MXPA01006499A - Metodo para utilizar un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de matriz metaloproteinasa como una terapia de combinacion en el tratamiento de neoplasia. - Google Patents

Metodo para utilizar un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de matriz metaloproteinasa como una terapia de combinacion en el tratamiento de neoplasia.

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Abstract

La presente invencion proporciona los metodos para tratar o prevenir los desordenes neoplasicos en un mamifero, utilizando una combinacion de inhibidor de ciclooxigenasa-2, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz y un agente antineoplasico.

Description

MÉTODO PARA UTILIZAR UN INHIBIDOR DE CICLOOXIGENASA-2 Y UN INHIBIDOR DE MATRIZ METALOPROTEINASA COMO UNA TERAPIA DE COMBINACIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LA NEOPLASIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a las combinaciones y métodos para el tratamiento o prevención de desordenes neoplásicos en un mamífero, utilizando dos o más componentes con al menos un componente que es un agente antiangiogénesis .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un neoplasma, o tumor, es una proliferación anormal, no regulada y desorganizada del crecimiento celular. Un neoplasma es maligno, o canceroso, si éste tiene propiedades de crecimiento destructivo, invasividad y metástasis. La metástasis se refiere a la dispersión local de un neoplasma mediante infiltración o destrucción del tejido vecino, típicamente rompiendo a través de las láminas básales que definen los límites de los tejidos, con lo cual frecuentemente entran al sistema circulatorio del cuerpo. La metástasis típicamente se refiere a la diseminación de las células tumorales por los linfocitos o REF: 131065 BBbaaa^S---------------BBa_--------.......H---a los vasos sanguíneos. La metástasis también se refiere a la migración de las células tumorales mediante extensión • directa a través de las cavidades séricas, o los espacios subaraquinoideos u otros . A través del proceso de 5 metástasis, la migración de las células tumorales a otras áreas del cuerpo establecen neoplasmas en las áreas lejos del sitio de aparición inicial. El cáncer es ahora la segunda cosa principalmente de muerte en los Estados Unidos y arriba de 8,000,000 de personas en los Estados Unidos han 10 sido diagnosticadas con cáncer. En 1995, el cáncer representó el 23.3% de todas las muertes en los Estados Unidos. (Ver U.S. Dept. of Health and Human Services, National Center for Health Statistics, Health United States 1996-97 and Injury Chartbook 117 (1997)). 15 El cáncer no es completamente comprendido a nivel molecular. Se sabe que la expansión de una célula a un carcinógeno tales como ciertos virus, ciertos productos químicos, o radiación, conduce a la alteración del ADN que inactiva un gen "supresor" o activa un "oncogen" . Los 20 genes supresores son genes reguladores del crecimiento los cuales después de la mutación, ya no pueden controlar el crecimiento celular. Los oncogenes son inicialmente genes normales (llamados prooncogenes) que mediante mutación o un contexto alterado de expresión se vuelven genes 25 transformantes. Los productos de los genes transformantes JÉMre=É provocan crecimiento celular inapropiado. Más de veinte diferentes genes celulares normales pueden volverse • oncogenes por alteración genética. Las células transformadas difieren de las células normales en muchas 5 formas, incluyendo la morfología celular, las interacciones célula a célula, el contenido membranal, la estructura citoesquelética, la secreción de proteínas, la expresión y la mortalidad del gen (las células transformadas pueden desarrollarse indefinidamente) . • 10 El cáncer es ahora principalmente tratado con una o una combinación de tres tipos de terapias: cirugía, radiación y quimioterapia. La cirugía involucra la eliminación del volumen del tejido enfermo. Mientras que la cirugía es alguna vez efectiva en la eliminación de 15 tumores localizados en ciertos sitios, por ejemplo, en el seno, el colón, y la piel, ésta no puede ser utilizada en el tratamiento de tumores localizados en otras áreas, tales como en la columna vertebral, ni el tratamiento de condiciones neoplásicas diseminadas tales como la 20 leucemia. La quimioterapia involucra la desorganización de la replicación celular o del metabolismo celular. Ésta es utilizada más frecuentemente en el tratamiento del cáncer de mama, de pulmón, y cáncer testicular. -.te *"*—"A"~ -" ' Los efectos adversos de la quimioterapia sistémica utilizada en el tratamiento de la enfermedad • neoplásica es la más temida por los pacientes que sufren tratamiento para el cáncer. De estos efectos adversos, la 5 náusea y el vómito son los efectos colaterales más comunes y severos. Otros efectos colaterales adversos incluyen citopenia, infección, caquexia, mucositis en pacientes que reciben altas dosis de quimioterapia con rescate de la médula ósea o terapia por radiación; alopecia (pérdida del ^ 10 cabello) ; complicaciones cutáneas (ver M.D. Abeloff , y colaboradores: Alopecia and Cutaneous Complications. P. 755-56. En Abeloff, M.D. , Armitage, J.O., Lichter, A.S., y Niederhuber, J.E. (eds) Clinical Oncology. Churchill Livingston, Nueva York, 1992, para reacciones cutáneas a 15 los agentes quimioterapéuticos) , tales como pruritos, urticaria y angioedema; complicaciones neurológicas; complicaciones pulmonares y cardiacas en pacientes que reciben radiación o quimioterapia; y complicaciones reproductivas y endocrinas. 20 Los efectos colaterales inducidos por la quimioterapia impactan significativamente la calidad de vida del paciente y pueden influenciar dramáticamente el cumplimiento del paciente con el tratamiento. Adicionalmente, los efectos colaterales adversos 25 asociados con los agentes quimioterapéuticos son en general ?É ¿¡ámt?í?M la toxicidad limitante de la dosis, mayor (DLT) en la administración de estos fármacos. Por ejemplo, la ^ mucositis, es una toxicidad limitante de la dosis mayor, para varios agentes anticancerosos, incluyendo los agentes 5 citotóxicos antimetabolitos 5-FU, metotrexato, y antibióticos antitumorales, tales como doxorrubicina. Muchos de estos efectos colaterales inducidos por la quimioterapia si son severos, pueden conducir a la hospitalización, o requieren tratamiento con analgésicos jf 10 por el tratamiento del dolor. Los efectos colaterales adversos inducidos por los agentes quimioterapéuticos y la terapia por radiación se han vueltos de mayor importancia para el manejo clínico de los pacientes con cáncer. 15 La patente Francesa 2,771,005 describe las composiciones que contienen un inhibidor de ciclooxigenasa- 2 y antagonista de N-metil-d-asparato (NMDA) utilizados para tratar el cáncer y otras enfermedades. El documento WO 99/18,960 describe una combinación que comprende un 20 inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de la sintasa del óxido nítrico inducido (iNOS) que puede ser utilizado para tratar el cáncer colorectal y de mama. El documento WO 99/13,799 describe la combinación de un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un analgésico opiode. El documento WO 25 98/41,511 describe los derivados de 5- (4-sulfonil-fenil) - piridazinona utilizados para el tratamiento del cáncer. El documento WO 98/41,516 describe los derivados de • (metilsulfonil) fenil-2- (5H) -furanona que pueden ser utilizados en el tratamiento del cáncer. El documento WO 5 98/16,227 describe el uso de los inhibidores de ciclooxigenasa-2 en el tratamiento o prevención de la neoplasia. El documento WO 97/36,497 describe una combinación que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de 5-lipoxigenasa útiles en el tratamiento ^ 10 del cáncer. El documento WO 97/29,776 describe una composición que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 en combinación con un antagonista del receptor de leucotrieno B4 , y un fármaco inmunosupresor. El documento WO 97/29,775 describe el uso de un inhibidor de 15 ciclooxigenasa-2 en combinación con un inhibidor de la hidrolasa de la leucotrieno A4 y un fármaco inmunosupresor. El documento WO 97/29,774 describe la combinación de un B inhibidor de ciclooxigenasa-2 y prostaglandina o un agente antiulceroso útiles en el tratamiento del cáncer. El 20 documento WO 97/11,701 describe una combinación que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un antagonista del receptor de leucotrieno B4 útil en el tratamiento del cáncer colorectal. El documento WO 96/41,645 describe una combinación que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 25 y un inhibidor de la hidrolasa de leucotrieno A. El documento WO 96/03,385 describe los compuestos de pirazol 3 , 4-disustituidos administrados solos o en combinación con ^P NSAIDs, esteroides, inhibidores de 5-LO, antagonistas de LTB4 o inhibidores de la hidrolasa de LTA4 que pueden ser 5 útiles en el tratamiento del cáncer. El documento WO 98/47,890 describe los derivados de benzopirano sustituidos que pueden ser utilizados solos o en combinación con otros principios activos. El documento WO 98/16,227 describe un método para utilizar los inhibidores de ciclooxigenasa-2 en ^ 10 el tratamiento y prevención de la neoplasia. La patente de los Estados Unidos No. 5,854,205 describe una proteína endostatina aislada que es un inhibidor de la proliferación y angiogénesis de células endoteliales. La patente de los Estados Unidos No. 15 5,843,925 describe un método para inhibir la angiogénesis y la proliferación de células endoteliales utilizando la 7- [amino sustituido] -9- [ (glicidilamido sustituido] -6- ^fc desmetil-6-desoxitetraciclina. La patente de los Estados Unidos No. 5,863,538 describe los métodos y composiciones 20 para dirigirse a la vasculatura tumoral de los tumores sólidos utilizando reactivos inmunológicos y basados en el factor de crecimiento, en combinación con quimioterapia y radiación. La patente de los Estados Unidos No. 5,837,682 describe el uso de fragmentos de un inhibidor de la 25 proliferación de células endoteliales, la angiostatina. La patente de los Estados Unidos No. 5,861,372 describe el uso de un inhibidor endotelial agregado, angiostatina, y su uso en la inhibición de la angiogénesis. La patente de los Estados Unidos No. 5,885,795 describe los métodos y 5 composiciones para tratar las enfermedades mediadas por angiogénesis no deseada y descontrolada al administrar angioestatina purificada o derivados de angiostatina. El documento PCT/GB97/00650 describe el uso de los derivados de cinolina para el uso en la producción de 0 un efecto reductor de la permeabilidad vascular y/o antiangiogénico. El documento PPCT/US97/09610 describe la administración de un anticuerpo monoclonal anti-endogina, o fragmento del mismo, que es conjugado al menos a un inhibidor del angiogénesis o agente antitumoral para el uso 5 en el tratamiento de tumores y enfermedades asociadas a la angiogénesis. El documento PCT/IL96/00012 describe un fragmento de la cadena B de trombina para el tratamiento del cáncer. El documento PCT/US95/16855 describe las composiciones y los métodos para matar las células 0 tumorales seleccionadas utilizando vectores virales recombinantes . Ravaud, A. y colaboradores, describe la eficacia y tolerancia de la interleucina-2 (IL-2) , el interferón alfa-2a, y el fluorouracilo en pacientes con carcinoma de 5 células renales metastáticas. J. Clin. Oncol. 16, No. 8, ***tj^* - - '- *"-» • - - "^^-^i 2728-32, 1998. Stadler, W.M. y colaboradores, describe la proporción de respuesta y la toxicidad del ácido 13-cis- ^ retinoico oral agregado a un régimen de paciente externo de interleucina-2 subcutánea e interferón-alfa en pacientes 5 con carcinomas de células renales metastáticas. J. Clin. Oncol. 16, No. 5,1820-25, 1998 Rosenberg, S.A. y colaboradores describe el tratamiento de pacientes con melanoma metastático utilizando quimioterapia con cisplatino, dacarbazina, y tamoxifeno solos o en f|P 10 combinación con interleucina-2 e interferón alfa-2b. J. Clin. Oncol. 17, No. 3, 968-75, 1999. Tourani, J-M. y colaboradores describe el tratamiento del carcinoma de células renales utilizando interleucina-2 , y el interferón alfa-2a administrado en combinación con el fluorouracil, J. 15 Clin. Oncol. 16, No. 7, 2505-13, 1998. Majewski, S. describe la acción anticancerosa de retinoide, la vitamina D3 y citocinas (interferones e interleucina-12) en relación ? a los efectos antiangiogénicos y antiproliferativos. J. Invest. Dermatol. 108, No. 4,571,1997. Ryan, C.W. describe 20 el tratamiento de pacientes con cáncer de células renales metastáticas con GM-CSF, interleucina-2 , e interferón-alfa más el ácido cis-retinoico oral en pacientes con cáncer de células renales. J. Invest. Med. 46, No. 7, 274A, 1998. Tai-Ping, D. describe las terapias anti-angiogénicas 25 potenciales. Trends Pharmacol. Sci. 16, No. 2, 57-66, 1995. Bre beck, F.H. describe el uso del ácido 13-cis- retinoico y del interferón alfa para tratar el. cáncer pancreático UICC en etapa III/IV. Gastroenterology 114, No. 4, Pt. 2, A569, 1998. Brembeck, F.H. describe el uso 5 del ácido 13-cis-retinoico y del interferón alfa en pacientes con carcinoma pancreático avanzado. Cáncer 83, No. 11, 2317-23, 1998. Mackean, M. J. describe el uso del roquinimex (Linomide) y del interferón alfa en pacientes con melanoma maligno avanzado o carcinoma renal. Br. J. 10 Cáncer 78, No. 12, 1620-23, 1998. Jayson, G.C. describe el uso de interleucina-2 y de interleucina-interferón alfa en el cáncer renal avanzado. Br. J. Cáncer 78, No. 3, 366- 69, 1998. Abraham, J.M. describe el uso de interleucina-2 , interferón alfa y 5-fluorouracilo en pacientes con 15 carcinoma renal metastático. Br. J. Cáncer 78, Supl. 2, 8, 1998. Soori, G.S. describe el uso de la quimio-bioterapia con clorambucilo e interferón alfa en pacientes con linfoma no hodgkins. Bood 92, No. 10, Pt . 2 Suppl. 1, 240b, 1998. Enschede, S.H. describe el uso del interferón alfa agregado 20 a un régimen basado en antraciclina en el tratamiento de linfoma no hodgkin de grado bajo y de grado intermedio. Blood 92, No. 10, Pt . 1 Supl. 1, 412a, 1998. Schachter, J. describe el uso de una quimioterapia y bioterapia de fármacos múltiples secuencial, con el interferón alfa, un 25 régimen de quimioterapia con cuatro fármacos y GM-CSF. ------i---------------------dM?Mi¿úl_b Cáncer Biother .Radiopharm. 13, No. 3, 155-64, 1998. Mross, K. describe el uso del ácido retinoico, el interferón alfa, fl. y el tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama metastático. J. Cáncer Res. Clin. Oncology. 124 Supl. 1 5 R123, Muller, H. describe el uso de suramin y tamoxifeno en el tratamiento del carcinoma pancreático avanzado y metastático. Eur. J. Cáncer 33, Suppl. 8, S50, 1997. Rodríguez, M.R. describe el uso de taxol y cisplatino, y el taxótero y la vinorelbina en el tratamiento del cáncer de k 10 mama metastático.. Eur. J. Cáncer 34, Suppl. 4, S17-S18, 1998. Formenti, C. describe la terapia concurrente con paclitaxel y radiación en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado. Eur. J. Cáncer 34, Suppl. 5, S39, 1998. Durando, A. describe la combinación de la 15 quimioterapia con el paclitaxel (T) y epirrubicina (E) para el cáncer de mama metastático. Eur. J. Cáncer 34, Supl. 5, S41, 1998. Osaki, A. describe el uso de una terapia en combinación con mitomicina-C, etoposido, doxifluiridina y • acetato de medroxiprogesterona como terapia de línea 20 secundaria para el cáncer de mama avanzado. Eur. J. Cáncer 34, Suppl. 5, S59, 1998. El uso de TNP-470 y minociclina en combinación con las ciclofosfamida, CDDP, o tiotepa se ha observado que incrementan sustancialmente el retardo del crecimiento 25 tumoral en un modelo de tumor sólido preclínico (Teicher, B.A. colaboradores, Breast Cáncer Research and Treatment, 36: 227-236, 1995). Además, fueron observados resultados fl mejorados cuando los agentes antiangiogénesis fueron utilizados en combinación con ciclofosfamida y terapia por 5 radiación fraccionada. (Theiche, B.A. y colaboradores, European Journal of Cáncer 32A(14) : 2461-2466, 1996) . Neri y colaboradores, examinaron el uso de AG- 3340 en combinación con carboplatino y taxol para el tratamiento del cáncer. (Neri y colaboradores, Proc Am 10 Assoc Can Res, Vol 39, 89 meeting, 302 1998) . La Patente de los Estados Unidos No. 5,837,696 describe el uso de los compuestos de tetraciclina para inhibir el desarrollo del cáncer. El documento WO 97/48,685 describe diversos compuestos sustituidos que inhiben las metaloproteasas. 15 La Patente Europea EP 48/9,577 describe los derivados de peptidilo utilizados para prevenir la metástasis e invasión de células tumorales. El documento WO 98/25,949 describe el uso de los • 5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-tioles N5-sustituidos para 20 inhibir las enzimas de metaloproteinasa. El documento WO 99/21,583 describe un método para inhibir las metástasis en pacientes que tienen cáncer en el cual p53 de tipo silvestre es predominantemente expresada utilizando una combinación de terapia por radiación y un inhibidor de la 25 metaloproteinasa-2 de matriz selectivo. El documento WO 98/33,768 describe los derivados del ácido arilsulfonilamino-hidroxámico en el tratamiento del cáncer. El documento WO 98/30,556 describe los derivados de sulfona cíclica útiles en el tratamiento del cáncer. 5 El documento WO 98/34,981 describe los derivados de ácido arilsulfonil -hidroxámico útiles en el tratamiento del cáncer. El documento WO 98/33,788 describe el uso de los derivados del ácido carboxílico o hidroxámico para el 10 tratamiento de tumores. El documento WO 97/41,844 describe un método para utilizar combinaciones de compuestos angiostáticos para la prevención y/o tratamiento de la neovascularización en pacientes humanos. 15 La patente Europea No. 48/9,579 describe los derivados de peptidilo con acción de gelatinasa selectiva que pueden ser de uso en el tratamiento del cáncer y para controlar las metástasis tumorales. El documento WO 98/11,908 describe el uso de 20 derivados del ácido carboxílico o hidroxámico y una ciclosporina en terapia de combinación para el tratamiento de mamíferos que sufren de enfermedad artítrica. El documento WO 98/03,516 describe los compuestos basados en fasfinato, útiles en el tratamiento del cáncer. <£j Íj& y&£X El documento WO 95/23,811 describe los novedosos compuestos carbocíclicos que inhiben la agregación fl plaquetaria. El documento WO 93/24,475 describe los derivados 5 de sulfamida que pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer para controlar el desarrollo de las metástasis. El documento WO 98/16,227 describe un método para el uso de las [pirozol -1-il] bencensulfonamidas en el tratamiento de y prevención de la neoplasia. (B| 10 El documento WO 98/22,101 describe un método para el uso de las [pirozol-1-il] bencensulfonamidas como agentes anti-angiogénicos .
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 15 Se proporciona un método para el tratamiento o prevención de un desorden de neoplasia en un mamífero, incluyendo un humano, en necesidad de tal tratamiento o prevención. El método comprende el tratar al mamífero con 20 una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación que comprende dos o más componentes, el primer componente es un inhibidor de ciclooxigenasa-2, el segundo componente es un inhibidor de MMP, y el componente o componentes adicionales son opcionalmente seleccionados de (a) un 25 agente antiangiogénesis; (b) un agente antineoplásico; (c) •""-^ un agente adjunto; (d) un agente inmunoterapéutico; (e) un dispositivo; (f) una vacuna; (g) un agente analgésico; y ^ (h) un agente radioterapéutico; con la condición de que él o los componentes adicionales sean diferentes del inhibidor 5 de ciclooxigenasa-2 seleccionado con el primer componente y el inhibidor de la metaloproteinasa de matriz seleccionado como el segundo componente. En una modalidad la combinación comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 , un inhibidor de 10 metaoloproteinasa de matriz y un agente antineoplásico. Además de ser útil para el tratamiento de humanos, la presente invención es también útil para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos, y animales de granja, incluyendo mamíferos, 15 roedores, y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros, y gatos. Los métodos y combinaciones de la presente invención pueden ser utilizados para el tratamiento o prevención de desordenes neoplásicos que incluyen melanoma 20 lentiginoso acral , queratosis actínica, adenocarcinoma, carcinoma cístico adenoide, adenomas, adenosarcoma, carcinoma adenoescamoso, tumores astrocíticos, carcinoma de glándulas de bartolini, carcinoma de células básales, carcinomas de glándulas bronquiales, capilares, 25 carcinoides, carcinoma, carcinosarcoma, cavernoso, colangiocarcinoma, condosarcoma, papiloma/carcinoma del plexo corioide, carcinoma de células claras, cistadenoma, tumor del seno endodérmico, hiperplasia endometrial, sarcoma estromal endometrial, adenocarcinoma endometrioide, 5 sarcoma de Ewing epiteloide y ependimal , hiperplasia nodular focal, fibrolaminar, gastrinoma, tumores de células germinales, gliobastoma, glucagonoma, hemangioblastomas, hemangioendotelioma, hemangiomas, adenoma hepático, adenomatosis hepática, carcinoma hepatocelular, insulinoma, f- 10 neoplasia intraepitelial, neoplasia de células escamosas, interepiteliales, carcinoma de células escamosas invasivas, carcinoma de células grandes, leiomiosarcoma, melanomas lentigomalignos, melanoma maligno, tumores mesoteliales malignos, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, 15 carcinoma metastático mesotelial, meningeal, carcinoma mucoepidermoide, neuroblastoma, melanoma nodular de adenocarcinoma neuroepitelial , carcinoma de células avena, osteosarcoma oligodendroglial, polipéptido • pancreático, adenocarcinoma seroso papilar, tumores de 20 células pineales y de la pituitaria, plasmacitoma, pseudosarcoma, blastoma pulmonar, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma seroso, carcinoma de células pequeñas, carcinomas de tejido suave, tumor de secreciones somatostatina, 25 carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, --«-»—--*-» -------tt-- melanoma de difusión superficial submesotelial, carcinoma no diferenciado, melanoma uveal , carcinoma verrucoso, ^P vipoma, carcinoma bien diferenciado, y tumor de Wilm. Los métodos y combinaciones de la presente 5 invención proporcionan uno o más beneficios. Las combinaciones de los inhibidores de COX-2 y los inhibidores de MMP con los compuestos, composiciones, agentes y terapias de la presente invención son útiles en el tratamiento y prevención de desordenes neoplásicos. f 10 Preferentemente, los inhibidores de COX-2 y los inhibidores de MMP o los agentes y los compuestos, composiciones, agentes y terapias de la presente invención, son administrados en combinación a una baja dosis, es decir, a una dosis menor que la que ha sido convencionalmente 15 utilizada en situaciones clínicas. Un beneficio de disminuir la dosis de los compuestos, composiciones, agentes y terapias de la presente invención, administrados a un mamífero, incluye • una disminución en la incidencia de los efectos adversos 20 asociados con dosis más altas. Por ejemplo, mediante la disminución de la dosis de un agente quimioterapéutico tal como metotrexato, una reducción en la frecuencia y severidad de la nausea y vómito resultará cuando se compara a aquélla observada a dosis más altas. Son contemplados 25 beneficios similares para los compuestos, composiciones, agentes y terapias en combinación con los inhibidores de COX-2 e inhibidores de MMP de la presente invención. fl Al disminuir la incidencia de los efectos adversos, se contempla un mejoramiento en la calidad de 5 vida de un paciente que sufre de tratamiento para el cáncer. Los beneficios adicionales de disminuir la incidencia de los efectos adversos incluyen un mejoramiento en el cumplimiento del paciente, una reducción en el número de hospitalizaciones necesarias para el tratamiento de los fl 10 efectos adversos, y una reducción en la administración de los agentes analgésicos necesarios para tratar el dolor asociado con los efectos adversos. Alternativamente, los métodos y la combinación de la presente invención pueden también maximizar el efecto 15 terapéutico a más altas dosis. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden ser formulados como composiciones separadas que son administradas al mismo • tiempo a diferentes tiempos, o los agentes terapéuticos 20 pueden ser administrados como una composición simple. Cuando se utilizan como un agente terapéutico, los compuestos descritos en la presente son preferentemente administrados cuando un portador fisiológicamente aceptable. Un portador fisiológicamente aceptable es una 25 formulación a la cual puede ser agregado el compuesto para .^-.a^A^te,...-, disolverlo o para facilitar de otro modo su administración. Los ejemplos de portadores fisiológicamente aceptables ^P incluyen, pero no están limitados a, agua, solución salina, solución salina fisiológicamente amortiguada. Más adelante 5 se proporcionan los ejemplos adicionales. El término "farmacéuticamente aceptable" es utilizado en la presente como un adjetivo para dar a que entender el sustantivo modificado es apropiado para el uso en un producto farmacéutico. Los cationes ^ 10 farmacéuticamente aceptables incluyen iones metálicos y iones orgánicos. Los iones metálicos más preferidos incluyen, pero no están limitados a, sales de metal alcalino apropiadas, sales de metal alcalinotérreo y otros iones metálicos fisiológicamente aceptables. Los iones 15 ejemplares incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc en sus valencias usuales. Los iones orgánicos preferidos incluyen aminas terciarias protonadas y cationes amonio cuaternario, incluyendo en parte, • trimetilamina, dietilamina, N,N' -dibenciletilendiamina, 20 cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos ejemplares farmacéuticamente aceptables incluyen sin limitación el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido 25 acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido flp glucorónico, ácido pirúvico, ácido oxalacético, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido 5 glutámico, ácido benzoico, y similares. Un compuesto de la presente invención puede ser formulado por una composición farmacéutica. Tal composición puede ser luego administrada oralmente, parenteralmente, mediante rocío de inhalación, rectalmente, fl 10 o tópicamente en formulaciones de dosis unitaria que contienen portadores, adyuvantes, y vehículos no tóxicos, convencionales, farmacéuticamente aceptables como se desee. La administración tópica puede también involucrar el uso de administración transdérmica tales como parches 15 transdérmicos o dispositivos de iontoforesis . El término parenteral como se utiliza en la presente incluye las inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, intramusculares, intrasternales, o técnicas de infusión. La formulación de los fármacos es discutida por ejemplo en 20 Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975. Otro ejemplo incluye Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, 25 suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden ser formuladas de acuerdo a la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o de humectación adecuados flP y agentes suspensores adecuados. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión 5 inyectable estéril en un diluyente solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1, 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados están el agua, la solución de Ringer, y la solución isotónica de cloruro de fl§ 10 sodio. Además, los aceites fijos estériles son convencionalmente empleados, como un solvente o un medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo mezclado puede ser empleado, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales 15 como el ácido oleico encuentran uso en las preparaciones de inyectables. Van a ser utilizados los surfactantes de dimetilacetamida, incluyendo detergentes iónicos y no iónicos, polietilenglicoles y otros. Las mezclas de • solventes y agentes humectantes tales como aquéllas 20 discutidas anteriormente son también útiles. Los supositorios para la administración rectal del fármaco pueden ser preparados mediante el mezclado del fármaco con un excipiente no irritante, adecuado, tal como manteca de cacao, mono-, di-, o triglicéridos sintéticos, 25 ácidos grasos y polietilenglicoles que son sólidos a ^^^J¡t^^j^*£¡ íy^^ temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán • el fármaco. Las formas de dosis sólidas para la 5 administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En tales formas de dosis sólida, los compuestos de esta invención son ordinariamente combinados con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta indicada de administración. Si se administran per os, un 10 inhibidor de hidroximato de sulfona aromática, contemplado, puede ser mezclado con lactosa, sucrosa, almidón en polvo, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, esteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y de calcio 15 de los ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y luego formados en tabletas o encapsulados para la administración conveniente. Tales • cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de 20 liberación controlada, como puede ser proporcionada en una dispersión de un compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. En el caso de cápsulas, tabletas, y pildoras, las formas de dosis pueden también comprenden agentes amortiguadores tales como citrato de 25 sodio, carbonato o bicarbonato de magnesio o de calcio. -ti-->----H------t--t ""* Y¡ft? l?l Las tabletas y pildoras pueden además ser preparadas con recubrimientos entéricos. m Para fines terapéuticos, las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en la forma de 5 soluciones o suspensiones para inyección, estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones o suspensiones pueden ser preparadas a partir de polvos o granulos estériles que tienen uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para el uso en las formulaciones fl 10 para la administración oral. Un compuesto inhibidor de hidroximato de sulfona aromática, contemplado, puede ser disuelto en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro 15 de sodio, y/o diversos amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son perfecta y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. Las formas de dosificación líquida para la • administración oral pueden incluir emulsiones 20 farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires también farmacéuticamente aceptables, que contienen diluyentes inertes comunmente utilizados en la técnica, tales como agua. Tales composiciones pueden también comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y suspensores, y agentes endulzantes, saborizantes, y aromatizantes. P La cantidad del ingrediente activo que puede ser combinada con los materiales portadores para producir una 5 forma de dosis simple, varía dependiendo del huésped mamífero tratado y del modo de administración particular. La presente invención incluye además los equipos que comprenden un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, un inhibidor de MMP, y opcionalmente un agente antineoplásico. (B 10 El término "tratamiento" se refiere a cualquier proceso, acción, aplicación, terapia, o similares, en donde un mamífero, incluyendo un ser humano, es sujeto a la ayuda médica con el objeto de mejorar la condición del mamífero, directa o indirectamente. 15 El término "inhibición", en el contexto de la neoplasia, el crecimiento tumoral y el crecimiento de células tumorales, puede ser evaluado por la aparición retardada de tumores primarios o secundarios, desarrollo • retardado de tumores primarios o secundarios, aparición 20 disminuida de tumores primarios o secundarios, severidad retardada o disminuida de efectos secundarios de la enfermedad, desarrollo disminuido del tumor, y regresión de los tumores, entre otros. En un caso extremo, la inhibición completa es referida en la presente como la 25 prevención o la quimioprevención.
