ーズ（Tetrahedron Letters ）26巻 45号 5579頁 19
85年に記載の方法に準じ、ジヨードメタン（２倍〜５０
倍当量）、亜鉛末（２倍〜５０倍当量）、四塩化チタン
(0.5倍〜２０倍当量）を試薬に用い、不活性溶媒（例え
ば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）で式
（ｂ４）で表される化合物を−３０℃ないし加熱還流下
で反応に付すとケトンがエキソメチレンに変換された化
合物（ｂ５）を得ることができる。 工程ｂ５ 工程ａ９と同様の手法で化合物（ｂ５）または（ｂ４）
から化合物（ｂ６）または（ｂ８）にそれぞれ導くこと
ができる。化合物（ｂ６）または（ｂ８）のＲ³³が−Ｏ
Ｒ⁰ で表される化合物である場合には、工程ａ10、ａ11
と同様の条件で脱保護と必要に応じたＲ³¹の導入を行っ
て式（ｂ７）または（ｂ９）で表される化合物をそれぞ
れ合成することができる。式（１ｃ）で表される化合物
は、例えば以下のようにして合成できる。

【化１４】 （式中、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³およびＲ² は前記と同じ意味
を表し、Ｘ² は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を
表す。）

【００１９】工程ｃ１ ２−シクロヘキセン−１−オン（ｃ１）を出発原料と
し、文献記載の方法により、式（ｃ２）で表される化合
物を合成することができる。例えば、スミスら（A. B.
Smith III et, al. ）、ジャーナル オブ オーガニッ
ク ケミストリー(J. Org. Chem.) 47 1855 (1982)に
従い、２−ブロモ−２−シクロヘキセン−１−オンを、
又はジョンソンら（C. R. Johnson et, al. ）、テトラ
ヘドロンレターズ (Tetrahedron Letters ）33 917 (19
92) に従い、２−ヨード−２−シクロヘキセン−１−オ
ンを合成できる。 工程ｃ２ 式（ｃ２）で表される化合物を遷移金属触媒下、種々の
有機金属試薬と不活性有機溶媒中、クロスカップリング
を行うことにより、式（ｃ３）で表される化合物を合成
することができる。遷移金属触媒としては、ニッケル触
媒やパラジウム触媒が良く、特にテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（アセトニト
リル）パラジウム（II) ジクロリド、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（II) ジクロリド等を 0.1％
〜１００％モル当量、好ましくは３％〜１５％モル当量
使用するのが良い。有機金属試薬としては、式Ｒ¹²Ｒ¹³
Ｃ＝ＣＲ¹¹Ｌｉ、Ｒ¹²Ｒ¹³Ｃ＝ＣＲ¹¹ＭｇＸ（式中、Ｘ
は前記と同じ意味を表す。）、Ｒ¹²Ｒ¹³Ｃ＝ＣＲ¹¹Ｂ
（ＯＭｅ）₂ 、Ｒ¹²Ｒ¹³Ｃ＝Ｒ¹¹ＳｎＢｕ₃ で表される
化合物が挙げられ、特に式Ｒ¹²Ｒ¹³Ｃ＝Ｒ¹¹ＳｎＢｕ₃
で表される化合物が好ましい。

【００２０】工程ｃ３ 式（ｃ４）で表される化合物のうち、Ｒ² が低級アルキ
ル基、低級アルケニル基またはフェニル基である化合物
は、例えば、式Ｒ² ＬｉまたはＲ² ＭｇＸ（式中、Ｘは
前記と同じ意味を表す。）で表される化合物（例えば、
メチルリチウム、臭化エチルマグネシウム、臭化ビニル
マグネシウム、フェニルリチウム等の有機リチウム化合
物又はグリニャール試薬）をテトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタンなどの不活性溶媒中、0.01〜２モル当量の
ヨウ化第一銅、臭化第一銅、Ｍｅ₂ Ｓ・ＣｕＢｒなどの
ジメチルスルフィド−銅錯体、塩化第一銅またはシアン
化銅（Ｉ）の共存下式（ｃ３）で表される化合物と−７
８℃ないし加熱還流下反応させることにより合成でき
る。式（ｃ４）で表される化合物のうち、Ｒ² がシアノ
基である化合物は、例えば、ルイス酸（例えば、塩化ア
ルミニウム、トリアルキルアルミニウム、トリフルオロ
ボラン・エーテラート、トリメチルシリルトリフラー
ト、塩化亜鉛、塩化第一錫等）存在下、トリメチルシリ
ルシアニドとエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタンなどの不活性有機溶媒中−７８℃ないし加熱還
流下で反応させることにより、１，４−付加反応体の中
間体であるシリルエノールエーテルを得、このシリルエ
ノールエーテル中間体にテトラヒドロフラン、１，４−
ジオキサン、アセトニトリル等を溶媒に用い、０℃〜加
熱還流下、塩酸、硫酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸や酢酸等の有機酸又はフッ化カリウムやテトラブチ
ルアンモニウムフルオリド等のフッ素アニオン供給源を
作用させて得ることができる。 工程ｃ４ 上記で合成した２，３−ジ置換シクロヘキサン誘導体
（ｃ４）をジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン
などの不活性溶媒中、０℃〜５０℃下、トリメチルスル
ホオキソニウム塩から強塩基（例えば、水素化ナトリウ
ム、メチルリチウム、ブチルリチウム、グリニャール試
薬等）を用いて発生させたジメチルオキソスルホニウム
メチルイリドを使用し、ケトンをエポキシドに変換し、
４，５−ジ置換−１−オキサスピロ〔２．５〕オクタン
誘導体（ｃ５）を得る。 工程ｃ５ 得られた４，５−ジ置換−１−オキサスピロ〔２．５〕
オクタン誘導体（ｃ５）を塩化メチレン、クロロホルム
などの不活性溶媒中、−３０℃〜加熱還流下、過酸化
物、好ましくはメタクロル過安息香酸で酸化を行って４
位側鎖部の二重結合をエポキシドに変換し、目的物（ｃ
６）を得ることができる。この際、Ｒ¹²またはＲ¹³がア
ルケニル基を有する場合には、該アルケニル基の二重結
合もエポキシ基に変換できる。

【００２１】一般式（１ｄ）で表される化合物は、例え
ば以下の方法により合成することができる。

【化１５】 （式中、Ｒ^a はトリフルオロメタンスルホニル基、パラ
トルエンスルホニル基またはメタンスルホニル基を表
す。） 工程ｄ１ 例えばターベルら (Tarbell,D.S. et, al.）、ジャーナ
ル オブ アメリカンケミカル ソサイアティー (J.A
m.Chem.Soc.) 83巻、3096頁、1961年に記載の方法によ
り、微生物の生産するフマギリン（Fumagillin) を加水
分解してフマギロール (Fumagillol) を得ることができ
る。 工程ｄ２ 塩化メチレン、クロロホルムなどの不活性有機溶媒中、
三級アミン存在下（例えば、トリエチルアミン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチ
ルアミン等）、−３０℃から５０℃でトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物、塩化ｐ−トルエンスルホン酸また
は塩化メタンスルホン酸等を用い、フマギロールのヒド
ロキシ基をトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニル
オキシ基等の脱離基に変換することができる。 工程ｄ３ トルエン、エーテルなどの不活性有機溶媒中、強塩基、
例えば、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザ
ビシクロノネン（ＤＢＮ）、ジアザビシクロオクタン
（ＤＡＢＣＯ）等と−３０℃〜加熱還流下反応させ、シ
クロヘキサン環内に二重結合を導入することにより、５
−メトキシ−４−（１，５−ジメチル−１，２−エポキ
シ−４−ヘキセニル）−１−オキサスピロ〔２．５〕オ
クタ−５−エン（ｄ12）および５−メトキシ−４−
（１，５−ジメチル−１，２−エポキシ−４−ヘキセニ
ル）−１−オキサスピロ〔２．５〕オクタ−６−エン
（ｄ11）の混合物を得ることができる。この混合物は通
常の分離操作、例えばカラムクロマトグラフィーにより
分離することができる。

【００２２】工程ｄ４ １−オキサスピロ〔２．５〕オクタ−６−エン誘導体
（ｄ11）をエタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ルなどの不活性溶媒下、パラジウム（例えば、パラジウ
ム／炭素）、白金（例えば、酸化白金）、ロジウム（例
えば、ロジウム／炭素）、ニッケル（例えば、ラネーニ
ッケル）等の遷移金属触媒を用いて常圧又は加圧下、氷
冷ないし加熱還流下に於いて接触水素添加を行うことに
より、５−メトキシ−４−（１，５−ジメチル−１，２
−エポキシヘキシル）−１−オキサスピロ〔２．５〕オ
クタン（ｄ21）を得ることができる。 工程ｄ５ フマギロールをエタノール、テトラヒドロフラン、酢酸
エチルなどの不活性溶媒に溶解したのち、パラジウム
（例えば、パラジウム／炭素）、白金（例えば、酸化白
金）、ロジウム（例えば、ロジウム／炭素）等の遷移金
属触媒を用いて、常圧又は加圧下、氷冷ないし加熱還流
下にて接触水素添加を行うことにより、側鎖二重結合を
飽和させる。得られた５−メトキシ−４−（１，５−ジ
メチル−１，２−エポキシヘキシル）−６−ヒドロキシ
−１−オキサスピロ〔２．５〕オクタンを引き続いて工
程ｄ２、ｄ３で説明した手法に付すことにより、５−メ
トキシ−４−（１，５−ジメチル−１，２−エポキシヘ
キシル）−１−オキサスピロ〔２．５〕オクタ−５−エ
ン（ｄ32）および５−メトキシ−４−（１，５−ジメチ
ル−１，２−エポキシヘキシル）−１−オキサスピロ
〔２．５〕オクタ−６−エン（ｄ31）の混合物が得られ
る。この混合物は通常の分離操作、例えばカラムクロマ
トグラフィー等により分離することができる。

【００２３】反応終了後、目的化合物を反応混合物中か
ら単離、精製するには、通常当該分野において公知の手
段、例えば溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結
晶化等を適宜選択して用いることにより行うことができ
る。また、本発明の一般式（１）で示される化合物に
は、エナンチオマー、ジアステレオマー等の立体異性体
が存在し、かつ幾何異性体としてシス体およびトランス
体も存在し得る。本発明の範囲にはこれら全ての異性体
およびそれらの混合物が包含される。本発明での反応に
おける保護、脱保護が必要な場合には、例えば、文献
（Greene著 Protective Groups in Organic Synthesis,
John Wiley and Sons社 1991年発行）記載の方法など
により行うことができる。

【００２４】本発明化合物を有効成分として含有する医
薬製剤は、経口投与あるいは非経口投与などの適当な投
与方法により投与することが可能である。また、経気道
的に投与することも可能である。この医薬製剤の経口投
与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、液剤などを挙げることができる。また、非経口投
与形態としては、注射剤、坐剤などを挙げることができ
る。これらの製剤化に際しては、賦形剤、結合剤、崩壊
剤あるいはその他通常医薬に用いられる添加剤を、常法
に従い、適宜選択して使用することができる。経気道的
な投与形態とする場合には、例えば界面活性剤、噴射剤
を適宜選択して使用し、エアロゾルなどの形態で噴射手
段により投与するすることができる。このようにして得
られた一般式（１）で表される化合物またはその塩類を
有効成分とする医薬製剤を患者に投与する場合には、一
般式（１）で表される化合物に換算して、通常、成人１
日あたり１〜１００mgの投与量が設定される。しかしな
がら、その投与量は、患者の年令、性別、体重および症
状の程度、さらには投与方法に応じて適宜増減されるも
のであり、これに限定されるものではない。