El término "prevención" incluye ya sea la prevención del inicio de la neoplasia clínicamente fl evidente, conjuntamente o previniendo el inicio de una etapa preclínicamente evidente de la neoplasia en 5 individuos en riesgo. También se pretende que sea abarcada por esta definición la prevención del inicio para células malignas o la detención o la reversión de la progresión de las células malignas a células malignas. Esto incluye el tratamiento profiláctico de aquéllos en riesgo de (H 10 desarrollar la neoplasia. El término "angiogénesis" se refiere al proceso mediante el cual las células tumorales disparan el crecimiento de vasos sanguíneos anormales para crear su propio suministro sanguíneo, y es un objetivo principal de 15 la investigación en el cáncer. Se cree que la angiogénesis es el mecanismo mediante el cual los tumores obtienen los nutrientes necesarios para desarrollarse y realizar la metástasis hacia otros sitios en el cuerpo. Los agentes antiangiogénicos interfieren con estos procesos y destruyen 20 o controlan los tumores. La angiogénesis es un objetivo terapéutico atractivo debido a que éste es un proceso de pasos múltiples que ocurre en una secuencia específica, proporcionando de este modo varios objetivos posibles para 25 la acción del fármaco. Los ejemplos de agentes que >^.<^aia^-.^--i. . » . ? , , ... . . ^ ^»^. « interfieren con varios de estos pasos incluyen la trombospondina-1, angiostatina, endostatina, interferón alfa y compuestos tales como los inhibidores de la metaloproteinasa de matriz (MMP) que bloquean las acciones 5 de las enzimas que despejan y crean las vías para los vasos sanguíneos de formación reciente; los compuestos, tales como los inhibidores de avß3, que interfieren con las moléculas que utilizan las células de los vasos sanguíneos para formar un puente entre un vaso sanguíneo progenitor y fl 10 un tumor; los agentes, tales como los inhibidores específicos de COX-2, que previenen el desarrollo de las células que forman los nuevos bazos sanguíneos; y los compuestos basados en proteínas que simultáneamente interfieren con varios de estos objetivos. 15 La terapia antiangiogénica puede ofrecer varias ventajas sobre la quimioterapia convencional para el tratamiento del cáncer. Los agentes antiangiogénicos tienen baja • toxicidad en pruebas preclínicas y en desarrollo de 20 resistencia a fármacos no ha sido observado (Folkman, J. , Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospi tal , Boston 333(26); 1757-1763, 1995). Ya que la angiogénesis es un proceso complejo, constituido de muchos pasos que incluyen la invasión, proliferación y migración de células 25 endoteliales, puede ser anticipado que las terapias en **á» ^ , combinación serán las más efectivas. Kumar y Armstrong describen la terapia anti-angiogénesis utilizada como un flp adjunto a la quimioterapia, la radioterapia o la cirugía. (Kumar, CC, y Armstrong, L., Tumor-induced angiogenesis: a 5 novel target for drug therapy?, Emerging Drugs (1997), 2, 175-190) . La frase "terapéuticamente efectivo" se pretende que califique la cantidad de cada agente que logrará la meta del mejoramiento en la severidad de la enfermedad ^P 10 neoplásica y la frecuencia de la enfermedad neoplásica sobre el tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras que evita los efectos colaterales adversos típicamente asociados con las terapias alternativas. Un "efecto terapéutico" o "cantidad terapéutica 15 efectiva" se pretende que califique la cantidad de un agente anticanceroso requerido para aliviar en cierto grado uno o más de los síntomas de un desorden neoplásico, incluyendo, pero que no está limitado a: 1) la reducción en • el número de células cancerosas; 2) la reducción en el 20 tamaño del tumor; 3) la inhibición (por ejemplo, el retardo en cierto grado, preferentemente, la detención) de la infiltración de células cancerosas hacia los órganos periféricos; 3) la inhibición (por ejemplo, el retardo en cierto grado, preferentemente la detención) de la 25 metástasis tumoral; 4) la inhibición en cierto grado, del •-"- "^ crecimiento tumoral; 5) el alivio o reducción en cierto grado de uno o más de los síntomas asociados con el . desorden; y/o 6) el alivio o reducción de los efectos colaterales asociados con la administración de los agentes 5 anticancerosos. La frase "terapia en combinación" (o "co- terapia" ) abarca la administración de un inhibidor de ciclooxigenasa-2 , un inhibidor de metaloproteinasa, y opcionalmente un agente antineoplásico como parte de un ^P 10 régimen de tratamiento específico diseñado para proporcionar un efecto benéfico a partir de la co-acción de estos agentes terapéuticos. El efecto benéfico de la combinación incluye, pero no está limitado a, la co-acción farmacocinética o farmacodinámica resultante de la 15 combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación se lleva a cabo típicamente en un periodo de tiempo definido (usualmente minutos, horas, días o semanas dependiendo de la • combinación seleccionada) . La "terapia en combinación" no 20 se pretende en general que abarque la administración de dos o más de estos agentes terapéuticos como parte de regímenes de monoterapia separados que incidental y arbitrariamente den como resultado las combinaciones de la presente invención. Se pretende que la "terapia en combinación" 25 abarque la administración de estos agentes terapéuticos de una manera secuencial, es decir, en donde cada agente terapéutico es administrado a un tiempo diferente, así como ^P la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, de una manera 5 sustancialmente simultánea. La administración sustancialmente simultánea puede ser lograda, por ejemplo, mediante la administración al sujeto de una cápsula simple que tiene una proporción fija de cada agente terapéutico o en cápsulas simples, múltiples para cada uno de los agentes P 10 terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico puede ser aceptada mediante cualquier ruta apropiada incluyendo, pero no limitada a, las rutas orales, las rutas intravenosas, las rutas intramusculares, y la absorción directa a través 15 de los tejidos de las membranas mucosas. Los agentes terapéuticos pueden ser administrados mediante la misma ruta o por rutas diferentes. Por ejemplo, un primer agente —% terapéutico de la combinación seleccionada puede ser administrado por inyección intravenosa mientras que los 20 otros dos agentes terapéuticos de la combinación pueden ser administrados oralmente. Alternativamente, por ejemplo, los tres agentes terapéuticos pueden ser administrados oralmente o los tres agentes terapéuticos pueden ser administrados mediante inyección intravenosa. La secuencia 25 en la cual son administrados los agentes terapéuticos no es estrechamente crítica. La "terapia en combinación" puede también abarcar la administración de los agentes terapéuticos como se describe anteriormente en combinadilón adicional con otros ingredientes biológicamente activos (tales como, pero no limitados a, un segundo y diferen|te agente antineoplásico) y las terapias no farmacológidas (tales como, pero no limitadas a, cirugía o tratamiento por radiación) . Donde la terapia en combinación comprennjdde además el tratamiento con radicación, el tratamiento con radiación puede ser conducido a cualquier tiempo adecuad|oo, siempre y cuando se logre un efecto benéfico a partir de la co-acción de la combinación de los agentes terapéuticos y del tratamiento con radiación. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto benéfico es todavía logrado cuando el tratamiento con radiación es temporalmente retirado de la administración de los agentes terapéuticos, quizás por dias o incluso semanas. Las frases "baja dosis" o "baja cantidad de dosis", en la caracterización de una cantidad terapéuticamente efectiva del agente antiangiogénesis y del agente antineoplásico o de la terapia antineoplásica, en la terapia en combinación, define una cantidad de tal agente, o un intervalo de la cantidad de tal agente, que sea capaz de mejorar la severidad de la enfermedad neoplásica al tiempo que reduzca o que evite uno o más de los efectos colaterales inducidos por el agente antineoplásico, tal como la mielosupresión, la toxicidad cardiaca, la alopecia, • la náusea o el vómito. La frase "terapia adjunta" abarca el tratamiento 5 de un sujeto con agentes que reducen o que evitan los efectos colaterales asociados con la terapia en combinación de la presente invención, incluyendo, pero no limitados a, aquellos agentes, por ejemplo, que reduzcan el efecto tóxico de los fármacos anticancerosos, por ejemplo, los t - 10 inhibidores de la resorción ósea, los agentes cardioprotectores; que prevengan o que reduzcan la incidencia de la náusea y el vómito asociados con la quimioterapia, radioterapia u operación; o que reduzcan la incidencia de la infección asociada con la administración 15 de los fármacos anticancerosos mielosupresores . La frase un "agente inmunoterapéutico" se refiere a los agentes utilizados para transferir la inmunidad de un ^ donador inmune, por ejemplo, otra persona o un animal, a un huésped mediante inoculación. El término abarca el uso de 20 suero o de gamma-globulina que contiene anticuerpos preformados producidos por otro individuo o un animal; la estimulación sistémica no específica; adyuvantes; inmunoterapia específica activa; e inmunoterapia adoptiva. La inmunoterapia adoptiva se refiere al tratamiento de una 25 enfermedad por terapia o los agentes que incluyen la ^ ^^ ?tám inoculación del huésped de los linfocitos sensibilizados, el factor de transferencia, el ARN inmune, o los IJP anticuerpos en suero o gamma-globulina. La frase un "dispositivo" se refiere a cualquier 5 accesorio, usualmente mecánico o eléctrico, diseñado para realizar una función particular. La frase una "vacuna" incluyen los agentes que inducen que el sistema inmune del paciente monte una respuesta inmune contra el tumor al atacar a las células 10 que expresan los antígenos asociados al tumor (TAAs) . La frase "proteínas multifuncionales" abarca una variedad de factores pro-angiogénicos que incluyen los factores de crecimiento de fibroblastos básicos y ácidos (bFGF y aFGF) y el factor de permeabilidad vascular/factor 15 de crecimiento endotelial vascular (VPF/VEGF) (Bikfalvi, A. y colaboradores, Endocrine Reviews 18: 26-45, 1997). Varios factores antiangiogénicos endógenos han sido también fc caracterizados como proteínas multi-funcionales e incluyen angiostatina (O'Reilly y colaboradores, Cell ( Cambridge, 20 Mass) 79(2): 315-328, 1994), endostatina (O'Reilly y colaboradores, Cell ( Cambridge, Mass) 88(2): 277-285, 1997) , interferón alfa. (Ezekowitz y colaboradores, N. Engl . J. Med. , Mayo 28, 326(22) 1456-1463, 1992), trombospondina (Good y colaboradores, Proc Nati Acá Sci EUA 25 87(17): 6624-6628, 1990; Tolsma y colaboradores, J Cell Kid& Biol . 122(2): 497-511, 1993), y factor plaquetario 4 (PF4) (Maione y colaboradores, Science 247: (4938): 77-79, 1990). La frase un "agente analgésico" se refiere a un agente que alivia el dolor sin producir anestesia o pérdida de la conciencia en general mediante la alteración de la percepción de los estímulos nociceptivos. La frase un "agente radioterapéutico" se refiere al uso de radiación electromagnética o por partículas en el tratamiento de la neoplasia. El término "Pbatt" o "Terapias Anti-Tumorales Basadas en Proteínas", abarca o se refiere a las terapéuticas basadas en proteínas, para tumores sólidos. Las PBATTs incluyen proteínas que han demostrado eficacia contra tumores en modelos animales o en humanos. La proteína es luego modificada para incrementar su eficacia y perfil de toxicidad al incrementar su biodisponibilidad y dirección al objetivo. La "angiostatina" es una proteína de 38 kD que comprende los primeros tres o cuatro dominios de kringle del plasminógeno y fue descrita primeramente en 1994 (O'Reilly, M.S. y colaboradores, Cell ( Cambridge, Mass) 79(2): 315-328, 1994). Los ratones que llevan tumores primarios (carcinoma de pulmón de Lewis de baja metástasis) no respondieron a los estímulos angiogénicos tales como bFGF en un ensayo de microbolsa corneal y el desarrollo de tumores metastáticos en estos ratones fue suprimido hasta que fue extirpado el tumor primario. El factor responsable de la inhibición de la angiogénesis y del crecimiento tumoral fue designado angiostatina de ratón. Se mostró 5 también que la angiostatina inhibe el desarrollo de las células endoteliales in vi tro . La angiostatina humana puede ser preparada mediante la digestión del plasminógeno por la elastasa porcina (O'Reilly y colaboradores, Cell 79(2): 315-328, P 10 1994) o con la metaloelastasa humana (Dong y colaboradores, Cell 88, 801-810, 1997) . La angiostatina producida vía la digestión de la elastasa porcina inhibió el desarrollo de las metástasis y de los tumores primarios en ratones. O'Reilly y colaboradores ( Cell 79(2): 315-328, 1994) 15 demostraron que la angiostatina humana inhibió la metástasis del carcinoma de pulmón de Lewis en ratones SCID. El mismo grupo (O'Reilly, M.S. y colaboradores, Nat . Med . (?.Y.) 2(6): 689-692, 1996) mostró subsecuentemente que la angiostatina humana inhibió el desarrollo del 20 carcinoma de próstata de tumores humanos PC3 , el carcinoma de colon A, y el carcinoma de mama MDA-MB en ratones SCID. La angiostatina humana también inhibió el desarrollo del carcinoma de pulmón de Lewis de tumores de ratón, el fibrosarcoma T241 y el carcinoma de células reticulares 25 M5076 en ratones C57B1. Debido a que estas angiostatinas T ttf t?itm?fctrtM ??. — — M — __- - - - ...- *. —-»» enzimáticamente preparadas no están bien caracterizadas bioquímicamente, no es conocida la composición precisa de • las moléculas. Las angiostatinas de composición conocidas pueden 5 ser preparadas por medio de tecnología de ADN recombinante y expresión en sistemas de células heterólogas. La angiostatina humana recombinante que comprende los dominios Kringle uno al cuatro (Kl-4) ha sido producida en la levadura Pichia pastoris (Sim y colaboradores, Cáncer Res 10 57: 1329-1334, 1997). La proteína humana recombinante inhibió el desarrollo de las células endoteliales in vi tro e inhibió la metástasis del carcinoma pulmonar de Lewis en ratones C57B1. La angiostatina murina recombinante (Kl-4) ha sido producida en células de insecto (Wu y 15 colaboradores, Biochem Biophys Res Comm 236: 651-654, 1997) . La proteína de ratón recombinante inhibió el desarrollo de las células endoteliales in vi tro y el k desarrollo del carcinoma de pulmón de Lewis primario in vivo. Estos experimentos demostraron que los primeros 20 cuatro dominios kringle son suficientes para la actividad de la angiostatina pero no determinaron cuáles dominios kringle son necesarios . Cao y colaboradores (J. Biol . Chem. 271: 29461- 29467, 1996) , produjeron fragmentos de plasminógeno humano 25 mediante proteólisis y mediante expresión de proteínas «jifcaiía . . . - .__ .^ recombinantes en E. coli . Estos autores mostraron que el kringle uno y a un grado menor kringle cuatro del P plasminógeno eran responsables de la inhibición del desarrollo . de células endoteliales in vi tro . 5 Específicamente, los kringles 1-4 y 1-3 inhibieron a concentraciones similares, mientras que Kl sólo inhibió el desarrollo de células endoteliales a concentraciones cuatro veces más altas. Los Kringles dos y tres inhibieron a un grado menor. Más recientemente Cao y colaboradores (J Biol 10 Chem 272: 22924-22928, 1997), mostraron que el kringle cinco de ratón humano, recombinante, inhibió el desarrollo de células endoteliales a menores concentraciones que la angiostatina (Kl-4) . Estos experimentos demostraron in vi tro la actividad similar a la angiostatina pero no se 15 dirigieron a la acción in vivo contra los tumores y sus metástasis . Las solicitudes de patentes internacionales WO 95/29242 Al, WO 96/41194 Al, y WO 96/35774 A2 describen la expresión, purificación, y caracterización de la 20 angiostatina. El documento WO 95/29242 Al 951102 describe la purificación de una proteína a partir de sangre y orina mediante HPLC, que inhibe la proliferación de células endoteliales. La proteína tiene un peso molecular entre 38 kilodaltones y 45 kilodaltones, y una secuencia de 25 aminoácidos sustancialmente similar a aquélla de un fragmento de plasminógeno murino comenzando en el aminoácido número 79 de una molécula de plasminógeno fP murino. El documento WO 96/41194 Al 961219, describe los compuestos y los métodos para el diagnóstico y verificación 5 periódica de las enfermedades dependientes de la angiogénesis. El documento WO 96/35774 A2 961114 describe la estructura de los fragmentos proteicos, en general correspondientes a las estructuras kringle que aparecen dentro de la angiostatina. Ésta describe también las ß 10 formas agregadas de la angiostatina, las cuales tienen actividad inhibitoria de las células endoteliales, y proporciona un medio para inhibir la angiogénesis de los tumores y para tratar enfermedades mediadas por la angiogénesis . 15 "Endostatina" es un fragmento carboxilo de 20 kDA (184 aminoácidos) de colágeno XVIII, es un inhibidor de angiogénesis producido por un hemangioendotelioma (O'Reilly, M.S. y colaboradores, Cell (Cambridge, Mass.) ^BF 88(2): 277-285, 1997); y el documento WO 97/15666). La 20 endostatina inhibe específicamente la proliferación endotelial e inhibe la angiogénesis y el desarrollo tumoral . Los tumores primarios tratados con suspensiones no-replegadas de endostatina derivada de E. coli regresaron a lesiones microscópicas en reposo. No fue observada 25 toxicidad y los estudios inmunohistoquímicos revelaron un bloqueo de la angiogénesis acompañada por alta proliferación balanceada por apoptósis en células • tumorales . "Interferón alfa" (IFN.alfa.) es una familia de 5 proteínas específicas de especie, altamente homologas, que poseen actividades antivirales, antineoplásicas e inmunomoduladoras complejas (extensamente revisadas en la monografía "Antineoplastic agents, interferón alfa", American Society of Hospital Pharmacists, Inc. 1996). El •fH 10 interferón alfa tiene también propiedades antiproliferativas y antiangiogénicas, y tiene efectos específicos sobre la diferenciación celular (Sreevalsan, in "Biologic Therapy of Cáncer", pp. 347-264, (eds. V.T. DeVita Jr., S. Hellman, y S.A. Rosenberg), J.B. Lippincott' 15 Co, Filadelfia, PA, 1995) . El interferón alfa es efectivo contra una variedad de cánceres incluyendo leucemia de células pilosas, leucemia mielogénica crónica, melanoma maligno y • sarcoma de Kaposi. El mecanismo preciso mediante el cual 20 IFN.alfa ejerce su actividad anti-tumoral no es completamente claro, y puede diferir con base en el tipo de tumor o en la etapa de la enfermedad. Las propiedades anti-proliferativas de INF. alfa, las cuales pueden resultar de la modulación de la expresión de oncogenes y/o proto- 25 oncogenes, han sido demostradas en líneas de células tumorales y en tumores humanos que se desarrollan en ratones desnudos (Gutterman, J. U. , Proc . Nati . Acad. Sci . , f EUA 91: 1198-1205, 1994). El interferón es también considerado un factor 5 anti-angiogénico, co o es demostrado a través del tratamiento exitoso de los hemangiomas en infantes (Ezekowitz y colaboradores, N. Engl . J. Med. , Mayo 28, 326(22) 1456-1463, 1992) y la efectividad de IF?.alfa contra el sarcoma de Kaposi (Krown, Semin Oncol 14 (2 Supl f 10 3): 27:33, 1987). El mecanismo subyacente a estos efectos anti-angiogénicos no es claro, y puede ser el resultado de la acción de IF?.alfa sobre el tumor (disminuyendo la secreción de los factores pro-angiogénicos) o sobre la neo- vasculatura. Los receptores de IF? han sido identificados 15 en una variedad de tipos celulares (Navarro y colaboradores, Modern Pathology 9(2): 150-156, 1996). La Patente de los Estados Unidos No. 4,530,901, por Weissmann, describe la clonación y la expresión de las • moléculas tipo IFN.alfa., en cepas huésped transformadas. 20 La Patente de los Estados Unidos No. 4,503,035, Pestka, describe un proceso mejorado para la purificación de 10 especies de interferón de leucocitos humanos utilizando cromatografía líquida de alta resolución, preparativa. La Patente de los Estados Unidos No. 5,231,176, Goeddel, 25 describe la clonación de una novedosa familia distinta de interferones de leucocitos humanos que contienen en su forma madura más de 166 y no más de 172 aminoácidos. f La Patente de los Estados Unidos No. 5,541,293, por Stabinsky, describe la síntesis, clonación y expresión 5 de los interferones humanos de consenso. Estos son análogos de origen no natural del interferón alfa humano (leucocitos) ensamblados a partir de oligonucleótidos sintéticos. La secuencia del interferón de consenso fue determinada por la comparación de las secuencias de 13 f 10 miembros de la familia de IFN-alfa de los interferones, y la selección del aminoácido preferido en cada posición. Estas variantes difieren de las formas de origen natural en términos de la identidad y/o localización de uno o más aminoácidos, y una o más propiedades biológicas y 15 farmacobiológicas (por ejemplo, reactividad al anticuerpo, potencia o efecto de duración) pero conservan otras de tales propiedades. ^ "Trombospondina-1" (TSP-1) es un trímero que contiene tres copias de un polipéptido de 180 kDa. TSP-1 20 es producido por muchos tipos celulares incluyendo plaquetas, fibroblastos, y células endoteliales (ver Frazier, Curr Opin Cell Biol . (3(5): 792-799, 1991) y el ADNc que codifica para la subunidad ha sido clonado (Hennessy, y colaboradores, 1989, J Cell Biol . 108(2): 729- 25 736; Lawler y Hynes, J Cell Biol . 103(5): 1635-1648, 1986).
La TSP-1 nativa ha mostrado que bloquea la migración de las células endoteliales in vi tro y la neovascularización in f vivo (Good y colaboradores, Proc Nati Acad Sci EUA 87(17): 6624-6628, 1990) . La expresión de TSP-1 en células 5 tumorales también suprime la tumorigénesis y la angiogénesis inducida por el tumor (Sheibani y Frazier, Proc Nati Acá Sci EUA 92(15) 6788-6792, 1995; Weinstat- Saslow y colaboradores, Cáncer Res 54(24) : 6504-6511, 1994) . Se ha mostrado que la actividad antiangiogénica de § 10 TSP-1 radica en dos distintos dominios de esta proteína (Tolsma y colaboradores, J Cell Biol . 122(2): 497-511, 1993) . Uno de estos dominios consiste de los residuos 303 al 309 de la TSP-1 nativa y el otro consiste de los residuos 481 al 499 de la TSP-1. Otro dominio importante 15 consiste de la secuencia CSVTCG que parece neniar el enlace de TSP-1 a algunos tipos de células tumorales (Tuszinski y Nicosia, Bioessays 18(1): 71-76, 1996). Estos resultados sugieren que CSVTCG, o las secuencias relacionadas, pueden • ser utilizadas para dirigirse a otras porciones de las 20 células tumorales. Tomados conjuntamente, los datos disponibles indican que TSP-1 juega un papel en el desarrollo y en la vascularización de los tumores. Los subfragmentos de TSP-1 entonces, pueden ser útiles como componentes antiangiogénicos de las quimeras y/o en la 25 dirección de otras proteínas hacia células tumorales >-*.¿afaaafe. especí'ficas. Los subfragmentos pueden ser generados mediante procedimientos estándares (tales como la } fragmentación proteolítica, o mediante amplificación de ADN, clonación, expresión, y purificación de los dominios o 5 subdominios de TSP-1 específicos) y probados para las actividades antiangiogénicas o anti-tumorales por los métodos conocidos en la técnica (Tolsma y colaboradores, J Cell Biol . 122(2): 497-511, 1993; Tuszynski y Nicosia, Bioessays 18(1): 71-76, 1996). 10 La frase "antagonista de integrina" incluye los agentes que deterioran la adhesión de las células endoteliales vía las diversas integrinas. Los antagonistas de integrina inducen la proliferación inadecuada de células endoteliales para morir, al interferir con las moléculas 15 que las células de los vasos sanguíneos utilizan para formar el puente entre un vaso sanguíneo progenitor y un tumor . Las fuerzas de adhesión son críticas para muchas funciones fisiológicas normales. Las desorganizaciones en 20 estas fuerzas, a través de alteraciones en los factores de adhesión celular, están implicados en una variedad de desórdenes, incluyendo el cáncer, apoplejía, osteoporosis, restenosis, y artritis reumatoide (A. F. Horwitz, Scientific American, 276: (5): 68-75, 1997).
Las integrinas son una familia grande de glucoproteínas de la superficie celular las cuales son fP mediadoras de la adhesión celular y juegan papeles centrales en muchos fenómenos de adhesión. Las integrinas 5 son heterodímeros compuestos de subunidades polipetídicas a y ß no covalentemente enlazadas. Actualmente han sido identificadas once diferentes subunidades a y seis diferentes subunidades ß. Las diversas subunidades a pueden combinarse con las diversas subunidades ß para 10 formar integrinas distintas. Una integrina conocida como avß3 (o el receptor de vitronectina) está normalmente asociada con las células entoteliales y las células del músculo liso. Las integrinas vß3 pueden promover la formación de vasos 15 sanguíneos (angiogenésis) en tumores. Estos vasos alimentan a los tumores y proporcionan rutas de acceso hacia la corriente sanguínea para las células metastáticas. La integrina avß3 es también conocida como poseedora de un papel en otros diversos estados de 20 enfermedad o condiciones que incluyen metástasis tumoral, desarrollo de tumores sólidos (neoplasia) , osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral de malignidad, angiogénesis, incluyendo angiogénesis tumoral, retinopatía, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedad ^^^^tó<gwj^ggg^ *^j^^ periodontal, psoriasis, y migración de células del músculo liso (por ejemplo, restenosis) . f La invasión de células tumorales ocurre por un proceso de tres pasos: 1) el acoplamiento de la célula 5 tumoral a la matriz extracelular; 2) la disolución proteolítica de la matriz; y 3) el movimiento de las células a través de la barrera disuelta. Este proceso puede ocurrir repetidamente y puede dar como resultado metástasis en sitios distantes del tumor original. p 10 La integrina avß3 y una variedad de otras integrinas que contienen av se enlazan a un número de macromoléculas de matriz que contienen Arg-Gly-Asp (RGD) . Los compuestos que contienen la secuencia RGD imitan a los ligandos de matriz extracelular y se enlazan a los 15 receptores de la superficie celular. La fibronectina y la vitronectina están entre los principales socios de enlace de la integrina avß3. Otras proteínas y péptidos también se enlazan al ligando de 0Cvß3. Estos incluyen las disintigrinas (M. Pfaff y colaboradores, Cell Adhes . 20 Commun . 2(6): 491-501, 1994), los péptidos derivados de las bibliotecas de representación visual de fagos (Healy, J.M. y colaboradores, Protein Pept . Lett . 3(1): 23-30, 1996; Hart, S.L. y colaboradores, J Biol . Chem. 269(17): 12468- 12474, 1994) y péptidos RGD cíclicos pequeños (M Pfaff y 25 colaboradores, J". Biol . . Chem. , 269(32): 20233-20238, 1994) . El anticuerpo monoclonal LM609 es también un antagonista de la integrina avß3 (D.A. Cheresh y f colaboradores, J. Biol . . Chem. , 262(36): 17703-17711, 1987) . 5 Los inhibidores avß3 están también siendo desarrollados como potenciales agentes anticancerosos. Los compuestos que deterioran la adhesión de las células endoteliales vía la integrina avß3 inducen inadecuadamente a las células endoteliales en proliferación a morir. fl 10 Se ha mostrado que la integrina otvß3 juega un papel en la invasión de las células de melanoma (Seftor y colaboradores, Proc. Nati . Acad. Sci . EUA 89: 1557-1561, 1992) . La integrina (vß3 expresada sobre células de melanoma humano ha mostrado también que promueve una señal 15 de supervivencia, protegiendo las células de la apoptosis (Montgomery y colaboradores, Proc. Nati . Acad. Sci . EUA, 91: 8856-8860, 1994) . La mediación de la vía metastática de células tumorales por interferencia con el receptor de la adhesión 20 de las células de integrina avß3 para impedir la metástasis tumoral podrían ser de beneficio. Los antagonistas de ctvß3 han mostrado también que proporcionan un procedimiento terapéutico para el tratamiento de la neoplasia (inhibición del crecimiento del tumor sólido) debido a que la 25 administración sistémica de antagonistas de avß3 provoca regresión dramática de los diversos tumores humanos histológicamente distintos (Brooks y colaboradores, Cell , f 79: 1157-1164, 1994). El receptor de adhesión identificado como 5 integrina ctvß3 es un marcador de los vasos sanguíneos angiogénicos en pollo y en humanos. Este receptor juega un papel crítico en la angiogénesis o en la neovascularización. La angiogénesis está caracterizada por la invasión, migración y proliferación de células B 10 endoteliales y del músculo liso por los nuevos vasos sanguíneos . Los antagonistas de avß3 inhiben este proceso al promover selectivamente la apoptosis de las células en la neovasculatura. El desarrollo de los nuevos vasos sanguíneos, también contribuye a las condiciones 15 patológicas tales como la retinopatía diabética (Adonis y colaboradores, Amer. J. Ophthal . , 118: 445-450, 1994) y artritis reumatoide (Peacock y colaboradores, J. Exp . Med. 175: 1135-1138, 1992). Por lo tanto, los antagonistas de avß3 pueden ser objetivos terapéuticos útiles para tratar 20 tales condiciones asociadas con la neovascularización (Brooks y colaboradores, Science, 264: 569-571, 1994). El receptor de superficie celular otvß3 es también la integrina principal sobre los osteoclastos responsables para el acoplamiento de la matriz del hueso. Los 25 osteoclastos provocan resorción del hueso y cuando tal actividad de resorción del hueso excede la actividad de formación del hueso, resulta la osteoporosis (una pérdida P del hueso) , que conduce a un número incrementado de fracturas de hueso, incapacidad y mortalidad 5 incrementada. Los antagonistas de avß3 han mostrado también que son potentes inhibidores de la actividad osteoclástica ip vitro (Sato y colaboradores, J. Cell . Biol . , 111: 1713- 1723, 1990) e in vivo (Fisher y colaboradores, Endocrinology, 132: 1411-1413, 1993). El antagonismo de 10 avß3 conduce a resorción ósea disminuida y por lo tanto ayuda a restaurar un balance normal de la actividad de formación y de resorción del hueso. De este modo, sería de beneficio el proporcionar antagonistas de avß3 de los osteoclastos, que son inhibidores efectivos de la resorción 15 ósea y por lo tanto son útiles en el tratamiento o prevención de la osteoporosis. La Solicitud Internacional de PCT No. WO 97/08145 por Sikorski y colaboradores, describe la meta-guanidina, urea, tiourea o derivados del ácido amino — benzoico 20 azacíclico, como antagonistas de la integrina 0vß3, altamente específicos. La Solicitud Internacional de PCT No. WO 96/00574 Al 960111 por Cousins, R.D. y colaboradores, describe la preparación de los derivados de la 3 -oxo-2, 3 , 4, 5- 25 tetrahidro-ÍH- 1,4 -benzodiazepina y 2 -benzazepina, y análogos como los antagonistas del receptor de vitronectina. f La Solicitud Internacional de PCT No. WO 97/23480 Al 970703 por Jadhav, P.K. y colaboradores, describe los 5 pirazoles recocidos como novedosos antagonistas del receptor de integrina. Los nuevos heterociclos que incluyen el ácido 3- [1- [3- (imidazolin-2- ilamino) propil] indazol-5-ilcarbonilamino] -2- [benciloxicarbonilamino) propiónico, que son útiles como fP 10 antagonistas de la integrina avß3 y los receptores de la proteína adhesiva de la superficie de células relacionadas. La Solicitud Internacional de PCT No. WO 97/26250 Al 970724 por Hartman, G.D. y colaboradores, describe la preparación de miméticos de dipéptido de arginina como 15 antagonistas del receptor de integrina. Se mostró que los compuestos seleccionados se enlazan a la integrina humana avß3 con EIB < 1000 nM y reclamados como compuestos, útiles para la inhibición del enlace de fibrinógeno a las • plaquetas sanguíneas y para la inhibición de la agregación 20 de las plaquetas sanguíneas. La Solicitud Internacional de PCT No. WO 97/23451 por Diefenbach, B. y colaboradores, describe una serie de derivados de tirosina utilizados como inhibidores de la v- integrina alfa para tratar tumores, osteoporosis, desorden 25 osteolítico y para suprimir la angiogénesis.
La Solicitud Internacional de PCT No. WO 96/16983 Al 960606 por Vuori , K. Y Ruoslahti, E. describe las fl combinaciones cooperativas del ligando de la integrina avß3 y el segundo ligando contenido dentro de una matriz, y el 5 uso en el sanado de heridas y en la regeneración de tejidos. Los compuestos contienen un ligando para la integrina ctvß3 y un ligando para el receptor de insulina, el receptor PDGF, el receptor de IL-4, o el receptor de IGF, combinados en una matriz polimérica biodegradable (por B) 10 ejemplo, ácido hialurónico) . La Solicitud Internacional de PCT No. WO 97/10507 Al 970320 por Ruoslahti, E; y Pasqualini, R. describe los péptidos que ss alojan en un órgano o tejido seleccionado in vivo, y los métodos para identificarlos. Un péptido de 15 alojamiento en cerebro, de nueve residuos de aminoácidos de longitud, por ejemplo, dirige las células sanguíneas rojas hacia el cerebro. Se describe también el uso de la disposición panorámica in vivo para identificar los • péptidos que se albergan ai un tumor de mama o en un melanoma. 20 La Solicitud Internacional de PCT No. WO 96/01653 Al 960125 por Thorpe, Phillip E.; Edgington, Thomas S. describe los ligandos bifuncionales para la inhibición tumoral específica por la coagulación sanguínea en la vasculatura tumoral. Los ligandos de enlace biespecífico 25 descritos se enlazan a través de una primera región de enlace a una célula objetivo relacionada a la enfermedad, por ejemplo, una célula tumoral o la vasculatura tumoral; f la segunda región tiene actividad promotora de la coagulación o es una región de enlace para un factor de 5 coagulación. El ligando de enlace biespecífico descrito puede ser un anticuerpo biespecífico (monoclonal) , o los dos ligandos pueden estar conectados por un enlace covalente (selectivamente escindible) , un agente de enlace químico, un enlace avidina-biotina, y similares. El P 10 objetivo de la primera región de enlace puede ser un componente inducible por citocina, y la citocina puede ser liberada en respuesta a un anticuerpo de activación de leucocitos; éste puede ser un anticuerpo biespecífico que retícula los leucocitos activados con las células 15 tumorales. La frase "inhibidor de metaloproteinasa de matriz" o "inhibidor de MMP" incluye los agentes que inhiben específicamente una clase de enzimas, las metaloproteinasas de zinc (metaloproteasas) . Las 20 metaloproteinasas de zinc están involucradas en la degradación del tejido conectivo o en los componentes del tejido conectivo. Estas enzimas son liberadas de las células del tejido residente y/o las células inflamatorias o tumorales invasoras . El bloqueo de la acción de las 25 metaloproteinasas de zinc interfiere con la creación de las vías para que sigan los vasos sanguíneos recién formados. Los ejemplos de inhibidores de MMP se describen en Golub, P LM, Inhibition of Matriz metalloproteinases : Therapeutic Applications (Annals of the New York Academy of Science, 5 Vol 878). Robert A. Greenwald and Stanley Zucker (Eds.) Junio 1999) , y es incorporada por referencia en la presente. El tejido conectivo, los constituyentes de la matriz extracelular y las membranas básales son componentes requeridos de todos los mamíferos. Estos componentes son P 10 los materiales biológicos que proporcionan rigidez, diferenciación, acoplamientos y, en algunos casos, elasticidad a los sistemas biológicos incluyendo a seres humanos y otros mamíferos. Los componentes de los tejidos conectivos, incluyen por ejemplo, colágeno, elastina, 15 proteoglicanos, fibronectina y laminina. Estos productos bioquímicos constituyen o son componentes de las estructuras, tales como la piel, el hueso, los dientes, el tendón, el cartílago, la membrana basal, los vasos • sanguíneos, la cornea y el humor vitreo. Bajo condiciones 20 normales, los procesos de conversión y/o reparación del tejido conectivo son controlados y están en equilibrio. La pérdida de este balance por cualquier razón conduce a un número de estados de enfermedad. La inhibición de las enzimas que responden a la pérdida del equilibrio 25 proporcionan un mecanismo de control para esta descomposición tisular y, por lo tanto, un tratamiento para estas enfermedades . La degradación del tejido conectivo o de los componentes del tejido conectivo es llevada a cabo por la acción de las enzimas proteinasas liberadas de las células del tejido residente y/o las células inflamatorias o tumorales invasoras. Una clase mayor de enzimas involucradas en esta función son las metaloproteinasas de zinc (metaloproteasas) . Las enzimas metaloproteasas se dividen en clases con algunos miembros que tienen varios nombres diferentes en uso común. Los ejemplos son: colagenasa I (MMP-1, colagenasa de fibroblastos; EC 3.4.24.3); colagenasa II (MMP-8, colagenasa de neutrófilos; EC 3.4.24.34), colagenasa III (MMP-13), estromilisina 1 (MMP-3; EC 3.4.24.17), estromelisina 2 (MMP-10; EC 3.4.24.22), proteoglicanasa, matrilisina (MMP-7) , gelatinasa A (MMP-2, gelatinasa de 72 kDA, colagenasa de la membrana basal; EC 3.4.24.24), gelatinasa B (MMP-9, gelatinasa de 92kDa; EC 3.4.24.35), estromelisina 3 (MMP-11) ; metaloelastasa (MMP- 12, HME, elastasa de macrófagos humanos) y MMP membranal (MMP- 14) . MMP es una abreviatura o acrónimo que representa el término Metaloproteasa de Matriz con los números anexos que proporcionan la diferenciación entre los miembros específicos del grupo de MMP.
El rompimiento descontrolado del tejido conectivo por las metaloproteasas es una característica de muchas P condiciones patológicas. Los ejemplos incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica, corneal, 5 ulceración epidérmica o gástrica; metástasis tumoral, invasión o angiogénesis; enfermedad periodontal; proteiunuria; Enfermedad de Alzheimer; trombosis coronaria y enfermedad ósea. También ocurren procesos de reparación de daño, defectuosos. Esto puede producir sanado de f 10 heridas inadecuado que conduce a reparaciones débiles, adhesiones y cicatrización débil. Estos últimos defectos pueden conducir a desfiguración y/o discapacidades permanentes como con las adhesiones post-quirúrgicas . Las metaloproteasas de matriz están también 15 involucradas en la biosíntesis del factor de necrosis tumoral (TNF) y la inhibición de la producción o acción de TNF y compuestos relacionados es un mecanismo de tratamiento clínico de enfermedad, importante. TNF-a, por • ejemplo, es una citocina que a la fecha se piensa que es 20 producida inicialmente, como una molécula de 28 kd asociada a las células. Ésta es liberada como una forma activa de 17 kd que puede mediar un gran número de efectos dañinos in vi tro e in vivo. Por ejemplo, TNF puede provocar y/o contribuir a los efectos de la inflamación, artritis 25 reumatoide, la enfermedad autoinmune, esclerosis múltiple, rechazó de injertos, enfermedad fibrótica, cáncer, enfermedades infecciosas, malaria, infección PP micobacteriana, meningitis, fiebre, psoriasis, efectos cardiovasculares/pulmonares como daño por reperfusión post- 5 isquémica, insuficiencia cardiaca congestiva, hemorragia, coagulación, daño alveolar hiperóxico, daño por radiación y respuestas de fase aguda como aquéllas observadas con infecciones y sepsis y durante el choque tal como el choque séptico y el choque hemodinámico . La liberación crónica Pr 10 del TNF activo puede provocar caquexia y anorexia. TNF puede ser letal . La convertasa de TNF-a es una metaloproteinasa involucrada en la formación de TNF-a activo. La inhibición de la convertasa de TNF-a inhibe la producción de TNF-a 15 activo. Los compuestos que inhiben la actividad de los MMPs han sido descritos por ejemplo en la Publicación del PCT No. WO 94/24140. Otros compuestos que inhiben la actividad de los MMPs han sido también descritos en WO • 94/02466. Otros compuestos que inhiben la actividad de los 20 MMPs han sido descritos en WO 97/20824. Permanece una necesidad para agentes efectivos inhibidores de MMP y la convertasa de TNF-a. Los compuestos que inhiben los MMPs tales como la colagenasa, estromelisina y gelatinasa han mostrado que inhiben la 25 liberación de TNF (Gearing y colaboradores, Nature 376, 555-557 (1994)). McGeehan y colaboradores, Nature 376, 558-561 (1994) también reporta tales hallazgos. f Los MMPs están involucrados en otros procesos bioquímicos en mamíferos. Está incluido el control de la 5 ovulación, la involución uterina post-parto, posiblemente la implantación, el rompimiento de APP (proteína precursora ß-amiloide) a la placa amiloide y la inactivación del inhibidor de la proteasa ai (a?-PI) . La inhibición de estas metaloproteasas permite el control de la fertilidad y fP 10 el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer. Además, el incremento y el mantenimiento de los niveles de un fármaco o producto bioquímico inhibidor de la proteasa de serina, endógeno o administrado, tal como ai-PI apoya al tratamiento y la prevención de enfermedades tales como 15 enfisema, enfermedades pulmonares, enfermedades inflamatorias, y enfermedades del envejecimiento tales como pérdida del estiramiento y elasticidad de la piel o de los órganos . • La inhibición de los MMPs seleccionados puede ser 20 deseables en otros casos. El tratamiento del cáncer y/o la inhibición de la metástasis y/o la inhibición de la angiogénesis son ejemplos de procedimientos para el tratamiento de enfermedades en donde la inhibición selectiva de la estromelisina (MMP-3) , la gelatinasa (MMP- 25 2) , o la colagenasa III (MMP-13) son la enzima o enzimas relativamente más importantes a inhibir especialmente cuando se comparan con la colagenasa I (MMP-1) . Un fármaco que no inhibe la colagenasa I puede tener un perfil terapéutico superior. 5 Son conocidos los inhibidores de metaloproteasas. Los ejemplos incluyen productos bioquímicos naturales tales como el inhibidor tisular de la metaloproteinasa (TIMP) , la a2-macroglobulina y sus análogos o derivados. Estas son moléculas proteicas de alto peso molecular que forman P 10 complejos inactivos con las metaloproteasas. Un número entero de compuestos similares a péptidos más pequeños que inhiben las metaloproteasas, han sido descritos. Los derivados peptídicos de mercaptoimida han mostrado inhibición de ACE in vitro e in vivo . La enzima de 15 conversión angiotensina (ACE) ayuda en la producción de angiotensina II, una sustancia presora potente en mamíferos, y la inhibición de esta enzima conduce a la disminución de la presión sanguínea. • Son conocidos los inhibidores de metaloproteasa 20 (MMP) basados en la peptidil -amida o en la amida que contiene el grupo tiol, como se muestra por ejemplo en WO 95/12389. Los inhibidores de metaloproteasa (MMP) basados en peptidil -amida o en amida que contiene el grupo tiol son también mostrados en el WO 96/11209. Todavía más, los 25 inhibidores de metaloproteasa (MMP) basados en peptidil- j- -""•*- ******-- ->- amida o en amida que contiene el grupo tiol son mostrados en la patente de los Estados Unidos No. 4,595,700. Los P inhibidores de MMP que contienen el grupo hidroxamato son descritos en un número de solicitudes de patente publicadas 5 que describen compuestos con cadena principal de carbono, tal como en WO 95/29892. Otras patentes publicadas incluyen WO 97/24117. Además, la patente Europea EP 0 780 386 describe adicionalmente los inhibidores de MMP que contienen del grupo hidroxamato. WO 90/05719 describe los | 10 hidroxamatos que tienen una cadena principal peptidílica o cadenas principales peptidomeméticas . WO 95/09847 también describe los hidroxamatos que tienen una cadena principal peptidílica o cadenas principales peptidomiméticas. Además, WO 96/09841 describe los hidroxamatos que tienen 15 cadenas principales peptidílicas o cadenas principales peptidomiméticas. Y WO 96/06074 describe además los hidroxamatos que tienen cadenas principales peptidílicas o cadenas principales peptidomiméticas. Schwartz y colaboradores, Progr. Med. Chem. , 29: 271-334 (1992) 20 también describe los hidroxamatos que tienen cadenas principales peptidílicas o cadenas principales peptidomiméticas. Además, Rasmussen y colaboradores, Pharmacol . Ther. , 75(1): 69-75 (1997) describe los hidroxamatos que tienen cadenas principales peptidílicas o 25 cadenas principales peptidomiméticas. También, Denis y colaboradores, Invest. New Drugs, 15(3): 175-185 (1997) describe los hidroxamatos que tienen cadenas principales l peptidílicas o cadenas principales peptidomiméticas también. 5 Un posible problema asociado con los inhibidores conocidos de MMP es que tales compuestos frecuentemente muestran los mismos o similares efectos inhibitorios contra cada una de las enzimas MMP. Por ejemplo, el hidroxamato peptidomimético conocido como batimastat se reporta que 10 muestra valores de IC50 de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 nanomolar (nM) contra cada uno de MMP- 1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, y MMP-9. Marimastat, otro hidroxamato peptidomimético se reportó que tiene otro inhibidor de MMp de amplio espectro con un espectro 15 inhitorio de enzima muy similar a batimastat, excepto que marimastat mostró un valor de IC50 contra MMP-3 de 230 nM. Rasmussen y colaboradores, Pharmacol , Ther. , 75(1): 69-75 (1997) . El meta análisis de los datos a partir de los 20 estudios de Fase I/II utilizando marimastat en pacientes con cánceres tumorales sólidos refractarios al tratamiento, rápidamente progresivos, avanzados (colorrectales, pancreáticos, de ovario, de próstata), indicaron una reducción relacionada a la dosis en la elevación de los 25 antígenos específicos del cáncer utilizados como marcadores subrogados para la actividad biológica. La toxicidad relacionada al fármaco, más común del marimastat en esas pruebas clínicas fue el dolor musculoesquelético y la rigidez, frecuentemente comenzando en las coyunturas pequeñas en las manos, difundiéndose hacia los brazos y hacia el hombro. Un esquema de dosificación corta de 1 - 3 semanas seguido por la reducción de la dosificación permite que continúe el tratamiento. Rasmussen y colaboradores, Pharmacol . Ther. , 75(1): 69-75 (1997). Se piensa que la falta de especificidad del efecto inhibitorio entre los MMPs puede ser la causa de ese efecto. En vista de la importancia de los compuestos inhibidores MMP de hidroxamato, en el tratamiento de varias enfermedades y la falta de la especificidad de enzima mostrada por dos de los fármacos más potentes ahora en pruebas clínicas, podría ser benéfico el utilizar hidroxamatos de mayor especificidad de enzima. Éste podría ser particularmente el caso si los inhibidores de hidroxamato mostraran inhibición limitada de MMP-1 que es relativamente ubicua y todavía no asociada con ninguna condición patológica, mientras que muestran actividad inhibitoria muy alta contra uno o más de MMP-2, MMP- 9 o MMP- 13 que están asociados con varias condiciones patológicas .
Los ejemplos no limitantes de los inhibidores de metaloproteinasa de matriz que pueden ser utilizados en la • presente invención, se identifican en la Tabla No. 1 siguiente. Tabla No. 1. Inhibidores de metaloproteinasa de matriz • • .fe^fc- • • • • • ^¿,.^-a.-^ --„-- • • • m^^t^m?^íßií ?^ • • • • • ^&k^^^^?^ *¡^ • • "*** • • • • • • • ? * *lllK *ít**m?*m • • • Ümil^iÉ ^uuauü ^ • • • t ^ • • • • • • ...... • -i--i-lÉÉÍllÍ--ÉáB-Éi • • • .
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Compuesto Nombre Referencia Dosis Comercial • Amida de la 3- WO 96/20918 (N-[(n- hidroxiamino- carbonil) - metil] -N- isobutil- aminocarbonil) • -2-(R)- isobutil- propanoil-L- fenilalanina Amidas del WO 98/08853 ácido N- hidroxi - fosfínico Derivados de WO 98/08850 • N' - arilsulfonilo de las espiros cíclico-N- hidroxi- carboxamidas • • • • • • • • g*j^^^^^¡ • • »»»- - • Las siguientes referencias de patentes • individuales listadas en la Tabla No. 2 siguiente, incorporadas individualmente por referencia en la presente, describen diversos inhibidores de MMP adecuados para el uso en la presente invención descritos en la presente, y los procesos para su fabricación. Tabla No. 2 Inhibidores de MMP --->JA^------fc- *?&. i ¡tu ??rn1tf' EP 189784 US 4609667 O 98/25949 WO 98/25580 JP 10130257 WO 98/17655 WO 98/17645 US 5760027 US 5756545 WO 98/22436 WO 98/16514 WO 98/16506 • WO 98/13340 O 98/16520 WO 98/16503 WO 98/12211 WO 98/11908 O 98/15525 WO 98/14424 WO 98/09958 WO 98/09957 GB 23/18789 WO 98/09940 WO 98/09934 JP 10045699 WO 98/08853 WO 98/06711 WO 98/05635 WO 98/07742 WO 98/07697 WO 98/03516 WO 98/03166 WO 98/03164 GB 23/17182 WO 98/05353 WO 98/04572 • WO 98/04287 WO 98/02578 WO 97/48688 WO 97/48685 WO 97/49679 WO 97/47599 WO 97/43247 O 97/43240 WO 97/43238 EP 818443 EP 818442 WO 97/45402 WO 97/40031 WO 97/44315 WO 97/38705 US 5679700 WO 97/43245 WO 97/43239 WO 97/43237 JP 09227539 WO 97/42168 US 5686419 WO 97/37974 wo 97/36580 WO 97/25981 WO 97/24117 US 5646316 wo 97/23459 WO 97/22587 EP 780386 DE 19548624 o 97/19068 • WO 97/19075 WO 97/19050 O 97/18188 wo 97/18194 WO 97/18183 WO 97/17088 DE 19542189 wo 97/15553 WO 97/12902 O 97/12861 WO 97/11936 wo 97/11693 WO 97/09066 JP 09025293 EP 75/8649 wo 97/03966 WO 97/03783 EP 75/7984 O 97/02239 wo 96/40745 WO 96/40738 WO 96/40737 JP 08/311096 wo 96/40204 WO 96/40147 WO 96/38434 WO 96/35714 wo 96/35712 ¿BMÍ^eu ma WO 96/35711 WO 96/35687 EP 74,3,070 O 96/33968 WO 96/33165 WO 96/33176 WO 96/33172 WO 96/33166 WO 96/33161 GB 23/00190 WO 96/29313 EP 73/6302 • WO 96/29307 EP 733369 WO 96/26223 O 96/27583 WO 96/5156 GB 22/98423 WO 96/23791 WO 96/23505 GB 22/97324 DE 19501032 O 96/20918 US 5532265 EP 719770 WO 96/17838 WO 96/16931 WO 96/16648 WO 96/16027 EP 716086 WO 96/15096 JP 08104628 WO 96/13523 JP 08081443 WO 96/11209 EP 703239 • WO 96/06074 WO 95/35276 WO 96/00214 O 95/33731 WO 95/33709 WO 95/32944 WO 95/29892 WO 95/29689 CA 21/16924 WO 95/24921 WO 95/24199 WO 95/23790 WO 95/22966 GB 22/87023 WO 95/19965 WO 95/19961 WO 95/19956 WO 95/19957 WO 95/13,289 WO 95/13380 WO 95/12603 WO 95/09918 WO 95/09841 WO 95/09833 WO 95/09620 WO 95/08327 GB 22/82598 WO 95/07695 WO 95/05478 WO 95/04735 WO 95/04033 O 95/02603 • WO 95/02045 EP 626378 WO 94/25435 O 94/25434 WO 94/21612 WO 94/24140 WO 94/24140 EP 622079 WO 94/22309 JP 06256209 WO 94/21625 FR 27/03053 EP 606046 O 94/12169 O 94/11395 GB 22/72441 WO 94/07481 WO 94/04190 WO 94/00119 GB 22/68934 WO 94/02446 EP 575844 wo 93/24475 WO 93/24449 US 5270326 US 5256657 wo 93/20047 WO 93/18794 • El marimastat utilizado en las combinaciones • terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en el documento WO 94/02,447. El Bay-12-9566 utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en WO 95/15,096. El AG-3340 utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado 10 de la manera descrita en WO 97/20,824. El metastat utilizado en las combinaciones • terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,837,696. 15 El D-2163 utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en WO 97/19,075.
Los inhibidores de metaloproteinasa de matriz de zinc, más preferidos, incluyen aquéllos descritos en las solicitudes de Patente de los Estados Unidos individuales, • publicaciones del PCT y Patentes de los Estados Unidos listadas enseguida en la Tabla No. 3, y son incorporadas individualmente por referencia en la presente.
Tabla No. 3 Inhibidores de metaloproteinasa de matriz de zinc más preferidos • 10 Solicitud de Patente de los Estados Unidos Número de Serie 97/12, 873 Solicitud de Patente de los Estados Unidos Número de Serie 97/12, 874 Solicitud de Patente de los Estados Unidos Número de Serie 98/04, 299 Solicitud de Patente de los Estados Unidos Número de Serie 98/04, 273 • Solicitud de Patente de los Estados Unidos Número de Serie 98/04, 297 Solicitud de Patente de los Estados Unidos Número de Serie 98/04, 300 Solicitud de Patente de los Estados Unidos Número de Serie 60/119 ,181 WO 94/ 02447 WO 96/15096 WO 97/20824 • WO 97/19075 US 5837696 Los inhibidores de metaloproteinasa de matriz de zinc aún más preferidos que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen: Monoclorhidrato de N-hidroxi-1- (4-metilfenil) -4- [ [4- [4- (trifluorometil) fenoxi] fenil] sulfonil] -4- piperidincarboxamida ; • 15 M2] 20 Monoclorhidrato de 1-ciclopropil -N-hidroxi-4- [ [4- [4- (trifluorometoxi) fenoxi] fenil] sulfonil] -4- | piperidincarboxamida; Monoclorhidrato de N-hidroxi-1- (4-fenilmetil) -4- [ [4- [4- (trifluorometoxi) fenoxi] -1-piperidinil] sulfonil] -4- piperidincarboxamida ; Diclorhidrato de N-hidroxi-1- (4-piridinilmetil) -4- [ [4- [4- (trifluorometil) fenoxi] fenil] sulfonil] -4- piperidincarboxamida; 25 M5) N-hidroxi-2 , 3-dimetoxi-6- [ [4- [4- (trifluorometil) fenoxi] -1- piperidinil] sulfonil] benzamida; 10 • Diclorhídrato de N-hidroxi-1- (4-piridinilmetil) -4- [ [4- [4- (trifluorometil) fenoxi] fenil] sulfonil] -4- • piperidincarboxamida ; 20 25 Diclorhidrato de N-hidroxi-1- (3-piridinilmetil) -4- [ [4- [4- (trifluorometil) fenoxi] fenil] sulfonil] -4- piperidincarboxamida ; • • 10 Monoclorhidrato de N-hidroxi-1- (2-piridinilmetil) -4- [ [4- [4- (trifluorometil) fenoxi] fenil] sulfonil] -4- piperidincarboxamida ; 15 20 British Biotech BB-2516 (Marimastat), N4- [2 , 2-dimetil-l- [ (metilamino) carbonil] propil] -NI, 2 -dihidroxi -3- (2- 25 metilpropil) -, [2S- [N4 (R*) ,2R*,3S*] ] -) ; Bayer Ag Bay-12-9566, ácido 4- [4 (4 ' -cloro [1 , 1 ' -ifenil] -4- il) oxi] -2- [ (feniltio) metil] butanoico; 10 MU; Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hidroxi-2 , 2-dimetil-4- • [ [4- (4-piridiniloxi) fenil] -sulfonil] -3- 20 tiomorfolincarboxamida; M12) CollaGenex Pharmaceuticals CMT 3 (Metastat) , 6- desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminoteraciclina; M13) Chiroscience D-2163, 2- [ÍS- ( [ (2R, S) -acetilmercapto-5- ftalimido] pentanoil-L-leucil) amino-3-metilbutil] imidazol ; M14) 10 • Monoclorhidrato de N-hidroxi-4- [ [4- (feniltio) fenil) sulfonil] -1- (2-propinil) -4- piperidincarboxamida; 20 Monoclorhidrato de N-hidroxi-1- (2-metoxietil) -4- [ [4- [4 (trifluorometoxi) fenoxi] fenil] sulfonil] -4- piperidincarboxamida; 25 N-hidroxi-1- (2-metoxietil) -4- [ [4- [4- (trifluorometil) fenoxi] fenil] sulfonil] -4- piperidincarboxamida; 10 • M17) Monoclorhidrato de l-ciclopropil-N-hidroxi-4- [ [4- [4- (trifluorometil) fenoxi] fenil] sulfonil] -4- piperidincarboxamida; 20 25 • - iHÉMBr*- Monoclorhidrato de 4- [ [4- (ciclohexiltio) fenil] sulfonil-N- hidroxi-1- (2-propinil) -4-piperidincarboxamida; • M19) 10 • 4- [ [4- (4 -clorofenoxi) fenil] sulfonil] tetrahidro-N-hidroxi- 2H-piran-4 -carboxamida; M20) 20 N-hidroxi-4- [ [4- (4 -metoxifenoxi] fenil] sulfonil] -1- (2- propini1) -4-piperidincarboxamida; 25 M21) l-ciclopropil-4- [ [4- [ (4-fluorofenil) tio] fenil] sulfonil] -N- hidroxi-4 -piperidincarboxamida; 10 • M22) l-ciclopropil-N-hidroxi-4- [ [4- (feniltio) fenil] sulfonil] -4- piperidincarboxamida; * • 20 M23) Tetrahidro-N-hidroxi-4- [ [4- (4-piridiniltio) fenil] sulfonil] 2H-piran- -carboxamida; • M24) 10 • Tetrahidro-N-hidroxi-4- [ [4- (4- trifluorometil) fenoxi] fenil] sulfonil] -2H-piran-4- carboxamida; 15 Los inhibidores de MMP todavía más preferidos incluyen: I; 20 Monoclorhidrato de N-hidroxi-1- (4-metilfenil) -4- [ [4- [4- (trifluorometil) fenoxi] fenil] sulfonil] -4- piperidincarboxamida; • M2) Monoclorhidrato de l-ciclopropil-N-hidroxi-4- [ [4- [4- (trifluorometil) fenoxi] fenil] sulfonil] -4- piperidincarboxamida; 15 Monoclorhidrato de N-hidroxi-1- (fenilmetil) -4- [ [4- [4- (trifluorometoxi) fenoxi] -1-pipiridinil] sulfonil] -4- 25 piperidincarboxamida ; Diclorhidrato de N-hidroxi-1- (4-piridinilmetil) -4- [ [4- [4- (trifluorometil) fenoxi] fenil] sulfonil] -4-piperidincarboxamida ; M5¡ N-hidroxi-2 , 3-dimetoxi-6- [ [4- [4- (trifluorometil) fenoxi] -1-piperidinil] sulfonil] benzamida; Diclorhidrato de N-hidroxi-1- (4-piridinilmetil) -4- [ [4- [4- (trifluorometil) fenoxi] fenil] sulfonil] -4- piperidincarboxamida; • M7¡ Diclorhidrato de N-hidroxi-1- (3-piridinilmetil) -4- [ [4- [4- (trifluorometil) fenoxi] fenil] sulfonil] -4- piperidincarboxamida; 15 MS; 25 Monoclorhidrato de N-hidroxi-1- (2-piridinilmetil) -4- [ [4- [4- (trifluorometil) fenoxi] fenil] sulfonil] -4- piperidincarboxamida; • M9) 10 British Biotech BB-2516 (Marimastat), N4-[2 , 2-dimetil-l- [ (metilamino) carbonil] propil] -NI, 2 -dihidroxi -3- (2- metilpropil) -, (2S- [N4 (R*) ,2R*,3S*] ] -) ; 15 Bayer Ag Bay-12-9566, ácido 4- [ (4 ' -cloro[l , 1 ' -ifenil] -4- il) oxi-2- [ (feniltio) metil] butanoico; 25 Mil) Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hidroxi-2 , 2-dimetil-4- [ [4- (4-piridiniloxi) fenil] sulfonilo] -3- 10 tiomorfolincarboxamida ; M12) CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3 (Metastat) , 6- demetil-6-desoxi-4 -desdimetilaminotetraciclina; 15 M13) Chiroscience D-2163, 2- [ÍS- ( [ (2R, S) -acetilmercapto-5- ftalimido] pentanoil-L-leucil) amino-3-metilbutil] imidazol .
• La frase "inhibidor de ciclooxigenasa-2" o 20 "inhibidor de COX-2" o "inhibidor de ciclooxigenasa-II" incluye los agentes que inhiben específicamente una clase de enzimas, la ciclooxigenasa-2 , con inhibición menos significativa de la ciclooxigenasa-1. Preferentemente, éste incluye los compuestos que tienen una IC50 de 25 ciclooxigenasa-2 menor de aproximadamente 0.2 µM, y tienen también una proporción de selectividad de inhibición de ciclooxigenasa-2 sobre la inhibición de ciclooxigenasa- 1 de f al menos 50, y más preferentemente de al menos 100. Aún más preferentemente, los compuestos tienen una IC5o de 5 ciclooxigenasa- 1 mayor de aproximadamente 1 µM, y más preferentemente mayor de 10 µM. Los estudios indican que las prostaglandinas sintetizadas por las ciclooxigenasas juegan un papel crítico en el inicio y promoción del cáncer. Además, COX-2 10 es sobreexpresado en lesiones neoplásicas del colon, mama, pulmón, próstata, esófago, páncreas, intestino, cérvix, ovarios, vejiga urinaria, y cabeza y cuello. En varios modelos in vi tro y animales, los inhibidores de COX-2 han inhibido el desarrollo tumoral y la metástasis. 15 Además de los cánceres per se, COX-2 es también expresado en la vasculatura angiogénica dentro y adyacente a las lesiones hiperplásicas y neoplásicas, indicando que f COX-2 juega un papel en la angiogénesis. En el ratón y en la rata, los inhibidores de COX-2 inhibieron notablemente 20 la neovascularización inducida por bFGF. La utilidad de los inhibidores de COX-2 como agentes quimiopreventivos, antiangiogénicos y quimioterapéuticos es descrita en la literatura (Koki y colaboradores, Utilidad potencial de los inhibidores de COX-2 en la quimioprevención y 25 quimioterapia. Exp. Opin. Invest. Drugs (1999) 8(10) pp . 1623-1638, incorporada por referencia en la presente) . La amplificación y/o sobreexpresión de HER-2/nue (ErbB2) fB ocurre en 20-30% de los cánceres humanos de mama y ovario así como en 5-15% de^ los cánceres gástricos y esofágicos y 5 está asociada con la pobre prognosis. Además, se ha descubierto recientemente in vi tro que la expresión de COX- 2 es suprarregulada en células que sobreexpresan el oncogen HER-2/neu. (Subbaramaiah y colaboradores, Expresión incrementada de ciclooxigenasa-2 en cáncer de mama que ^ 10 sobreexpresa HER-2/neu. Cáncer Research (enviada en 1999) , incorporada por referencia en la presente) . En este estudio, los niveles notablemente incrementados de la producción de PGE2, la proteína COX-2 y ARNm fueron detectados en células epiteliales mamarias transformadas 15 con HER-2/neu, en comparación a una línea celular socia no transformada. Los productos de la actividad de COX-2, por ejemplo, las prostaglandinas, estimulan la proliferación, A^ incrementan la invasividad de las células malignas, y aumentan la producción del factor de crecimiento endotelial 20 vascular, que promueve la angiogénesis. Además, HER-2/neu induce la producción de factores angiogénicos tales como el factor de crecimiento endotelial vascular. En consecuencia, la administración de un inhibidor de COX-2 en combinación con un anticuerpo anti- 25 HER-2/neu tal como trastuzumab (Herceptin®) y otras terapias dirigidas a inhibir HER-2/neu, es contemplada para tratar los cánceres en los cuales HER-2/neu es sobreexpresado. También, se contempla que los niveles de COX-2 5 sean elevados en tumores con amplificación y/o sobreexpresión de otros oncogenes incluyendo pero no limitados a c-myc, N-myc, L-myc, K-ras, H-ras, N-ras . Los productos de actividad de COX-2 estimulan la proliferación celular, inhiben la supervisión inmune, incrementan la 10 invasividad de las células malignas, y promueven la angiogénesis. En consecuencia, la administración de un inhibidor de COX-2 en combinación con un agente o agentes que inhiben o suprimen los oncogenes, se contempla que prevenga o que trate los cánceres en los cuales son 15 sobreexpresados los oncongenes . En consecuencia, existe una necesidad para un método de tratar o prevenir el cáncer en un paciente que | sobreexpresa COX-2 y/o un oncogen. Los métodos para la producción de los anticuerpos anti-ErbB2 se describen en WO 20 99/31140. Los inhibidores específicos de COX-2 son útiles para el tratamiento del cáncer (W098/16227) y en varios modelos animales reducen la angiogénesis promovida por diversos factores del crecimiento (WO98/22101) . La anti- 25 angiogénesis fue lograda con un inhibidor de COX-2 en ratas implantadas con bFGF, el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) o carragenano, proteínas con propiedades angiogénicas bien conocidas. (Masferrer, y colaboradores, 89th Annual Meeting of the American 5 Association for Cáncer Research, Marzo 1998) . Los pirazoles pueden ser preparados mediante los métodos descritos en WO 95/15,316. Los pirazoles pueden además ser preparados mediante los métodos descritos en WO 95/15315. Los pirazoles pueden también ser preparados fP 10 mediante los métodos descritos en WO 96/03385. Los análogos de tiofeno pueden ser preparados mediante los métodos descritos en WO 95/00501. La preparación de los análogos de tiofeno es también descrita en WO 94/15932. Los oxazoles pueden ser preparados mediante los métodos 15 descritos en WO 95/00501. La preparación de los oxazoles es también descrita en WO 94/27980. Los isoxazoles pueden ser preparados mediante los métodos descritos en WO f 96/25405. Los imidazoles pueden ser preparados mediante los métodos descritos en WO 96/03388. La preparación de 20 los imidazoles es también descrita en WO 96/03387. Los inhibidores de ciclooxigenasa-2 de ciclopenteno pueden ser preparados mediante lo métodos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,344,991. La preparación de los inhibidores de Cox-2 de ciclopentano se describe también en 25 WO 95/00501. Los compuestos de terfenilo pueden ser preparados mediante los métodos descritos en WO 96/16934. Los compuestos de tiazol pueden ser preparados mediante los ^F métodos descritos en WO 96/03,392. Los compuestos de piridina pueden ser preparados mediante los métodos descritos en WO 96/03392. La preparación de los compuestos de piridina se describen también en WO 96/24,585. Los ejemplos no limitantes de los inhibidores de COX-2 que pueden ser utilizados en la presente invención son identificados en la Tabla No. 4 siguiente. • 10 Tabla No. 4. Inhibidores de ciclooxigenasa-2 • • • • • • • • • Las siguientes referencias listadas en la Tabla No. 5 siguiente, incorporadas individualmente por referencia en la presente, describen diversos inhibidores de COX-2 adecuados para el uso en la presente invención • descrita en la presente, y los procesos para su fabricación.
Tabla No . 5 Inhibidores de COX- 2 WO 99/30721 WO 99/30729 US 5760068 O 98/15528 WO 99/25695 WO 99/24404 O 99/23087 FR 27/71005 EP 921119 FR 27/70131 WO 99/18960 WO 99/15505 WO 99/15503 WO 99/14205 WO 99/14195 WO 99/14194 WO 99/13799 GB 23/30833 US 5859036 O 99/12930 WO 99/11605 WO 99/10332 WO 99/10331 WO 99/09988 US 5869524 WO 99/05104 US 5859257 WO 98/47890 WO 98/47871 US 5830911 US 5824699 O 98/45294 WO 98/43966 WO 98/41511 WO 98/41864 WO 98/41516 WO 98/37235 EP 86/3134 JP 10/175861 US 5776967 WO 98/29382 WO 98/25896 ZA 97/04806 EP 84/6,689 WO 98/21195 GB 23/19772 WO 98/11080 O 98/06715 WO 98/06708 WO 98/07425 WO 98/04527 WO 98/03484 FR 27/51966 WO 97/38986 WO 97/46524 wo 97/44027 WO 97/34882 US 5681842 O 97/37984 US 5686460 WO 97/36863 WO 97/40012 WO 97/36497 wo 97/29776 WO 97/29775 WO 97/29774 wo 97/28121 o 97/28120 WO 97/27181 WO 95/11883 wo 97/14691 wo 97/13755 WO 97/13755 CA 21/80624 wo 97/11701 wo 96/41645 WO 96/41626 WO 96/41625 o 96/38418 wo 96/37467 WO 96/37469 WO 96/36623 wo 96/36617 wo 96/31509 WO 96/25405 WO 96/24584 wo 96/23786 wo 96/19469 WO 96/16934 WO 96/13483 WO 96/03385 US 5510368 WO 96/09304 WO 96/06840 WO 96/06840 WO 96/03387 WO 95/21817 GB 22/83745 WO 94/27980 WO 94/26731 WO 94/20480 WO 94/13635 FR 27/70,131 US 5859036 WO 99/01131 WO 99/01455 WO 99/01452 WO 99/01130 WO 98/57966 WO 98/53814 WO 98/53818 WO 98/53817 WO 98/47890 US 5830911 US 5776967 WO 98/22101 DE 19/753463 WO 98/21195 O 98/16227 US 5733909 WO 98/05639 wo 97/44028 O 97/44027 O 97/40012 WO 97/38986 US 5677318 WO 97/34882 WO 97/16435 WO 97/03678 o 97/03667 WO 96/36623 WO 96/31509 WO 96/25928 wo 96/06840, O 96/21667 WO 96/19469 US 5510368 wo 96/09304 GB 22/83745 wo 96/03392 WO 94/25431 wo 94/20480 WO 94/13635 JP 09052882 GB 22/94879 wo 95/15316 WO 95/15315 wo 96/03388 WO 96/24585 US 5344991 WO 95/00501 US 5968974 US 5945539 US 5994381 El colecoxib utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,466,823. El valdecoxib utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,633,272. fP El parecoxib utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado 5 de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,932,598. El rofecoxib utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos f 10 No. 5,968,974. El Japan Tobacco JTE-522 utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en la Patente Japonesa No. 90/52,882. 15 Los inhibidores de C0X-2 preferidos que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen, pero no están limitados a: • Cl) 20 25 JTE-522, 4- (4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-il) -2- fluorobencensulfonamida; C2) 5-cloro-3- (4-metilsulfonil) fenil) -2- (metil-5-piridinil) piridina; C3) 2- (3, 5-difluorofenil) -3-4- (metilsulf onil) fenil) -2-ciclopenten-1-ona; C4) 4- [5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] -bencensulfonamida; C5) rofecoxib, 4- (4- (metilsulfonil) fenil] -3-fenil-2 (5H) furanona; 10 C6) 4- (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) bencensulfonamida; • 20 C7) N- [ [4- (5-metil-3-fenilisoxazol-4il] fenil] sulfonil] propanamida ; C8) 4- [5- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] bencensulfonamida; C9¡ — -"— ^r* Cll) 6- [ [5- (4-clorobenzoil) -1, 4-dimetil-lH-pirrol-2- il] metil] -3 (2H) -piridazinona; 10 • C12] ^ N- (4 -nitro-2-fenoxifenil) metansulfonamida; 20 C13) • C14) 15 3- (3, 4-dif luorof enoxi) -5, 5 -dimetil -4- [4- (metilsulfonil) fenil] -2 (5H) -furanona; • C15. 20 25 N- [6- [ (2, 4-difluorofenil) tio] -2 , 3 -dihidro- 1 -oxo- 1H- inden-5-il] metansulfonamida; • C161 10 3- (4-clorofenil) -4- [4- (metilsulfonil) fenil] -2 (3H) - oxazoiona ; 15 C17. 4- [3- (4 -fluorofenil) -2 , 3-dihidro-2-oxo-4- oxazolil] bencensulfonamida; 25 C18] 3- [4- (metilsulfonil) fenil] -2-f enil-2-ciclopenten-l- 10 ona ; C19] 20 4 - (2 -metil -4 - fenil - 5-oxazolil ) bencensulfonamida ; C20) 3- (4-fluorofenil) -4- [4- (metilsulfonil) fenil] -2 (3H) oxazoiona; 10 C21) • 20 5- (4-fluorofenil) -1- [4- (metilsulfonil) fenil] -3- (trifluorometil) -lH-pirazol; C22] 4- [5-fenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-( 10 il) bencensulfonamida; C23) • 20 4- [l-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5- il] bencensulfonamida; C24) f 10 4- [5- (4-fluorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1- il] bencensulfonamida; C25 ) 20 N- [2- (ciclohexiloxi) -4-nitrofenil] metansulfonamida; C26) N- [6- (2 , 4-dif luorof enoxi) -2 , 3-dihidro-l-oxo-lH-inden- (f 10 5-il] metansulfonamida ; C27) • 20 3- (4-clorofenoxi) -4- [ (metilsulf onil) amino] bencensul f onamida ; C28 ) 3- (4-fluorofenoxi) -4- [ (metilsulfonil) amino] bencensulfonamida ; C29; 3- [ (l-metil-lH-imidazol-2-il) tio] -4- [ (metilsulfonil) amino] bencensulfonamida; C30) 5, 5-dimetil-4- [4- (metilsulfonil) fenil] -3-fenoxi-2 (5H) | 10 furanona; C31) 20 N- [6- [ (4-etil-2-tiazolil) tio] -1 , 3 -dihidro-1-oxo-5- isobenzofuranil] metansulfonamida; C32) 3- [ (2 , 4-diclorofenil) tio] -4- [ (metilsulf onil) amino] P 10 bencensulfonamida; C33) • 20 1-fluoro-4- [2- [4- (metilsulfonil) fenil] ciclopenten-1- il] benceno; C34 ) 4- [5- (4-clorofenil) -3- (difluorometil) -lH-pirazol-1-B 10 il] bencensulfonamida; C35) 20 3- [1- [4- (metilsulfonil) fenil] -4- (trifluorometil) -1H- imidazol -2-il] piridina; 25 C36) • 10 4- [2- (3-piridinil) -4- (trfluorometil) -lH-imidazol-1- il) bencensulfonamida; 15 C37 ] 20 4- [5- (hidroximetil) -3-fenilisoxazol-4-il] bencensulfonamida ; 25 C38) 4- [3- (4-clorofenil) -2 , 3-dihidro-2-oxo-4- 10 oxazolil] bencensulfonamida; C39) 20 4- [5- (difluorometil) -3-fenilisoxazol-4-il] bencensulfonamida ; C40) 10 [1,1' :2' ,l"-terfenil] -4-sulfonamida; C41) 20 4- (metilsulfonil) - [1, 1' ,2] , 1" -terfenilo; C42) 10 4- (2-fenil -3 -piridinil) bencensulfonamida; C43) 20 N- (2 , 3 -dihidro- 1, l-dióxido-6-fenoxi- 1 , 2 -bencisotiazol- 5-il) metansulfonamida; y C44) N- [3- (formilamino) -4-oxo-6-fenoxi-4H-l-benzopiran-7-il] metansulfonamida ,- 45) 46) 47) 48; Los inhibidores C0X-2 más preferidos que pueden ser utilizados en la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de: ci: JTE-522, 4- (4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-il) -2 10 fluorobencensulf onamida; C2) 5-cloro-3- (4-metilsulfonil) fenil) -2- (metil-5- piridinil) piridina; 15 C3) 2- (3, 5-difluorofenil) -3-4- (metilsulfonil) fenil) -2 ciclopenten- 1-ona; • 20 C4! 25 4- [5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] -bencensulfonamida; C5! rofecoxib, 4- (4- (metilsulfonil) fenil] -3-fenil-2 (5H) furanona ; C6; 4- (5-metil-3- fenilisoxazol -4 -il ) bencensulfonamida ; C7) N- [ [4- (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il] fenil] sulfonil] propanamida; C8) 4- [5- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1-il] bencensulfonamida; Todavía más preferentemente, los inhibidores de COX-2 que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen, pero no están limitados a celecoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, y Japan Tobacco JTE-522.