【００２５】

【実施例】以下に実施例、参考例及び試験例によって本
発明を説明するが、本発明はこれらによって限定される
ものではない。 参考例ａ−１

【化１６】 １，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８−オン
4.7ｇをメタノール５０mlに溶解した。０℃に冷却した
後、水素化ホウ素ナトリウム1.13ｇを３分割して順次加
え、０℃で１時間攪拌した。一旦、溶媒留去した後、水
と酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒留去し、
カラムクロマトグラフィーに処し、3.38ｇの１，４−ジ
オキサスピロ〔４．５〕デカン−８−オールを得た。 参考例ａ−２

【化１７】 水素化ナトリウム(3.4mmol) のテトラヒドロフラン３ml
懸濁液に１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカン−８
−オール１３５mgのテトラヒドロフラン３ml溶液を滴下
した。テトラブチルアンモニウムヨーダイド１２０mgと
４−メトキシベンジルクロリド６４０μｌを加え、室温
で終夜攪拌した。反応混合物を氷水中に注いだ後、酢酸
エチル抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾
過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーに処し
て８−（４−メトキシベンジルオキシ）−１，４−ジオ
キサスピロ〔４．５〕デカン６８４mgを得た。 融点 ３８〜３９℃ 参考例ａ−３

【化１８】 ８−（４−メトキシベンジルオキシ）−１，４−ジオキ
サスピロ〔４．５〕デカン６１５mgをテトラヒドロフラ
ン４mlに溶解した。５％塩酸水溶液６mlを加え、室温で
２時間攪拌した。反応混合物に水と塩化メチレンを加え
分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過、溶媒除去し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに処したところ４７０mgの４−（４−
メトキシベンジルオキシ）シクロヘキサノンを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 7.31(2H,d,J=8.9Hz) 、6.8
9(2H,d,J=8.9Hz)、4.53(2H,s)、3.74-3.88(1H,m) 、3.8
1(3H,s)、2.61(2H,ddd,J=5.9, 10.2, 10.2Hz)、2.21-2.
34(2H,m) 、2.06-2.19(2H,m) 、1.88-2.03(2H,m)

【００２６】参考例ａ−４

【化１９】 ジイソプロピルアミン 8.4mlのテトラヒドロフラン１５
０ml溶液を−７８℃に冷却し、６３mmolのｎ−ブチルリ
チウムヘキサン溶液を滴下した。−７８℃のまま、４−
（４−メトキシベンジルオキシ）シクロヘキサノン14.0
ｇの１００mlテトラヒドロフラン溶液を滴下し、２時間
攪拌した。−７８℃で１−アセチルイミダゾール 6.9ｇ
の１００mlテトラヒドロフラン溶液を滴下し、徐々に昇
温し、終夜攪拌した。反応混合物中に２０％塩化アンモ
ニウム水溶液と塩化メチレンを加え抽出した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、溶媒留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに処すと
２−アセチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）シ
クロヘキサノン10.3ｇが得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 7.27(2H,d,J=8.6Hz) 、6.8
8(2H,d,J=8.6Hz)、4.55(1H,d,J=11.3Hz) 、4.48(1H,d,J
=11.3Hz) 、3.80(3H,s)、3.70-3.83(1H,m) 、2.47-2.66
(2H,m) 、2.37-2.46(2H,m) 、2.10(3H,s)、1.77-1.99(2
H,m)参考例ａ−５

【化２０】 ２−アセチル−４−（４−メトキシベンジルオキシ）シ
クロヘキサノン 8.2ｇの５０mlベンゼン溶液にエチルグ
リコール 1.7ml、パラトルエンスルホン酸１００mgを加
え、８時間還流した。室温まで冷却後、酢酸エチルと重
曹水を加え分液した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、
濾過し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に処したところ、６−アセチル−８−（４−メトキシベ
ンジルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デ
カンで、６位と８位の立体がシスとトランスの２種を得
ることができた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); シス体（低極性） 7.26(2H,d,J=8.8Hz) 、6.88(2H,d,J=
8.8Hz)、4.46(1H,d,J=11.6Hz) 、4.39(1H,d,J=11.6Hz)
、3.84-4.02(4H,m) 、3.80(3H,s)、3.73-3.79(1H,m)
、3.26(1H,dd,J=4.3, 11.2Hz) 、2.24(3H,s)、1.79-2.
08(m,4H) 、1.59-1.77(m,2H) トランス体（高極性） 7.24(2H,d,J=8.8Hz) 、6.87(2H,
d,J=8.8Hz)、4.50(1H,d,J=11.5Hz) 、4.45(1H,d,J=11.5
Hz) 、3.83-3.97(4H,m) 、3.80(3H,s)、3.42(1H,dddd,J
=4.2, 4.2, 10.2, 10.2Hz)、2.78(1H,dd,J=4.6, 12.6H
z) 、2.23(3H,s)、1.91-2.14(3H,m) 、1.86(1H,ddd,J=
3.6, 3.6, 13.2Hz) 、1.54-1.74(1H,m) 、1.47(1H,ddd,
J=4.0, 13.2, 13.2Hz)

【００２７】参考例ａ−６

【化２１】 ４−メチルペンチルトリフェニルフォスフォニウムブロ
ミド5.13ｇのテトラヒドロフラン４０ml懸濁液を−４０
℃に冷却し、カリウムビストリメチルシリルアミドのト
ルエン溶液12.0mmolを加え、ゆっくり昇温し、室温で３
０分攪拌した。６−アセチル−８−（４−メトキシベン
ジルオキシ）−１，４−ジオキサスピロ〔４．５〕デカ
ン1.29ｇのテトラヒドロフラン溶液１０mlを加え、４０
時間加熱還流した。一旦溶媒留去した後、エーテルを注
いで懸濁し、難溶物を濾過して除いた後、濾液を濃縮
し、ヘキサンと水を加えた後、分液した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮後、カラムクロマト
グラフィーに付した。延伸した側鎖の二重結合の異性体
（シス体とトランス体）および６，８位の立体の異性体
（シス体とトランス体）併せて４種の異性体の混合物と
して６３０mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 7.27(d,2H,J=8.9Hz) 、6.8
7(d,2H,J=8.9Hz)、5.18-5.32(m,1H) 、4.36-4.56(m,2H)
、3.68-3.97(m,4H) 、3.80(s,3H)、3.17-3.56(m,1H)
、2.62-2.78(m,1H) 、1.42-2.17(m,12H)、1.10-1.34
(m,2H) 、0.88(d,3H,J=6.6Hz) 、0.87(d, 3H,J=6.6Hz) 実施例ａ−１

【化２２】 参考例ａ−６で得た化合物６６０mgを１５mlのアセトン
に溶解した。０℃に冷却後、１０％塩酸水５mlを加え室
温で５時間攪拌した。酢酸エチルと水を加えて分液し、
有機層を飽和食塩水、重曹水、飽和食塩水の順で洗浄、
硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濾液を濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに処し、２−（１，５
−ジメチル−１−ヘキセニル）−４−（４−メトキシベ
ンジルオキシ）シクロヘキサノン（４種の異性体の混合
物）を５８３mg得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 7.23-7.33(m,2H)、6.82-6.
94(m,2H) 、5.08-5.41(m,1H) 、4.48-4.57(m,2H) 、3.6
8-3.95(m,4.5H(3.81,3.79(s×2)含む))、3.27-3.42(m,
0.5H) 、2.61-2.80(m,0.5H) 、2.12-2.48(m,2.5H) 、1.
45-2.08(m,9H(1.67,1.60,1.56,1.55(s×4)含む))、1.14
-1.28(m,2H) 、0.88(d, 3H,J=6.9Hz) 、0.85(d, 3H,J=
6.9Hz)

【００２８】実施例ａ−２

【化２３】 ２−（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）−４−（４
−メトキシベンジルオキシ）シクロヘキサノン３５０mg
をテトラヒドロフラン 2.5ml、ジメチルスルホキシド
2.5mlの混合溶媒に溶解した。水素化リチウム 2.0mmo
l、ジメチルスルホキシド５ml、トリメチルスルホキソ
ニウムヨーダイド４８０mgから発生させたトリメチルス
ルホキソニウムイリドに上記のケトン溶液を加え、室温
下、４時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え分液し、有
機層を２度水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾
過、濾液を濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィーに
処したところ、４種異性体の４−（１，５−ジメチル−
１−ヘキセニル）−６−（４−メトキシベンジルオキ
シ）−１−オキサスピロ〔２．５〕オクタンが確認で
き、さらに低極性２異体、高極性２異性体の２成分に分
離でき、合わせて２６０mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 低極性（２種異性体混合物） 7.29(d,2H,J=8.3Hz) 、6.
89(d, 1H,J=8.3Hz) 、6.88(d, 1H,J=8.3Hz) 、5.22(t,
0.5H,J=7.3Hz) 、5.19(t, 0.5H,J=7.3Hz)、4.48(s, 1H)
、4.47(s, 1H) 、3.76-3.94(m,4H (3.81(s,3H)含
む))、3.39(dd,0.5H,J=5.3, 11.2Hz) 、2.78(dd,0.5H,J
=5.0, 11.5Hz) 、2.67(d,0.5H,J=5.3Hz)、2.61(d,0.5H,
J=5.3Hz)、2.45(d,0.5H,J=5.3Hz)、2.44(d,0.5H,J=5.3H
z)、2.36(dt,0.5H,J=4.3, 13.5Hz) 、2.22(dt,0.5H,J=
4.3, 13.2Hz) 、1.68-2.05(m,6H)、1.46-1.62(m,4H) 、
1.05-1.30(m,3H) 、0.87(d,6H,J=6.6Hz) 高極性（２種異性体混合物） 7.30(d, 1H,J=5.3Hz)、7.
28 (d, 1H,J=5.3Hz)、6.88(d, 1H,J=5.3Hz) 、6.87(d,
1H,J=5.3Hz) 、5.12-5.26(m,1H) 、4.46-4.62(m,2H) 、
3.68-3.90(m,4H (3.81(s,3H), 3.80(s,3H)含む))、3.43
-3.58(m,1H) 、2.84(dd,0.5H,J=4.0, 15.9Hz) 、2.65
(d,0.5H,J=5.0Hz)、2.62(d,0.5H,J=5.0Hz)、2.47(d, 1
H,J=5.0Hz) 、2.36(dd,0.5H,J=3.3, 13.2Hz) 、1.43-2.
15(m,10H)(1.73(d,1.5H,J=1.0Hz), 1.62(d,1.5H,J=1.3H
z) 含む) 、1.29-1.38(m,1H) 、1.14-1.26(m,2H) 、0.8
8(d, 3H,J=6.6Hz) 、0.87(d, 3H,J=6.6Hz)

【００２９】実施例ａ−３

【化２４】 実施例ａ−２で得た低極性２種異性体混合物の４−
（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）−６−（４−メ
トキシベンジルオキシ）−１−オキサスピロ〔２．５〕
オクタン９５mgを塩化メチレン５mlに溶解し、０℃に冷
却した。メタクロル過安息香酸９０mgを加え、０℃で１
時間攪拌した。塩化メチレンを注ぎ、チオ硫酸ナトリウ
ム、重曹、飽和食塩水の順で有機層を洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付したところ、８７mgの
４−（１，５−ジメチル−１，２−エポキシヘキシル）
−６−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−オキサス
ピロ〔２．５〕オクタンの２種異性体混合物が得られ
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 7.27(d,2H,J=7.6Hz) 、6.8
7(d,2H,J=7.6Hz)、4.52(d,0.5H,J=11.6Hz) 、4.50(d,0.
5H,J=11.6Hz) 、4.40(d, 1H,J=11.6Hz)、3.82-3.94(m,1
H) 、3.80(s,3H)、2.83(d,0.5H,J=4.3Hz)、2.82(d,0.5
H,J=4.3Hz)、2.70(dd,0.5H,J=4.0, 7.6Hz)、2.67(dd,0.
5H,J=6.0, 6.5Hz)、2.60(d,0.5H,J=4.3Hz)、2.55(d,0.5
H,J=4.3Hz)、2.13-2.33(m,2H) 、1.72-1.98(m,4H) 、0.
99-1.69(m,6H) 、1.16(s, 3H×0.5)、1.13(s, 3H×0.
5)、0.91(d, 3H,J=6.6Hz) 、0.90(d, 3H,J=6.6Hz) 実施例ａ−２の高極性側の２種異性体混合物からも同様
に生成物を得ることができる。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 7.28(d,1H,J=8.6Hz) 、7.2
7(d, 1H,J=8.1Hz) 、6.88(d, 1H,J=8.1Hz) 、6.87(d, 1
H,J=8.6Hz) 、4.58(d, 0.5H,J=11.5Hz)、4.56(d, 0.5H,
J=11.5Hz)、4.50(d, 1H,J=11.5Hz)、3.81(s,3H)、3.38-
3.56(m,1H) 、2.82(d,1H,J=4.3Hz)、2.67-2.75(m,1H)
、2.64(d, 0.5H,J=4.3Hz) 、2.59(d, 0.5H,J=4.3Hz)
、2.24-2.38(m,1H) 、2.04-2.16(m,1H) 、1.18-1.93
(m,10H)、1.17(s, 1.5H) 、1.14(s, 1.5H) 、0.90(d,6
H,J=6.6Hz) 参考例ａ−４

【化２５】 ４種異性体混合物の４−（１，５−ジメチル−１，２−
エポキシヘキシル）−６−（４−メトキシベンジルオキ
シ）−１−オキサスピロ〔２．５〕オクタン４７mgを塩
化メチレン 3.6ml、水 0.2mlの混合溶媒に溶解し、０℃
に冷却した。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベン
ゾキノン（ＤＤＱ）４２mgを５回に分けて加え、室温に
戻し１時間攪拌した。塩化メチレンを加え、有機層を重
曹水で２回、食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。濾過、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに処し１８mgを得た。 ¹Ｈ−ＮＭ
Ｒで解析したところ、保護基のｐ−メトキシベンジル基
の存在を認めなかった。 実施例ａ−５

【化２６】 ４−（１，５−ジメチル−１，２−エポキシヘキシル）
−６−ヒドロキシ−１−オキサスピロ〔２．５〕オクタ
ン１５mgを塩化メチレン５mlに溶解し、クロルアセチル
イソシアネート１０μｌとジメチルアミノピリジン１１
mgを０℃にて加え、１時間同温度で反応させた。塩化メ
チレンと水を注ぎ、分液後、有機層を 0.1規定塩酸水、
飽和食塩水、重曹水、飽和食塩水の順で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濾過、濾液を濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトに付し、１８mgの４種異性体混合
物の４−（１，５−ジメチル−１，２−エポキシヘキシ
ル）−６−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）オキシ
−１−オキサスピロ〔２．５〕オクタンを得た。特徴的
な ¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ) のシグナルを記す。 8.00(1H) 、4.50、4.49、4.48、2.83-2.91(1H) 、2.59-
2.76(2H) 1,26, 1.18, 1.15, 1.13 (側鎖エポキシのメチル) 0.921, 0.915, 0.910, 0.896 (側鎖末端ジメチル)

【００３０】参考例ｂ−１

【化２７】 テトラロン8.77ｇを１２０mlのアセトニトリルに溶か
し、続けて12.8mlのジメチルスルホキシドを加えた。氷
冷下、トリメチルシリルクロリド22.8mlを滴下し、１時
間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、塩化メチレン抽出
した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾液を
濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトに付し、2.15ｇの２
−クロル−１−テトラロンを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 8.07-8.11(m,1H)、7.50-7.
56(m,1H) 、7.26-7.39(m,2H) 、4.64(dd,1H,J=4.0, 7.9
Hz)、3.24-3.35(m,1H) 、2.94-3.05(m,1H) 、2.40-2.65
(m,2H) 参考例ｂ−２

【化２８】 ５−メチル−１−ヘキシン0.46mlを３mlのテトラヒドロ
フランに溶解後、−７８℃に冷却した。メチルリチウム
エーテル溶液 3.3mmolを滴下し、同温度で１時間攪拌し
た。−７８℃で２mlのテトラヒドロフランに溶かした２
−クロル−１−テトラロン３００mgを加え、 2.5時間攪
拌後、１時間かけて０℃に昇温、室温下終夜攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ、エーテル抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付したとこ
ろ、２２６mgの２−クロロ−１−（５−メチル−１−ヘ
キシニル）−１−テトラロールが得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 7.80-7.84(m,1H)、7.21-7.
29(m,2H) 、7.07-7.11(m,2H) 、4.53(dd,1H,J=4.3, 8.2
Hz)、2.99-3.10(m,1H) 、2.82-2.94(m,2H) 、2.35-2.44
(m,2H) 、2.24(t,2H,J=7.4Hz)、1.59-1.72(m,1H) 、1.3
7-1.45(m,2H)、0.88(d,6H,J=6.6Hz)

【００３１】参考例ｂ−３

【化２９】 水素化リチウムアルミニウム２４７mg、ナトリウムメト
キシド７０３mgをテトラヒドロフラン１８mlに懸濁さ
せ、０℃にてテトラヒドロフラン４mlに溶かした２−ク
ロル−１−（５−メチル−１−ヘキシニル）−１−テト
ラロール６００mgを滴下した。１０分間０℃で攪拌後、
室温に上げ、さらに２時間攪拌した。氷冷後0.25mlの水
を加え１０分間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈
した。白色不溶物を濾過後、有機層を水洗、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液
を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、２−（５−メチル−１−ヘキセニル）
−１−テトラロールの２種の異性体（１位アルコールと
２位側鎖のシス体とトランス体（シス／トランス＝１／
３の比）。オレフィン部はトランス体のみ）を４３３mg
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 7.55-7.58(m,1H)、7.39-7.
42(m,1H) 、7.02-7.24(m,2H) 、5.54-5.72(m,1H) 、5.4
2(ddt,1H,J=1.0, 8.2, 15.5Hz) 、4.65(dd,シス体,J=4.
5, 4.5Hz)および 4.46(dd, トランス体,J=4.0, 8.6Hz)
合わせて1H、2.75-2.94(m,2H) 、2.50-2.56(m,シス体)
および 2.26-2.37(m, トランス体) 合わせて1H、1.90-
2.11(m,4H) 、1.49-1.84(m,2H) 、1.23-1.31(m,2H) 、
0.89(d, トランス体,J=6.6Hz) および 0.86(d,シス体,J
=6.6Hz) 合わせて6H 実施例ｂ−１

【化３０】 ピリジン0.25mlを塩化メチレン４mlに溶かし、氷冷下、
酸化クロム（IV）１５０mgを加え、室温でさらに１５分
攪拌した。１mlの塩化メチレンに溶かした２−（５−メ
チル−１−ヘキセニル）−１−テトラロール６１mgを０
℃下で加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物の上
清をうつしとり、残った固体をエーテルで洗浄した。有
機層を５％水酸化ナトリウム水溶液、５％塩酸水、飽和
重曹水、飽和食塩水の順で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。濾過、濾液を留去後、残渣をカラムクロマトグ
ラフィーに付したところ、４８mgの２−（５−メチル−
１−ヘキセニル）−１−テトラロンが得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 8.04(dd,1H,J=1.6, 7.6Hz)
、7.46(dd,1H,J=1.6, 7.6Hz)、7.22-7.33(m,2H) 、5.7
1(ddt,1H,J=1.0, 6.5, 15.5Hz) 、5.56(ddt,1H,J=1.0,
6.1, 15.5Hz) 、3.20(dddd,1H,J=1.0, 4.6, 6.3, 10.2H
z) 、2.92-3.11(m,2H) 、2.21-2.31(m,1H) 、1.99-2.13
(m,3H) 、1.55(heptet,1H,J=6.6Hz) 、1.22-1.31(m,2H)
、0.87(d,6H,J=6.6Hz)

【００３２】実施例ｂ−２

【化３１】 亜鉛粉末９７１mgをテトラヒドロフラン１７mlに懸濁
し、室温でジヨードメタン0.67mlを加え、３０分間攪拌
した。０℃に冷却し、 1.5mlの塩化メチレンに四塩化チ
タン0.18mlを溶かした溶液を滴下し、室温で３０分間攪
拌した。この中に２−（５−メチル−１−ヘキセニル）
−１−テトラロン４００mgのテトラヒドロフラン３ml溶
液を室温下滴下し、３０分間攪拌した。エーテル希釈
後、有機層を１Ｎ−ＨＣｌ水溶液、飽和食塩水、重曹
水、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濾過、濾液を濃縮、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに処したところ、２５０mgの２−（５−メ
チル−１−ヘキセニル）テトラリン−１−イリデンを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 7.63-7.66(m,1H)、7.07-7.
18(m,3H) 、5.55(brs,1H)、5.40-5.50(m,2H) 、5.50(t,
1H,J=1.3Hz)、3.09-3.12(m,1H) 、2.75-2.95(m,2H) 、
1.91-2.06(m,2H) 、1.71-1.82(m,1H) 、1.48-1.57(m,1
H) 、1.19-1.27(m,2H) 、0.86(dd,6H,J=1.3, 6.6Hz) 実施例ｂ−３

【化３２】 ２−（５−メチル−１−ヘキセニル）テトラリン−１−
イリデン２０mgを塩化メチレン３mlに溶解し、炭酸水素
ナトリウム３５mgを0.84mlの水に溶かした水溶液を加
え、０℃に冷却した。メタクロル過安息香酸４３mgを加
え、室温で終夜攪拌した。エーテルで希釈後、水洗、１
０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、重曹水、飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過、濾液を濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 8.0
mgの４種の異性体の混合物として２−（５−メチル−
１，２−エポキシヘキシル）−７，８−ベンゾ−１−オ
キサスピロ〔２．５〕オクタンを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 7.08-7.27(m,4H)、2.74-3.
20(m,6H) 、2.12-2.24(m,2H) 、1.43-1.58(m,4H) 、1.2
4-1.33(m,2H) 、0.82-0.95(m,6H)