Dosificación de MMP e inhibidores de COX-2 Los niveles de dosificación de MMP e inhibidores de COX-2 sobre el orden de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10,000 mg del compuesto ingrediente activo, son útiles en el tratamiento de las condiciones anteriores, con niveles preferidos de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 1,000 mg. La cantidad del ingrediente activo que puede ser combinada con otros agentes anticancerosos para producir una forma de dosis simple variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Se entiende, no obstante, que un nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación del fármaco, y la severidad de la enfermedad particular que se trata, y la forma de administración. Las dosis del tratamiento en general pueden ser tituladas para optimizar la seguridad y la eficacia. Típicamente, las relaciones dosis-efecto a partir de pruebas in vi tro inicialmente pueden proporcionar la guía útil sobre las dosis apropiadas para la administración al paciente. Los estudios en modelos animales también pueden ser utilizados en general para la guía respecto a las dosificaciones efectivas para el tratamiento de los cánceres de acuerdo con la presente invención. En términos de protocolos de tratamiento, se debe apreciar que la dosis que va a ser administrada dependerá de varios factores, incluyendo el agente particular que es administrado, la ruta administrada, la condición del paciente particular, etc. Hablando en general, alguien deseará administrar una cantidad del compuesto que sea efectiva para lograr un • nivel sérico commensurado con las concentraciones encontradas como efectivas in vi tro. De este modo, donde 5 se encuentra que un compuesto demuestra actividad in vi tro, por ejemplo, a 10 µM, se deseará administrar una cantidad del fármaco que sea efectiva para proporcionar aproximadamente una concentración de 10 µM in vivo . La determinación de estos parámetros está muy por dentro de la f? 10 experiencia en la técnica. Estas consideraciones, así como las formulaciones efectivas y los procedimientos de administración son bien conocidos en la técnica y se describen en los libros de texto estándares. 15 Régimen de administración Cualquier régimen de tratamiento efectivo puede ser utilizado y fácilmente determinado y repetido como sea 20 necesario para efectuar el tratamiento. En la práctica clínica, las composiciones que contienen un inhibidor de COX-2 y MMP solos o en combinación con otros agentes terapéuticos, son administradas en ciclos específicos hasta que se obtiene una respuesta.
Para pacientes quienes inicialmente presentan cáncer no metastático o avanzado, un inhibidor de COX-2 y de MMP en combinación con radioterapia, se utiliza como una terapia de post-tratamiento continuo en pacientes en riesgo de recurrencia o de metástasis (por ejemplo, en adenocarcinoma de la próstata, el riesgo para la metástasis está basado en el PSA alto, alta calificación de Gleason, enfermedad localmente extensa y/o evidencia patológica de invasión tumoral en el espécimen quirúrgico) . La meta en estos pacientes es inhibir el desarrollo de las células potencialmente metastáticas desde el tumor primario durante la cirugía e inhibir el desarrollo de las células tumorales desde el tumor primario residual no detectable. Para pacientes quienes inicialmente presentan cáncer metastático o avanzado, un inhibidor de COX-2 y MMP en combinación con radioterapia de la presente invención, se utiliza como un suplemento continuo, o un posible reemplazo a la ablación hormonal . La meta en estos pacientes es retardar o prevenir el desarrollo de las células tumorales desde el tumor primario no tratado y desde las lesiones metastáticas existentes. También incluidas en la combinación de la invención están las formas isoméricas, los profármacos y los tautómeros de los compuestos descritos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales ilustrativas, farmacéuticamente aceptables son preparadas a partir de los ácidos fórmico, acético, propiónico, P succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, 5 fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p- hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, pantoténico, toluensulfónico, 2-hidroxietansulfónico, P 10 sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, b- hidroxibutírico, galactárico y galacturónico. Las sales por adición de base farmacéuticamente aceptables, adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen las sales de iones metálicos y las sales 15 de iones orgánicos. Más preferidas son las sales de iones metálicos que incluyen, pero no están limitadas a, las sales de metal alcalino apropiadas (grupo la) , las sales de ) metal alcalinotérreo (grupo lia) u otros iones metálicos fisiológicamente aceptables. Tales sales pueden ser 20 elaboradas a partir de los iones de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales orgánicas preferidas pueden ser elaboradas a partir de aminas terciarias y sales de amonio cuaternario, incluyendo en parte, trimetilamina, dietilamina, N,N' - 25 dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas las sales anteriores pueden ser f preparadas por aquellos expertos en la técnica mediante medios convencionales a partir del compuesto 5 correspondiente de la presente invención. Un inhibidor de COX-2 o MMP de la presente invención puede ser formulado como una composición farmacéutica. Tal composición puede ser luego administrada oralmente, parenteralmente, mediante rocío de inhalación, PP 10 rectalmente, o tópicamente en formulaciones de dosis unitarias que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, como se desee. La administración tópica puede también involucrar el uso de la administración transdérmica tales 15 como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis . El término parenteral como se utiliza en la presente incluye las técnicas de inyección subcutánea, intravenosa, • intramuscular, inyección intrasternal , o infusión. La formulación de los fármacos se discute por ejemplo en 20 Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975. Otra discusión de las formulaciones de los fármacos puede ser encontrada en Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables, estériles, P pueden ser formuladas de acuerdo a la técnica conocida utilizando agentes dispersores o humectantes adecuados y 5 agentes suspensores adecuados. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril, en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1, 3 -butandiol . Entre los vehículos y solventes f) 10 aceptables que pueden ser empleados están el agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites estériles y fijos son convencionalmente empleados como un medio solvente o suspensor. Para este propósito, cualquier aceite fijo de marca puede ser 15 empleado, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los ^fc surfactantes de dimetilacetamida, incluyendo detergentes iónicos y no iónicos, polietilenglicoles, pueden también 20 ser utilizados. Las mezclas de solventes y agentes humectantes tales como aquellos discutidos anteriormente son también útiles. Los supositorios para la administración rectal del fármaco pueden ser preparados mediante la mezcla del 25 fármaco con un excipiente no irritante, adecuado, tal como manteca de cacao, mono-, di- o triglicéridos sintéticos, ácidos grasos y polietilenglicoles que son sólidos a jf temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán 5 el fármaco . Las formas de dosis sólidas para la administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En tales formas de dosis sólidas, los compuestos de esta invención son jf 10 ordinariamente combinados con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta indicada de administración. Si se administran per os, un compuesto inhibidor de hidroximato de sulfona, aromático, contemplado, puede ser mezclado con lactosa, sucrosa, almidón en polvo, esteres de celulosa de 15 ácidos alcanoicos, esteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de los ácidos fosfórico y j sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polívinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y luego 20 formados en tabletas o encapsulados para la administración conveniente. Tales cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada como puede ser proporcionada en una dispersión del compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. En el caso de cápsulas, 25 tabletas, y pildoras, las formas de dosis pueden también comprender agentes amortiguadores tales como citrato de sodio, carbonato o bicarbonato de magnesio o de calcio. Las tabletas y pildoras pueden además ser preparadas con recubrimientos entéricos. Para fines terapéuticos, las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones para inyección, estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden ser preparadas a partir de polvos o granulos estériles que tienen uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para el uso en las formulaciones para la administración oral . Un compuesto inhibidor de COX-2 o MMP contemplado, puede ser disuelto en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio, y/o diversos amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son perfecta y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. Las formas de dosificación líquida para la administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires, farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua. Tales composiciones pueden también comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y suspensores, y agentes edulzantes, saborizantes, y (f aromatizantes. La cantidad del ingrediente activo que puede ser 5 combinada con los materiales portadores para producir una forma de dosis simple, varía dependiendo del huésped mamífero tratado y del modo particular de administración. La frase "agentes antioneoplásicos" incluye los agentes que ejercen efectos antineoplásicos, por ejemplo, f 10 previenen el desarrollo, maduración, o dispersión de las células neoplásicas, directamente sobre la célula tumoral, por ejemplo, por los efectos citostáticos o citocidas, y no indirectamente a través de mecanismos tales como la modificación de respuesta biológica. Existen números 15 grandes de agentes antineoplásicos disponibles en el uso comercial, en la evaluación clínica y en el desarrollo pre- clínico que podrían ser incluidos en la presente invención P| para el tratamiento de la neoplasia por quimioterapia con fármaco en combinación. Por conveniencia de discusión, los 20 agentes antineoplásicos son clasificados en las siguientes clases, subtipos y especies: Inhibidores de ACE, Agentes alquilantes, Inhibidores de la angiogénesis, 25 Angiostatina, Intercaladores de antraciclinas/ADN, Antibióticos anti-cancerosos o agentes tipo- | antibiótico, Antimetabolitos , 5 Compuestos antimetastáticos, Asparaginasas , Bisfosfonatos, Inhibidores de la fosfodiesterasa de cGMP, Carbonato de calcio, jf 10 Inhibidores de ciclooxigenasa-2 , Derivados de DHA, ADN-Topoisomerasa, Endostatina, Epipodofilotoxinas , 15 Genisteína, Agentes hormonales anti-cancerosos, Ácidos biliares hidrofílicos (URSO) , • Agentes inmunomoduladores o inmunológicos, Antagonistas de integrina, 20 Agentes o antagonistas de interferón, Inhibidores de MMP, Agentes antineoplásicos misceláneos, Anticuerpos monoclonales, Nitrosoureas , 25 NSAIDs, •-**. -*- Inhibidores de la ornitina-descarboxilasa, pBATTS , B) Radio/quimiosensibilizadores/protectores, Retinoides, 5 Inhibidores selectivos de la proliferación y migración de células endoteliales, Selenio, Inhibidores de estromelisina, Taxanos , f 10 Vacunas, y Alcaloides de vincapervinca. Las categorías principales en las que caen algunos agentes antineoplásicos preferidos incluyen los agentes antimetabolitos, agentes de alquilación, agentes 15 tipo antibiótico, agentes anti-cancerosos hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferón, y una categoría de agentes antineoplásicos misceláneos. Algunos • agentes antineoplásicos operan a través de mecanismos múltiples o desconocidos y pueden de este modo ser 20 clasificados en más de una categoría. Una primera familia de agentes antineoplásicos que pueden ser utilizados en combinación con la presente invención, consiste de los agentes antineoplásicos tipo antimetabolito. Los antimetabolitos son típicamente 25 inhibidores de enzimas reversibles o irreversibles, o compuestos que de otro modo interfieren con la replicación, traducción o transcripción de los ácidos nucleicos. Los agentes antineoplásicos antimetabolitos adecuados que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen, 5 pero no están limitados a ácido acantifólico, aminotiadiazol, anastrozol, bicalutamida, brequinar sódico, capecitabina, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, cladribina, ciclopentil-citosina, estearato de fosfato de citarabina, conjugados de citarabina, ocfosfato de citarabina, Lilly 10 DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, finasteride, floxuridina, fosfato de fludarabina, N- (2 ' -furanidil) -5- fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, fluorouracilo (5- 15 FU) , 5-FU-fibrinógeno, isopropil-pirrolizina, Lilly LY- 188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, nafarelina, norespermidina, nolvadex, NCl NSC-127716, NCl NSC-264880, NCl NSC-39661, NCl NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, 0 Asahi Chemical PL-AC, estearato; Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inhibidores de tirosina-cinasa, inhibidores de la proteína cinasa de tirosina, Taiho UFT, toremifeno y uricitina. Los agentes antimetabolitos preferidos que pueden 5 ser utilizados en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, aquéllos identificados en la Tabla 6, siguiente .
• Tabla No. 6 Agentes- antimetabolitos • • 10 • • • • • • Una segunda familia de agentes antineoplásicos que pueden ser utilizados en combinación con la presente B invención consiste de los agentes antineoplásicos tipo alquilantes. Los agentes alquilantes se cree que actúan 5 mediante la alquilación y reticulación de la guanina y posiblemente de otras bases en el 7ADN, deteniendo la división celular. Los agentes alquilantes típicos incluyen mostazas de nitrógeno, compuestos de etilenimina, sulfatos de alquilo, cisplatino, y diversas nitrosoureas . Una f 10 desventaja con estos compuestos es que éstos no solamente atacan las células malignas, sino también otras células que se están dividiendo naturalmente, tales como aquellas de la médula ósea, de la piel, de la mucosa gastro-intestinal, y del tejido fetal. Los agentes antineoplásicos tipo 15 alquilantes, adecuados que puedan ser utilizados en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, Shionogi 254-S, análogos de aldo- fosfamida, altretamina, fc anaxirona, Boehringer Manheim BBR-2207, bestrabucilo, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatino, carmustina 20 (BiCNU) , Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, American Cyanamid CL 286558, Sanofi CY-233, ciplatato, dacarbazina, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina de Erba, Chugai DWA- 25 2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, fosfato sódico de estramustina, fosfato de etopósido, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, micofenolato, Nippon . Kayaku NK-121, NCl NSC-264395, NCl NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKIine SK&F- 101772, tiotepa, Yakult Honsha SN-22, spiromus-tina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol . Los agentes alquilantes preferidos que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, aquellos identificados en la Tabla 7, siguiente .
Tabla No. 7. Agentes alquilantes • • • Una tercera familia de agentes antioneoplásicos que pueden ser utilizados en combinación con la presente invención consiste de los agentes antineoplásicos tipo antibiótico. Los agentes antioplásicos tipo antibiótico adecuados que pueden ser utilizados en la presente invención, incluyen pero no están limitados a, Taiho 4181- A, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivados de aeroplisinina, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, | azino-micina-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol- 5 Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, briostatina-1 , Taiho C- 1027, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorrubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92- f 10 B, ditrisarrubicina B, Shionogi DOB-41, doxorrubicina, doxorrubicina-fibronógeno, elsamicina-A, epirrubicina, erbstatina, esorrubicina, esperamicina-Al, esperamicina- Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatina-A, 15 grinca icina, herbimicina, idarrubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirrodinas, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, ^fc Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2302, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, 20 SmithKIine M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRl International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarrubicina, porotramicina, pirindamicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorrubicina, sibanomicina, siwenmicina, 25 Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, esparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, estefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN- 868A, terpentecina, trazina, tricrozarin A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 y zorrubicina. Los agentes anticancerosos antibióticos preferidos que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, aquellos 10 agentes identificados en la Tabla No. 8, siguiente. F Tabla No. 8. Agentes anticancerosos antibióticos 15 Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que pueden ser utilizados en combinación con la presente invención consiste de los nucleósidos sintéticos. Varios nucleósidos sintéticos han sido identificados, los cuales muestran actividad anticancerosa. Un derivado de nucleósido bien conocido con fuerte actividad anticancerosa • es el 5-fluorouracilo (5-FU) . El 5-fluorouracilo ha sido utilizado clínicamente en el tratamiento de tumores malignos, incluyendo, por ejemplo, carcinomas, sarcomas, cáncer de piel, cáncer de los órganos digestivos, y cáncer de mama. El 5-fluorouracilo no obstante, provoca reacciones adversas serias tales como náusea, alopecia, 10 diarrea, estomatitis, trombocitopenia leucocítica, • anorexia, pigmentación, y edema. Los derivados de 5- fluorouracilo con actividad anticacenrosa han sido descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 4,336,381. Además, los derivados de 5-FU han sido 15 descritos en las siguientes patentes listadas en la Tabla No. 9, incorporadas individualmente por referencia en la presente .
• Tabla No. 9 Derivados de 5 -FU 20 La Patente de los Estados Unidos No. 4,000,137 describe que el producto de oxidación del peroxidato, de inosina, adenosina, o citidina con metanol o etanol, tiene actividad contra la leucemia linfocítica. El arabinósido f de citosina (también denominado como Citarabina, araC, y Citosar) es un análogo de nucleósido de desoxicitidina que 5 fue primeramente sintetizado en 1950 e introducido en medicina clínica en 1963. Este es actualmente un fármaco importante en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. Éste es también activo contra la leucemia linfocítica aguda, y a un grado menor, es útil en la leucemia (f 10 mielocítica crónica y en el linfoma no Hodgkin. La acción primaria de araC es la inhibición de la síntesis nuclear de ADN. Handschumacher, R. y Cheng, Y., "Purine and Pyrimidine Antimetabolites" , Cáncer Medicine, Capítulo XV- 1, 3a. Edición, Editado por Holland y colaboradores, Lea y 15 Febigol, editores. La 5-azacitidina es un análogo de citidina que es principalmente utilizado en el tratamiento de la leucemia • mielocítica aguda y el síndrome mielodisplásico . El 2-fluoroadenosin-5' -fosfato (Fludara, también 20 denominado como FaraA) es uno de los agentes más activos en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. El compuesto actúa al inhibir la síntesis de ADN. El tratamiento de las células con F-araA está asociado con la acumulación de células en el límite de la fase Gl/S y en la 25 fase S; de este modo, éste es un fármaco específico de la fase S del ciclo celular. InCorp del metabolito activo, F- araATP, retarda el alargamiento de la cadena de ADN. F- k araA es también un potente inhibidor de la ribonucleótido- reductasa, la enzima clave responsable para la formación 5 del dATP. La 5-clorodesoxiadenosina es útil en el tratamiento de neoplasmas de células B de bajo grado tales como leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin, y leucemia de las células pilosas. El espectro de actividad es similar a aquel de Fludara. El compuesto inhibe la B) 10 síntesis de ADN en las células en desarrollo e inhibe la reparación del ADN de las células en reposo. Una quinta familia de agentes antineoplásicos que pueden ser utilizados en combinación con la presente invención consiste de los agentes hormonales. Los agentes 15 antineoplásicos tipo hormonales, adecuados, que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen, pero no están limitados a Abarelix; Abbott A-84861; acetato de Abiraterona; Aminoglutetimida; anastrozol; Asta Medica AN- • 207; Antide; Chugai AG-041R; Avorelin; aseranox; Sensus 20 B2036-PEG; Bicalutamida; buserelina; BTG CG-7598; BTG CB- 7630; Casodex; cetrolix; clastroban; clodronato disódico; Cosudex; ; Rotta Research CR-1505; citadren; crinona; deslorelina; droloxifeno; dutasterida; Elimina; Laval University EM-800; Laval University EM-652; epitiostanol ; 25 epristerida; Mediolanum EP-23904; EntreMed 2-ME; exemestano; fadrozol; finasterida; flutamida; formestano, Pharmacia & Upjohn FC-24304; ganirelix; goserelina; B) agonista de gonadorelina de Shire; Glaxo Wellcome GW-5638; Hoechst Marión Roussel Hoe-766; NCl hCG; idoxifeno; 5 isocordoína; Zeneca ICI-182780; Zeneca ICI-18630; Tulane University J015X; Schering Ag J96; ketanserina; lanreótido, Milkhaus LDI-200; letrozol; leuprolide; leuprorelina; liarozol; maleato ácido de lisurida; loxiglumida; mepitiostano; Leuprorelina; Ligand Pharmaceuticals LG-1127; f 10 LG-1447, LG-2293, LG-2527; LG-2716; Bone Care International LR-103; Lilly LY-326315; Lilly LY-353381-HC1 ; Lilly LY- 326391; Lilly LY-353381; Lilly LY-357489; fosfato de miproxifeno; Orion Pharma MPV-2213ad; Tulane University MZ- 4-71; nafarelina; nilutamida; Snow Brand NKS01; octreótido; 15 Azko Novel ORG-31710; Azko Nobel ORG-31806; orimeteno; orimeteno; orimetina; ormeloxifeno, osaterona; Smithkline Beecham SKB-105657; Tokio University OSW-1; Peptech PTL-f 03001; Pharmacia & Upjohn PNU-156765; quinagolida; ramorelix; Raloxifeno; estatina; sandostatina LAR; Shionogi 20 S-10364; Novartis SMT-487; somavert ; somatostatina; tamoxifeno; metiiyoduro de tamoxifeno; teverelix; toremifeno; triptorelina; TT-232; vapreótido; vorozol; Yamanouchi YM-116; Yamanouchi YM-511; Yamanouchi YM-55208; Yamanouchi YM-53789; Shering AG ZK- 1911703; Schering AG ZK- 25 230211; y Zeneca ZD-182780.
Los agentes hormonales preferidos que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, aquéllos identificados en la Tabla No. 10, • siguiente .
Tabla No. 10. Agentes hormonales • • • • • • • • • • • • • • • • alfa-L- arabino- piranósido) • Spiro [estra- Org-3171-0; Akzo Nobel EP 4, 9-dien- Org-31806 289073 17,2' (3'H) - furan] -3- ona, 11- [4- (dimetil- amino) fenil] -4' ,5' - dihidro-6- metil- , (6beta llbeta, 17 beta) - (22RS) -N- PNU- Pharmacia (1,1,1-tri- 156765; Upj ohn • fluoro-2- FCE-28260 fenilprop-2- i1 ) -3 -oxo-4 - aza-5alfa- androst-1- en-17beta- carboxamida • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • . -^.is.
• • • • • • • • • • • ' • • • • • • • ^ • • • • • • • • • • • • • • • Una sexta familia de agentes antineoplásicos que pueden ser utilizados en combinación con la presente invención consiste de una familia miscelánea de agentes antineoplásicos que incluyen, pero no están limitados a alfa-caroteno, alfa-difluorometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kiorina AHC-52, alstonina, amonafida, anfetinilo, amsacrina, Angiostat, ankinomicina, anti- neoplaston AlO, antineoplaston A2 , anttineoplaston A3 , antineoplaston A5 , antineoplaston AS2-1, Henkel APD, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol , bacarina, batracilina, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM- 23015, bisantreno, Bristo-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, carbonato de calcio, Calcet, Calci-Chew, Calci-Mix, tabletas Roxane de carbonato de calcio, caracemida, clorhidrato de f carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorosulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner- 5 Lambert Cl-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI- 958, clanfenur, claviridenona, ICN compuesto 1259, ICN compuesto 4711, Contracan, Cell Pathways CP-461, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, maleato de DABIS, 10 dacarbazina, dateliptinio, DFMO, didemnin-B, éter de dishematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamiciña, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel, Encoré Pharmaceuticals E7869, eliprabina, acetato de eliptinio, Tsumura EPMTC, 15 ergotamina, etopósido, etretinato, Eulexin ®, Cell Pathways Exisulind® (sulindac-sulfona o CP-246) , fenretinida, Merck Research Labs Finasteride, Florical, Fujisawa FR-57704, fc nitrato de galio, gemcitabina, genkwadafina, Gerimed, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, glifolan NMF-5N, 20 hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221, homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofosina, irinotecan, isoglutamina, isotretinoína, Otsuka JI-36, Ramot K-477, ketoconazol, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, 25 leucovorina, levamisol, leucorregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, Materna, NCl (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, megestrol, B merbarone, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivina, mitonafida, 5 mitoquidona, Monocal, mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, Mylanta, N- (retinoil) aminoácidos, Nilandron; Nisshin Flour Milling N-021, deshidroalaninas N-acetiladas, nafazatrom, Taisho NCU-190, tabletas Nefro-Calci, derivados de nocodazol, Normosang, NCl NSC-145813, NCl NSC-361456, f 10 NCl NSC-604782, NCl NSC-95580, octreótido, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD- 115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, péptido D de ICRT, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido 15 polipreico, porfirina Efamol, probimano, procarbazina, proglumida, proteasa nexina I de Invitron, Tobishi RA-700, razoxane, retinoides, R-flurbiprofen de Encoré f Pharmaceuticals, Sandostatina; Sapporo Breweries RBS, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, Rhone Poulenc 20 RP-49532, Rhone Poulenc RP-56976, Scherring-Plough SC- 57050, Scherring-Plough SC-57068, selenio (selenita y selenometionina) , SmithKIine SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP- 10094, espatol , derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS 25 Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, Stypoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory Sun 2071, Sugen SU-101, Sugen SU-5416, Sugen SU-6668, sulindac, sulindac-sulfona; superóxido- dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI- • 0303, tenipósido, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, Topostina, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanolidas, Yamanouchi YM-534, Zileuton, ácido 10 ursodesoxicólico, y Zanosar. • Los agentes misceláneos preferidos que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen pero no están limitados a, aquéllos identificados en la Tabla No. 11, siguiente . 15 Tabla No. 11. Agentes misceláneos • • • • Vinorelbina EP 0010458 Vinblastina • Vincristina Acetato de Sandostatina Sandoz Adminisoctreótido Pharmaceutración L-cistei- ticals s.c. o i.v. namida, AcromegaD-fenil- lia: 50 - alanil-L- 300 megm • cisteinil- tid. L-fenil- Tumores alanil-D- carcinoi- triptofil- des: 100 - L-lisil-L- 600 megm/d treonil- (media NSAIDs- (2- 300 megm/d) hidroxi-1- Vipomas : (hidroxi- 200-300 • metil) promegm en las pil)-, primeras disulfuro dos semanas cíclico; de terapia (R- (R*,R*) sal de acetato • • • ^ Algunos agentes antineoplásicos preferidos adicionales incluyen aquéllos descritos en las patentes individuales listadas en la Tabla No. 12 siguiente, y son individualmente incorporadas por referencia en la presente.
Tabla No. 12. Agentes antineoplásicos US 4,808614 US 4526988 CA 2128644 US 5455270 WO 99/25344 WO 96/27014 US 5695966 DE 19547958 WO 95/16693 WO 82/03395 US 5789000 US 5902610 • EP 189990 US 4500711 FR 24/74032 US 5925699 WO 99/25344 US 4537883 US 4808614 US 5464826 US 5366734 US 4767628 US 4100274 US 4584305 US 4336381 JP 5050383 JP 5050384 JP 5064281 JP 51146482 JP 5384981 US 5472949 US 5455270 US 4140704 US 4537883 US 4814470 US 3590028 • US 4564675 US 4526988 US 4100274 US 4604463 US 4144346 US 4749713 US 4148999 GB 11/20406 US 4696949 US 4310666 , US 5641803 US 4418068 US 5,004758 EP 0095875 EP 0010458 US 4935437 US 4,278689 US 4820738 US 4413141 US 5843917 US 5,858694 US 4330559 US 5851537 US 4499072 US 5,217886 WO 98/25603 wo 98/14188 • La Tabla No. 3 proporciona ejemplos ilustrativos de las dosis medias para los agentes anti-cancerosos seleccionados que pueden ser utilizados en combinación con un agente antiangiogénico . Se debe notar que el régimen de dosis específica para los agentes quimioterapéuticos siguientes depende de las consideraciones de dosificación basadas en una variedad de factores, incluyendo el tipo de neoplasia; el estado del neoplasma; la edad, el peso, el sexo, y la condición médica del paciente; la ruta de administración; la función renal y hepática del paciente; y • la combinación particular empleada.
Tabla No. 3. Dosis medias para agentes anti-cancerosos seleccionados.
NOMBRE DEL AGENTE QUIMI0TERAPÉUTIC0 DOSIS MEDIA • Asparaginasa 10,000 unidades Sulfato de bleomicina 15 unidades Carboplatino 50 - 450 mg Carmustina 100 mg Cisplatino 10 - 50 mg Cladribina 10 mg Ciclofosfamida 100 mg - 2 gm (liofilizada) Ciclofosfamida 100 mg - 2 gm • (no liofilizada) Citarabina 100 mg - 2 gm (polvo liofilizado) Dacarbazina 100 mg 200 mg Dactinomicina 0.5 mg Daunorrubicina 20 mg Dietilestilbestrol 250 mg Doxorrubicina 10 - 150 g Etidronato 300 mg Etopósido 100 mg • Floxuridina 500 mg Fosfato de fludarabina 50 mg Fluorouracilo 500 mg - 5 gm Goserelina 3.6 mg Clorhidrato de granisetron 1 mg Idarrubicina 5 - 10 mg ^B Ifosfamida 1 - 3 mg Leucovorin calcico 50 - 350 mg Leuprolida 3.75 7-5 rng Mecíoretamina 10 mg Medroxiprogesterona 1 gm Melfalan 50 gm Metotrexato 20 mg - 1 gm Mitomicina 5 - 40 mg Mitoxantrona 20 -30 mg • Clorhidrato de ondansetron 40 mg paclitaxel 30 mg Pamidronato disódico 30-90 mg Pegaspargasa 750 unidades Plicamicina 2,500 megm Estreptozocina 1 gm Tiotepa 15 mg Tenipósido 50 mg Vinblastina 10 mg Vincristina 1 - 5 mg • Aldesleucina 22 millones de unidades Epoetin Alfa 2,000-10,000 unidades Filgrastim 300 - 480 megm Globulina inmune 500 mg - 10 gm Interferón Alfa-2a • 3-36 millones de unidades Interferón Alfa-2b 3-50 millones de unidades Levamisol 50 mg Octreótido 1,000 - 5,000 megm Sargramostim 250 - 500 megm El anastrozol utilizado en las combinaciones • terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 4,935,437. La capecitabina utilizada en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparada de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,472,949.
El carboplatino utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos • No. 5,455,270. 5 El cisplatino utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 4,140,704. La ciclofosfamida utilizada en las combinaciones | 10 terapéuticas de la presente invención puede ser preparada de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 4,537,883. La eflornitina (DFMO) utilizada en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede 15 ser preparada de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 4,413,141. El docetaxel utilizado en las combinaciones ^ terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos 20 No. 4,814,470. La doxorrubicina utilizada en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparada de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 3,590,028.
El etopósido utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 4,564,675. El fluorouracilo utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 4,336,381. La gemcitabina utilizada en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparada de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 4,526,988. La goserelina utilizada en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparada de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 4,100,274. El irinotecan utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 4,604,463. El ketoconazol utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 4,144,346.
El letrozol utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado ^ de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 4,749,713. 5 La leucovorina utilizada en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparada de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 4,148,999. El levamisol utilizado en las combinaciones P 10 terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en la Patente Británica No. 11/20,406. El megestrol utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado 15 de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 4,696,949. La mitoxantrona utilizada en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparada de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos 20 No. 4,310,666. El paclitaxel utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,641,803.
El ácido retinoico utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 4,843,096. El tamoxifeno utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 4,418,068. El topotecan utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,004,758. El toremifeno utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en la Patente Europea No. 00/095,875. La vinorelbina utilizada en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparada de la manera descrita en la Patente Europea No. 00/010,458. La sulindac-sulfona utilizada en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparada de la manera descrita en la Patente de los Estados Unidos No. 5,858,694. El selenio (selenometionina) utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede ser preparado de la manera descrita en la Patente Europea No. 08/04,927. j El ácido ursodesoxicólico utilizado en las combinaciones terapéuticas de la presente invención puede 5 ser preparado de la manera descrita en WO 97/34,608. El ácido ursodesoxicólico puede también ser preparado de acuerdo a la manera descrita en la Patente Europea No. 05/99,282. Finalmente, el ácido ursodesoxicólico puede ser preparado de acuerdo a la manera descrita en la Patente de ( 10 los Estados Unidos No. 5,843,929. Los agentes antineoplásicos todavía más preferidos incluyen: anastrozol, carbonato de calcio, capecitabina, carboplatino, cisplatino, Cell Pathways CP- 461, ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, 15 Exisulind®, fluorouracilo (5-FU) , fluoximestrina, gemcitabina, goserelina, irinotecan, ketoconazol, letrozol, leucovorina, levamisol, megestrol, mitoxantrona, ^ paclitaxel, raloxifeno, ácido retinoico, tamoxifeno, tiotepa, topotecan, toremifeno, vinorelbina, vinblastina, 20 vincristina, selenio (selenometionina) , ácido ursodesoxicólico, sulindac-sulfona y eflornitina (DFMO) . La frase "taxano" incluye una familia de alcaloides diterpénicos, todos los cuales contienen una estructura de anillo de "taxano" particular de 8 miembros. 25 Los taxanos tales como el paclitaxel previenen el rompimiento de la post -división normal de los microtúbulos que se forman para jalar y separar los pares de cromosomas B) recién duplicados, hacia los polos opuestos de la célula antes de la división celular. En las células cancerosas 5 que se están dividiendo rápidamente, la terapia con taxano provoca que los microtúbulos se acumulen, lo cual previene al final la división posterior de la célula cancerosa. La terapia con taxano también afecta otros procesos celulares dependientes de los microtúbulos tales como la motilidad fl 10 celular, la forma celular y el transporte intracelular. Los efectos colaterales adversos mayores asociados con la terapia con taxano pueden ser clasificados en efectos cardiacos, neurotoxicidad, toxicidad hematológica, y reacciones de hipersensibilidad. (Ver Exp. Opin. Thera. 15 Patents (1998) 8(5), incorporada por referencia en la presente) . Los efectos colaterales adversos específicos incluyen neutropenia, alopecia, bradicardia, defectos de la f^ conducción cardiaca, reacciones de hipersensibilidad aguda, neuropatía, mucositis, dermatitis, acumulación de fluido 20 extravascular, artralgias, y mialgias. Han sido desarrollados diversos regímenes de tratamiento en un esfuerzo para minimizar los efectos colaterales de la terapia con taxano, pero los efectos colaterales adversos permanecen siendo el factor limitante en la terapia con 25 taxano.
Se ha descubierto recientemente in vitro que la expresión de COX-2 es elevada en células tratadas con taxanos. Niveles elevados de la expresión de COX-2 están asociados con la inflamación y generación de otros efectos 5 colaterales de prostaglandina derivada de COX-2. En consecuencia, cuando se proporciona terapia con taxano a un paciente, la administración de un inhibidor de COX-2 se contempla que reduce los efectos colaterales inflamatorios y otros de la prostaglandina derivada de COX-2, asociados -^ 10 con la terapia con taxano. Se ha encontrado que los derivados de taxano son útiles en el tratamiento de carcinoma de ovario refractario, cáncer urotelial, carcinoma de mama, melanoma, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, carcinomas 15 gástrico y de colon, carcinoma escamoso de la cabeza y el cuello, leucemia linfoblástica y mieloblástica, y carcinoma del esófago. El paclitaxel es típicamente administrado en una dosis de 15-420 mg/m2 en una infusión de 6 a 24 horas. 20 Para el carcinoma de células renales, el carcinoma escamoso de la cabeza y el cuello, carcinoma del esófago, cáncer pulmonar de células no pequeñas y cáncer de mama, el paclitaxel es típicamente administrado como una infusión de 24 horas de 250 mg/m2 cada 3 semanas. Para el cáncer de 25 ovario refractario, el paclitaxel es típicamente dosificado en dosis cada vez mayor comenzando a 100 mg/m . El docetaxel es típicamente administrado en una dosis de 60 - 100 mg/m2 i.v. en 1 hora, cada tres semanas. Se debe notar, no obstante, que el régimen de dosificación 5 específico depende de las consideraciones de dosificación basadas en una variedad de factores incluyendo el tipo de neoplasia; la etapa de neoplasma; la edad, el peso, el sexo, y la condición médica del paciente; la ruta de administración; la función renal y hepática del paciente; y ^ 10 los agentes particulares y la combinación empleada. En una modalidad, el paclitaxel es utilizado en la presente invención en combinación con un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de MMP y con cisplatino, ciclofosfamida, o doxorrubicina para el tratamiento de 15 cáncer de mama. En otra modalidad más, el paciltaxel es utilizado en combinación con un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de MMP, cisplatino o carboplatino, e ifosfamida para el tratamiento de cáncer de • ovario. 20 En una modalidad más, el docetaxal es utilizado en la presente invención en combinación con un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor MMP y en combinación con cisplatino, ciclofosfamida, o desorrubicina, para el tratamiento de cáncer de ovario y de mama y para pacientes 25 con cáncer de mama localmente avanzado o metastático quienes han progresado durante la terapia basada con antraciclina. Las siguientes referencias listadas en la Tabla • No. 14 siguiente, incorporadas individualmente por referencia en la misma, describen diversos taxanos y derivados de taxano adecuados para el uso en la presente invención, y los procesos para su fabricación.