【００３３】参考例ｂ−４

【化３３】 ４−ヒドロキシ−１−テトラロン2.55ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド７５mlに溶解し、イミダゾール10.7ｇ
を加えた後、室温下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド11.9ｇを加え、終夜攪拌した。エーテルを加えた後、
有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥した。濾過、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−１−テトラロン 4.1ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 8.01(dd,1H,J=1.3, 8.9Hz)
、7.50-7.61(m,2H)、7.36-7.42(m,1H) 、4.96(dd,1H,J
=4.0, 8.9Hz)、2.87-2.98(m,1H) 、2.52-2.64(m,1H) 、
2.26-2.34(m,1H) 、2.12-2.22(m,1H) 、0.95(s,9H)、0.
19(s,3H)、0.16(s,3H) 参考例ｂ−５

【化３４】 ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−テトラロン
１３８mgを四塩化炭素２mlに溶かし、−４℃にて 0.5ml
の四塩化炭素に溶かした塩化スルフリル４４μｌを滴下
し、同温度で１時間、室温下で１日攪拌した。エーテル
希釈後、水、重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濾過、溶媒留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製したところ、２
種の異性体あわせて１０９mgの２−クロル−４−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−１−テトラロンを得ること
ができた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 高極性 8.09(dd,1H,J=1.3, 7.9Hz)、7.61-7.66(m,1H)
、7.41-7.50(m,2H) 、5.18-5.22(m,1H) 、4.89-4.93
(m,1H) 、2.54-2.70(m,2H) 、0.94(s,9H)、0.21(s,3
H)、0.18(s,3H) 低極性 8.09(dd,1H,J=1.3, 8.3Hz)、7.59-7.68(m,2H)
、7.40-7.49(m,1H) 、5.05(dd,1H,J=4.6, 11.2Hz) 、
4.69(dd,1H,J=4.6, 13.9Hz) 、2.84(dt,1H,J=4.6, 12.2
Hz) 、2.48(ddd,1H,J=11.2, 12.2, 13.9Hz) 、1.00(s,9
H)、0.25(d,6H,J=8.6Hz)

【００３４】参考例ｂ−６

【化３５】 ５−メチル−１−ヘキシン 4.9mlを６２mlのテトラヒド
ロフランに溶解した。−７８℃に冷却後、35.6mmolのメ
チルリチウムエーテル溶液を滴下し、１時間攪拌した。
−７８℃にて４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−２−クロル−１−テトラロン 2.2ｇの８mlテトラヒド
ロフラン溶液を滴下し、同温度で２時間攪拌、その後徐
々に昇温し、室温で終夜攪拌した。エーテル希釈後、反
応混合物を氷水に注ぎ、有機層を分液した。水層に炭酸
カリウムを加えた後、エーテルで３度抽出した。有機層
を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。濾過、濾液を溶媒留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２−クロル−１−（５−メチ
ル−１−ヘキシニル）−１−テトラロール2.02ｇを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 7.82-7.85(m,1H)、7.23-7.
39(m,3H) 、4.95(t,1H,J=4.5Hz)、4.83(dd,1H,J=3.0, 1
0.6Hz) 、2.89(s,1H)、2.60(ddd,1H,J=4.3, 10.6, 13.5
Hz)、2.36(ddd,1H,J=3.0, 4.6, 13.5Hz) 、2.26(t,2H,J
=7.3Hz)、1.69(m,1H)、1.44(q,2H,J=7.3Hz)、0.93(d,6
H,J=6.8Hz)、0.90(s,9H)、0.17(s,3H)、0.14(s,3H) 参考例ｂ−７

【化３６】 リチウムアルミニウムヒドリド９４２mg、ナトリウムメ
トキシド2.68ｇを６５mlのテトラヒドロフランに懸濁
し、０℃に冷却した。テトラヒドロフラン１０mlに溶か
した４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−クロル
−１−（５−メチル−１−ヘキシニル）−１−テトラロ
ール2.02ｇを０℃で滴下し、１０分後室温に戻し、４時
間攪拌した。一旦０℃に冷却し、１mlの水をゆっくり添
加、１０分間攪拌した。析出した沈澱を濾過、除去し、
濾液に酢酸エチルと水を加えて分液した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
た。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−（５−メチル−１−ヘキセニル）−１−テトラロ
ール1.55ｇを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 7.54-7.58(m,1H)、7.41-7.
44(m,1H) 、7.23-7.29(m,2H) 、5.68(dt,1H,J=6.3, 15.
2Hz) 、5.44(dd,1H,J=8.3, 15.2Hz) 、4.92(dd,1H,J=5.
6, 10.2Hz) 、4.51(dd,1H,J=4.0, 9.6Hz)、2.32-2.35
(m,1H) 、2.04-2.15(m,4H) 、1.69-1.82(m,2H) 、1.53-
1.60(m,1H) 、1.26-1.34(m,2H) 、0.96(s,9H)、0.91(d,
6H,J=6.6Hz)、0.19(s,3H)、0.16(s,3H)

【００３５】実施例ｂ−４

【化３７】 ピリジン１５０μｌを塩化メチレン 2.5mlに溶かし、氷
冷した。クロム酸９１mgを加え、室温に戻し、１５分間
攪拌後、再度氷冷し、 0.6mlの塩化メチレンに溶かした
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（５−メチ
ル−１−ヘキセニル）−１−テトラロール５７mgを滴下
し、室温で２時間反応した。反応後、上澄みをデカンテ
ーションし、残った固体をエーテルで洗ったのち、有機
層をあわせて５％水酸化ナトリウム水溶液、食塩水で順
次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮
した。シリカゲルカラムクロマトに付し、３６mgの４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（５−メチル−
１−ヘキセニル）−１−テトラロンを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 8.01(d,1H,J=7.6Hz) 、7.5
5-7.63(m,2H) 、7.34-7.40(m,1H) 、5.77(dd,1H,J=6.3,
15.5Hz) 、5.59(ddd,1H,J=5.6, 6.3, 15.5Hz) 、5.04
(dt,1H,J=4.6, 10.9Hz) 、3.16-3.21(m,1H) 、2.36(dd
d,1H,J=4.3, 4.6, 12.2Hz) 、2.02-2.15(m,3H) 、1.53-
1.63(m,1H) 、1.23-1.35(m,2H) 、1.00(s,9H)、0.90(d,
6H,J=6.6Hz)、0.24(s,3H)、0.21(s,3H) 実施例ｂ−５

【化３８】 亜鉛粉末２９４mgを５mlのテトラヒドロフランに懸濁さ
せ、ジヨードメタン 0.2mlを室温下滴下し、３０分間攪
拌した。氷冷後、四塩化チタンの１モル塩化メチレン溶
液を 0.5ml滴下し、室温に戻した後、さらに３０分間攪
拌した。これに１mlのテトラヒドロフランに溶かした４
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（５−メチル
−１−ヘキセニル）−１−テトラロン９３mgを滴下し、
１時間攪拌した。エーテル希釈後、飽和重曹水、飽和食
塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、
濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに付
し、２種の異性体あわせて４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−（５−メチルヘキセニル）テトラリン−
１−イリデン５１mgを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ ,
δ); 高極性 7.60(dd,1H,J=1.3, 7.6Hz)、7.50(d,1H,J=7.3H
z)、7.19-7.33(m,2H) 、5.57(d,1H,J=2.0Hz)、5.42-5.6
0(m,2H) 、5.02(d,1H,J=2.0Hz)、4.86(dd,1H,J=5.0, 1
0.9Hz) 、3.03-3.15(m,1H) 、1.94-2.17(m,2H) 、1.52-
1.77(m,3H)、1.20-1.34(m,2H) 、0.97(s,9H)、0.90(d,6
H,J=6.6Hz)、0.19(s,3H)、0.16(s,3H) 低極性 7.60(dd,1H,J=1.3, 7.6Hz)、7.50(d,1H,J=7.3H
z)、7.19-7.33(m,2H) 、5.57(d,1H,J=2.0Hz)、5.42-5.6
0(m,2H) 、5.02(d,1H,J=2.0Hz)、4.86(dd,1H,J=5.0, 1
0.9Hz) 、3.45(brs,1H)、1.94-2.17(m,2H) 、1.52-1.77
(m,3H) 、1.20-1.34(m,2H) 、0.97(s,9H)、0.88(d,6H,J
=6.6Hz)、0.15(s,3H)、0.12(s,3H)

【００３６】実施例ｂ−６

【化３９】 ４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−（５−メチ
ルヘキセニル）テトラリン−１−イリデン７４mgを４ml
の塩化メチレンに溶かし、氷冷した。 0.5Ｍ重曹水溶液
２ml（重曹８４mg／水２ml）を加え、続いてメタクロロ
過安息香酸１２９mgを加え、室温に戻して終夜攪拌を行
った。エーテルを加え、水、１０％チオ硫酸ナトリウム
水溶液、重曹水、食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、濾過、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、２−（５−メチル−１，２
−エポキシヘキシル）−４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−７，８−ベンゾ−１−オキサスピロ〔２．５〕
オクタンの３種の異性体をそれぞれ７mg、３mg、３mg得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); ｒ−１，ｃ−２，ｃ−４体 7.47(d,1H,J=7.9Hz)、7.23
-7.35(m,2H) 、7.08(dd,1H,J=1.7, 7.6Hz)、4.83(dd,1
H,J=4.6, 7.9Hz)、3.03(d,1H,J=5.3Hz)、2.98(d,1H,J=
5.3Hz)、2.91(dd,1H,J=2.3, 8.6Hz)、2.75(ddd,1H,J=2.
3, 5.6, 5.6Hz)、2.36(ddd,1H,J=4.6, 4.6, 13.2Hz) 、
2.07(ddd,1H,J=7.9, 8.9, 13.2Hz) 、1.70(ddd,1H,J=4.
6, 8.6, 8.9Hz)、1.47-1.59(m,3H) 、1.25-1.34(m,2H)
、0.95(s,9H)、0.87(dd,6H,J=3.3, 6.6Hz)、0.21(d,6
H,J=2.3Hz) ｒ−１，ｔ−２，ｃ−４体 7.50(dd,1H,J=1.0, 7.6H
z)、7.24-7.36(m,2H) 、7.11(dd,1H,J=1.3, 7.6Hz)、4.
81(dd,1H,J=4.9, 9.3Hz)、3.33(d,1H,J=5.0Hz)、3.15
(d,1H,J=5.3Hz)、2.85(dd,1H,J=2.3, 7.6Hz)、2.64(dd
d,1H,J=2.3, 5.6, 5.9Hz)、2.05-2.14(m,1H) 、1.79-1.
97(m,1H) 、1.48-1.63(m,3H) 、1.25-1.34(m,2H) 、0.9
8(s,9H)、0.88(dd,6H,J=1.3, 6.6Hz)、0.19(d,6H,J=10.
6Hz) ｒ−１，ｃ−２，ｔ−４体 7.40-7.43(m,1H) 、7.23-
7.34(m,2H) 、7.08(dd,1H,J=1.7, 7.6Hz)、5.12(dd,1H,
J=4.9, 8.6Hz)、3.03(d,1H,J=5.3Hz)、2.89(d,1H,J=5.3
Hz)、2.70-2.80(m,2H) 、2.37(ddd,1H,J=4.9, 5.9, 13.
2Hz) 、2.18(ddd,1H,J=4.0, 8.9, 13.2Hz) 、1.77(ddd,
1H,J=4.0, 5.9, 8.3Hz)、1.26-1.60(m,5H) 、0.94(s,9
H)、0.84-0.87(m,6H) 、0.19(d,6H,J=3.0Hz)

【００３７】実施例ｂ−７

【化４０】 シス−２−（５−メチル−１，２−エポキシヘキシル）
−トランス−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
７，８−ベンゾ−ｒ−１−オキサスピロ〔２．５〕オク
タン１５mlを２mlのテトラヒドロフランに溶解し、 1.0
Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒド
ロフラン溶液５６μｌを加え、８時間攪拌した。酢酸エ
チルで希釈後、水で有機層を洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過、濾液を濃縮した。残渣を単離精製せ
ず、塩化メチレン２mlに溶解し、０℃に冷却した。クロ
ロアセチルイソシアナート１５μｌとジメチルアミノピ
リジン２０mgを加え３時間０℃で攪拌後、酢酸エチルで
希釈し、冷塩化アンモニウム水溶液、冷重曹水、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濾
液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーに付し
て、シス−２−（５−メチル−１，２−エポキシヘキシ
ル）−トランス−４−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイ
ル）オキシ−７，８−ベンゾ−ｒ−１−オキサスピロ
〔２．５〕オクタン２mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 7.29-7.39(m,3H)、7.13-7.
17(m,1H) 、6.32(dd,1H,J=5.0, 6.6Hz)、4.07(s,2H)、
3.14(d,1H,J=5.0Hz)、3.07(d,1H,J=5.3Hz)、2.81(ddd,1
H,J=2.3, 5.6, 5.9Hz)、2.75(dd,1H,J=2.0, 7.6Hz)、2.
28-2.46(m,2H)、1.98-2.06(m,1H) 、1.21-1.65(m,6H)
、0.87(dd,6H,J=2.6, 6.6Hz) 実施例ｂ−６で得られたｒ−１，ｃ−２，ｃ−４体、ｒ
−１，ｔ−２，ｃ−４体も同様に行うことができた。

【００３８】参考例ｃ−１ ２−（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）−２−シク
ロヘキセン−１−オン

【化４１】 ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）ジクロリド１
４０mgをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０
mlに溶解し、室温下、２−ヨード−２−シクロヘキセン
−１−オン2.22ｇ、６−メチル−２−トリブチルスタニ
ル−２−ヘプテン8.02mgを順に加え、同温度で４０時間
攪拌した。飽和重曹水を加えた後、エーテル抽出し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに処し、２−
（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）−２−シクロヘ
キセン−１−オン７２０mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 6.74(1H,t,J=4Hz) 、5.36
(1H,dd,J=5, 1Hz)、2.34-2.47(4H,m) 、1.93-2.14(4H,
m) 、1.76(3H,s)、1.51-1.65(1H,m) 、1.21-1.30(2H,m)
、0.89(6H,d,J=5Hz) 参考例ｃ−２

【化４２】 参考例ｃ−１と同様の手順で行い、ビス（アセトニトリ
ル）パラジウム（II）ジクロリド１４０mg、ジメチルホ
ルムアミド２０ml、２−ヨード−２−シクロヘキセン−
１−オン2.22ｇおよび６−メチル−２−トリブチルスタ
ニル−２，５−ヘプタジエン7.98ｇより２−（１，５−
ジメチル−１，４−ヘキサジエニル）−２−シクロヘキ
セン−１−オン1.36ｇを得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ ,
δ); 6.78(1H,t,J=5Hz) 、5.35(1H,dt,J=1, 7Hz)、5.13
(1H,dt,J=1, 7Hz)、2.77(t,3H,J=7Hz)、2.34-2.53(m,4
H) 、1.90(m,2H)、1.79(3H,s)、1.69(3H,s)、1.63(3H,
s)

【００３９】参考例ｃ−３

【化４３】 アセトン２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホ
ニルヒドラゾン１０１４mg(3.0mmol) をジメトキシエタ
ン３０mlに溶かし−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチ
ウムヘキサン溶液 (6.45mmol) を滴下し、滴下後−６５
℃に昇温、２０分間攪拌した。−７８℃に冷却し、１−
ブロモ−３−メチル−２−ブテン５３７mgを加え、−６
５℃に昇温、同温度で１時間攪拌した。−７８℃に再冷
却し、テトラメチルエチレンジアミン１１５０mg、ｎ−
ブチルリチウムヘキサン溶液(3.3mmol) を加え、２時間
かけて０℃まで昇温した。反応混合物を−７８℃に冷却
し、塩化トリブチルスズ１２２０mgを加え、−７８℃３
０分、−３０℃１時間、室温１時間攪拌した。反応混合
物中に水を加え、ヘキサン抽出し、得られた有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。濃
縮残渣をトリエチルアミンで活性を落としたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに処し、６−メチル−２−ト
リブチルチン−ヘプタ−２，５−ジエン８８６mgを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.43-5.51(m,1H)、5.06-5.
17(m,1H) 、2.81(t,2H)、1.85(s,3H)、1.70(s,3H)、1.6
3(s,3H)、1.40-1.57(m,6H) 、1.12-1.37(m,6H) 、0.72-
1.02(m,15H(0.89,t,9H,J=7.3Hz を含む)) 実施例ｃ−１

【化４４】 ヨウ化第１銅３２５mgを１０mlのエーテルに懸濁した。
−４０℃に冷却後、メチルリチウムエーテル溶液(3.4mm
ol) を滴下し、１０分間攪拌した。この溶液中に２−
（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）−２−シクロヘ
キセン−１−オン１７６mgの１０mlエーテル溶液を−７
８℃にて滴下し、３０分間攪拌後、−７８℃下メタノー
ル３０mlで反応を停止させた。室温に戻した後、飽和塩
化アンモニウム水溶液、エーテルで分液し、有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥後、濾過、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処し、３−メチ
ル−２−（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）シクロ
ヘキサノン１３７mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.10(1H,dt,J=1.0, 6.8Hz)
、2.51(1H,d,J=11.3Hz) 、2.19-2.42(2H,m) 、1.90-2.
12(5H,m) 、1.56(3H,s)、1.39-1.71(3H,m) 、1.18-1.27
(2H,m) 、0.93(3H,d,J=6.8Hz)、0.89(3H,d,J=6.8Hz)、
0.87(3H,d,J=6.8Hz)

【００４０】実施例ｃ−２

【化４５】 ヨウ化第１銅２７７mgをエーテル１５mlに懸濁し、−５
０℃に冷却した。エチルマグネシウムブロミドテトラヒ
ドロフラン溶液 (1.45mmol) を加え、１０分間攪拌後、
−７８℃に冷却し、２−（１，５−ジメチル−１−ヘキ
セニル）−２−シクロヘキセン−１−オン１５０mgの１
５mlエーテル溶液を加えた。−７８℃で３０分反応させ
た後、メタノール２０mlを加え室温まで昇温させた。溶
媒を一旦留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、３−エチル−２−（１，５−ジメチル
−１−ヘキセニル）シクロヘキサノン１１６mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.07(1H,t,J=7.0Hz) 、2.6
4(1H,d,J=11.6Hz) 、2.23-2.45(2H,m) 、2.09-2.12(5H,
m) 、1.07-1.89(7H,m) 、1.56(3H,s)、0.86-0.91(9H,m) 実施例ｃ−３

【化４６】 実施例ｃ−１の手法と同様にし、ヨウ化第１銅１８５m
g、ｎ−ブチルリチウム1.94mmolおよび２−（１，５−
ジメチル−１−ヘキセニル）−２−シクロヘキセン−１
−オン１００mgを用い、３−ブチル−２−（１，５−ジ
メチル−１−ヘキセニル）シクロヘキサノン６３mgを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.09(1H,t,J=6.5Hz) 、2.6
2(1H,d,J=11.3Hz) 、2.19-2.42(2H,m) 、1.55(3H,s)、
1.05-2.12(16H,m)、0.86-0.91(9H,m) 実施例ｃ−４

【化４７】 実施例ｃ−２と同様の手法に従い、ヨウ化第１銅３５１
mg、ビニルマグネシウムブロミド1.84mmolおよび２−
（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）−２−シクロヘ
キセン−１−オン１９０mgを用い、３−ビニル−２−
（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）シクロヘキサノ
ン１３８mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.56-5.69(1H,m)、5.08(1
H,t,J=7.0Hz)、4.90-5.03(2H,m) 、2.73(1H,d,J=12.2H
z) 、1.86-2.59(7H,m) 、1.51-1.74(3H,m) 、1.16-1.25
(2H,m) 、1.55(3H,s)、0.84-0.90(6H,m)

【００４１】実施例ｃ−５

【化４８】 トリメチルシリルシアニド0.22ｇをトルエン５mlに溶解
し、その中にトリエチルアルミニウムのトルエン溶液
2.0mmolを加え、室温で１時間攪拌した。２−（１，５
−ジメチル−１−ヘキセニル）−２−シクロヘキセン−
１−オン２０６mgの２mlトルエン溶液を加え、 0.5時間
攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を
加えた後、エーテル抽出し、有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥した。濾過、減圧留去を行い、シリルエノールエ
ーテル中間体を得た。このシリルエノールエーテルをメ
タノール２０mlに溶解し、室温でフッ化カリウム７０mg
を加え、１０分間攪拌した。メタノール留去後、残渣に
水を加え、エーテル抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに処したところ、３−シアノ−２−
（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）シクロヘキサノ
ン１５８mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.33(1H,t,J=5.9Hz) 、3.0
7(1H,d,J=11.9Hz) 、2.97(1H,ddd,J=11.9, 11.9, 3.5H
z)、2.28-2.53(3H,m) 、2.04-2.17(4H,m) 、1.64(3H,
s)、1.53-1.78(2H,m) 、1.23-1.32(2H,m) 、0.89(3H,d,
J=6.8Hz)、0.88(3H,d,J=6.8Hz) 実施例ｃ−６

【化４９】 実施例ｃ−１に準じ、２−（１，５−ジメチル−１，４
−ヘキサジエニル）−２−シクロヘキセン−１−オン１
５０mg、ヨウ化第１銅２８０mgおよびメチルリチウム2.
94mmolを用いて、３−メチル−２−（１，５−ジメチル
−１，４−ヘキサジエニル）シクロヘキサノン１２３mg
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.05-5.13(2H,m)、2.75(2
H,dd,J=7.3, 7.3Hz)、2.52(1H,d,J=11.3Hz) 、2.19-2.4
2(2H,m) 、1.68(3H,s)、1.62(3H,s)、1.59(3H,s)、1.39
-2.05(5H,m) 、0.92(3H,d,J=6.5Hz) 実施例ｃ−７