Tabla No. 14. Taxanos y derivados de taxano. 10 • EP 694539 EP 683232 EP 639577 EP 627418 EP 604910 EP 797988 EP 727492 EP 767786 EP 767376 US 5886026 US 5880131 US 5879929 US 5871979 US 5869680 US 5871979 US 5854278 US 5840930 US 5840748 US 5827831 US 5824701 US 5821363 US 5821263 US 5811292 US 5808113 US 5808102 US 5807888 US 5780653 US 5773461 US 5770745 US 5767282 US 5763628 US 5760252 • US 5760251 US 5756776 US 5750737 US 5744592 US 5739362 US 5728850 US 5728725 US 5723634 US 5721268 US 5717115 US 5716981 US 5714513 US 5710287 US 5705508 US 5703247 US 5703117 US 5700669 US 5693666 US 5688977 US 5684175 US 5683715 US 5679807 US 5677462 US 5675025 US 5670673 US 5654448 US 5654447 US 5646176 US 5637732 US 5637484 US 5635531 US 5631278 US 5629433 US 5622986 US 5618952 US 5616740 • US 5616739 US 5614645 US 56145549 US 5608102 US 5599820 US 5594157 US 5587489 US 5580899 US 5574156 US 5567614 US 5565478 US 5560872 US 5556878 US 5547981 US 5539103 US 5532363 US 5530020 US 5508447 US 5489601 US 5484809 US 5475011 US 5473055 US 5470866 US 5466834 US 5449790 US 5442065 US 5440056 US 5430160 • US 5412116 US 5412092 US 5411984 US 5407816 US 5407674 US 5405972 US 5399726 US 5395850 US 5384399 US 5380916 US 5380751 US 5367086 US 5356928 US 5356927 US 5352806 US 5350866 US 5344775 US 5338872 US 5336785 US 5319112 US 5296506 US 5294737 US 5294637 US 5284865 US 5284864 US 5283253 US 5279949 US 5274137 US 5274124 US 5272171 US 5254703 US 5254580 US 5250683 US 5243045 US 5229526 US 5227400 US 5200534 US 5194635 US 5175,315 US 5136060 US 5015744 o 98/38862 wo 95/24402 wo 93/21173 EP 681574 EP 681575 EP 568203 EP 642503 EP 667772 EP 668762 EP 679082 EP 681573 EP 688212 EP 690712 EP 690853 EP 710223 • • La Patente de los Estados Unidos No. 5,019,504 describe el aislamiento de paclitaxel y alcaloides relacionados a partir de células cultivadas desarrolladas de Taxus brevi folia . La Patente de los Estados Unidos No. 5,675,025 • describe los métodos para la síntesis de Taxol®, análogos de Taxol® e intermediarios de baccatina III. 10 La Patente de los Estados Unidos No. 5,688,977 describe la síntesis de Docetaxel a partir de la 10- desacetil-baccatina III.
La Patente de los Estados Unidos No. 5,202,488 describe la conversión de la mezcla de taxano parcialmente purificada a baccatina III. • La Patente de los Estados Unidos No. 5,869,680 5 describe el proceso de preparación de los derivados de taxano. La Patente de los Estados Unidos No. 5,856,532 describe el proceso de producción de Taxol®. La Patente de los Estados Unidos No. 5,750,737 —^ 10 describe el método para la síntesis de paclitaxel. La Patente de los Estados Unidos No. 6,688,977 describe los métodos para la síntesis de docetaxel. La Patente de los Estados Unidos No. 5,677,462 describe el proceso de preparación de los derivados de 15 taxano. La Patente de los Estados Unidos No. 5,594,157 describe el proceso de elaboración de derivados de Taxol®. Algunos taxanos y derivados de taxanos preferidos • son descritos en las patentes listadas en la Tabla No. 15 20 siguiente, y son individualmente incorporados por referencia en la presente.
Tabla No. 15. Taxanos y derivados de taxano preferidos.
US 5015744 US 5136060 US 5175315 US 5200534 US 5194635 US 5227400 US 4924012 US 5641803 US 5059699 US 5157049 US 4942184 US 4960790 US 5202488 US 5675025 US 5688977 US 5750736 US 5684175 US 5019504 US 4814470 WO 95/01969 La frase "retinoide" incluye los compuestos que 5 son análogos sintéticos y naturales del retinol (Vitamina • A) . Los retinoides enlazan a uno o más receptores de ácido retinoico para iniciar diversos procesos tales como la reproducción, el desarrollo, la formación del hueso, la proliferación celular y la diferenciación, la apoptosis, la 10 hematopoyesis, la función inmune y la visión. Se requiere que los retinoides mantengan la diferenciación y proliferación normales casi de todas las células, y han mostrado que revierten/suprimen la carcinogénesis en una • variedad de modelos experimentales de cáncer in vi tro e in 15 vivo, ver (Moon y colaboradores, Ch. 114 Retinoids and cáncer. En The Retinoids, Vol. 2. Academic Press, inc. 1984) . También ver Roberts y colaboradores, Cellular biology and biochemistry of the retinoids, En The Retinoids, Vol. 2 Academic Press, Inc. 1984, incorporadas 20 por referencia en la presente) , que también muestra que el vesanoide (ácido tretinoide-trans-retinoico) está indicado para la inducción de la remisión en pacientes con leucemia promielocítica aguda (APL) . Una descripción sintética de los compuestos retinoides, incorporados por referencia en la presente, es descrita en: Dawson MI y Hobbs PD. The synthetic chemistry of retinoids: en The retinoids, 2a. Edición. MB Sporn, AB Roberts, y DS Goodman (eds.). New York: Raven Press, 1994, pp. 5-178. Lingen y colaboradores describen el uso del ácido retinoico y el interferón alfa contra el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (Lingen y colaboradores, Retinoic acid and interferon alpha act synergistically as antiangiogenic and antitumor agents against human head and neck. Squamous cell carcinoma. Cáncer Research 58 (23) 5551-5558 (1998) , incorporada por referencia en la presente) . Iurlaro y colaboradores describen el uso del beta-interferón y del ácido 13-cis-retinoico para inhibir la angiogénesis. (Iurlaro, M y colaboradores, Beta interferon inhibits HIV-1 Tat induced angiogenesis; synergism with 13 -cis retionic acid. European Journal of Cáncer 34 (4) 570-576 (1998) , incorporada por referencia en la presente) .
Majewski y colaboradores describen la vitamina D3 y los retinoides en la inhibición de la angiogénesis inducida por células tumorales (Majewski S y colaboradores, • Vitamin D3 is a potent inhibitor of tumor cell -induced 5 angiogenesis. J. Invest. Dermatology. Symposium Proceedings, 1(1), 97-11 (1996), incorporada por referencia en la presente) . Majewski y colaboradores describen el papel de los retinoides y de otros factores en la angiogénesis 10 tumoral. Majewski, S y colaboradores, Role of cytokines, retinoids and other factors in tumor angiogenesis. Central - European journal of Immunology 21 (4) 281-289 (1996) , incorporada por referencia en la presente) . Bollag describe los retinoides y en alfa- 15 interferón en la prevención y tratamiento de enfermedad neoplásica. (Bollag W. Retinoids and alpha- interferon in the prevention and treatment of preneoplastic and neoplastic diseases. Chemotherapie Journal, (Supl.) 5 (10) • 55-64 (1996) , incorporada por referencia en la presente) . 20 Bigg, HF y colaboradores, describen el ácido todo-trans-retionico con el factor de crecimiento del fibroblasto básico y el factor de crecimiento epidérmico para estimular el inhibidor tisular de las metaloproteinasas a partir de fibroblastos. (Bigg, HF y 25 colaboradores, All-trans-retoic acid interacts synergystically with basic fibroblast growth factor and epidermal growth factor to stimulate the production of tissue inhibitor of metalloproteinases from fibroblasts. Arch. Biochem. Biophys. 319 (1) 74-83 (1995), incorporada por referencia en la presente) . Los ejemplos no limitantes de retinoides que pueden ser utilizados en la presente invención son identificados en la Tabla No. 16 siguiente. 10 Tabla No. 16. Retinoides • • • • • • • • • • • • • Las siguientes referencias de patente individuales listadas en la Tabla No. 17 siguiente, incorporadas por referencia individualmente en la presente, describen diversos retinoides y derivados de retinoide adecuados para el uso en la presente invención descrita en la presente, y los procesos para su fabricación. • 10 Tabla No. 17. Retinoides • Algunos retinoides preferidos incluyen Accutane; Adapalene; Allergan AGN-193174; Allergan AGN-193676; Allergan AGN-193836; Allergan AGN-193109; Aronex AR-623; 5 BMS-181162; Galderma CD-437; Eisai ER-34617; Etrinate; Fenretinide; Ligand LGD-1550; lexacalcitol ; Maxia Pharmaceuticals MX-781; mofaroteno, Molecular Design MDI- • 101; Molecular Design MDI-301; Molecular Design MDI-403; Motretinide; Eisai ácido 4- (2- [5- (4-metil-7-etilbenzofuran- 10 2-il)pirrolil) benzoico; Jonson & Jonson N- [4-til-l- (1H- imidazol-1-il) butil] fenil] -2-benzotiazolamina; Soriatane; Roche SR-11262; Tocoretinate; Advanced Polymer Systems ácido trans-retinoico; UAB Research Foundation UAB-8; Tazorac; TopiCare; Taiho TAC- 101; y Vesanoide. 15 Los inhibidores de fosfodiesterasa de cGMP, que • incluye la sulfona de Sulindac (Exisuland®) y CP-461 por ejemplo, son inductores de la apoptosis y no inhiben las vías de la ciclooxigenasa, los inhibidores de la fosfodiesterasa de cGMP incrementan la apoptosis en células 20 tumorales sin detener el ciclo normal de la división celular o alterar la expresión celular del gen p53.
La ornitina-descarboxilasa es una enzima clave en la vía de la síntesis de la poliamina que está elevada en la mayoría de los tumores y en las lesiones pre-malignas .
• La inducción del desarrollo celular y la proliferación 5 celular está asociada con incrementos dramáticos en la actividad de la ornitina-descarboxilasa y la síntesis subsecuente de la poliamina. Además, el bloqueo de la formación de poliaminas retarda o detiene el desarrollo en las células transformadas. En consecuencia, se piensa que ?^ 10 las poliaminas juegan un papel en el desarrollo de los tumores. La difluorometilornitina (DFMO) es un potente inhibidor de la ornitina-descarboxilasa que ha mostrado que inhibe el desarrollo del cáncer inducido por carcinógenos, en una variedad de modelos de roedor (Meyskens y 15 colaboradores, Development of Difluoromethilornithine (DFMO) as a chemoprevention agent. Clin. Cáncer Res. 1999 Mayo, 5(%): 945-951, incorporada por referencia en la presente) . DFMO es también conocido como ácido 2- • difluorometil-2 , 5-diaminopentanoico, o ácido 2- 20 difluorometil-2, 5-diaminovalérico, o a- (difluorometil) - ornitina; DFMO es comercializado bajo el nombre comercial Elfornithine®. Por lo tanto, el uso de DFMO en combinación con los inhibidores de COX-2 es contemplado para tratar o prevenir el cáncer, incluyendo pero no limitado al cáncer 25 de colon o pólipos colónicos.
Se ha reportado que poblaciones con altos niveles de calcio dietético están protegidas del cáncer de colon. In vivo, el carbonato de calcio ha mostrado que inhibe el cáncer de colon por medio de un mecanismo de acción independiente de la inhibición de COX-2. Además, el carbonato de calcio es bien tolerado. Una terapia en combinación que consiste de carbonato de calcio y un inhibidor de COX-2 selectivo es contemplada para tratar o prevenir el cáncer, incluyendo pero no limitada al cáncer de colon o los pólipos colónicos. Diversos estudios han enfocado la atención a los ácidos biliares como un mediador potencial de la influencia de las dietas sobre el riesgo de cáncer colorrectal . Los ácidos biliares son detergentes importantes para la solubilización y digestión de las grasas en el intestino proximal. Los procesos de transporte específicos en el dominio apical del enterocito ileal terminal y el dominio basolateral del hepatocito, explican la conservación eficiente en la circulación enterohepática. Únicamente una pequeña fracción de ácidos biliares entran al colon; no obstante, las perturbaciones de la velocidad de reciclamiento de los ácidos biliares por la dieta (por ejemplo la grasa) o cirugía pueden incrementar la carga biliar fecal y quizás explicar el riesgo incrementado asociado de cáncer de colon. (Hill MJ, Bile flow and colon cáncer. 238 Mutation Review, 313 (1990) . El ursodesoxicolato (URSO) , el epímero 7-beta hidrofílico del quenodesoxicolato, es no citotóxico en una variedad de • sistemas de modelo celular incluyendo la epitalia colónica. 5 URSO está también virtualmente libre de efectos colaterales. URSO, a dosis de 15 mg/kg/día utilizado principalmente en pruebas de cirrosis biliar fueron extremadamente bien toleradas y sin toxicidad. (Pourpon y colaboradores, A multicenter, controlled trial of usodiol i 10 for the teatment of primary biliary cirrhosis. 324 New Engl. J. Med. 1548 (1991)). Mientras que es desconocido el mecanismo preciso de la acción de URSO, los efectos benéficos de la terapia con URSO están relacionados al enriquecimiento del combinado de ácido hepático biliar con 15 este ácido biliar hidrofílico. Se ha lanzado la hipótesis de este modo de que los ácidos biliares más hidrofílicos que URSO tendrán efectos benéficos aún mayores que URSO. Por ejemplo, el tauroursodesoxicolato (TURSO) que es el • conjugado de taurina de URSO. Los fármacos anti- 20 inflamatorios no esteroides (NSAIDs) pueden inhibir la transformación neoplásica del epitelio colorrectal. El probable mecanismo para explicar este efecto quimiopreventivo es la inhibición de la síntesis de prostaglandina. Los NSAIDs inhiben la ciclooxigenasa, la 25 enzima que convierte el ácido araquidónico a prostaglandinas y tromboxanos. No obstante, los beneficios quimiopreventivos potenciales de los NSAIDs tales como sulindac o mesalamina son atenuados por sus toxicidades bien conocidas y riesgo moderadamente alto de intolerancia. 5 El dolor abdominal, dispepsia, náusea, diarrea, constipación, comezón, somnolencia y dolores de cabeza han sido reportados en hasta 9% de los pacientes. Los pacientes ancianos parecen ser particularmente vulnerables ya que la incidencia de la enfermedad de úlcera i k 10 gastroduodenal inducida por NSAID, incluyendo el sangrado gastrointestinal, es mayor en aquellos mayores de 60 años; éste es también el grupo de edad más probable para desarrollar cáncer de colon, y por lo tanto más probable para beneficiarse de la quimioprevención. Los efectos 15 colaterales gastrointestinales asociados con el uso de NSAID resultan de la inhibición de la ciclooxigenasa-1 , una enzima responsable para el mantenimiento de la mucosa gástrica. Por lo tanto, el uso de inhibidores de COX-2 en combinación con URSO es contemplado para tratar o prevenir 20 el cáncer, incluyendo pero no limitado a cáncer de colon o pólipos colónicos, se contempla que este tratamiento dará como resultado efectos colaterales gastrointestinales menores que la combinación de los NSAIDs y URSO estándares. Una clase adicional de agentes antineoplásicos 25 que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDs) . Se ha encontrado que los NSAIDs previenen la producción de prostaglandinas mediante la inhibición de las enzimas en la • vía del ácido araquidónico/protaglandina, humanos, 5 incluyendo la enzima ciclooxigenasa (COX) . No obstante, para fines de la presente invención, la definición de un NSAID no incluye los "inhibidores de ciclooxigenasa-2" descritos en la presente. De este modo la frase "fármaco anti-inflamatorio no esteroide" o "NSAID" incluye los 10 agentes que inhiben específicamente la ciclooxigenasa-1, sin inhibición significativa de la ciclooxigenasa-2 ; o inhiben la ciclooxigenasa-1 y la ciclooxigenasa-2 sustancialmente a la misma potencia; o no inhiben ni la ciclooxigenasa- 1 ni la ciclooxigenasa-2. La potencia y 15 selectividad para la enzima ciclooxigenasa- 1 y la ciclooxigenasa-2 puede ser determinada por ensayos bien conocidos en la técnica, ver por ejemplo, Cromlish y Kennedy, Biochemical Pharmacology, Vol. 52, pp. 1777-1785, • 1996. 20 Los ejemplos de NSAIDs que pueden ser utilizados en las combinaciones de la presente invención incluyen sulindac, indometacina, naproxeno, diclofenaco, tolectina, fenoprofen, fenilbutazona, piroxicam, ibuprofen, ketofen, ácido mefenámico, tolmetina, ácido flufenámico, nimesulida, 25 ácido niflúmico, piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona, fenclofenaco, flurbiprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno, acetaminofen, salicilato y aspirina. El término "tumor clínico" incluyen los • neoplasmas que son identificables a través de 5 procedimientos de selección y diagnóstico clínico que incluyen, pero no están limitados a, palpación, biopsia, índice de proliferación celular, endoscopía, mamografía, mamografía digital, ultrasonografía, tomografía computarizada (CT) , formación de imagen de resonancia ?^ 10 magnética (MRI) , tomografía de emisión de positrones (PET) , radiografía, evaluación de radionúclido, citología de aspiración guiada por CT o MRI, y biopsia con aguja guiada por formación de imagen, entre otros. Tales técnicas de diagnóstico son bien conocidas para aquellos expertos en la 15 materia y se describen en Cáncer Medicine 4a. Edición, Volumen Uno, J.F. Holland, R.C. Bast, D.L. Morton, E. Frei III, D.W. Holland, R.C. Bast, D.L. Morton, E. Frei III, D.W. Kufe, y R. R. Weichselbaum (Editores) . Williams y Wilins, Baltimore (1997) . 20 El término "marcador tumoral" o "biomarcador tumoral" abarca una amplia variedad de moléculas con características divergentes que aparecen en fluidos corporales o en tejido en asociación con un tumor clínico, y también incluye los cambios cromosómicos asociados al 25 tumor. Los marcadores tumorales caen principalmente en tres categorías: los marcadores moleculares o celulares, los marcadores cromosómicos, y los marcadores serológicos y jf séricos. Los marcadores moleculares y cromosómicos complementan los parámetros estándares utilizados para 5 describir un tumor (por ejemplo, una histopatología, el grado y el tamaño del tumor) , y son utilizados principalmente en la refinación del diagnóstico y prognosis de la enfermedad después de la manifestación clínica. Los marcadores séricos pueden frecuentemente ser medidos muchos Bk 10 meses antes de la detección clínica del tumor y son de éste modo útiles como una prueba de diagnóstico temprano, en la verificación periódica del paciente, y en evaluación de la terapia . 15 Marcadores Tumorales Moleculares Los marcadores moleculares del cáncer son productos de células cancerosas o de los cambios • moleculares que tienen lugar en las células debido a la 20 activación de la división celular o de la inhibición de la apoptosis. La expresión de estos marcadores puede predecir un potencial maligno de la célula. Debido a que los marcadores celulares no son secretados, las muestras de tejido tumoral son en general requeridas para su detección. 25 Los ejemplos no limitantes de marcadores tumorales moleculares que pueden ser utilizados en la presente invención son listados en la Tabla No. 1, siguiente.
• Tabla No. 1. Ejemplos no limitantes de marcadores tumorales moleculares.
• Marcadores Tumorales Cromosómicos • 10 Las mutaciones somáticas y las aberraciones cromosómicas han estado asociadas con una variedad de tumores. Desde la identificación del Cromosoma Filadelfia por Nowel y Hungerford, se ha realizado un amplio esfuerzo para identificar las alteraciones cromosómicas específicas 15 del tumor. Los marcadores cancerosos cromosómicos, como los marcadores celulares, pueden ser utilizados en el diagnóstico y prognosis del cáncer. Además, a las implicaciones de diagnóstico y de pronóstico de las alteraciones cromosómicas, se lanza la hipótesis de que las mutaciones de línea germinal pueden ser utilizadas para predecir la probabilidad de que una persona particular desarrollará un tipo dado de cáncer. Los ejemplos no limitantes de marcadores tumorales cromosómicos que pueden ser utilizados en la presente invención se enlistan en la Tabla No. 2, siguiente. 10 • Tabla No. 2. Ejemplos no limitantes de Marcadores Tumorales Cromosómicos.
• Marcadores Tumorales Serológicos Los marcadores serológicos que incluyen antigenos • solubles, enzimas y hormonas comprenden una tercera 5 categoría de marcadores tumorales. La verificación periódica de las concentraciones del marcador tumoral serológico durante la terapia proporcionan una indicación temprana de la recurrencia tumoral y de la eficacia de la terapia. Los marcadores séricos son ventajosos para la fe 10 supervivencia del paciente en comparación a los marcadores cromosómicos y celulares debido a que las muestras en suero son más fácilmente obtenibles que las muestras de tejido, y debido a que los ensayos en suero pueden ser realizados en serie y más rápidamente. Los marcadores tumorales 15 serológicos pueden ser utilizados para determinar las dosis terapéuticas apropiadas dentro de pacientes individuales. Por ejemplo, la eficacia de un régimen en combinación que consiste de agentes quimioterapéuticos y antiangiogénicos, • puede ser medida mediante la verificación periódica de los 20 niveles del marcador canceroso serológico relevante. Además, una dosis terapéutica eficaz puede ser lograda mediante la modulación de la dosis terapéutica para mantener la concentración particular del marcador tumoral serológico, estable o dentro del intervalo de referencia, 25 que puede variar dependiendo de la indicación. La cantidad de terapia puede ser luego modulada específicamente para cada paciente, para minimizar los efectos colaterales al tiempo que se mantiene todavía estables los niveles del • marcador tumoral en el intervalo de referencia. La Tabla No. 3 proporciona los ejemplos no limitantes de los marcadores tumorales serológicos que pueden ser utilizados en la presente invención.
Tabla No. 3. Ejemplos no limitantes de Marcadores ?^ 10 Tumorales Serológicos • • • • # • • Ejemplos Cánceres de Células Germinales • 5 Los ejemplos no limitantes de marcadores tumorales útiles en la presente invención para la detección de los cánceres de células germinales incluyen, pero no están limitados a, a-fetoproteína (AFP) , gonadotropina coriónica humana (hCG) y su subunidad beta (hCGb) , lactato- f 10 deshidrogenasa (LDH) , y fosfatasa alcalina placentaria (PLAP) . AFP tiene un límite de referencia superior de aproximadamente -10 kU/L después del primer año de vida y puede ser elevado en tumores de células germinales, 15 carcinoma hepatocelular y también en cáncer gástrico, de colon, biliar, pancreático y pulmón. La vida media en suero de la AFP es aproximadamente de cinco días después de la orquidoctomía. De acuerdo a las recomendaciones de • EGTM, los niveles séricos de AFP menores de 1,000 kU/L 20 correlacionan con una buena prognosis, los niveles de AFP entre 1,000 y 10,000 ku/L, inclusive, correlacionan con una prognosis intermedia, y los niveles de AFP mayores de 10,000 U/L correlacionan con una pobre prognosis. HCG es sintetizada en la placenta y es también 25 producida por las células malignas. Las concentraciones de hCG en suero pueden ser incrementadas en adenocarcinomas pancreáticos, en tumores de células de los islotes, tumores ?k del intestino grueso y delgado, hepatoma, estómago, pulmón, ovarios, mama y riñon. Debido a que algunos tumores 5 únicamente hCGb, la medición de hCG y hCGb es recomendada. Normalmente, hCG en suero en hombres y en mujeres pre- menopáusicas es tan alto como de -5 U/L mientras que las mujeres post-menopáusicas tienen niveles hasta de -10 U/L. La vida media en suero de hCG está en el intervalo de 16-24 {f 10 horas. De acuerdo a EGTM, los niveles séricos de hCG por debajo de 5000 U/L correlacionan con una buena prognosis, los niveles entre 5000 y 50000 U/L, inclusive correlacionan con una prognosis intermedia, y los niveles séricos de hCG mayores de 50000 U/L correlacionan con una pobre prognosis. 15 Además, las vidas medias de hCG normales correlacionan con la buena prognosis, mientras que las vidas medias prolongadas correlacionan con una pobre prognosis. LDH es una enzima expresada en el músculo • cardiaco y esquelético así como en otros órganos. La 20 isoenzima LDH-1 es más comúnmente encontrada en los tumores de células germinales testiculares pero puede también aparecer en una variedad de condiciones benignas tales como la enfermedad del músculo esquelético e infarto del miocardio. La LDH total es utilizada para medir el valor 25 del pronóstico independiente en pacientes con tumores de células germinales avanzadas. Los niveles de LDH menores de 1.5 x el intervalo de referencia, están asociados con una buena prognosis, los niveles entre 1.5 y 10 x el • intervalo de referencia, inclusive, están asociados con una 5 prognosis intermedia, y los niveles mayores de 10 x el intervalo de referencia están asociados con una pobre prognosis . PLAP es una enzima de fosfatasa alcalina normalmente expresada por sincitiotrofoblastos fe 10 placentarios . Las concentraciones séricas elevadas de PLAP se encuentran en seminomas, tumores no-seminomatosos, y tumores de ovario, y pueden también proporcionar un marcador para los tumores testiculares. PLAP tiene una vida media normal después de la resección quirúrgica de 15 entre 0.6 y 2.8 días.
Cáncer de Próstata • Un ejemplo no limitante de un marcador tumoral 20 útil en la presente invención para la detección del cáncer de próstata es el antígeno específico de próstata (PSA) . PSA es una glucoproteína que es casi exclusivamente producida en la próstata. En suero humano, el f-PSA no complejado y un complejo de f-PSA con Al-antiquimotripsina, 25 constituyen PSA total (t-PSA) . T-PSA es útil en la determinación de la prognosis en pacientes que no están actualmente sufriendo de tratamiento anti-androgénico. Los niveles de t-PSA elevados vía la medición en serie indican la presencia de enfermedad residual .
Cáncer de Mama Los ejemplos no limitantes de marcadores tumorales séricos útiles en la presente invención para la detección del cáncer de mama incluyen, pero no están limitados a, antígeno carcinoembriónico (CEA) , y MUC-1 (CA 15.3). Los niveles de CEA y CA15.3 en suero están elevados en pacientes con involucramiento de los nodulos en comparación a los pacientes sin involucramiento de los nodulos, y en pacientes con tumores más grandes en comparación a tumores más pequeños. Los puntos de corte del intervalo normales (límite superior) son de 5-10 mg/L para CEA y 35-60 u/ml para CA15.3. La especificidad adicional (99.3%) es ganada mediante la configuración de los niveles séricos con dos incrementos en serie de más de 15%.
Cáncer de Ovario Un ejemplo no limitante de un marcador tumoral útil en la presente invención para la detección de cáncer de ovario es CA125. Normalmente, las mujeres tienen niveles séricos de CA125 entre 0-35 kU/L; 99% de las • mujeres post-menopáusicas tienen niveles por debajo de 20 kU/L. La concentración en suero de CA125 después de la 5 quimioterapia es un fuerte predictor del resultado, ya que los niveles elevados de CA125 se encuentran en casi 80% de todos los pacientes con cáncer de ovario epitelial. Además, la vida media de CA125 prolongada o menor de un incremento de 7 veces durante el tratamiento temprano es f) 10 también un predictor de la pobre prognosis de la enfermedad.
Cánceres Gastrointestinales 15 Un ejemplo no limitante de un marcador tumoral útil en la presente invención para la detección del cáncer de colon es el antígeno carcinoembriónico (CEA) . CEA es una glucoproteína producida durante el desarrollo • embrionario y fetal, y tiene una alta sensibilidad para los 20 carcinomas avanzados, incluyendo aquellos del colon, mama, estómago y pulmón. Las concentraciones pre- y postoperatorias altas (>2.5 ng/ml) de CEA están asociadas con la pobre prognosis que lo que están las bajas concentraciones. Además, algunos estudios en la literatura 25 reportan que los niveles de CEA que se elevan lentamente indican recurrencia local, mientras que los niveles que se incrementan rápidamente sugieren metástasis hepática.
• Cáncer Pulmonar Los ejemplos de marcadores séricos útiles en la presente invención para verificar periódicamente la terapia del cáncer de pulmón, incluyen, pero no están limitados a, CEA, fragmentos de citoqueratina 19 (CYFRA 21-1) , y Enolasa k 10 Específica de la Neurona (NSE) . NSE es una isoenzima glucolítica de la enolasa producida en las neuronas centrales y periféricas y en los tumores malignos de origen neuroectodérmico. En el diagnóstico, las concentraciones de NSE mayores de 25 ng/mL 15 son sugestivas de malignidad, y de cáncer de pulmón, mientras que las concentraciones de 100 ng/mL son sugestivas de cáncer pulmonar de células pequeñas. CYFRA 21-1 es una prueba de marcador tumoral que • utiliza dos anticuerpos monoclonales específicos contra un 20 fragmento de citoqueratina 19. En el diagnóstico, las concentraciones de CYFRA-21 mayores de 10 ng/mL son sugestivas de malignidad mientras que las concentraciones mayores de 30 ng/mL son sugestivas de cáncer de pulmón. En consecuencia, la dosificación del inhibidor de 25 ciclooxigenasa-2, el inhibidor de la etaloproteínasa de j jjjj gj^jj^ matriz, y el agente antineoplásico pueden ser determinados y ajustados con base en la medición de los marcadores tumorales en fluidos corporales o en tejidos, • particularmente con base en los marcadores tumorales en 5 suero. Por ejemplo, una disminución en el nivel de marcador sérico con relación al marcador sérico de línea base antes de la administración del inhibidor de metaloproteinasa de matriz, el inhibidor de ciclooxigenasa- 2 y el agente antioneoplásico indica una disminución en los fk 10 cambios asociados con el cáncer, y proporciona una correlación con la inhibición del cáncer. En una modalidad, por lo tanto, el método de la presente invención comprende el administrar el inhibidor de ciclooxigenasa-2 , el inhibidor de metaloproteínasa de matriz, y el agente 15 antineoplásico a dosis que en combinación dan como resultado una disminución en uno o más marcadores tumorales, particularmente una disminución en uno o más marcadores tumorales en suero, en el mamífero en relación a los niveles de marcadores tumorales de línea base. 20 Similarmente, la proporción de disminución postoperatoria de un marcador particular predice el resultado del paciente. La disminución de las concentraciones del marcador tumoral y las vidas medias después de la cirugía indica una buena prognosis, mientras que las 25 concentraciones del marcador tumoral que disminuye lentamente y no alcanzan el intervalo de referencia normal predicen el tumor residual y la pobre prognosis. Además, durante la terapia de seguimiento, los incrementos en la • concentración del marcador tumoral predicen la enfermedad recurrente muchos meses antes de la manifestación clínica. Además de los ejemplos anteriores, la Tabla No. 4, siguiente, lista las siguientes referencias, incorporadas individualmente por referencia en la presente, que describen los marcadores tumorales y su uso en la 10 detección y verificación periódica del desarrollo y progresión del tumor.
Tabla No. 4. Referencias de marcadores tumorales Grupo Europeo sobre Publicaciones de Marcadores Tumorales Comité. Recomendaciones de Consenso. Anticancer Research 19 : 2785-2820 (1999) Marcadores de Cáncer Citogenético Humano. Sandra R. Wolman • and Stewart Sell (eds.). Totowa, New Jersey: Humana Press. 1997 Marcadores Celulares del Cáncer. Carleton Garrett y Stewart Sell (eds.). Totowa, New Jersey: Human Press. 1995 15 Combinaciones con Otros Tratamientos f) . Los inhibidores de COX-2 y los inhibidores de MMP de la presente invención pueden ser utilizadas en conjunto 5 con otras modalidades de tratamiento, incluyendo pero no limitadas a, cirugía y radiación, terapia hormonal, quimioterapia, inmunoterapia y crioterapia. La presente invención puede ser utilizada en conjunto con cualquier terapia actual o futura. f 10 La siguiente discusión pone de manifiesto algunos agentes a este respecto, que son ilustrativos, no limitantes. Una amplia variedad de otros agentes efectivos pueden también ser utilizados. 15 Cirugía y Radiación En general, la cirugía y la radioterapia son empleadas como terapias potencialmente curativas para pacientes por debajo de los 70 años de edad quienes 20 presentan enfermedad clínicamente localizada y se esperan que vivan al menos 10 años. Por ejemplo, aproximadamente 70% de los pacientes con cáncer de próstata recién diagnosticados caen en esta categoría. Aproximadamente 90% de estos pacientes 25 (65% del total de pacientes) sufren cirugía, mientras que aproximadamente 10% de estos pacientes (7% del total de pacientes) sufren radioterapia. El examen histopatológico ^ de los especimenes quirúrgicos revela que aproximadamente 63% de los pacientes que sufren de cirugía (40% del total 5 de pacientes) tienen tumores localmente extensos o metástasis regionales (nodulos linfáticos) que no fueron detectadas en el diagnóstico inicial. Estos pacientes están en un riesgo significativamente mayor de recurrencia. Aproximadamente 40% de estos pacientes desarrollarán f 10 efectivamente recurrencia dentro de cinco años después de la cirugía. Los resultados después de la radiación son incluso menos alentadores. Aproximadamente 80% de los pacientes quienes han sufrido radiación como su terapia primaria tienen persistencia de la enfermedad o desarrollan 15 recurrencia o metástasis dentro de cinco años después del tratamiento. Actualmente, la mayoría de estos pacientes quirúrgicos y con radioterapia en general no reciben ninguna terapia de seguimiento inmediata. Más bien, por • ejemplo, éstos son verificados frecuentemente para los 20 niveles elevados del antígeno específico de la próstata ("PSA"), que es el indicador primario de la recurrencia o el cáncer de próstata en metástasis. De este modo, existe oportunidad considerable para utilizar la presente invención en conjunto con la 25 intervención quirúrgica.