【化５０】 実施例ｃ−２の手順に従い、ヨウ化第１銅２８０mg、エ
チルマグネシウムブロミド1.47mmolおよび２−（１，５
−ジメチル−１，４−ヘキサジエニル）−２−シクロヘ
キセン−１−オン１５０mgを用い、３−エチル−２−
（１，５−ジメチル−１，４−ヘキサジエニル）シクロ
ヘキサノン８７mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.05-5.10(2H,m)、2.75(2
H,dd,J=7.0, 7.0Hz)、2.64(1H,d,J=11.6Hz) 、2.19-2.4
3(2H,m) 、1.69(3H,s)、1.62(3H,s)、1.58(3H,s)、1.04
-2.10(7H,m) 、0.89(3H,t,J=7.3Hz)

【００４２】実施例ｃ−８

【化５１】 実施例ｃ−１の手順に従い、ヨウ化第１銅２８０mg、ｎ
−ブチルリチウム2.94mmolおよび２−（１，５−ジメチ
ル−１，４−ヘキサジエニル）−２−シクロヘキセン−
１−オン１５０mgを用いて、３−ブチル−２−（１，５
−ジメチル−１，４−ヘキサジエニル）シクロヘキサノ
ン１３７mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.05-5.10(2H,m)、2.75(2
H,dd,J=7.0, 7.0Hz)、2.63(1H,d,J=11.6Hz) 、2.18-2.4
2(2H,m) 、1.68(3H,s)、1.62(3H,s)、1.58(3H,s)、1.05
-2.06(11H,m)、0.88(3H,t,J=6.5Hz) 実施例ｃ−９

【化５２】 実施例ｃ−２の手順に従い、ヨウ化第１銅３８１mg、ビ
ニルマグネシウムブロミド 2.0mmolおよび２−（１，５
−ジメチル−１，４−ヘキサジエニル）−２−シクロヘ
キセン−１−オン２０４mgを用いて、３−ビニル−２−
（１，５−ジメチル−１，４−ヘキサジエニル）シクロ
ヘキサノン１４４mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.57-5.75(1H,m)、4.91-5.
10(4H,m) 、2.73(1H,d,J=10.6Hz) 、2.71(2H,dd,J=7.0,
7.0Hz)、2.22-2.53(3H,m) 、1.68(3H,s)、1.59(3H,
s)、1.57-2.14(4H,m) 、1.57(3H,s) 実施例ｃ−１０

【化５３】 実施例ｃ−５の手法に準じ、トリメチルシリルシアニド
0.22ｇ、トリエチルアルミニウムトルエン溶液 2.0mmol
および２−（１，５−ジメチル−１，４−ヘキサジエニ
ル）−２−シクロヘキセン−１−オン２０４mgを用い、
まずシリルエノールエーテルとした後、フッ化カリウム
７０mgを用いて脱シリル化し、３−シアノ−２−（１，
５−ジメチル−１，４−ヘキサジエニル）シクロヘキサ
ノン１２０mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.30(1H,dd,J=6.8, 6.8Hz)
、5.12(1H,dd,J=6.8, 6.8Hz)、3.08(1H,d,J=12.2Hz)
、2.97(1H,ddd,J=11.9, 11.9, 3.2Hz)、2.79(2H,dd,J=
6.5, 6.5Hz)、2.33-2.52(3H,m) 、1.80-2.21(3H,m) 、
1.69(3H,s)、1.66(3H,s)、1.64(3H,s)

【００４３】実施例ｃ−１１

【化５４】 ヨウ化トリメチルスルホキソニウム１１９mgの 1.5mlジ
メチルスルホキシド懸濁液に水素化ナトリウム（0.54mm
ol) を加え、室温にて１時間攪拌した。３−メチル−２
−（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）シクロヘキサ
ノン１００mgの1.5mlジメチルスルホキシド溶液を加
え、さらに５時間攪拌した。水、酢酸エチルを加え、分
液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、溶媒
留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに処し、
７６mgの５−メチル−４−（１，５−ジメチル−１−ヘ
キセニル）−１−オキサスピロ〔２．５〕オクタンを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.13(1H,dt,J=7.0, 1.0Hz)
、2.59(1H,d,J=5.1Hz)、2.38(1H,d,J=5.1Hz)、1.94-2.
02(3H,m) 、1.77-1.86(3H,m) 、1.51(3H,s)、1.48-1.70
(3H,m) 、1.06-1.27(4H,m) 、0.87(6H,d,J=6.8Hz)、0.7
9(3H,d,J=5.9Hz) 実施例ｃ−１２

【化５５】 実施例ｃ−１１の手順に従い、水素化ナトリウム0.51mm
ol、ヨウ化トリメチルスルホオキソニウム１１２mgおよ
び３−エチル−２−（１，５−ジメチル−１−ヘキセニ
ル）シクロヘキサノン１００mgを用いて、５−エチル−
４−（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）−１−オキ
サスピロ〔２．５〕オクタン７３mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.13(1H,t,J=7.0Hz) 、2.5
9(1H,d,J=5.6Hz)、2.37(1H,d,J=5.6Hz)、2.08(1H,d,J=1
1.1Hz) 、1.93-2.02(2H,m) 、1.50(3H,s)、0.87(6H,d,J
=6.8Hz)、0.84(3H,t,J=6.8Hz)、0.83-1.88(12H,m) 実施例ｃ−１３

【化５６】 実施例ｃ−１１の手順に従い、水素化ナトリウム0.23mm
ol、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム５０mgおよび３
−ブチル−２−（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）
シクロヘキサノン５０mgを用いて、５−ブチル−４−
（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）−１−オキサス
ピロ〔２．５〕オクタン２７mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.13(1H,t,J=6.0Hz) 、2.5
9(1H,d,J=5.4Hz)、2.37(1H,d,J=5.4Hz)、2.07(1H,d,J=1
1.6Hz) 、1.94-2.03(2H,m) 、1.50(3H,s)、0.87(6H,d,J
=6.2Hz)、0.86(3H,t,J=5.4Hz)、0.85-1.86(16H,m)

【００４４】実施例ｃ−１４

【化５７】 実施例ｃ−１１の手順に従い、水素化ナトリウム0.52mm
ol、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム１１３mgおよび
３−ビニル−２−（１，５−ジメチル−１−ヘキセニ
ル）シクロヘキサノン１００mgを用いて、５−ビニル−
４−（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）−１−オキ
サスピロ〔２．５〕オクタン６０mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.53-5.67(1H,m)、5.13(1
H,t,J=7.0Hz)、4.85-5.00(2H,m) 、2.63(1H,d,J=4.9H
z)、2.40(1H,d,J=4.9Hz)、2.18-2.39(m,1H) 、2.19(1H,
d,J=11.6Hz) 、1.50(3H,s)、1.48-2.00(7H,m) 、1.13-
1.37(4H,m) 、0.86(6H,d,J=6.8Hz) 実施例ｃ−１５

【化５８】 実施例ｃ−１１の手順に従い、水素化ナトリウム0.67mm
ol、ヨウ化トリメチルスルホニウム１４７mgおよび３−
シアノ−２−（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）シ
クロヘキサノン１３０mgを用いて、５−シアノ−４−
（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）−１−オキサス
ピロ〔２．５〕オクタン６０mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.33(1H,t,J=6.8Hz) 、2.9
3(1H,ddd,J=11.9, 11.9, 3.5Hz)、2.65(1H,d,J=4.9H
z)、2.55(1H,d,J=11.6Hz) 、2.50(1H,d,J=4.9Hz)、2.24
-2.27(1H,m) 、1.99-2.08(2H,m) 、1.63(3H,s)、1.50-
1.90(5H,m) 、1.19-1.35(3H,m) 、0.88(6H,d,J=6.8Hz) 実施例ｃ−１６

【化５９】 実施例ｃ−１１の手順に従い、水素化ナトリウム0.33mm
ol、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム７２mgおよび３
−メチル−２−（１，５−ジメチル−１，４−ヘキサジ
エニル）シクロヘキサノン６０mgを用いて、５−メチル
−４−（１，５−ジメチル−１，４−ヘキサジエニル）
−１−オキサスピロ〔２．５〕オクタン４８mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.10(2H,m) 、2.67(2H,dd,
J=7.3, 7.3Hz)、2.60(1H,d,J=5.4Hz)、2.38(1H,d,J=5.4
Hz)、1.97(1H,d,J=11.3Hz) 、1.69(3H,s)、1.62-1.89(5
H,m) 、1.62(3H,s)、1.53(3H,s)、1.01-1.26(2H,m) 、
0.80(3H,d,J=6.2Hz)

【００４５】実施例ｃ−１７

【化６０】 実施例ｃ−１１の手順に従い、水素化ナトリウム0.41mm
ol、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム９０mgおよび３
−エチル−２−（１，５−ジメチル−１，４−ヘキサジ
エニル）シクロヘキサノン８０mgを用い、５−エチル−
４−（１，５−ジメチル−１，４−ヘキサジエニル）−
１−オキサスピロ〔２．５〕オクタン５３mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.07-5.14(2H,m)、2.67(2
H,dd,J=7.3, 7.3Hz)、2.60(1H,d,J=5.1Hz)、2.37(1H,d,
J=5.1Hz)、2.09(1H,d,J=11.6Hz) 、1.69(3H,s)、1.62(3
H,s)、1.52(3H,s)、1.21-1.99(7H,m) 、0.87-1.09(2H,
m) 、0.85(3H,t,J=6.8Hz) 実施例ｃ−１８

【化６１】 実施例ｃ−１１の手順に従い、水素化ナトリウム0.46mm
ol、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム１０１mgおよび
３−ブチル−２−（１，５−ジメチル−１，４−ヘキサ
ジエニル）シクロヘキサノン１００mgを用いて、５−ブ
チル−４−（１，５−ジメチル−１，４−ヘキサジエニ
ル）−１−オキサスピロ〔２．５〕オクタン７２mgを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.04-5.14(2H,m)、2.67(1
H,dd,J=7.3, 7.3Hz)、2.60(1H,d,J=5.4Hz)、2.37(1H,d,
J=5.4Hz)、2.07(1H,d,J=11.3Hz) 、1.69(3H,s)、1.62(3
H,s)、1.52(3H,s)、0.87(3H,t,J=6.5Hz)、0.84-2.00(13
H,m) 実施例ｃ−１９

【化６２】 実施例ｃ−１１の手法に準じ、水素化ナトリウム0.51mm
ol、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム１１４mgおよび
３−ビニル−２−（１，５−ジメチル−１，４−ヘキサ
ジエニル）シクロヘキサノン１００mgを用いて、５−ビ
ニル−４−（１，５−ジメチル−１，４−ヘキサジエニ
ル）−１−オキサスピロ〔２．５〕オクタン８４mgを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.53-5.67(1H,m)、4.85-5.
14(4H,m) 、2.65(2H,dd,J=7.1, 7.1Hz)、2.64(1H,d,J=
5.1Hz)、2.41-2.49(1H,m) 、2.40(1H,d,J=5.1Hz)、2.20
(1H,d,J=11.6Hz) 、1.68(3H,s)、1.60(3H,s)、1.52(3H,
s)、1.23-1.86(6H,m)