Terapia Hormonal La ablación hormonal es el tratamiento paliativo P| más efectivo para el 10% de los pacientes que presentan cáncer de próstata metastático en el diagnóstico inicial. 5 La ablación hormonal por medicación y/o orquiectomía es utilizada para bloquear las hormonas que apoyan el desarrollo adicional y la metástasis del cáncer de próstata. Con el tiempo, los tumores primarios y metastáticos virtualmente de todos estos pacientes se 10 vuelven independientes de las hormonas y resistentes a la terapia. Aproximadamente 50% de los pacientes que presentan enfermedad metastática mueren dentro de tres años después del diagnóstico inicial, y 75% de tales pacientes mueren dentro de los cinco años después del diagnóstico. 15 La suplementación continua con los fármacos basados en el inhibidor de NAALADasa es utilizada para prevenir o revertir este estado potencialmente permisivo a la metástasis . • Entre las hormonas gue pueden ser utilizadas en 20 combinación con los presentes compuestos de la invención, son preferidos el dietilestilbestrol (DES) , leuprólido, flutamida, acetato de ciproterona, ketoconazol y amino- glutetimida . 25 Inmunoterapia Los inhibidores de COX-2 y los inhibidores de MMP de la presente invención pueden también ser utilizados en combinación con anticuerpos monoclonales en el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales pueden ser utilizados en el tratamiento del cáncer de próstata. Un ejemplo específico de tal anticuerpo incluye el anticuerpo anti-próstata, específico de la membrana celular. La presente invención puede también ser utilizada con inmunoterapias basadas en reactivos derivados de anticuerpos policlonales o monoclonales, por ejemplo. Los reactivos basados en anticuerpos monoclonales son más preferidos a este respecto. Tales reactivos son bien conocidos para las personas de experiencia ordinaria en la técnica. Los anticuerpos monoclonales radiomarcados para la terapia contra el cáncer, tales como el uso recientemente aprobado del anticuerpo monoclonal conjugado con el estroncio- 89, son también bien conocidos para las personas de experiencia ordinaria en la técnica.
Terapia Antiangiogénica Los inhibidores de COX-2 y los inhibidores de MMP pueden también ser utilizados en combinación con otros agentes antiangiogénicos en el tratamiento del cáncer. Los agentes antiangiogénicos incluyen pero no están limitados a inhibidores de MMP, antagonistas de integrina, PP angiostatina, endostatina, trombospondina- 1 , e interferón alfa. Los ejemplos de agentes antiangiogénicos preferidos 5 incluyen, pero no están limitados a vitaxina, marimastat, Bay-12-9566, AG-3340, metastat, celecoxib, rofecoxib, JTE- 522, EMD-121974, D-2163 (BMS-275291) .
Crioterapia (f 10 La crioterapia ha sido aplicada recientemente al tratamiento de algunos cánceres . Los métodos y composiciones de la presente invención también podrían ser utilizados en conjunto con una terapia efectiva de este tipo. 15 Todos los diversos tipos celulares del cuerpo pueden ser transformados en neoplasia benigna o maligna o células tumorales y son contemplados como objetivos de la invención. Una célula tumoral "benigna" denota el estado no invasor y no metastasizado de un neoplasma. En el 20 hombre, el sitio de neoplasia más frecuente es el pulmón, seguido por la colorrectal, de mama, de próstata, de vejiga, de páncreas, y luego de ovario. Otros tipos prevalecientes de cáncer incluyen la leucemia, cánceres del sistema nervioso central, incluyendo cáncer de cerebro, 25 melanoma, linfoma, eritroleucemia, cáncer uterino, y cáncer de cabeza y cuello. Los ejemplos 1 al 9 son proporcionados para ilustrar las combinaciones terapéuticas contempladas, P y no se pretende que limiten al alcance de la invención. 5 Ilustraciones Los siguientes ejemplos ilustrativos no limitantes describen las diversas enfermedades cancerosas y los procedimientos terapéuticos que pueden ser utilizados en la presente invención, y son para fines ilustrativos f 10 únicamente. Los agentes antiangiogénicos preferidos de las siguientes ilustraciones no limitantes son los inhibidores de MMP y los inhibidores de COX-2. Más preferentemente, los inhibidores de MMP incluyen el Compuesto Ml , Compuesto M2 , Compuesto M3 , Compuesto M4 , Compuesto M5 , Compuesto M6 , 15 Compuesto M7 , Compuesto M8, Marimastat, Bay- 12 -9566, AG- 3340, Metastat, y D-2163 (BMS-275291) y los inhibidores de COX-2 incluyen celecoxib, rofecoxib y JTE-522.
• Ejemplo 1 20 Cáncer de Pulmón En muchos países incluyendo Japón, Europa y América, el número de pacientes con cáncer de pulmón es claramente grande y continúa incrementándose año con año y 25 es la causa más frecuente de muerte por cáncer en hombres y en mujeres. Aunque existen muchas causas potenciales para el cáncer de pulmón, el uso del tabaco, y particularmente P el humo del cigarrillo, es el más importante. Adicionalmente, los factores etiológicos tales como la 5 exposición a asbestos, especialmente en fumadores, o el radón son factores contribuyentes. También los peligros ocupacionales tales como la exposición al uranio han sido identificados como un factor importante. Finalmente, han sido también identificados factores genéticos como otro jf 10 factor más, los cuales incrementan al riesgo del cáncer. Los cánceres de pulmón pueden ser histológicamente clasificados en cánceres de pulmón de células no pequeñas (por ejemplo carcinoma de células escamosas (epidermoides) , adenocarcinoma, carcinoma de 15 células grandes (células grandes anaplásticas) , etc.) y cáncer de pulmón de células pequeñas (células tipo avena) . El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) tiene f diferentes propiedades biológicas y diferentes respuestas a los agentes quimioterapéuticos, de aquellas del cáncer de 20 pulmón de células pequeñas (SCLC) . De este modo, las fórmulas quimioterapéuticas y la radioterapia son diferentes entre estos dos tipos de cáncer de pulmón. 25 Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas Donde el sitio del tumor de cáncer de pulmón de P células no pequeñas puede ser fácilmente extirpado (enfermedad en etapa I y II) la cirugía es la primera línea 5 de terapia y ofrece una oportunidad relativamente buena para una curación. No obstante, en enfermedad más avanzada (etapa Illa y superior) , donde el tumor se ha extendido al tejido más allá de los nodulos linfáticos bronquiopulmonares, la cirugía no puede conducir a la P 10 extirpación completa del tumor. En tales casos, la oportunidad del paciente para una curación por cirugía sola es disminuida en gran medida. Donde la cirugía no proporcionará eliminación completa del tumor NSCLC, deben ser utilizados otros tipos de terapias. 15 La terapia por radiación hoy en día es el tratamiento estándar para controlar el NSCLC no resectable o no operable. Han sido observados resultados mejorados cuando ha sido combinada la terapia por radiación con la quimioterapia, pero las ganancias han sido modestas y la 20 investigación continúa para métodos mejorados de modalidades en combinación. La radioterapia está basada en el principio de que la radiación de alta dosis administrada a un área objetivo dará como resultado la muerte de las células 25 reproductivas en los tejidos tumorales y normales. El régimen de dosis de radiación es en general definido en términos de la dosis de radiación absorbida (rad) , el tiempo y el fraccionamiento, y debe ser cuidadosamente definido por el oncólogo. La cantidad de radiación que un 5 paciente recibe dependerá de varias consideraciones, pero las dos consideraciones más importantes son la localización del tumor en relación a otras estructuras u órganos críticos del cuerpo, y el grado al cual se ha difundido el tumor. Un curso preferido de tratamiento para un paciente 10 que sufre de radioterapia para NSCLC será un esquema de tratamiento en un periodo de 5 a 6 semanas, con una dosis total de 50 a 60 Gy administrados al paciente en una fracción diaria simple de 1.8 a 2.0 Gy, 5 días a la semana. Una Gy es una abreviatura para Gray y se refiere a 100 rad 15 de dosis. No obstante, ya que NSCLC es una enfermedad sistémica, y la radioterapia es una modalidad local, la k radioterapia como una línea simple de terapia es improbable que proporcione una curación para NSCLC, al menos para 20 aquellos tumores que se han metastatizado distalmente fuera de la zona de tratamiento. De este modo, el uso de la radioterapia con otros regímenes de modalidad tiene efectos benéficos importantes para el tratamiento de NSCLC. En general, la radioterapia ha sido combinada 25 temporalmente con quimioterapia para mejorar el resultado del tratamiento. Existen varios términos para describir la relación temporal de administrar la radioterapia en jf combinación con inhibidores de MMP e inhibidores de COX-2 y/o la quimioterapia, y los siguientes ejemplos son los 5 regímenes de tratamiento preferidos y se proporcionan para ilustración únicamente y no se pretende que limiten el uso de otras combinaciones. La terapia "secuencial" se refiere a la administración de la quimioterapia y/o los inhibidores de MMP y/o los inhibidores de COX-2 y/o la radioterapia, j 10 separadamente en el tiempo con el fin de permitir la administración separada ya sea de quimioterapia y/o de inhibidores de MMP y/o de inhibidores de COX-2, y/o la radioterapia. La terapia "concomitante" se refiere a la administración de quimioterapia y/o inhibidores de MMP, y/o 15 inhibidores de COX-2 y/o radioterapia en el mismo día. Finalmente, la "terapia alternada" se refiere a la administración de radioterapia en los días en los cuales la quimioterapia y/o los inhibidores de MMP y/o los inhibidores de COX-2 podrían haber sido administrados si se 20 dieran solos. Se reporta que los cánceres pulmonares de células no pequeñas, avanzados, no responden favorablemente a la quimioterapia con agente único y las terapias útiles para los cánceres inoperables avanzados han estado limitadas.
(Journal of Clinical Oncology, volumen 10, páginas 829-838 (1992) ) . fl La Patente Japonesa Kokai 5-163293 se refiere a los mismos antibióticos específicos de los macrólidos de 5 anillo de 16 miembros como un portador de administración de fármaco capaz de transportar fármacos anticancerosos tipo antoraciclina hacia los pulmones para el tratamiento de los cánceres pulmonares. No obstante, los antibióticos macrólidos especificados en la presente son descritos ft 10 únicamente como un portador de fármaco, y no existe referencia al uso terapéutico de los macrólidos contra los cánceres pulmonares de células no pequeñas. WO 93/18,652 se refiere a la efectividad de los macrólidos de anillo de 6 miembros específicos tales como 15 bafilomicina, etc. en el tratamiento de cánceres de pulmón de células no pequeñas, pero estos no han sido todavía clínicamente practicables, jf Pharmacology, volumen 41, páginas 177-183 (1990) describe que un uso a largo plazo de la eritromicina 20 incrementa las producciones de las interleucinas 1, 2 y 4, todas las cuales contribuyen a las respuestas inmunes del huésped, pero no existe referencia al efecto de este fármaco sobre los cánceres pulmonares de células no pequeñas .
Teratogénesis, Carcinogénesis y Mutagénesis, volumen 10, páginas 477-501 (1990) describe que algunos de Bf los fármacos antimicrobianos pueden ser utilizados como un agente anticanceroso, pero no se refiere a su aplicación a 5 los cánceres pulmonares de células no pequeñas. Además, se sabe que las interleucinas tienen un efecto antitumoral, pero no se ha reportado que sean efectivas contra cánceres de pulmón de células no pequeñas. Cualesquiera macrólidos de anillo de 14 o de 15 P 10 miembros no han sido reportados como efectivos contra los cánceres pulmonares de células no pequeñas. No obstante, varios agentes quimioterapéuticos han sido mostrados como eficaces contra NSCLC. Los agentes quimioterapéuticos preferidos que pueden ser utilizados en 15 la presente invención contra NSCLC incluyen etopósido, carboplatino, metrotexato, 5-Fluororacilo, epirrubicina, doxorrubicina, taxol, inhibidor de la actividad mitótica jf normal; y ciclofosfamida. Los agentes quimioterapéuticos aún más preferidos contra NSCLC incluyen cisplatino, 20 ifosfamida, mitomicina C, epirrubicina, vinblastina, y vindesina . Otros agentes que están bajo investigación para el uso contra NSCLC incluyen: camptotecinas, un inhibidor de topoisomerasa 1; navelbina (vinorrelbina) , un inhibidor 25 del ensamblaje de los microtúbulos; gemcitabina, un análogo de desoxicitidina; fotemustina, un compuesto de nitrosourea; y edatrexato, un antifol. B| Las proporciones de respuesta total y completa para NSCLC han mostrado que se incrementan con el uso de la 5 quimioterapia en combinación, en comparación al tratamiento con agente simple. Haskel CM: Chest . 99: 1325, 1991; Bakowski MT: Cáncer Treat Rev 10:159, 1983; Joss RA: Cáncer Treat Rev 11:205, 1984. Una terapia preferida para un tratamiento de jf 10 NSCLC es una combinación de cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2 en combinación con las siguientes combinaciones de agentes antineoplásicos: 1) itosfamida, cisplatino, etopósido; 2) ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatino; 3) 15 isofamida, carboplatino, etopósido; 4) bleomicina, etopósido, cisplatino; 5) isofamida, mitomicina, cisplatino; 6) cisplatino, vinblastina; 7) cisplatino, vindesina; 8) mitomicina C, vinblastina, cisplatino; 9) mitomicina C, vindesina, cisplatino; 10) isofamida, 20 etopósido; 11) etopósido, cisplatino; 12) isofamida, mitomicina C; 13) fluororacilo, cisplatino, vinblastina; 14) carboplatino, etopósido; o radioterapia. En consecuencia, aparte del concepto convencional de terapia anticancerosa, existe una fuerte necesidad para 25 el desarrollo de terapias practicablemente efectivas para el tratamiento de cánceres pulmonares de células no pequeñas .
• Cáncer Pulmonar de Células Pequeñas 5 Aproximadamente 15 a 20 por ciento de todos los casos de cáncer pulmonar reportados mundialmente es el cáncer pulmonar de células pequeñas (SCLC) . Ihde DC: Cáncer 54:2722, 1984. Actualmente, el tratamiento de SCLC incorpora la terapia multimodal, incluyendo quimioterapia, jf 10 radioterapia y cirugía. Las proporciones de respuesta de SCLC localizado o diseminado permanecen altas para la quimioterapia sistémica, no obstante, la persistencia del tumor primario y la persistencia del tumor en los nodulos linfáticos asociados ha conducido a la integración de 15 varias modalidades terapéuticas en el tratamiento de SCLC. Una terapia preferida para el tratamiento de cáncer pulmonar es una combinación de cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2 en combinación con los siguientes 20 agentes antineoplásicos: vincristina, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, epirrubicina (alta dosis) , etopósido (VP-16) I.V., etopósido (VP-16) oral, isofamida, tenipósido (VM-26) , y doxorrubicina. Otros agentes quimioterapéuticos de agentes simples preferidos que pueden 25 ser utilizados en la presente invención incluyen BCNU (carmustina) , vindesina, hexametilmelamina (altretamina) , metotrexato, mostaza de nitrógeno, y CCNU (lomustina) . B Otros agentes quimioterapéuticos bajo investigación que han mostrado actividad contra SCLC incluyen iroplatino, 5 gemcitabina, lonidamina, y taxol. Los agentes quimioterapéuticos de agente simple que no han mostrado actividad contra SCLC incluyen mitoguazona, mitomicina C, aclarrubicina, diazicuona, bisantreno, citarabina, idarrubicina, mitomxantrona, vinblastina, PCNU y P| 10 esorrubicina. Los pobres resultados aportados a partir de la quimioterapia como agente simple han conducido al uso de quimioterapia en combinación. Una terapia preferida para el tratamiento de 15 NSCLC es una combinación de cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2 en combinación con las siguientes combinaciones de agentes antíneoplásicos : 1) etopósido (VP-16) , cisplatino; 2) ciclofosfamida, adriamicina [(doxorrubicina), 20 vincristina, etopósido (VP-16)]; 3) ciclofosfamida, adrianmicina (doxorrubicina), vincristina; 4) etopósido (VP-16) , ifosfamida, cisplatino; 5) etopósido (VP-16) , carboplatino; 6) cisplatino, vincristina (Oncovin) , doxorrubicina, etopósido.
Además, la radioterapia en conjunto con las combinaciones preferidas de los inhibidores COX-2 y los B inhibidores de MMP y la quimioterapia sistémica se contempla que es efectiva al incrementar la proporción de 5 respuesta para los pacientes con SCLC. El régimen de dosis típico para la radioterapia está en el intervalo de 40 a 55 Gy, en 15 a 30 fracciones, 3 a 7 veces por semana. El volumen de tejido que va a ser irradiado es determinado por varios factores y en general los nudos del hilum y ß 10 subcarniales, los nudos mediastinales bilaterales hasta la entrada tarásica, son tratados, así como el tumor primario hasta 1.5 a 2.0 cm. de los márgenes.
Ejemplo 2 15 Cáncer Colorrectal La supervivencia del cáncer correctal de la etapa y el grado del tumor, por ejemplo los adenomas precursores 20 para el adenocarcinoma metastático. En general, el cáncer colorrectal puede ser tratado mediante eliminación quirúrgica del tumor, pero las tasas de supervivencia completa permanecen entre 45 y 60%. La tasas de proporciones de morbididad de extirpación colónica son 25 claramente bajas y están en general asociadas con la anastomosis y no al grado de eliminación del tumor y del tejido local. En pacientes con un alto riesgo de jf reocurrencia, no obstante, la quimioterapia ha sido incorporada en el régimen de tratamiento con el fin de 5 mejorar las proporciones de supervivencia. La metástasis tumoral antes de la cirugía se cree en general que es la causa de la falla de la intervención quirúrgica y hasta un año de quimioterapia es requerida para tratar a las células tumorales no extirpadas. Ya que f 10 la severa toxicidad está asociada con los agentes quimioterapeúticos, únicamente los pacientes con alto riesgo de recurrencia son colocados en quimioterapia después de la cirugía. De este modo, la incorporación de un agente antiangiogénesis en el manejo del cáncer 15 colorrectal jugará un papel importante en el tratamiento del cáncer colorrectal y conducirá a proporciones de supervivencia completa mejoradas para pacientes diagnosticados con cáncer colorrectal. Una terapia en combinación preferida para el 20 tratamiento de cáncer colorrectal es la cirugía, seguida por un régimen de uno o más agentes quimioterapeúticos y un inhibidr de MMP y un inhibidor de COX-2, administrados cíclicamente en un periodo de tiempo de un año. Una terapia en combinación más preferida para el tratamiento de 25 cáncer colorrectal, es un régimen de uno o más inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2, seguido por la eliminación quirúrgica del tumor desde el colon o el recto y luego j seguido por un régimen de uno o más agentes quimioterapeúticos y uno o más agentes antiangiogénicos, 5 administrados cíclicamente en un periodo de tiempo de un año. Una terapia aún más preferida para el taratamiento de cáncer de colon es una combinación de cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2 | 10 Una terapia más preferida para el tratamiento de cáncer de colon es una combinación de cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2 en combinación con los siguientes agentes antineoplásicos: fluorouracilo, y levamisol . 15 Preferentemente, el fluorouracilo y el levamisol son utilizados en combinación.
Ejemplo 3 • 20 Cáncer de Mama Hoy en día, entre las mujeres en Estados Unidos, el cáncer de mama sigue siendo el cáncer más frecuentemente diagnosticado. Una de 8 mujeres en los Estado Unidos están 25 en riesgo de desarrollar cáncer de mama en su vida. La edad, la historia familiar, la dieta y los factores genéticos han sido identificados como factores de riesgo jf para el cáncer de mama. El cáncer de mama es la segunda causa principal de muerte entre las mujeres. 5 Son conocidos en la técnica diferentes agentes quimioterapeúticos para el tratamiento del cáncer de mama. Los agentes ciquitóxicos utilizados para tratar el cáncer de mama incluyen doxorrubicina, ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, mitomicina C, mitoxantrona, f 10 taxol, y epirrubicina. CÁNCER SURVEYS, Breast Cáncer volumen 18, Cold Spring Harbor Laboratorio Press, 1993. En el tratamiento del cáncer de mama no inflamatorio, localmente avanzado, los inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2 pueden ser utilizados para tratar 15 la enfermedad en combinación con otros inhibidores de COX- 2, otros inhibidores de MMP, agentes antangiogénicos, o en combinación con cirugía, radioterapia o con agentes quimioterapeúticos. Las combinaciones preferidas de agentes quimioterapeúticos, radioterapia y cirugía que 20 pueden ser utilizadas en combinación con la presente invención incluyen, pero no están limitadas a las siguientes combinaciones: 1) doxorrubicina, vincristina, mastectomía radical; 2) doxorrubicina, vincristina, radioterapia; 3) ciclofosfamida, doxorrubicina, 5- 25 fluorouracilo, vincristina, prednisona, mastectomía; 4) ciclofosfamida, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, vincristina, prednisona, radioterapia; 5) ciclofosfamida, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, premarin, tamoxifeno, radioterapia para respuesta patológica completa; 6) 5 ciclofosfamida, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, premarin, tamoxifeno, mastectomía, radioterapia para la respuesta parcial patológica; 7) mastectomía radioterapia, levamisol; 8) mastectomía, radioterapia; 9) mastectomía, vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida, levamisol; 10) mastectomía, P| 10 vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida; 11) mastectomía, ciclofosfamida, doxorrubicina, 5- fluorouracilo, tamoxifeno, halotestina, radioterapia; 12) mastectomía, ciclofosfamida, doxorrubicina, 5- fluorouracilo, tamoxifeno, halotestina. 15 En el tratamiento del cáncer de mama inflamatorio, localmente avanzado, los inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2 pueden ser utilizados para tratar la enfermedad en combinación con otros inhibidores de MMP • y/o inhibidores de COX-2, agentes antangiogénicos, o en 20 combinación con cirugía, radioterapia o con agentes quimioterapeúticos . Las combinaciones preferidas de agentes quimioterapeúticos, radioterapia y cirugía que pueden ser utilizadas en combinación con la presente invención 25 incluyen, pero no están limitadas a las siguientes combinaciones: 1) ciclofosfamida, doxorrubicina, 5- fluorouracilo, radioterapia; 2) ciclofosfamida, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, mastectomía, radioterapia; 3) 5-fluorouracilo,- doxorrubicina, ciclofosfamida, 5 vincristina, prednisona, mastectomía, radioterapia; 4) 5- fluorouracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, mastectomía, radioterapia; 5) ciclofosfamida, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, vincristina, radioterapia; 6) ciclofosfamida, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, P| 10 vincristina, mastectomía, radioterapia; 7) doxorrubicina, vincristina, metotrexato, radioterapia, seguidos por vincristina, ciclofosfamida, 5-fluorouracilo; 8) doxorrubicina, vincristina, ciclofosfamida, metotrexato, 5- fluorouracilo, radioterapia, seguido por vincristina, 15 ciclofosfamida, 5-fluorouracilo; 9) cirugía, seguido por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, prednisona, tamoxifeno, seguido por radioterapia seguido por fk ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, predinsona, tamoxifeno, doxorrubicina, vincristina, tamoxifeno; 10) 20 cirugía seguida por ciclofosfamida, metotrexato, 5- fluorouracilo, seguido por radioterapia, seguido por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, predinsona, tamoxifeno, tamoxifeno, doxorrubicina, vincristina, tamoxifeno; 11) cirugía, seguido por ciclofosfamida, 25 metotrexato, 5-fluorouracilo, predinsona, tamoxifeno, seguido por radioterapia, seguido por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, doxorrubicina, vincristina, tamoxifeno; 12) cirugía, seguido por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, seguido por radioterapia, 5 seguido por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, predinsona, tamoxifeno, doxorrubicina, vincristina; 13) cirugía, seguido por ciclofosfamida, metotrexato, 5- fluorouracilo, predinsona, tamoxifeno. seguido por radioterapia, seguido por ciclofosfamida, metotrexato, 5-jf 10 fluorouracilo, predinsona, tamoxifeno, doxorrubicina, vincristina, tamoxifeno; 14) cirugía, seguido por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, seguido por radioterapia, seguido por ciclofosfamida, metotrexato, 5- fluorouracilo, predinsona, tamoxifeno, doxorrubicina, 15 vincristina; 15) cirugía, seguido por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, predinsona, tamoxifeno, seguido por radioterapia, seguido por ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, doxorrubicina, vincristina; • 16) 5-fluorouracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida, seguido 20 por mastectomía, seguido por 5-fluorouracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida, seguido por radioterapia. En el tratamiento de cáncer de mama metastático, los inhibidores de MMP y/o los inhibidores de COX-2 pueden ser utilizados para tatar la enfermedad en combinación con 25 otros inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2, agentes antiangiogénicos, o en combinación con cirugía, radioterapia o con agentes quimioterapeúticos. Las combinaciones preferidas de agentes quimioterapeúticos que pueden ser utilizadas en combinación con los inhibidores de 5 la antiogénesis de la presente invención incluyen, pero no están limitadas a las siguientes combinaciones: 1) ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo; 2) ciclofosfamida, adriamicina, 5-fluorouracilo; 3) ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo, vincristina, f 10 prednisona; 4) adriamicina, vincristina; 5) tiotepa, adriamicina, vinblastina; 6) mitomicina, vinblastina; 7) cisplatino, etopósido.
Ejemplo 4 15 Cáncer de Próstata áf El cáncer de próstata es ahora la forma principal de cáncer entre los varones y la causa más frecuente de 20 cáncer de muerte en varones. Se estima que más de 165.000 nuevos casos de cáncer de próstata fueron diagnosticados en 1993, y más de 35,000 hombres murieron de cáncer de próstata en este año. Además, la incidencia de cáncer de próstata se ha incrementado en un 50% desde 1981, y la 25 mortalidad por ésta enfermedad ha seguido incrementándose.
Previamente, la mayoría de los varones morían de otra enfermedad o enfermedades antes de morir de su propio cáncer de próstata. Se enfrenta ahora la morbididad creciente por el cáncer de próstata ya que los varones viven más tiempo pero no tienen la oportunidad de progresar. Las terapias actuales para el cáncer de próstata se enfocan exclusivamente a reducir los niveles de dihidrotestosterona para disminuir o prevenir el cáncer de próstata. Además del uso del examen rectal digital y la ultrasonografía transrectal, la concentración del antígeno específico de la próstata (PSA) es frecuentemente utilizada en el diagnóstico del cáncer de próstata. Una terapia preferida para el tratamiento de cáncer de próstata es una combinación de cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2. La patente de los Estados Unidos No. 4,472,382 describe el tratamiento de hiperplasia prostática benigna (BPH) con un antiandrógeno y ciertos peptidos que actúan como agonistas de LH-RH. La Patente de los Estados Unidos No. 4,596,797 describe los inhibidores de aromatasa con un método de profilaxis y/o tratamiento de hiperplasia próstatica.
La Patente de los Estados Unidos No. 4,760,053 describe un tratamiento de ciertos cánceres, que combinan f una molécula de LHRH con un antiandrógeno y/o un antiestrógeno y/o al menos un inhibidor de la biosíntesis 5 de esteroide sexual. La Patente de los Estados Unidos No. 4,775,660 describe un método del tratamiento del cáncer de mama con una terapia en combinación que puede incluir prevención quirúrgica o química de secreciones de ovario y fl 10 administración de un antiandrógeno y un antiestrógeno. La Patente de los Estados Unidos No. 4,659,695 describe un método del tratamiento de cáncer de próstata en animales masculinos susceptibles, incluyendo humanos cuyas secreciones hormonales testiculares están bloqueadas por 15 medios quirúrgicos o químicos, por ejemplo, mediante el uso de un agonista de LHRH, que comprende la dministración de antiandrógeno, por ejemplo de una flutamida, en asociación con al menos un inhibidor de la biosíntesis de esteroide • sexual, por ejemplo aminoglutamida y/o ketoconazol. 20 Antígeno Específico de la Próstata Un marcador de cáncer de próstata bien conocido es el Antígeno Específico de Próstata (PSA) . PSA es una 25 proteína producida por las células de la próstata y está frecuentemente presente a niveles elevados en la sangre de varones que tienen cáncer de próstata. Se ha mostrado que B PSA correlaciona con la carga general, sirve como un indicador del involucramiento metastático, y proporciona un 5 parámetro para seguir la respuesta a la cirugía, a la irradiación, y a la terapia con reemplazo de andrógeno en los pacientes con cáncer de próstata. Se debe notar que el Antígeno Específico de Próstata (PSA) es una proteína completamente diferente de Antígeno Membranal Específico de fl) 10 la Próstata (PSMA) . Las dos proteínas tienen diferentes estructuras y funciones y no deben ser confudidas debido a su nomenclatura similar.
Antígeno Membranal Específico de la Próstata (PSMA) 15 En 1993, la clonación molecular de un antígeno memebranal específico de la próstata (PSMA) se reportó como fk un potencial marcador de carcinoma de próstata y se lanzó la hipótesis de que sirve como un objetivo para la 20 finalidad de formación de imagen y tratamiento citotóxico para el cáncer de próstata. Los anticuerpos contra PSMA han sido descritos y examinados clínicamente para el diagnóstico y tratamiento de cáncer de próstata. En particular, los anticuerpos PSMA marcados con Indio-111 han 25 sido descritos y examinados para el diagnóstico de cáncer de próstata y los anticuerpos PSMA marcados con Itrio han sido descritos y examinados para el tratamiento de cáncer de próstata.
Ejemplo 5 Cáncer de Vej iga La clasificación de cáncer de vejiga se divide en | 10 tres clases principales: 1) la enfermedad superficial, 2) la enfermedad invasora de músculos, y 3) la enfermedad metastática. Actualmente, la resección transuretral (TUR) , o resección segmental, la primera terapia en línea del cáncer 15 de vejiga superficial, por ejemplo, la enfermedad confinada a la mucosa de la lámina propria. No obstante, las terapias intravesicales son necesarias, por ejemplo, para k el tratamiento de tumores de alto grado, carcinoma in situ, resecciones incompletas, recurrencias, y papailar 20 multifocal. Las proporciones de recurrencia están en el intervalo de 30 a 80%, dependiendo de la etapa del cáncer. Las terapias que son actualmente utilizadas como terapias intravesicales incluyen quimioterapia, inmunoterapia, bacilo de Calmette-Guerin (BCG) y terapia 25 fotodinámica. El principal objetivo de la terapia intravesical es doble: prevenir la recurrencia en pacientes con alto riesgo y tratar la enfermedad que no puede ser resectada. El uso de terapias intravesicales debe ser balanceado con sus efectos colaterales potencialmente tóxicos. Además, BCG requiere un sistema inmune no deteriorado para inducir un efecto antitumoral. Los agentes quimioterapéuticos que se sabe son inactivos contra el cáncer de vejiga superficial incluye cisplatino, actinomicina D, 5-fluorouracilo, bleomicina, y metotrexato.de ciclofosfamida. En el tratamiento del cáncer de vejiga superficial, los inhibidores de MMP y/o inhibidores de C0X-2 pueden ser utilizados para tratar la enfermedad en combinación con otros inhibidores de MMP y/o inhibidores de C0X-2, agentes antiangiogénicos, o en combinación con cirugía (TUR), quimioterapia y terapias intravesicales. Una terapia preferida para el tratamiento del cáncer de vejiga superfical es una combinación de cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2 en combinación con : tiotepa (30 a 60 mg/día) , mitomicina C (20 a 60 mg/día) y doxorrubicina (20 a 80 mg/día) . Un agente inmunoterapéutico intravesicular preferido que puede ser utilizado en la presente invención es BCG. Un intervalo de dosis diaria preferido es de 60 a 120 mg, dependiendo de la sepa del organismo de la tuberculosis vivo, atenuado, utilizado. f| Un agente terapéutico fotodinámico preferido que puede ser utilizado con la presente invención es Fotofrin 5 I, un agente fotosensitizador, administrado intravenosamente . Éste es recogido por los receptores de lipoproteína de baja densidad de las células tumorales y es activado por exposición a luz visible. Además, la activación con láser de neodimio YAG genera grandes 10 cantidades de radicales libres citotóxicos y oxígeno singulete . En el tratamiento del cáncer de vejiga invasor del núcleo, los inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2 que pueden ser utilizados para atacar la enfermedad en 15 combinación con otros inhbibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2, agentes antiangiogénicos, o en combinación con cirugía (TUR), quimioterapia intravesical, radioterapia, y cistectomía radical con disección de los nodulos linfáticos • pélvicos . 20 Una dosis de radiación preferida para el tratamiento del cáncer de vejiga es entre 5,000 a 7,000 cGY en fracciones de 180 a 200 cGY al tumor. Además, la dosis total de 3,500 a 4,700 cGY es administrada a la vejiga normal y a los contenidos pélvicos en una técnica de cuatro 25 campos. La radioterapia debe ser considerada únicamente si el paciente no es un candidato a la cirugía, pero puede ser considerado como terapia preoperatoria. Una combinación preferida de cirugía y agentes quimioterapéuticos que pueden ser utilizados en combinación 5 con los inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2 de la presente invención es la cistectomía en conjunto con cinco ciclos de cisplatino (70 a 100 mg/m (cuadrado) ) ; doxorrubicina (50 a 60 mg/m (cuadrado) ) ; y ciclofosfamida (500 a 600 mg/m(cuadrado) ) . jf 10 Una terapia más preferida para el tratamiento del cáncer de vejiga superficial es una combinación de cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de MMP y/o inhibidores COX-2. Una combinación aún más preferida para el 15 tratamiento de cáncer de vejiga superficial es una combinación de cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2 en (f¡ combinación con las siguientes combinaciones de agentes antineoplásicos: 1) cisplatino, doxorrubicina, 20 ciclofosfamida; y 2) cisplatino, 5-fluorouracilo. Una combinación aún más preferida de los agentes quimioterapeúticos que pueden ser utilizados en combinación con la terapia por radiación y los inhibidores de MMP y/o los inhibidores de COX-2 es una combinación de cisplatino, 25 metotrexato, vinblastina.
Actualmente no existe terapia curativa para el cáncer de vejiga metastático. La presente invención contempla un tratamiento efectivo del cáncer de vejiga que conduce a inhibición o regresión mejorada del tumor, en 5 comparación a las terapias actuales. En el tratamiento del cáncer de vejiga metastático, los inhibidores de MMP y/o los inhibidores de COX-2 pueden ser utilizados para tratar la enfermedad en combinación con otros inhibidores de MMP y/o inhibidores de f) 10 COX-2, agentes antiangiogénicos, o en combinación con cirugía, terapia por radiación o con agentes quimioterapeúticos . Una terapia preferida para el tratamiento de cáncer de vejiga metastático es una combinación de 15 cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2. Una combinación más preferida para el tratamiento jf del cáncer de vejiga metastático es una combinación de cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más 20 inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2, en combinación con las siguientes combinaciones de agentes antineoplásicos: 1) cisplatino y metrotexato; 2) doxorrubicina, vinblastina, ciclofosfamida y 5- fluorouracilo; 3) vinblastina, doxorrubicina, cisplatino, 25 metotexatro; 4) vinblastina, cisplatino, metotrexato; 5) ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatino; 6) 5- fluorouracilo, cisplatino.
• Ejemplo 6 5 Cáncer de Páncreas Aproximadamente un 2% de los nuevos diagnósticos de casos de cáncer en Estados Unidos son cáncer (B 10 pancreático. El cáncer pancreático es en general clasificado en dos tipos clínicos: 1) adenocarcinoma (metastático y no metastático) , y 2) neoplasma quístico (cistadenomas cerosos, neoplasmas quísticos mucinosos, neoplasmas quísticos papilares, 15 systadenocarcinoma de células acinares, coriocarcinoma quístico, teratomas quísticos, neoplasmas angiomatosos) . Las combinaciones preferidas de terapia para el flk tratamiento de adenocarcinoma no metastático que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen el uso de 20 inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2, junto con la descompresión del tracto biliar preoperatorio (pacientes que presentan ictericia obstructiva) ; resección quirúrgica, incluyendo resección estándar, resección extendida o radial y pancreatectomía distal (tumores de cuerpo y cola) ; 25 radiación adyuvante; y quimioterapia.
Para el tratamiento del adenocarcinoma metastático, una terapia en combinación preferida consiste B de un inhibidor de la antiogénesis de la presente invención, en combinación con el tratamiento continuo de 5- 5 fluorouracilo, seguido por la terapia semanal con cisplatino. Una terapia en combinación más preferida para el tratamiento de los neoplasmas quísticos es el uso de los inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2 junto con la • 10 resección.
Ejemplo 7 Cáncer de Ovario 15 El carcinoma epitelial celómico representa aproximadamente 90% de los casos de cáncer de ovario. Una fk terapia preferida para el tratamiento de cáncer de ovario es una combinación en cantidades terapéuticamente efectivas 20 de uno o más inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2. Los agentes simples preferidos que pueden ser utilizados en combinación con un agente antiangiogénesis incluyen, pero no están limitados a : agentes alquilantes, ifosfamida, cisplatino, carboplatino, taxol, doxorrubicina, 25 5-fluorouracilo, metotrexato, mitomicina, hexametilmelamina, progestina, antiestrógenos, prednimustina, dihidroxybusulfan, galactitol, interferon f| alfa, interferon gama. Las combinaciones preferidas para el tratamiento 5 del carcinoma epitelial celómico es una combinación de cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2 en combinación con las siguientes combinaciones de agentes neoplásicos: 1) cisplatino, doxorrubicina, ciclofosfamida; 2) 10 hexametilmelamina, ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatino; 3) ciclofosfamida, hexametilmelamina, 5- fluorouracilo, cisplatino; 4) melfalan, hexametilmelamina, ciclofosfamida; 5) melfalan, doxorrubicina, ciclofosfamida; 6) ciclofosfamida, cisplatino, carboplatino; 7) 15 ciclofosfamida, doxorrubicina, hexametilmelamina, cisplatino; 8) ciclofosfamida, doxorrubicina, hexametilmelamina, carboplatino; 9) ciclofosfamida, fl cisplatino; 10) hexametilmelamina, doxorrubicina, carboplatino; 11) ciclofosfamida, hexametilmelamina, 20 doxorrubicina, cisplatino; 12) carboplatino, ciclofosfamida; 13) cisplatino, ciclofosfamida. El cáncer de ovario de células germinales representa aproximadamente 5% de los casos de ovario. Los carcinomas de ovarios de células germinales que están 25 clasificados en dos grupos principales: 1) disgerminoma y nondisgerminoma. El nondisgerminoma está además clasificado en teratoma, tumor del seno endodérmico, P carcinoma embrionario, cloricarcinoma, poliembrioma, y tumores de células mixtas. 5 Una terapia preferida para el tratamiento del carcinoma de células germinales es una combinación de cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más inhibidores de MMP y/o ihnibidores de COX-2. Una terapia más preferida para el tratamiento del P| 10 carcinoma de células germinales es una combinación de cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2 en combinación con las siguientes combinaciones de agentes antineoplásicos: 1) vincristina, actinomicina D, 15 ciclofosfamida; 2) bleomicina, etopósido, cisplatino; 3) vinblastina, bleomicina, cisplatino. El cáncer del tubo falopiano es el tipo menos f común de cáncer de ovario, representando aproximadamente 400 nuevos casos de cáncer de ovario en los Estados Unidos. 20 El adenocarcinoma ceroso papilar representa aproximadamente 90% de todas las malignidades del tubo ovárico. Una terapia preferida para el tratamiento del cáncer del tubo falopiano es una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de MMP y/o inhibidores de 25 COX-2.
Una terapia más preferidad para el tratamiento del cáncer del tubo falopiano es una combinación de cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2, en combinación con las siguientes combinaciones de agentes antioneoplásicos : agentes alquilantes, ifosfamida, cisplatino, carboplatino, taxol, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, metotrexato, mitomicina, hexametilmelamina, progestina, antiestrógenos, prednimustina, dihidroxibusulfan, galactitol, interferon alfa, e interferon gama. Una terapia aún más preferida para el tratamiento del cáncer del tubo falopiano es una combinación de las cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2, en combinación con los siguientes agentes antineoplásicos: 1) cisplatino, doxorrubicina, ciclofosfamida; 2) hexametilmelamina, ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatino; 3) ciclofosfamida, hexametilmelamina, 5-fluorouracilo, cisplatino; 4) melfalan, hexametilmelamina, ciclofosfamida; 5) melfalan, doxorrubicina, ciclofosfamida; 6) ciclofosfamida, cisplatino, carboplatino; 7) ciclofosfamida, doxorrubicina, hexametilmelamina, cisplatino; 8) ciclofosfamida, doxorrubicina, hexameti1me1amina, carboplatino; 9) ciclofosfamida, cciissppllaattiinnoo;; 1100)) hexametilmelamina, doxorrubicina, carboplatino; 11) ciclofosfamida, hexametilmelamina, doxorrubicina, cisplatino; 12) carboplatino, jf ciclofosfamida; 13) cisplatino, ciclofosfamida. 5 Ejemplo 8 Cánceres del sitema nervioso central El cáncer de sistema nerviosos central representa jf 10 aproximadamente 2% de los nuevos casos de cáncer en los Estados Unidos. Los neoplasmas intracraneales comunes incluyen glioma, meninigioma, neurinoma, y adenoma. Una terapia preferida para el tratamiento de los cánceres de sistema nerviosos central es una combinación de 15 cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más inhibidores de MMP y/o inhibidores de COX-2. Una terapia preferida para el tratamiento del fl glioma maligno es una combinación de cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más inhibidores de MMP 20 y/o inhibidores de COX-2 en combinación con las siguientes combinaciones de terapias de agentes antineoplásicos: 1) terapia por radiación, BCNU (carmustina) ; 2) terapia por radiación, metil-CCNU (lomustina) ; 3) radioterapia, medol ; 4) radioterapia, procarbazina; 5) radioterapia, BCNU, 25 medrol; 6) radioterapia de hiperfracción, BCNU; 7) radioterapia, misonidazol, BCNU; 8) radioterapia, streptozotocina; 9) radioterapia, BCNU, procarbacina; 10) f radioterapia BCNU, hidroxiurea, procarbazina, VM-26; 11) radioterapia, BCNU, • 5-fluorouracilo; 12) radioterapia, 5 Metil-CCNU, dacarbacina; 13) radioterapia, misonidazol, BCNU; 14) diaciduona; 15) radioterapia, PCNU; 16) procarbacina (matulano) , CCNU, vincristina. Una dosis preferida de radioterapia es aproximadamente 5,500 de aproximadamente 6,000 cGY. Los radiosensibilizadores f 10 incluyen misonidazol, Budr intra-arterial y yododesoxiuridina intravenoso (IUdR) . Se contempla tambiém que puede ser utilizada la radiocirugía en combinación con agentes antiangiogénesis. 15 Ejemplo 9 Los ejemplos adicionales de combinaciones se enlistan en la Tabla No. 22. • 20 Tabla No. 22. Combinaciones de Terapia Inhibidor de Inhibidor de COX-2 MMP Celecoxib Compuesto Ml Celecoxib Compuesto M2 Celecoxib Compuesto M3 Celecoxib Compuesto M4 Celecoxib Compuesto M5 • Celecoxib Compuesto M7 Celecoxib Bay-12-9566 Celecoxib Metastat Celecoxib D-2163 Celecoxib D-1927 Rofecoxib Compuesto Ml Rofecoxib Compuesto M2 • Rofecoxib Compuesto M3 Rofecoxib Compuesto M4 Rofecoxib Compuesto M5 Rofecoxib Compuesto M7 Rofecoxib Marimastat Rofecoxib Bay-12-9566 Rofecoxib AG-3340 Rofecoxib Metastat Rofecoxib D-2163 • Rofecoxib D-1927 JTE-522 Compuesto Ml JTE-522 Compuesto M2 JTE-522 Compuesto M3 JTE-522 Compuesto M4 JTE-522 Compuesto M5 JTE-522 Compuesto M7 JTE-522 Marimastat JTE-522 Bay-12-9566 • JTE-522 AG-3340 JTE-522 Metastat JTE-522 D-2163 JTE-522 D-1927 Otros ejemplos adicionales son listados en la Tabla No. 23 Tabla No. 23, Ejemplos adicionales de terapias en combinación Inhibidor de Inhibidor de Agente Indicación COX-2 MMP Antineoplásico Celecoxib Compuesto Ml Anastrozol mama Celecoxib Compuesto Ml Capecitab a mama Celecoxib Compuesto Ml Docetaxel mama Celecoxib Compuesto Ml Gemcitabina mama, P Páncreas Celecoxib Compuesto Ml Letrozol mama Celecoxib Compuesto Ml Megestrol mama Celecoxib Compuesto Ml Paclitaxel mama Celecoxib Compuesto Ml Tamoxifeno mama Celecoxib Compuesto Ml Toremifeno mama Celecoxib Compuesto Ml Vinorelbina mama, Pulmón Compuesto Ml Topotecan Pulmón • Celecoxib Celecoxib Compuesto Ml Etopósido Pulmón Celecoxib Compuesto Ml Fluorouracilo Colon Celecoxib Compuesto Ml Irinotecan Colon, (CPT-11) Vejiga Celecoxib Compuesto Ml Retinoides Colon Celecoxib Compuesto Ml DFMO Colon • Celecoxib Compuesto Ml Acido Colon ursodesoxicóli- co Celecoxib Compuesto Ml carbonato de Colon calcio Celecoxib Compuesto Ml selenio Colon • Celecoxib Compuesto Ml sulindac- Colon sulfona Celecoxib Compuesto Ml Carboplatino Cerebro Celecoxib Compuesto Ml Acetato de Próstata Goserelina Celecoxib Compuesto Ml Ketoconazol Próstata Celecoxib Compuesto Ml Cisplatino Celecoxib Compuesto M2 Anastrozol mama Celecoxib Compuesto M2 Capecitab a mama Celecoxib Compuesto M2 Docetaxel mama • Celecoxib Compuesto M2 Gemcitabina mama Páncreas Celecoxib Compuesto M2 Letrozol mama Celecoxib Compuesto M2 Megestrol mama Celecoxib Compuesto M2 Paclitaxel mama Celecoxib Compuesto M2 Tamoxifeno mama Celecoxib Compuesto M2 Toremifeno mama • Celecoxib Compuesto M2 Vinorelbina mama Pulmón Celecoxib Compuesto M2 Topotecan Pulmón Celecoxib Compuesto M2 Etoposido Pulmón Celecoxib Compuesto M2 Fluorouracilo Colon Celecoxib Compuesto M2 Irinotecan Colon, (CPT-11) Vejiga Celecoxib Compuesto M2 Retinoides Colon P Celecoxib Compuesto M2 DFMO Colon Celecoxib Compuesto M2 Acido Colon Ursodesoxicóli co Celecoxib Compuesto M2 Carbonato de Colon Calcio Celecoxib Compuesto M2 selenio Colon Celecoxib Compuesto M2 sulindac- Colon sulfona • Celecoxib Compuesto M2 Carboplatino Cerebro Celecoxib Compuesto M2 Acetato de Próstata Goserelina Celecoxib Compuesto M2 Ketoconazol Próstata Celecoxib Compuesto M3 Cisplatino Celecoxib Compuesto M3 Anastrozol mama Celecoxib Compuesto M3 Capecitabina mama Celecoxib Compuesto M3 Docetaxel mama Celecoxib Compuesto M3 Gemcitabina mama, Páncreas Celecoxib Compuesto M3 Letrozol mama Celecoxib Compuesto M3 Megestrol mama Celecoxib Compuesto M3 Paclitaxel mama Celecoxib Compuesto M3 Tamoxifeno mama Celecoxib Compuesto M3 Toremifeno mama • Celecoxib Compuesto M3 Vinorelbina mama, Pulmón Celecoxib Compuesto M3 Topotecan Pulmón Celecoxib Compuesto M3 Etopósido Pulmón Celecoxib Compuesto M3 Fluorouracilo Colon Celecoxib Compuesto M3 Irinotecan Colon, (CPT-11) Vej iga Celecoxib Compuesto M3 Retinoides Colon Celecoxib Compuesto M3 DFMO Colon • Celecoxib Compuesto M3 Acido Colon ursodesoxicóli co Celecoxib Compuesto M3 Carbonato de Colon calcio Celecoxib Compuesto M3 selenio Colon Celecoxib Compuesto M3 sulindac- Colon sulfona Celecoxib Compuesto M3 carboplatino Cerebro Celecoxib Compuesto M3 Acetato de Próstata Goserelina Celecoxib Compuesto M3 ketoconazol Próstata Celecoxib Compuesto M3 cisplatino Celecoxib Compuesto M4 Anastrozol mama w Celecoxib Compuesto M4 Capecitabina mama Celecoxib Compuesto M4 Docetaxel mama, Páncreas Celecoxib Compuesto M4 Gemcitabina mama Celecoxib Compuesto M4 letrozol mama Celecoxib Compuesto M4 megestrol mama Celecoxib Compuesto M4 paclitaxel mama Celecoxib Compuesto M4 tamoxifeno mama Celecoxib Compuesto M4 toremifeno mama , Pulmón Celecoxib Compuesto M4 vinorelbina Pulmón Celecoxib Compuesto M4 topotecan Pulmón Celecoxib Compuesto M4 etopósido Colon Celecoxib Compuesto M4 fluorouracilo Colon, vej iga Celecoxib Compuesto M4 irinotecan Colon (CPT-11) Celecoxib Compuesto M4 retinoides Colon Celecoxib Compuesto M4 DFMO Colon Celecoxib Compuesto M4 Acido Colon ursodesoxicólico Celecoxib Compuesto M4 carbonato de Colon calcio Celecoxib Compuesto M4 selenio Colon Celecoxib Compuesto M4 sulindac- Colon sulfona Celecoxib Compuesto M4 carboplatino cerebro Celecoxib Compuesto M4 acetato de Próstata goserelina Celecoxib Compuesto M4 ketoconazol próstata Celecoxib Compuesto M4 cisplatino Celecoxib Compuesto M5 anastrozol mama Celecoxib Compuesto M5 capecitabina mama Celecoxib Compuesto M5 docetaxel mama, páncreas Celecoxib Compuesto M5 gemcitabina mama Celecoxib Compuesto M5 letrozol mama Celecoxib Compuesto M5 megestrol mama Celecoxib Compuesto M5 paclitaxel mama Celecoxib Compuesto M5 tamoxifeno mama Celecoxib Compuesto M5 toremifeno mama, Pulmón Celecoxib Compuesto M5 vinorelbina Pulmón Celecoxib Compuesto M5 topotecan Pulmón Celecoxib Compuesto M5 etopósido Colon Celecoxib Compuesto M5 fluorouracilo Colon, Vej iga Celecoxib Compuesto M5 irinotecan Colon (CPT-11) Celecoxib Compuesto M5 Retinoides Colon Celecoxib Compuesto M5 DFMO Colon Celecoxib Compuesto M5 Acido Colon ursodesoxicólico Celecoxib Compuesto M5 carbonato de Colon calcio Celecoxib Compuesto M5 selenio Colon Celecoxib Compuesto M5 sulindac- Colon • sulfona Celecoxib Compuesto M5 carboplatino cerebro Celecoxib Compuesto M5 acetato de Próstata goserelina Celecoxib Compuesto M5 ketoconazol Próstata Celecoxib Compuesto M5 cisplatino Celecoxib Compuesto M7 anastrozol mama Celecoxib Compuesto M7 capecitabina mama Celecoxib Compuesto M7 docetaxel mama, Páncreas Celecoxib Compuesto M7 gemcitabina mama Celecoxib Compuesto M7 letrozol mama Celecoxib Compuesto M7 megestrol mama Celecoxib Compuesto M7 paclitaxel mama Celecoxib Compuesto M7 tamoxifeno mama Celecoxib Compuesto M7 toremifeno mama, • Pulmón Celecoxib Compuesto M7 vinorelbina Pulmón Celecoxib Compuesto M7 topotecan Pulmón Celecoxib Compuesto M7 etopósido Colon Celecoxib Compuesto M7 fluorouracilo Colon, Vej iga Celecoxib Compuesto M7 irinotecan Colon (CPT-11) • Celecoxib Compuesto M7 retinoides Colon Celecoxib Compuesto M7 DFMO Colon Celecoxib Compuesto M7 Acido Colon ursodesoxicólico Celecoxib Compuesto M7 carbonato de Colon calcio Celecoxib Compuesto M7 selenio Colon • Celecoxib Compuesto M7 sulindac- Colon sulfona Celecoxib Compuesto M7 carboplatino Cerebro Celecoxib Compuesto M7 Acetato de Próstata Goserelina Celecoxib Compuesto M7 ketoconazol Próstata Celecoxib Compuesto M7 cisplatino Celecoxib Bay-12-9566 anastrozol Colon Celecoxib Bay-12-9566 capecitabina Cerebro Celecoxib Bay-12-9566 docetaxel Próstata Celecoxib Bay-12-9566 gemcitabina Próstata Celecoxib Bay-12-9566 letrozol mama Celecoxib Bay-12-9566 megestrol mama Celecoxib Bay-12-9566 paclitaxel mama Celecoxib Bay--12--9566 tamoxifeno mama Celecoxib Bay--12--9566 toremifeno mama Celecoxib Bay--12--9566 vinorelbina mama , Pulmón Celecoxib Bay--12--9566 topotecan Pulmón Celecoxib Bay--12--9566 etopósido Pulmón Celecoxib Bay--12--9566 fluorouracilo Colon Celecoxib Bay--12--9566 irinotecan Colon, (CPT-11) Vejiga • Celecoxib Bay-•12--9566 retinoides Colon Celecoxib Bay--12--9566 DFMO Colon Celecoxib Bay--12--9566 Acido Colon Ursodesoxicólico Celecoxib Bay-•12--9566 carbonato de Colon calcio Celecoxib Bay-•12--9566 selenio Colon Celecoxib Bay--12--9566 sulindac- Colon sulfona • Celecoxib Bay-•12--9566 carboplatino Cerebro Celecoxib Bay-•12--9566 acetato de Próstata goserelina Celecoxib Bay-•12--9566 ketoconazol Próstata Celecoxib Bay-•12--9566 cisplatino Celecoxib Metastat anastrozol mama Celecoxib Metastat capecitabina mama Celecoxib Metastat docetaxel mama Celecoxib Metastat gemcitabina mama, • Páncreas Celecoxib Metastat letrozol mama Celecoxib Metastat megestrol mama Celecoxib Metastat paclitaxel mama Celecoxib Metastat tamoxifeno mama Celecoxib Metastat toremifeno mama • Celecoxib Metastat vinorelbina mama, Pulmón Celecoxib Metastat topotecan Pulmón Celecoxib Metastat etopósido Pulmón Celecoxib Metastat fluorouracilo Colon Celecoxib Metastat irinotecan Colon, (CPT-11) Vejiga Celecoxib Metastat retinoides Colon Celecoxib Metastat DFMO Colon • Celecoxib Metastat Acido Colon ursodesoxicólico Celecoxib Metastat carbonato de Colon calcio Celecoxib Metastat selenio Colon Celecoxib Metastat sulindac- Colon sulfona Celecoxib Metastat carboplatino Cerebro Celecoxib Metastat acetato de Próstata TBP goserelina Celecoxib Metastat ketoconazol Próstata Celecoxib Metastat cisplatino Celecoxib D-2163 anastrozol mama Celecoxib D-2163 capecitabina mama Celecoxib D-2163 docetaxel mama Celecoxib D-2163 gemcitabina mama, Páncreas Celecoxib D-2163 letrozol mama Celecoxib D-2163 megestrol mama Celecoxib D-2163 paclitaxel mama Celecoxib D-2163 tamoxifeno mama Celecoxib D-2163 toremifeno mama Celecoxib D-2163 vinorelbina mama, Pulmón • Celecoxib D-2163 topotecan Pulmón Celecoxib D-2163 etopósido Pulmón Celecoxib D-2163 fluorouracilo Colon Celecoxib D-2163 irinotecan Colon, (CPT-11) Vejiga Celecoxib D-2163 retinoides Colon Celecoxib D-2163 DFMO Colon Celecoxib D-2163 Acido Colon Ursodesoxicólico • Celecoxib D-2163 carbonato de Colon calcio Celecoxib D-2163 selenio Colon Celecoxib D-2163 sulindac- Colon sulfona Celecoxib D-2163 carboplatino Cerebro Celecoxib D-2163 acetato de Próstata • goserelina Celecoxib D-2163 ketoconazol Próstata Celecoxib D-2163 cisplatino Celecoxib D-1927 anastrozol mama Celecoxib D-1927 capecitabina mama Celecoxib D-1927 docetaxel mama Celecoxib D-1927 gemicitabina mama, Páncreas • Celecoxib D-1927 letrozol mama Celecoxib D-1927 megestrol mama Celecoxib D-1927 paclitaxel mama Celecoxib D-1927 Tamoxifeno mama Celecoxib D-1927 toremifeno mama Celecoxib D-1927 vinorelbina mama, Pulmón Celecoxib D--1927 topotecan Pulmón Celecoxib D--1927 etopósido Pulmón ^ Celecoxib D--1927 fluorouracilo Colon Celecoxib D--1927 irinotecan Colon, (CPT-11) Vejiga Celecoxib D--1927 retinoides Colon Celecoxib D--1927 DFMO Colon Celecoxib D--1927 Acido Colon Ursodesoxicólico • Celecoxib D--1927 carbonato de Colon calcio Celecoxib D--1927 selenio Colon Celecoxib D--1927 sulindac- Colon sulfona Celecoxib D--1927 carboplatino Cerebro Celecoxib D- 1927 acetato de Próstata goserelina • Celecoxib D-•1927 ketocanazol Próstata Celecoxib D- 1927 cisplatino Celecoxib Compuesto Ml anastrozol mama Celecoxib Compuesto Ml capecitabina mama Celecoxib Compuesto Ml docetaxel mama Celecoxib Compuesto Ml gemcitab a mama, Páncreas Celecoxib Compuesto Ml letrozol mama • Celecoxib Compuesto Ml megestrol mama Celecoxib Compuesto Ml paclitaxel mama Celecoxib Compuesto Ml tamoxifeno mama Celecoxib Compuesto Ml toremifeno mama Celecoxib Compuesto Ml vinorelbina mama, Pulmón • Celecoxib Compuesto Ml topotecan Pulmón Celecoxib Compuesto Ml etopósido Pulmón Celecoxib Compuesto Ml fluorouracilo Colon Celecoxib Compuesto Ml irinotecan Colon, (CPT-11) Vej iga Celecoxib Compuesto Ml retinoides Colon Celecoxib Compuesto Ml DFMO Colon Celecoxib Compuesto Ml Acido Colon Ursodesoxicólico • Celecoxib Compuesto Ml carbonato de Colon calcio Celecoxib Compuesto Ml selenio Colon Celecoxib Compuesto Ml sulindac- Colon sulfona Celecoxib Compuesto Ml carboplatino Cerebro Celecoxib Compuesto Ml acetato de Próstata goserelina Celecoxib Compuesto Ml ketoconazol Próstata Celecoxib Compuesto Ml cisplatino Celecoxib Compuesto M2 anastrozol mama Celecoxib Compuesto M2 capecitabina mama Celecoxib Compuesto M2 docetaxel mama Celecoxib Compuesto M2 gemcitabina mama, Páncreas Celecoxib Compuesto M2 letrozol mama Celecoxib Compuesto M2 megestrol mama Celecoxib Compuesto M2 paclitaxel mama Celecoxib Compuesto M2 tamoxifeno mama Celecoxib Compuesto M2 toremifeno mama Celecoxib Compuesto M2 vinorelbina mama, Pulmón Celecoxib Compuesto M2 topotecan Pulmón Celecoxib Compuesto M2 etopósido Pulmón Celecoxib Compuesto M2 fluorouracilo Colon Celecoxib Compuesto M2 irinotecan Colon, (CPT-11) Vejiga Celecoxib Compuesto M2 retinoides Colon Celecoxib Compuesto M2 DFMO Colon Celecoxib Compuesto M2 Acido Colon ursodesoxicólico Celecoxib Compuesto M2 carbonato de Colon calcio Celecoxib Compuesto M2 selenio Colon • Celecoxib Compuesto M2 sulindac- Colon sulfona Celecoxib Compuesto M2 carboplatino Cerebro Celecoxib Compuesto M2 acetato de Próstata goserelina Celecoxib Compuesto M2 ketoconazol Próstata Celecoxib Compuesto M2 cisplatino Celecoxib Compuesto M3 anastrozol mama Celecoxib Compuesto M3 Capecitabina mama Celecoxib Compuesto M3 docetaxel mama Celecoxib Compuesto M3 gemcitabina mama, Páncreas Celecoxib Compuesto M3 letrozol mama Celecoxib Compuesto M3 megestrol mama Celecoxib Compuesto M3 paclitaxel mama • Celecoxib Compuesto M3 tamoxifeno mama Celecoxib Compuesto M3 toremifeno mama Celecoxib Compuesto M3 vinorelbina mama, Pulmón Celecoxib Compuesto M3 topotecan Pulmón Celecoxib Compuesto M3 etopósido Pulmón Celecoxib Compuesto M3 fluorouracilo Colon Celecoxib Compuesto M3 irinotecan Colon, (CPT-11) Vejiga Celecoxib Compuesto M3 • retinoides Colon Celecoxib Compuesto M3 DFMO Colon Celecoxib Compuesto M3 Acido Colon ursodesoxicólico Celecoxib Compuesto M3 carbonato de Colon calcio Celecoxib Compuesto M3 selenio Colon Celecoxib • Compuesto M3 sulindac- Colon sulfona Celecoxib Compuesto M3 carboplatino Cerebro Celecoxib Compuesto M3 acetato de Próstata goserelina Celecoxib Compuesto M3 ketoconazol Próstata Celecoxib Compuesto M3 cisplatino Celecoxib Compuesto M4 anastrazol mama Celecoxib Compuesto M4 P capecitabina mama Celecoxib Compuesto M4 docetaxel mama, Páncreas Celecoxib Compuesto M4 gemcitabina mama Celecoxib Compuesto M4 letrozol mama Celecoxib Compuesto M4 megestrol mama Celecoxib Compuesto M4 paclitaxel mama Celecoxib Compuesto M4 tamoxifeno mama ^^»¡^J«^^¿^^ Celecoxib Compuesto M4 toremifeno mama, Pulmón Celecoxib Compuesto M4 vinorelbina Pulmón • Celecoxib Compuesto M4 topotecan Pulmón Celecoxib Compuesto M4 etopósido Colon Celecoxib Compuesto M4 fluorouracilo Colon, Vej iga Celecoxib Compuesto M4 irinotecan Colon (CPT-11) Celecoxib Compuesto M4 retinoides Colon • Celecoxib Compuesto M4 DFMO Colon Celecoxib Compuesto M4 Acido Colon ursodesoxicólico Celecoxib Compuesto M4 carbonato de Colon calcio Celecoxib Compuesto M4 selenio Colon Celecoxib Compuesto M4 sulindac- Colon sulfona • Celecoxib Compuesto M4 carboplatino Cerebro Celecoxib Compuesto M4 acetato de Próstata goserelina Celecoxib Compuesto M4 ketoconazol Próstata Celecoxib Compuesto M4 cisplatino Celecoxib Compuesto M5 anastrozol mama Celecoxib Compuesto M5 capecitabina mama Celecoxib Compuesto M5 docetaxel mama, Páncreas • Celecoxib Compuesto M5 gemcitabina mama Celecoxib Compuesto M5 letrozol mama Celecoxib Compuesto M5 megestrol mama Celecoxib Compuesto M5 paclitaxel mama Celecoxib Compuesto M5 tamoxifeno mama Celecoxib Compuesto M5 toremifeno mama, Pulmón • Celecoxib Compuesto M5 vinorelbina Pulmón Celecoxib Compuesto M5 topotecan Pulmón Celecoxib Compuesto M5 etopósido Colon Celecoxib Compuesto M5 fluorouracilo Colon, Vejiga Celecoxib Compuesto M5 irinotecan Colon (CPT-11) Celecoxib Compuesto M5 Retinoides Colon • Celecoxib Compuesto M5 DFMO Colon Celecoxib Compuesto M5 Acido Colon ursodesoxicólico Celecoxib Compuesto M5 carbonato de Colon calcio Celecoxib Compuesto M5 selenio Colon Celecoxib Compuesto M5 sulindac- Colon sulfona Celecoxib Compuesto M5 carboplatino Cerebro • Celecoxib Compuesto M5 acetato de Próstata goserelina Celecoxib Compuesto M5 ketoconazol Próstata Celecoxib Compuesto M5 cisplatino Celecoxib Compuesto M7 anastrozol mama Celecoxib Compuesto M7 capecitabina mama Celecoxib Compuesto M7 docetaxel mama, • Páncreas Celecoxib Compuesto M7 gemcitabina mama Celecoxib Compuesto M7 letrozol mama Celecoxib Compuesto M7 megestrol mama Celecoxib Compuesto M7 paclitaxel mama Celecoxib Compuesto M7 tamoxifeno mama Celecoxib Compuesto M7 toremifeno mama, Pulmón • Celecoxib Compuesto M7 vinorelbina Pulmón Celecoxib Compuesto M7 topotecan Pulmón Celecoxib Compuesto M7 etopósido Colon Celecoxib Compuesto M7 fluorouracilo Colon, Vej iga Celecoxib Compuesto M7 irinotecan Colon (CPT-11) Celecoxib Compuesto M7 retinoides Colon Celecoxib Compuesto M7 DFMO Colon Celecoxib Compuesto M7 Acido Colon ursodesoxicólico Celecoxib Compuesto M7 carbonato de Colon calcio Celecoxib Compuesto M7 selenio Colon Celecoxib Compuesto M7 sulindac- Colon sulfona Celecoxib Compuesto M7 carboplatino Cerebro Celecoxib Compuesto M7 acetato de Próstata goserelina Celecoxib Compuesto M7 ketoconazol Próstata Celecoxib Compuesto M7 cisplatino Rofecoxib Bay-12-9566 anastrozol Colon Rofecoxib Bay-12-9566 capecitabina Cerebro Rofecoxib Bay-12-9566 docetaxel Próstata P Rofecoxib Bay-12-9566 gemcitabina Próstata Rofecoxib Bay-12-9566 letrozol mama Rofecoxib Bay-12-9566 megestrol mama Rofecoxib Bay-12-9566 paclitaxel mama Rofecoxib Bay-12-9566 tamoxifeno mama Rofecoxib Bay-12-9566 toremifeno mama Rofecoxib Bay-12-9566 v orelbina mama, Pulmón Rofecoxib Bay-12-9566 topotecan Pulmón • Rofecoxib Bay-12-9566 etopósido Pulmón Rofecoxíb Bay-12-9566 fluorouracilo Colon Rofecoxib Bay-12-9566 irinotecan Colon, (CPT-11) Vej iga Rofecoxib Bay-12-9566 retinoides Colon Rofecoxib Bay-12-9566 DFMO Colon Rofecoxib Bay-12-9566 Acido Colon • ursodesoxicólico Rofecoxib Bay-12-9566 carbonato de Colon calcio Rofecoxib Bay-12-9566 selenio Colon Rofecoxib Bay-12-9566 sulindac- Colon sulfona Rofecoxib Bay-12-9566 carboplatino Cerebro Rofecoxib Bay-12-9566 acetato de Próstata • goserelina Rofecoxib Bay-12-9566 ketoconazol Próstata Rofecoxib Bay-12-9566 cisplatino Rofecoxib Metastat anastrozol mama Rofecoxib Metastat capecitabina mama Rofecoxib Metastat docetaxel mama Rofecoxib Metastat gemcitabina mama, Páncreas Rofecoxib Metastat letrozol mama Rofecoxib Metastat megestrol mama • Rofecoxib Metastat paclitaxel mama Rofecoxib Metastat tamoxifeno mama Rofecoxib Metastat toremifeno mama Rofecoxib Metastat vinorelbina mama, Pulmón Rofecoxib Metastat topotecan Pulmón Rofecoxib Metastat etopósido Pulmón • Rofecoxib Metastat fluorouracilo Colon Rofecoxib Metastat irinotecan Colon, (CPT-11) Vejiga Rofecoxib Metastat retinoides Colon Rofecoxib Metastat DFMO Colon Rofecoxib Metastat Acido Colon ursodesoxicólico Rofecoxib Metastat carbonato de Colon • calcio Rofecoxib Metastat selenio Colon Rofecoxib Metastat sulindac- Colon sulfona Rofecoxib Metastat carboplatino Cerebro Rofecoxib Metastat Acetato de Próstata goserelina Rofecoxib Metastat ketoconazol Próstata Rofecoxib Metastat cisplatino Rofecoxib D-2163 anastrozol mama • Rofecoxib D-2163 capecitabina mama Rofecoxib D-2163 docetaxel mama Rofecoxib D-2163 gemcitabina mama, Páncreas Rofecoxibd D-2163 letrozol mama Rofecoxib D-2163 megestrol mama Rofecoxib D-2163 paclitaxel mama Rofecoxib D-2163 tamoxifeno mama Rofecoxib D-2163 toremifeno mama Rofecoxib D-2163 vinorelbina mama, Pulmón Rofecoxib D-2163 topotecan Pulmón Rofecoxib D-2163 etopósido Pulmón Rofecoxib D-2163 fluorouracilo Colon Rofecoxib D-2163 irinotecan Colon, • (CPT-11) Vej iga Rofecoxib D-2163 retinoides Colon Rofecoxib D-2163 DFMO Colon Rofecoxib D-2163 Acido Colon ursodesoxicólico Rofecoxib D-2163 carbonato de Colon calcio Rofecoxib D-2163 selenio Colon Rofecoxib D-2163 sulindac- Colon sulfona • Rofecoxib D-2163 carboplatino Cerebro Rofecoxib D-2163 acetato de Próstata goserelina Rofecoxib D-2163 ketoconazol Próstata Rofecoxib D-2163 cisplatino Rofecoxib D-1927 anastrozol mama Rofecoxib D-1927 capecitabina mama • Rofecoxib D-1927 docetaxel mama Rofecoxib D-1927 gemcitabina mama, Páncreas Rofecoxib D-1927 letrozol mama Rofecoxib D-1927 megestrol mama Rofecoxib D-1927 paclitaxel mama Rofecoxib D-1927 tamoxifeno mama • Rofecoxib D-1927 toremifeno mama Rofecoxib D-1927 vinorelbina mama, Pulmón Rofecoxib D-1927 topotecan Pulmón Rofecoxib D-1927 etopósido Pulmón Rofecoxib D-1927 fluorouracilo Colon Rofecoxib D--1927 irinotecan Colon, (CPT-11) Vej iga Rofecoxib D--1927 retinoides Colon • Rofecoxib D--1927 DFMO Colon Rofecoxib D--1927 Acido Colon ursodesoxicólíco Rofecoxib D--1927 carbonato de Colon calcio Rofecoxib D--1927 selenio Colon Rofecoxib D--1927 sulindac- Colon sulfona Rofecoxib D--1927 carboplatino Cerebro Rofecoxib D--1927 aceteto de Próstata goserelina Rofecoxib D-•1927 ketoconazol Próstata Rofecoxib D-•1927 cisplatino JTE-522 Compuesto Ml anastrozol mama • JTE-522 Compuesto Ml capecitabina mama JTE-522 Compuesto Ml docetaxel mama JTE-522 Compuesto Ml gemcitabina mama, Páncreas JTE-522 Compuesto Ml letrozol mama JTE-522 Compuesto Ml megestrol mama JTE-522 Compuesto Ml paclitaxel mama JTE--522 Compuesto Ml tamoxifeno mama JTE--522 Compuesto Ml toremifeno mama JTE--522 Compuesto Ml vinorelbina mama, Pulmón JTE--522 Compuesto Ml topotecan