【００４６】実施例ｃ−２０

【化６３】 実施例ｃ−１１の手法に従い、水素化ナトリウム0.52mm
ol、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム１１４mgおよび
３−シアノ−２−（１，５−ジメチル−１，４−ヘキサ
ジエニル）シクロヘキサノン１００mgを用いて、５−シ
アノ−４−（１，５−ジメチル−１，４−ヘキサジエニ
ル）−１−オキサスピロ〔２．５〕オクタン８６mgを得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.31(1H,dd,J=7.3, 7.3Hz)
、5.08(1H,dd,J=7.2, 7.2Hz)、2.94(1H,ddd,J=11.6, 1
1.6, 3.5Hz)、2.73(2H,dd,J=7.0, 7.0Hz)、2.67(1H,d,J
=4.9Hz)、2.56(1H,d,J=13.5Hz) 、2.50(1H,d,J=4.9H
z)、2.24-2.29(1H,m) 、1.70-1.89(4H,m) 、1.69(3H,
s)、1.64(3H,s)、1.62(3H,s)、1.29-1.35(1H,m) 実施例ｃ−２１

【化６４】 ５−メチル−４−（１，５−ジメチル−１−ヘキセニ
ル）−１−オキサスピロ〔２．５〕オクタン５０mgを塩
化メチレン１５mlに溶解した。室温にてメタクロル過安
息香酸４４mgを加え、室温にて３時間攪拌した。飽和重
曹水を加え、塩化メチレン抽出し、有機層を芒硝乾燥
後、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに処した。４位側鎖エポキシに関する２種の異
性体２５mg（低極性）、２３mg（高極性）がそれぞれ得
られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 低極性側 1.04-2.03(12H,m)、1.06(1H,d,J=11.3Hz) 、
2.50(1H,dd,J=4.3, 4.7Hz)、2.83(1H,d,J=4.3Hz)、2.52
(1H,d,J=4.3Hz)、1.16(3H,s)、1.08(3H,d,J=6.8Hz)、0.
91(6H,d,J=6.2Hz) 高極性側 1.03-1.89(12H,m)、1.06(1H,d,J=11.1Hz) 、
2.54(1H,dd,J=4.5, 4.8Hz)、3.29(1H,d,J=4.3Hz)、2.58
(1H,d,J=4.3Hz)、1.19(3H,s)、0.94(3H,d,J=6.2Hz)、0.
90(6H,d,J=6.2Hz)

【００４７】実施例ｃ−２２

【化６５】 実施例ｃ−２１の手順と同様に、５−エチル−４−
（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）−１−オキサス
ピロ〔２．５〕オクタン５０mgおよびｍ−クロル過安息
香酸４１mgを用い、５−エチル−４−（１，５−ジメチ
ル−１，２−エポキシヘキシル）−１−オキサスピロ
〔２．５〕オクタンの４位側鎖エポキシに関する２種の
異性体をそれぞれ２９mg、２０mg得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 低極性 2.83(1H,d,J=4.3Hz)、2.52(1H,d,J=4.3Hz)、2.
51(1H,dd,J=4.3,4.5Hz)、1.98-2.07(1H,m) 、1.15(3H,
s)、0.93(3H,t,J=6.8Hz)、0.91(6H,d,J=6.8Hz)、0.88-
1.87(14H,m) 高極性 3,28(1H,d,J=4.6Hz)、2.58(1H,d,J=4.6Hz)、2.
55(1H,dd,J=4.6,4.9Hz)、1.98-2.06(1H,m) 、1.19(3H,
s)、0.92(3H,t,J=6.8Hz)、0.90(6H,d,J=6.8Hz)、0.89-
1.80(14H,m) 実施例ｃ−２３

【化６６】 実施例ｃ−２１の手順と同様に、５−ブチル−４−
（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）−１−オキサス
ピロ〔２．５〕オクタン２５mgおよびメタクロル過安息
香酸１９mgを用いて、５−ブチル−４−（１，５−ジメ
チル−１，２−エポキシヘキシル）−１−オキサスピロ
〔２．５〕オクタンの４位側鎖エポキシに関する２種の
異性体をそれぞれ１２mg、９mg得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 低極性 2.83(1H,d,J=4.6Hz)、2.52(1H,d,J=4.6Hz)、2.
50(1H,dd,J=4.7,5.1Hz)、1.98-2.10(1H,m) 、1.15(3H,
s)、0.90-1.89(18H,m)、0.91(6H,d,J=6.8Hz)、0.90(3H,
t,J=7.0Hz) 高極性 2.58(1H,d,J=4.3Hz)、2.57(1H,d,J=4.3Hz)、2.
54(1H,dd,J=5.1,5.3Hz)、1.98-2.06(1H,m) 、1.19(3H,
s)、0.91-1.80(18H,m)、0.91(3H,t,J=5.9Hz)、0.90(6H,
d,J=6.5Hz)

【００４８】実施例ｃ−２４

【化６７】 実施例ｃ−２１の手順と同様に、５−ビニル−４−
（１，５−ジメチル−１−ヘキセニル）−１−オキサス
ピロ〔２．５〕オクタン５０mgおよびｍ−クロル過安息
香酸４２mgを用いて、５−ビニル−４−（１，５−ジメ
チル−１，２−エポキシヘキシル）−１−オキサスピロ
〔２．５〕オクタンの４位側鎖エポキシに関する２種の
異性体をそれぞれ１３mg、１９mg得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 低極性 5.82-5.96(1H,m) 、5.02-5.13(2H,m) 、2.84(1
H,d,J=4.3Hz)、2.55(1H,d,J=4.3Hz)、2.48-2.62(2H,m)
、1.17(3H,s)、1.15-1.84(12H,m)、0.89(6H,d,J=6.8H
z) 高極性 5.54-5.68(1H,m) 、4.95-5.11(2H,m) 、3.29(1
H,d,J=4.6Hz)、2.60(1H,d,J=4.6Hz)、2.39-2.48(2H,m)
、1.19(3H,s)、1.18-1.86(12H,m)、0.88(6H,d,J=6.5H
z) 実施例ｃ−２５

【化６８】 実施例ｃ−２１の手順に準じ、５−シアノ−４−（１，
５−ジメチル−１−ヘキセニル）−１−オキサスピロ
〔２．５〕オクタン５０mgおよびｍ−クロロ過安息香酸
４２mgを用い、５−シアノ−４−（１，５−ジメチル−
１，２−エポキシヘキシル）−１−オキサスピロ〔２．
５〕オクタンの４位側鎖に関する２種の異性体をそれぞ
れ２３mg、２２mg得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 低極性 3.30(1H,d,J=4.3Hz)、2.76-2.87(2H,m) 、2.66
(1H,d,J=4.3Hz)、2.27(1H,m)、1.60-1.79(7H,m) 、1.38
-1.45(4H,m) 、1.27(3H,s)、0.87(6H,d,J=6.8Hz) 高極性 2.97(1H,ddd,J=11.9, 11.9, 3.4Hz)、2.89(1H,
d,J=4.3Hz)、2.65(1H,dd,J=7.0, 3.4Hz)、2.63(1H,d,J=
4.3Hz)、2.27(1H,m)、1.29-1.80(11H,m)、1.25(3H,s)、
0.91(6H,d,J=6.8Hz)

【００４９】実施例ｃ−２６

【化６９】 ５−シアノ−４−（１，５−ジメチル−１，４−ヘキサ
ジエニル）−１−オキサスピロ〔２．５〕オクタン８０
mgを塩化メチレン１０mlに溶解し、室温中、ｍ−クロル
過安息香酸１４１mgを加え、１８時間攪拌した。飽和重
曹水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、低極性分画（２種異性体
混合物）３９mgと高極性分画（２種異性体混合物）４３
mg、計８２mgの５−シアノ−４−（１，５−ジメチル−
１，２−４，５−ジエポキシヘキシル）−１−オキサス
ピロ〔２．５〕オクタンを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 高極性（２種異性体混合物） 2.82-3.07(m,4H) 、2.61
-2.69(m,1H) 、2.25-2.36(m,1H) 、1.62-1.97(m,6H) 、
1.30-1.39(m,2H) 、1.37(s, 3H×0.5)、1.36(s, 3H×0.
5)、1.34(s, 3H×0.5)、1.32(s, 3H×0.5)、1.31(s, 3H
×0.5)、1.26(s, 3H×0.5) 低極性（２種異性体混合物） 3.31(d,0.5H,J=4.3Hz)、
3.29(d,0.5H,J=4.3Hz)、2.93-3.06(m,2H) 、2.79-2.91
(m,1H) 、2.68(d,1H,J=4.3Hz)、2.24-2.33(m,1H) 、1.9
0-2.02(m,1H) 、1.62-1.85(m,5H) 、1.26-1.36(m,2H)
、1.342(s,3H×0.5)、1.317(s,3H) 、1.314(s,3H×0.
5)、1.305(s,3H×0.5)、1.300(s,3H×0.5) 実施例ｃ−２７

【化７０】 実施例ｃ−２６の手法に従い、５−メチル−４−（１，
５−ジメチル−１，４−ヘキサジエニル）−１−オキサ
スピロ〔２．５〕オクタン２０mgとｍ−クロル過安息香
酸３７mgを反応させ、５−メチル−４−（１，５−ジメ
チル−１，２−４，５−ジエポキシヘキシル）−１−オ
キサスピロ〔２．５〕オクタンの４種異性体混合物２１
mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 3.23-3.29(m,0.5H) 、2.8
1-2.98(m,1.5H) 、2.62-2.78(m,1H) 、2.50-2.61(m,1H)
、1.68-2.07(m,7H) 、0.92-1.38(m,15H)

【００５０】実施例ｃ−２８

【化７１】 実施例ｃ−２６の手法に従い、５−エチル−４−（１，
５−ジメチル−１，４−ヘキサジエニル）−１−オキサ
スピロ〔２．５〕オクタン３０mgとｍ−クロル過安息香
酸５２mgを反応させ、５−エチル−４−（１，５−ジメ
チル−１，２−４，５−ジエポキシヘキシル）−１−オ
キサスピロ〔２．５〕オクタンの４種異性体混合物３４
mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 3.24-3.30(m,0.5H) 、2.8
2-2.98(m,1.5H) 、2.64-2.79(m,1H) 、2.50-2.62(m,1H)
、1.98-2.11(m,1H) 、1.53-1.91(m,6H) 、1.14-1.37
(m,12H)、0.87-1.12(m,5H) 実施例ｃ−２９

【化７２】 実施例ｃ−２６の手法に従い、５−ｎ−ブチル−４−
（１，５−ジメチル−１，４−ヘキサジエニル）−１−
オキサスピロ〔２．５〕オクタン５０mgとｍ−クロル過
安息香酸７８mgを用い、５−ｎ−ブチル−４−（１，５
−ジメチル−１，２−４，５−ジエポキシヘキシル）−
１−オキサスピロ〔２．５〕オクタンの４種の異性体を
低極性側（２種異性体混合物）２４mgと高極性側（２種
異性体混合物）３０mgの合計５４mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 高極性 2.90-2.98(m,0.5H×2)、2.88(d,0.5H,J=4.0H
z)、2.84(d,0.5H,J=4.3Hz)、2.75(dd,0.5H,J=5.0, 7.3H
z)、2.67(dd,0.5H,J=5.6, 6.6Hz)、2.54(d,0.5H,J=4.3H
z)、2.53(d,0.5H,J=4.0Hz)、2.03-2.09(m,0.5H) 、1.97
-2.03(m,0.5H) 、1.59-1.94(m,6H) 、1.36(s, 3H×0.
5)、1.35(s, 3H×0.5)、1.32(s, 3H×0.5)、1.30(s, 3H
×0.5)、1.14-1.47(m,8H) 、1.20(s, 3H×0.5)、1.16
(s, 3H×0.5)、1.04-1.11(m,0.5H) 、0.96-1.04(m,0.5
H) 、0.93(t,3H,J=6.9Hz) 低極性 3.27(d,0.5H,J=4.6Hz)、3.26(d,0.5H,J=4.6H
z)、2.89(dd,1H,J=5.3, 7.3Hz)、2.76(dd,0.5H,J=5.0,
7.3Hz)、2.74(t,0.5H,J=6.3Hz)、2.59(d,1H,J=4.6Hz)、
2.01-2.09(m,0.5H) 、1.97-2.03(m,0.5H) 、1.64-1.82
(m,6H) 、1.33(s,3H)、1.30(s, 3H×0.5)、1.29(s, 3H
×0.5)、1.23(s, 3H×0.5)、1.21(s, 3H×0.5)、1.16-
1.57(m,8H) 、0.97-1.12(m,1H) 、0.90(t,3H,J=6.8Hz) 実施例ｃ−３０

【化７３】 実施例ｃ−２６と同様、５−ビニル−４−（１，５−ジ
メチル−１，４−ヘキサジエニル）−１−オキサスピロ
〔２．５〕オクタン６０mgおよびｍ−クロル過安息香酸
１０５mgを用いて反応を行ったところ、側鎖エポキシド
に起因する４種の立体異性体の混合物である、５−ビニ
ル−４−（１，５−ジメチル−１，２−エポキシ−４，
５−エポキシヘキシル）−１−オキサスピロ〔２．５〕
オクタンを得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より、低極性の２種異性体２０mgと高極性の２種異性体
２１mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 低極性側 5.56-5.69(1H,m) 、4.96-5.12(2H,m) 、3.26
-3.29(1H,m) 、2.86-2.90(1H,m) 、2.60-2.70(2H,m) 、
2.40-2.45(1H,m) 、1.52-1.86(m,4H) 、1.336(s,3H×0.
5)、1.326(s,3H×0.5)、1.298(s,3H×0.5)、1.278(s,3H
×0.5)、1.233(s,3H×0.5)、1.224(s,3H×0.5)、1.19-
1.37(m,4H) 高極性側 5.81-5.95(m,1H) 、5.03-5.14(m,2H) 、2.85
-2.95(m,2H) 、2.55-2.78(m,3H) 、1.60-1.93(m,4H) 、
1.17-1.33(m,4H) 、1.35(s, 3H×0.5)、1.34(s, 3H×0.
5)、1.31(s, 3H×0.5)、1.29(s, 3H×0.5)、1.22(s, 3H
×0.5)、1.17(s, 3H×0.5)

【００５１】参考例ｄ−１

【化７４】 フマギロール１４０mg (0.49mmol) を塩化メチレン３ml
に溶解した後、ピリジン９０μｌを加え、０℃に冷却し
た。トリフルオロメタンスルホン酸無水物８２μｌ（0.
49mmol) を加え、０℃で攪拌した。反応混合物に氷水を
加え、塩化メチレンで抽出、有機層を飽和重曹水、塩化
アンモニウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濾液を濃縮
し、固体として６−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−５−メトキシ−４−（１，５−ジメチル−１，２−
エポキシ−４−ヘキセニル）−１−オキサスピロ〔２．
５〕オクタン１８３mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 5.48-5.55(m,1H)、5.12-5.
23(m,1H) 、3.66(dd,1H,d,J=2.3, 10.9Hz) 、3.50(s,3
H)、3.00(d,1H,d,J=4.0Hz)、2.56-2.63(m,2H)、2.37(dd
d,1H,d,J=7.3, 7.3, 14.5Hz) 、1.98-2.27(m,4H) 、1.9
4(d,1H,J=10.9Hz) 、1.74(s,3H)、1.65(s,3H)、1.18-1.
32(m,1H) 、1.21(s,3H) 実施例ｄ−１

【化７５】 ６−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−５−メトキ
シ−４−（１，５−ジメチル−１，２−エポキシ−４−
ヘキセニル）−１−オキサスピロ〔２．５〕オクタン４
０mgをエーテル３mlに溶解し、室温にて終夜攪拌した。
反応混合物をエーテル希釈後、 0.5規定塩酸水溶液、飽
和食塩水、飽和重曹水、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、濾過、濾液を濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処し、５−メト
キシ−４−（１，５−ジメチル−１，２−エポキシ−４
−ヘキセニル）−１−オキサスピロ〔２．５〕オクタ−
５−エン（化合物（ｄ１２）） 4.8mg、５−メトキシ−
４−（１，５−ジメチル−１，２−エポキシ−４−ヘキ
セニル）−１−オキサスピロ〔２．５〕オクタ−６−エ
ン（化合物（ｄ１１）） 6.6mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 化合物（ｄ１２） 5.17-5.26(m,1H)、4.86(t,1H,J=4.
0Hz)、3.56(s,3H)、2.69(t,1H,J=6.6Hz)、2.67(dd,1H,J
=1.3, 5.0Hz)、2.54(d,1H,J=5.0Hz)、2.09-2.37(m,4H)
、1.96-2.07(m,1H) 、1.94-1.97(m,1H) 、1.73(d,3H,J
=1.3Hz)、1.64(s,3H)、1.28-1.42(m,1H) 、1.34(s,3H) 化合物（ｄ１１） 5.94-6.01(m,1H)、5.80-5.87(m,1
H) 、5.18-5.25(m,1H) 、4.19-4.25(m,1H) 、3.39(s,3
H)、2.84(d,1H,J=4.6Hz)、2.72(t,1H,J=6.3Hz)、2.59
(d,1H,J=4.6Hz)、2.29-2.45(m,2H) 、2.21(ddd,1H,J=7.
3, 7.3, 14.2Hz)、1.99-2.13(m,1H) 、1.74(d,3H,J=1.3
Hz)、1.65(s,3H)、1.59(d,1H,J=6.6Hz)、1.28(s,3H) 実施例ｄ−２

【化７６】 ５−メトキシ−４−（１，５−ジメチル−１，２−エポ
キシ−４−ヘキセニル）−１−オキサスピロ〔２．５〕
オクタ−６−エン２７mgをエタノール３mlに溶解した。
１０％パラジウム炭素６mgを加え、水素圧１気圧、室温
で激しく攪拌し、水素添加反応した。反応終了後、触媒
除去、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに処し、５−メトキシ−４−（１，５−ジメチル−
１，２−エポキシヘキシル）−１−オキサスピロ〔２．
５〕オクタン２２mgを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ , δ); 3,58(ddd,1H,J=4.0, 10.2,
10.2Hz) 、3.41(s,3H)、2.83(d,1H,J=4.6Hz)、2.54(d,
1H,J=4.6Hz)、2.51(dd,1H,J=4.4, 7.3Hz)、1.20-1.85
(m,11H)、1.20(s,3H)、0.90(d,6H,J=6.6Hz)

【００５２】試験例 本発明化合物の血管新生阻害能を示すため、下記の試験
を行った。 血管内皮細胞の細胞増殖抑制効果の検定 この検定には、ヒト臍帯静脈(HUVEC) 由来の血管内皮細
胞を用いて行った。内皮細胞は、内皮細胞増殖培地（EG
M-UV: 三光純薬）にウシ胎児血清を１０％添加した培養
液にて継代維持されたものを使用した。試験化合物をDM
SOにて溶解し、前述の培養液にて検討濃度の２倍濃度に
希釈し、９６穴マイクロテストプレートに１００ulずつ
分注した。内皮細胞を 1.2×１０⁴ 個／mlの懸濁液に調
製し、試験化合物を分注したプレートに１００ulずつ添
加した。５％ＣＯ₂ ガス、３７℃にて４日間培養した。
培養後、培地を吸引除去した後、細胞を１０％中性緩衝
ホルマリン液にて固定し、0.05％クリスタルバイオレッ
ト液にて染色し、乾燥した。 0.1％酢酸、５０％エタノ
ール溶液を、１００ulずつ添加して色素を可溶化し、分
光光度計にてＯＤ_540-640 値を測定した。試験化合物を
加えない対照群のＯＤ値を１００％とし、５０％のＯＤ
値を与える化合物濃度をその検体の内皮細胞増殖抑制効
果のＩＣ₅₀値とした。以下、試験結果をＩＣ₅₀値（内皮
細胞増殖を５０％阻害する試験化合物濃度）で示す。

【００５３】

【表１】

【００５４】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 49/683 9049−4Ｈ 49/743 Ｂ 9049−4Ｈ 49/753 Ｂ 9049−4Ｈ 69/14 69/24 255/46 Ｃ０７Ｄ 303/04 303/12 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｈ Ｄ Ｓ (72)発明者 廣田 富美代 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 中條 英司 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 今▲崎▼ 尚士 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 栗本 歩 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は式 【化２】 （式中、Ｒ¹¹は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ¹²
   およびＲ¹³はそれぞれ独立に水素原子、低級アルケニル
   基または鎖中にエポキシ基を有していてもよい低級アル
   キル基を表し、Ｚは単結合または酸素原子を表す）で表
   される基を表し、Ｙは単結合またはメチレン基を表し、
   Ｒ³ は水素原子または式−ＯＲ³⁰（式中、Ｒ³⁰は水素原
   子、置換シリル基、置換基を有していてもよい低級アル
   キル基、置換基を有していてもよいアシル基または置換
   基を有していてもよいカルバモイル基を表す）を表し、
   Ｒ³ が水素原子を表すとき、Ｒ² は水素原子、メトキシ
   基、低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基も
   しくはシアノ基を表し、Ｒ³が式−ＯＲ³⁰（式中、Ｒ³⁰
   は前記と同じ意味を表す）を表すとき、Ｒ² は水素原
   子、低級アルキル基、低級アルケニル基、フェニル基ま
   たはシアノ基を表し、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ⁴ 、Ｒ^4a、Ｒ⁵ お
   よびＲ^5aは、以下の（イ）〜（ニ）のいずれかの意味を
   表す。 （イ）Ｒ⁴ 、Ｒ^4a、Ｒ⁵ およびＲ^5aは、それらが結合す
   る炭素原子および該炭素原子間の結合と一緒になってベ
   ンゼン環を表しＲ^2aおよびＲ^3aが水素原子を表す。 （ロ）Ｒ⁴ 、Ｒ^4a、Ｒ⁵ およびＲ^5aが水素原子を表しＲ
   ^2aとＲ^3aが一緒になって結合を表す。 （ハ）Ｒ^2a、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ^5aが水素原子を表しＲ
   ^3aとＲ^4aが一緒になって結合を表す。 （ニ）Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ⁴ 、Ｒ^4a、Ｒ⁵ およびＲ^5aが全て
   水素原子を表す。 但し、Ｒ² 、Ｒ^2a、Ｒ³ 、Ｒ^3a、Ｒ⁴ 、Ｒ^4a、Ｒ⁵ およ
   びＲ^5aが同時に水素原子である場合を除く）で表される
   化合物またはその塩。