Pulmón JTE--522 Compuesto Ml etopósido Pulmón JTE--522 Compuesto Ml fluorouracilo Colon JTE--522 Compuesto Ml irinotecan Colon, (CPT-11) Vejiga JTE--522 Compuesto Ml retinoides Colon JTE--522 Compuesto Ml DFMO Colon JTE--522 Compuesto Ml Acido Colon ursodesoxicólico JTE--522 Compuesto Ml carbonato de Colon calcio JTE--522 Compuesto Ml selenio Colon JTE--522 Compuesto Ml sulindac- Colon sulfona JTE--522 Compuesto Ml carboplatino Cerebro JTE-•522 Compuesto Ml Acetato de Próstata goserelina JTE-•522 Compuesto Ml ketoconazol Próstata JTE-•522 Compuesto Ml cisplatino JTE-•522 Compuesto M2 anastrozol mama JTE- 522 Compuesto M2 capecitabina mama JTE-522 Compuesto M2 docetaxel mama JTE-522 Compuesto M2 gemcitabina mama, Páncreas JTE-522 Compuesto M2 letrozol mama JTE-522 Compuesto M2 megestrol mama JTE-522 Compuesto M2 paclitaxel mama JTE-522 Compuesto M2 tamoxifeno mama JTE-522 Compuesto M2 toremifeno mama JTE-522 Compuesto M2 vinorelbina mama, Pulmón JTE-522 Compuesto M2 topotecan Pulmón JTE-522 Compuesto M2 etopósido Pulmón JTE-522 Compuesto M2 fluorouracilo Colon JTE-522 Compuesto M2 irinotecan Colon, (CPT-11) Vejiga JTE-522 Compuesto M2 retinoides Colon JTE-522 Compuesto M2 DFMO Colon JTE-522 Compuesto M2 Acido Colon ursodesoxicólico JTE-522 Compuesto M2 carbonato de Colon calcio JTE-522 Compuesto M2 selenio Colon JTE-522 Compuesto M2 sulindac- Colon sulfona JTE-522 Compuesto M2 carboplatino Cerebro JTE-522 Compuesto M2 Acetato de Próstata goserelina JTE--522 Compuesto M2 ketoconazol Próstata • JTE--522 Compuesto M2 cisplatino JTE--522 Compuesto M3 anastrozol mama JTE--522 Compuesto M3 capecitabina mama JTE--522 Compuesto M3 docetaxel mama JTE--522 Compuesto M3 gemcitabina mama, Páncreas JTE--522 Compuesto M3 letrozol mama • JTE--522 Compuesto M3 megestrol mama JTE--522 Compuesto M3 paclitaxel mama JTE--522 Compuesto M3 tamoxifeno mama JTE--522 Compuesto M3 teremifeno mama JTE--522 Compuesto M3 vinorelbina mama, Pulmón JTE--522 Compuesto M3 topotecan Pulmón JTE-•522 Compuesto M3 etopósido Pulmón JTE-•522 Compuesto M3 fluorouracilo Colon JTE-•522 Compuesto M3 irinotecan Colon, (CPT-11) Vejiga JTE- 522 Compuesto M3 retinoides Colon JTE- 522 Compuesto M3 DFMO Colon JTE-522 Compuesto M3 Acido Colon ursodesoxicólico JTE--522 Compuesto M3 carbonato de Colon calcio JTE--522 Compuesto M3 selenio Colon • JTE--522 Compuesto M3 sulindac- Colon sulfona JTE--522 Compuesto M3 carboplatino Cerebro JTE--522 Compuesto M3 Acetato de Próstata goserelina JTE--522 Compuesto M3 ketoconazol Próstata JTE--522 Compuesto M3 cisplatino JTE--522 Compuesto M4 anastrozol mama JTE--522 Compuesto M4 capecitabina mama JTE--522 Compuesto M4 docetaxel mama, Páncreas JTE--522 Compuesto M4 gemcitabina mama JTE--522 Compuesto M4 letrozol mama JTE--522 Compuesto M4 megestrol mama JTE--522 Compuesto M4 paclitaxel mama • JTE--522 Compuesto M4 tamoxifeno mama JTE--522 Compuesto M4 toremifeno mama, Pulmón JTE--522 Compuesto M4 vinorelbina Pulmón JTE--522 Compuesto M4 topotecan Pulmón JTE--522 Compuesto M4 etopósido Colon JTE- 522 Compuesto M4 fluorouracilo Colon, Vejiga JTE--522 Compuesto M4 irinotecan Colon (CPT-11) • JTE--522 Compuesto M4 retinoides Colon JTE--522 Compuesto M4 DFMO Colon JTE--522 Compuesto M4 Acido Colon ursodesoxicólico JTE--522 Compuesto M4 carbonato de Colon calcio JTE--522 Compuesto M4 selenio Colon JTE--522 Compuesto M4 sulindac- Colon sulfona JTE--522 Compuesto M4 carboplatino Cerebro JTE--522 Compuesto M4 acetato de Próstata goserelina JTE--522 Compuesto M4 ketoconazol Próstata JTE--522 Compuesto M4 cisplatino JTE--522 Compuesto M5 anastrozol mama • JTE-•522 Compuesto M5 capecitabina mama JTE--522 Compuesto M5 docetaxel mama, Páncreas JTE-•522 Compuesto M5 gemcitabina mama JTE--522 Compuesto M5 letrozol mama JTE-•522 Compuesto M5 megestrol mama JTE- 522 Compuesto M5 paclitaxel mama JTE-522 Compuesto M5 tamoxifeno mama JTE-522 Compuesto toremifeno mama, Pulmón • JTE-522 Compuesto M5 vinorelbina Pulmón JTE-522 Compuesto M5 topotecan Pulmón JTE-522 Compuesto M5 etopósido Colon JTE-522 Compuesto M5 fluorouracilo Colon, Vejiga JTE-522 Compuesto M5 irinotecan Colon (CPT-11) • JTE-522 Compuesto M5 retinoides Colon JTE-522 Compuesto M5 DFMO Colon JTE-522 Compuesto M5 Acido Colon ursodesoxicólico JTE-522 Compuesto M5 carbonato de Colon calcio JTE-522 Compuesto M5 selenio Colon JTE-522 Compuesto M5 sulindac- Colon • sulfona JTE-522 Compuesto M5 carboplatino Cerebro JTE-522 Compuesto M5 Acetato de Próstata goserelina JTE-522 Compuesto M5 ketoconazol Próstata JTE-522 Compuesto M5 cisplatino JTE-522 Compuesto M7 anastrozol mama JTE--522 Compuesto M7 capecitabina mama JTE--522 Compuesto M7 docetaxel mama, Páncreas JTE--522 Compuesto M7 gemcitabina mama JTE--522 Compuesto M7 letrozol mama JTE--522 Compuesto M7 megestrol mama JTE--522 Compuesto M7 paclitaxel mama JTE--522 Compuesto M7 tamoxifeno mama JTE--522 Compuesto M7 toremifeno mama, Pulmón JTE--522 Compuesto M7 vinorelbina Pulmón JTE--522 Compuesto M7 topotecan Pulmón JTE--522 Compuesto M7 etopósido Colon JTE--522 Compuesto M7 fluorouracilo Colon, Vej iga JTE--522 Compuesto M7 irinotecan Colon (CPT-11) JTE--522 Compuesto M7 retínoides Colon JTE-•522 Compuesto M7 DFMO Colon JTE-•522 Compuesto M7 Acido Colon ursodesoxicólico JTE--522 Compuesto M7 carbonato de Colon calcio JTE-•522 Compuesto M7 selenio Colon JTE- 522 Compuesto M7 sulindac- Colon sulfona JTE-522 Compuesto M7 carboplatino Cerebro JTE-522 Compuesto M7 Acetato de Próstata • goserelina JTE-522 Compuesto M7 ketoconazol Próstata JTE-522 Compuesto M7 cisplatino JTE--522 Bay--12--9566 anastrozol Colon JTE--522 Bay--12--9566 capecitabina Cerebro JTE--522 Bay--12--9566 docetaxel Próstata JTE--522 Bay--12--9566 gemcitabina Próstata JTE--522 Bay--12--9566 letrozol mama JTE--522 Bay--12--9566 megestrol mama JTE--522 Bay--12--9566 paclitaxel mama JTE--522 Bay--12--9566 tamoxifeno mama JTE--522 Bay--12--9566 toremifeno mama JTE--522 Bay-•12--9566 vinorelbina mama, Pulmón • JTE--522 Bay- 12--9566 topotecan Pulmón JTE-•522 Bay-•12--9566 etopósido Pulmón JTE--522 Bay- 12--9566 fluorouracilo Colon JTE--522 Bay- 12--9566 irinotecan Colon, (CPT-11) Vej iga JTE-•522 Bay- 12--9566 retinoides Colon JTE- 522 Bay- 12--9566 DFMO Colon «,»afe JTE--522 Bay-12-9566 Acido Colon ursodesoxicólico JTE--522 Bay-12-9566 carbonato de Colon calcio JTE--522 Bay-12-9566 selenio Colon JTE--522 Bay-12-9566 sulindac- Colon sulfona JTE--522 Bay-12-9566 carboplatino Cerebro JTE--522 Bay-12-9566 Acetato de Próstata goserelina JTE--522 Bay-12-9566 ketoconazol Próstata JTE--522 Bay-12-9566 cisplatino JTE--522 Metastat anastrozol mama JTE--522 Metastat capecitabina mama JTE--522 Metastat docetaxel mama JTE--522 Metastat gemcitabina mama, Páncreas JTE--522 Metastat letrozol mama JTE--522 Metastat megestrol mama JTE--522 Metastat paclitaxel mama JTE--522 Metastat tamoxifeno mama JTE--522 Metastat toremifeno mama JTE--522 Metastat vinorelbina mama, Pulmón JTE- 522 Metastat topotecan Pulmón JTE-522 Metastat etopósido Pulmón JTE-522 Metastat fluorouracilo Colon JTE-522 Metastat irinotecan Colon, (CPT-11) Vejiga JTE-522 Metastat retinoides Colon JTE-522 Metastat DFMO Colon JTE-522 Metastat Acido Colon ursodesoxicólico JTE-522 Metastat carbonato de Colon calcio JTE-522 Metastat selenio Colon JTE-522 Metastat sulindac- Colon sulfona JTE-522 Metastat carboplatino Cerebro JTE-522 Metastat Acetato de Próstata goserelina JTE-522 Metastat ketoconazol Próstata JTE-522 Metastat cisplatino JTE-522 D-2163 anastrozol mama JTE-522 D-2163 capecitabína mama JTE-522 D-2163 docetaxel mama JTE-522 D-2163 gemcitabina mama, Páncreas JTE-522 D-2163 letrozol mama JTE-522 D-2163 megestrol mama JTE-522 D-2163 paclitaxel mama JTE-522 D-2163 tamoxifeno mama JTE-522 D-2163 toremifeno mama • JTE-522 D-2163 vinorelbina mama, Pulmón JTE-522 D-2163 topotecan Pulmón JTE-522 D-2163 etopósido Pulmón JTE-522 D-2163 fluorouracilo Colon JTE-522 D-2163 irinotecan Colon, (CPT-11) Vejiga JTE-522 D-2163 retinoides Colon JTE-522 D-2163 DFMO Colon JTE-522 D-2163 Acido Colon ursodesoxicólico JTE-522 D-2163 carbonato de Colon calcio JTE-522 D-2163 selenio Colon JTE-522 D-2163 sulindac-*sulfona Colon • JTE-522 D-2163 carboplatino Cerebro JTE-522 D-2163 Acetato de Próstata goserelina JTE-522 D-2163 ketoconazol Próstata JTE-522 D-2163 cisplatino JTE-522 D-1927 anastrozol mama JTE-522 D-1927 capecitabina mama JTE-522 D-1927 docetaxel mama JTE-522 D-1927 gemcitabina mama, Páncreas • JTE-522 D-1927 letrozol mama JTE-522 D-1927 megestrol mama JTE-522 D-1927 paclitaxel mama JTE-522 D-1927 tamoxifeno mama JTE-522 D-1927 toremifeno mama JTE-522 D-1927 vinorelbina mama, Pulmón • JTE-522 D-1927 topotecan Pulmón JTE-522 D-1927 etopósido Pulmón JTE-522 D-1927 fluorouracilo Colon JTE-522 D-1927 irinotecan Colon, (CPT-11) Vej iga JTE-522 D-1927 retinoides Colon JTE-522 D-1927 DFMO Colon JTE-522 D-1927 Acido Colon f ursodesoxicólico JTE-522 D-1927 carbonato de Colon calcio JTE-522 D-1927 selenio Colon JTE-522 D-1927 sulindac-sulfona Colon JTE-522 D-1927 carboplatino Cerebro JTE-522 D-1927 Acetato de Próstata goserelina JTE-522 D-1927 ketoconazol Próstata JTE-522 D-1927 cisplatino • Ejemplos adicionales de combinaciones se listan en la Tabla No. 24, siguiente.
Tabla No. 24 Ejemplos adicionales de terapias en combinación Inhibidor de Inhibidor de MMP Agente Antineoplásico Indicación COX-2 Celecoxib Compuesto Doxorrubicina y mama Ml Ciclofosfamida Celecoxib Compuesto Ciclofosfamida, mama Ml Doxorrubicina, y Flourouracilo Celecoxib Compuesto Ciclofosfamida, mama • Ml Fluorouracilo y Mitoxantroña, Celecoxib Compuesto Mitoxantrona, mama Ml Fluorouracilo y Leucovorin Celecoxib Compuesto Vinblastina, mama Ml Doxorrubicina, Tiotepa, y Fluoximestrona Celecoxib Compuesto Fluorouracilo mama Ml Celecoxib Compuesto Doxorrubicina, mama Ml Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluorouracilo Celecoxib Compuesto Vinblastina, mama M2 Doxorrubicina, Tiotepa, Fluoximesterona Celecoxib Compuesto Fluorouracilo, Levamisol Colon Ml Celecoxib Compuesto Leucovorin, Fluorouracilo Colon Ml Celecoxib Compuesto Ciclofosfamida, Pulmón Ml Doxorrubicina, Etopósido Celecoxib Compuesto Ciclofosfamida, Pulmón Ml Doxorrubicina, Vincristina Celecoxib Compuesto etopósido, Carboplatino Pulmón Ml Celecoxib Compuesto Etopósido, cisplatino Pulmón Ml Celecoxib Compuesto paclitaxel, carboplatino Pulmón Ml Celecoxib Compuesto gemcitabina, cisplatino Pulmón Ml Celecoxib Compuesto paclitaxel, cisplatino Pulmón Ml Celecoxib Compuesto doxorrubicina y mama M2 ciclofosfamida Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, mama M2 doxorrubicina y fluorouracilo Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, mama M2 fluorouracilo y mitoxantrona Celecoxib Compuesto mitoxantroña, mama M2 fluorouracilo y leucovorin Celecoxib Compuesto vinblastina, mama M2 doxorrubicina, tiotepa, y f1uoximestrona Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, mama M2 metotrexato, fluorouracilo Celecoxib Compuesto doxorrubicina, mama M2 ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo Celecoxib Compuesto vinblastina, mama M2 doxorrubicina, tiotepa, fluoximesterona Celecoxib Compuesto fluorouracilo, levamisol Colon M2 Celecoxib Compuesto leucovorin, fluorouracilo Colon M2 Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M2 doxorrubicina, etopósido Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M2 dexorrubicina, vincristina Celecoxib Compuesto etopósido, carboplatino Pulmón M2 Celecoxib Compuesto etopósido, cisplatino Pulmón M2 Celecoxib Compuesto paclitaxel, carboplatino Pulmón M2 Celecoxib Compuesto gemcitabina, cisplatino Pulmón M2 Celecoxib Compuesto paclitaxel, cisplatino Pulmón M2 Celecoxib Compuesto doxorrubicina y mama M3 ciclofosfamida Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, mama M3 doxorrubicina, y fluorouracilo Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, mama M3 fluorouracilo y mitoxantrona Celecoxib Compuesto mitoxantroña, mama M3 fluorouracilo y leucovorin Celecoxib Compuesto vinblastina, mama • M3 doxorrubicina, tiotepa y fluoximestrona Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, mama M3 metotrexato, fluorouracilo Celecoxib Compuesto doxorrubicina, mama M3 ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo Celecoxib Compuesto vinblastina, mama M3 doxorrubicina, tiotepa, fluoximesterona Celecoxib Compuesto fluorouracilo, levamisol Colon M3 Celecoxib Compuesto leucovorin, fluorouracilo Colon M3 Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, Pulmón • M3 doxorrubicina, etopósido Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M3 doxorrubicina, vincristina Celecoxib Compuesto etopósido, carboplatino Pulmón M3 Celecoxib Compuesto etopósido, cisplatino Pulmón M3 ¡¡¡¡^^^ Celecoxib Compuesto paclitaxel, carboplatino Pulmón M3 • Celecoxib Compuesto gemcitabina, cisplatino Pulmón M3 Celecoxib Compuesto paclitaxel, cisplatino Pulmón M3 Celecoxib Compuesto doxorrubicina y mama M4 ciclofosfamida Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, mama M4 doxorrubicina, y fluorouracilo Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, mama M4 fluorouracilo y mitoxantroña Celecoxib Compuesto mitoxantroña, mama M4 fluorouracilo y leucovorin Celecoxib Compuesto vinvlastina, mama • M4 doxorrubicina, tíotepa y fluoximestrona Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, mama M4 metotrexato, fluorouracilo Celecoxib Compuesto doxorrubicina, mama M4 ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo Celecoxib Compuesto vinblastina, mama M4 doxorrubicina, tiotepa, fluoximesterona Celecoxib Compuesto fluorouracilo, levamisol Colon M4 Celecoxib Compuesto leucovorin, fluorouracilo Colon M4 Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M4 doxorrubicina, etopósido Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M4 doxorrubicina, vincristina Celecoxib Compuesto etopósido, carboplatino Pulmón M4 Celecoxib Compuesto etopósido, cisplatino Pulmón M4 Celecoxib Compuesto paclitaxel, carboplatino Pulmón M4 Celecoxib Compuesto gemcitabina, cisplatino Pulmón M4 Celecoxib Compuesto paclitaxel, cisplatino Pulmón M4 Celecoxib Compuesto doxorrubicina y mama M5 ciclofosfamida Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, mama M5 doxorrubicina, y fluorouracilo Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, mama M5 fluorouracilo y mitoxantrona Celecoxib Compuesto mitoxantrona, mama M5 fluorouracilo y leucovorin Celecoxib Compuesto vinblastina, mama M5 doxorrubicina, tiotepa y fluoximestrona Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, mama M5 metotrexato, fluorouracilo Celecoxib Compuesto doxurrubicina, mama M5 ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo Celecoxib Compuesto vinblastina, mama M5 doxorrubicina, tiotepa, fluoximesterona Celecoxib Compuesto fluorouracilo, levamisol Colon M5 Celecoxib Compuesto leucovorin, flourouracilo Colon M5 Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M5 doxorrubicina, etopósido Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M5 doxorrubicina, vincristina Celecoxib Compuesto etopósido, carboplatino Pulmón M5 Celecoxib Compuesto etopósido, cisplatino Pulmón M5 Celecoxib Compuesto paclitaxel, carboplatino Pulmón M5 Celecoxib Compuesto gemcitabina, cisplatino Pulmón M5 Celecoxib Compuesto paclitaxel, cisplatino Pulmón M5 Celecoxib Compuesto doxorrubicina y mama M7 ciclofosfamida Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, mama M7 doxorrubicina, y fluorouracilo Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, mama M7 fluorouracilo y mitoxantroña Celecoxib Compuesto mitoxantrona, mama M7 fluorouracilo y leucovorin Celecoxib Compuesto vinblastina, mama M7 doxorrubicina, tiotepa y fluoximestrona Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, mama M7 metotrexato, fluorouracilo Celecoxib Compuesto doxorrubicina, mama M7 ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo Celecoxib Compuesto vinblastina, mama M7 doxorrubicana, tiotepa, fluoximesterona Celecoxib Compuesto fluorouracilo, levamisol Colon M7 Celecoxib Compuesto leucovorin, fluorouracilo Colon M7 Celecoxib Compuesto ciclfosfamida, Pulmón M7 doxorrubicina, etopósido Celecoxib Compuesto ciclofosfamida, Pulmón <^ M7 doxorrubicina, vincristina Celecoxib Compuesto etopósido, carboplatino Pulmón M7 Celecoxib Compuesto etopósido, cisplatino Pulmón M7 Celecoxib Compuesto paclitaxel, carboplatino Pulmón M7 Celecoxib Compuesto gemcitabina, cisplatino Pulmón M7 Celecoxib Compuesto paclitaxel, cisplatino Pulmón M7 Celecoxib Bay- 12- doxorrubicina y mama 9566 ciclofosfamida Celecoxib Bay-12- ciclofosfamida, mama 9566 doxorrubicina y fluorouracilo Celecoxib Bay- 12- ciclofosfamida, mama 9566 fluorouracilo y mitoxantrona Celecoxib Bay- 12- mitoxantrona, mama 9566 fluorouracilo y leucovorin Celecoxib Bay-12- vinblastina, mama 9566 doxorrubicina, tiotepa y fluoroximestrona Celecoxib Bay- 12 ciclofosfamida, mama 9566 metotrexato, fluorouracilo Celecoxib Bay- 12 doxorrubicina, mama 9566 ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo Celecoxib Bay-12- vinblastina, mama 9566 doxorrubicina, tiotepa, fluoximes erona Celecoxib Bay- 12- fluorouracilo, levamisol Colon 9566 Celecoxib Bay- 12- leucovorin, fluorouracilo Colon 9566 Celecoxib Bay-12- ciclofosfamida, Pulmón 9566 doxorrubicina, etopósido Celecoxib Bay- 12- ciclofosfamida, Pulmón 9566 doxorrubicina, vincristina Celecoxib Bay-12- etopósido, carboplatino Pulmón 9566 Celecoxib Bay- 12- etopósido, cisplatino Pulmón 9566 Celecoxib Bay- 12- paclitaxel, carboplatino Pulmón 9566 Celecoxib Bay- 12- gemcitabina, cisplatino Pulmón 9566 Celecoxib Bay-12- paclitaxel, cisplatino Pulmón 9566 Celecoxib Metastat doxorrubicina y mama ciclofosfamida Celecoxib Metastat ciclofosfamida, mama doxorrubicina y fluorouracilo > Celecoxib Metastat ciclofosfamida, mama fluorouracilo y mitoxantrona Celecoxib Metastat mitoxantrona, fluorouracilo mama y leucovorin Celecoxib Metastat vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa, y fluoximestrona Celecoxib Metastat ciclofosfamida, metotrexato, mama fluorouracilo Celecoxib Metastat doxorrubicina, mama ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo Celecoxib Metastat vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa, fluoximesterona Celecoxib Metastat fluorouracilo, levamisol Colon Celecoxib Metastat leucovorin, fluorouracilo Colon Celecoxib Metastat ciclofosfamida, Pulmón doxorrubicina, etopósido Celecoxib Metastat ciclofosfamida, Pulmón doxorrubicina, vincristina Celecoxib Metastat etopósido, carboplatino Pulmón Celecoxib Metastat etopósido, cisplatino Pulmón Celecoxib Metastat paclitaxel, carboplatino Pulmón Celecoxib Metastat gemcitabina, cisplatino Pulmón Celecoxib Metastat paclitaxel, cisplatino Pulmón Celecoxib D-2163 doxorrubicina y mama j ? ciclofosfamida Celecoxib D-2163 ciclofosfamida, mama doxorrubicina y fluorouracilo Celecoxib D-2163 ciclofosfamida, mama fluorouracilo y mitoxantrona Celecoxib D-2163 mitoxantrona, fluorouracilo mama y leucovorin Celecoxib D-2163 vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa y fluoximestrona Celecoxib D-2163 ciclofosfamida, metotrexato, mama fluorouracilo Celecoxib D-2163 doxorrubicina, mama ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo :J Celecoxib D-2163 vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa, fluoximesterona Celecoxib D-2163 fluorouracilo, levamisol Colon Celecoxib D-2163 leucovorin, fluorouracilo Colon Celecoxib D-2163 ciclofosfamida, Pulmón doxorrubicina, etopósido Celecoxib D-2163 ciclofosfamida, Pulmón Í£^? ^^^ß^^j^¡*^¿ doxorrubicina, vincristina Celecoxib D-2163 etopósido, carboplatino Pulmón Celecoxib D-2163 etopósido, cisplatino Pulmón Celecoxib D-2163 paclitaxel, carboplatino Pulmón Celecoxib D-2163 gemcitabina, cisplatino Pulmón Celecoxib D-2163 paclitaxel, cisplatino Pulmón Celecoxib D-1927 doxorrubicina y mama ciclofosfamida Celecoxib D-1927 ciclofosfamida, mama doxorrubicina y fluorouracilo Celecoxib D-1927 ciclofosfamida, mama fluorouracilo y mitoxantrona Celecoxib D-1927 mitoxantrona, fluorouracilo mama y leucovorin Celecoxib D-1927 vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa y fluoximestrona Celecoxib D-1927 ciclofosfamida, metotrexato, mama fluorouracilo Celecoxib D-1927 doxorrubicina, mama ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo Celecoxib D-1927 vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa, fluoximesterona Celecoxib D-1927 fluorouracilo, levamisol Colon Celecoxib D-1927 leucovorin, fluorouracilo Colon Celecoxib D-1927 ciclofosfamida, Pulmón doxorrubicina, etopósido Celecoxib D-1927 ciclofosfamida, Pulmón doxorrubicina, vincristina Celecoxib D-1927 etopósido, carboplatino Pulmón Celecoxib D-1927 etopósido, cisplatino Pulmón Celecoxib D-1927 paclitaxel, carboplatino Pulmón Celecoxib D-1927 gemcitabina, cisplatino Pulmón Celecoxib D-1927 paclitaxel, cisplatino Pulmón Rofecoxib Compuesto doxorrubicina y mama Ml ciclofosfamida Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, mama Ml doxorrubicina y fluorouracilo Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, mama Ml fluorouracilo y mitoxantrona Rofecoxib Compuesto mitoxantrona, fluorouracilo mama Ml y leucovorin Rofecoxib Compuesto Ml vinblastina, mama doxorrubicina, tiotepa y fluoximestrona Rofecoxib Compuesto Ml ciclofosfamida, mama metotrexato, fluorouracilo Rofecoxib Compuesto Ml doxorrubicina, mama ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo Rofecoxib compuesto Ml vinblastinaa, mama doxorrubicina, tiotepa, fluoximesterona Rofecoxib Compuesto Ml fluorouracilo, levamisol Colon Rofecoxib Compuesto Ml leucovorin, Colon fluorouracilo Rofecoxib Compuesto Ml ciclofosfamida, Pulmón doxorrubicina, etopósido Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, Pulmón Ml doxorrubicina, vincristina Rofecoxib Compuesto etopósido, carboplatino Pulmón Ml Rofecoxib Compuesto etopósido, cisplatino Pulmón Ml Rofecoxib Compuesto paclitaxel, carboplatino Pulmón Ml Rofecoxib Compuesto gemcitabina, cisplatino Pulmón Ml Rofecoxib Compuesto paclitaxel, cisplatino Pulmón Ml Rofecoxib Compuesto doxorrubicina y mama M2 ciclofosfamida Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, doxorrubicina mama M2 y fluorouracilo Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, fluorouracilo mama M2 y mitoxantrona Rofecoxib Compuesto mitoxantrona, fluorouracilo y mama M2 leucovorin Rofecoxib Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama M2 tiotepa y fluoximestrona Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, metotrexato, mama M2 fluorouracilo Rofecoxib Compuesto doxorrubicina, mama M2 ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo Rofecoxib Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama M2 tiotepa, fluoximestrona Rofecoxib Compuesto fluorouracilo, levamisol Colon M2 Rofecoxib Compuesto leucovorin, fluorouracilo Colon M2 Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M2 doxorrubicina, etopósido Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M2 doxorrubicina, vincristina Rofecoxib Compuesto etopósido, carboplatino Pulmón M2 Rofecoxib Compuesto etopósido, cisplatino Pulmón M2 Rofecoxib Compuesto paclitaxel, carboplatino Pulmón M2 Rofecoxib Compuesto gemcitabina, cisplatino Pulmón M2 Rofecoxib Compuesto paclitaxel, cisplatino Pulmón M2 Rofecoxib Compuesto doxorrubicina y mama M3 ciclofosfamida Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, doxorrubicina mama M3 y fluorouracilo Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, fluorouracilo mama M3 y mitoxantrona Rofecoxib Compuesto mitoxantrona, fluorouracilo y mama M3 leucovorin Rofecoxib Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama M3 tiotepa y fluoximestrona Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, metotrexato, mama M3 fluorouracilo Rofecoxib Compuesto doxorrubicina, mama M3 ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo Rofecoxib Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama M3 tiotepa, fluoximesterona Rofecoxib Compuesto fluorouracilo, levamisol Colon M3 Rofecoxib Compuesto leucovorin, fluorouracilo Colon M3 Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M3 doxorrubicina, etopósido Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M3 doxorrubicina, vincristina Rofecoxib Compuesto etopósido, carboplatino Pulmón M3 Rofecoxib Compuesto etopósido, cisplatino Pulmón M3 Rofecoxib Compuesto paclitaxel, carboplatino Pulmón M3 Rofecoxib Compuesto gemcitabina, cisplatino Pulmón M3 Rofecoxib Compuesto paclitaxel, cisplatino Pulmón M3 Rofecoxib Compuesto doxorrubicina y mama M4 ciclofosfamida Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, doxorrubicina mama M4 y fluorouracilo Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, fluorouracilo mama M4 y mitoxantrona Rofecoxib Compuesto mitoxantrona, fluorouracilo y mama M4 leucovorin Rofecoxib Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama M4 tiotepa y fluoximestrona Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, etotrexato, mama M4 fluorouracilo Rofecoxib Compuesto doxorrubicina, mama M4 ciclofosfamida, etotrexato, fluorouracilo Rofecoxib Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama M4 tiotepa, fluoximesterona Rofecoxib Compuesto fluorouracilo, levamisol Colon M4 Rofecoxib Compuesto leucovorin, fluorouracilo Colon M4 Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M4 doxorrubicina, etopósido Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M4 doxorrubicina, vincristina Rofecoxib Compuesto etopósido, carboplatino Pulmón M4 Rofecoxib Compuesto etopósido, cisplatino Pulmón M4 Rofecoxib Compuesto paclitaxel, carboplatino Pulmón M4 Rofecoxib Compuesto gemcitabina, cisplatino Pulmón M4 Rofecoxib Compuesto paclitaxel, cisplatino Pulmón M4 Rofecoxib Compuesto doxorrubicina y mama M5 ciclofosfamida Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, doxorrubicina mama M5 y fluorouracilo Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, fluorouracilo mama M5 y mitoxantrona Rofecoxib Compuesto mitoxantrona, fluorouracilo y mama M5 leucovorin Rofecoxib Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama M5 tiotepa y fluoximestrona Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, metotrexato, mama M5 fluorouracilo Rofecoxib Compuesto doxorrubicina, mama M5 ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo Rofecoxib Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama M5 tiotepa, fluoximestrona Rofecoxib Compuesto fluorouracilo, levamisol Colon M5 Rofecoxib Compuesto leucovorin, fluorouracilo Colon M5 Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M5 doxorrubicina, etopósido Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M5 doxorrubicina, vincristina Rofecoxib Compuesto etopósido, carboplatino Pulmón M5 Rofecoxib Compuesto etopósido, cisplatino Pulmón M5 Rofecoxib Compuesto paclitaxel, carboplatino Pulmón M5 Rofecoxib Compuesto gemcitabina, cisplatmo Pulmón M5 Rofecoxib Compuesto paclitaxel, cisplatino Pulmón M5 Rofecoxib Compuesto doxorrubicina y mama M5 ciclofosfamida Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, doxorrubicina mama M5 y fluorouracilo Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, fluorouracilo mama M5 y mitoxantrona Rofecoxib Compuesto mitoxantrona, fluorouracilo y mama M7 leucovorin Rofecoxib Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama M7 tiotepa, y fluoximestrona Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, Metotrexato, mama M7 fluorouracilo Rofecoxib Compuesto doxorrubicina, mama M7 ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo Rofecoxib Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama M7 tiotepa, fluoximestrona Rofecoxib Compuesto fluorouracilo, levamisol Colon M7 Rofecoxib Compuesto leucovorin, fluorouracilo Colon M7 Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M7 doxorrubicina, etopósido Rofecoxib Compuesto ciclofosfamida , Pulmón M7 doxorrubicina, vincristina Rofecoxib Compuesto etopósido, carboplatino Pulmón M7 Rofecoxib Compuesto etopósido, cisplatino Pulmón M7 Rofecoxib Compuesto paclitaxel, carboplatino Pulmón M7 Rofecoxib Compuesto gemcitabina, cisplatino Pulmón M7 Rofecoxib Compuesto paclitaxel, cisplatino Pulmón M7 Rofecoxib Bay-12-9566 doxorrubicina y mama ciclofosfamida Rofecoxib Bay-12-9566 ciclofosfamida, mama doxorrubicina, y fluorouracilo Rofecoxib Bay-12-9566 ciclofosfamida, mama fluorouracilo, y mitoxantrona Rofecoxib Bay-12 -9566 mitoxantrona, fluorouracilo y mama leucovorin Rofecoxib Bay-12-9566 vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa y fluoximestrona Rofecoxib Bay- 12 -9566 ciclofosfamida, metotrexato, mama fluorouracilo Rofecoxib Bay- 12 -9566 doxorrubicina, mama ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo Rofecoxib Bay-12-9566 vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa, fluoximestrona Rofecoxib Bay-12-9566 fluorouracilo, levamisol Colon Rofecoxib Bay-12-9566 leucovorin, fluorouracilo Colon Rofecoxib Bay-12-9566 ciclofosfamida, Pulmón doxorrubicina, etopósido Rofecoxib Bay-12-9566. ciclofosfamida, Pulmón doxorrubicina, vincristina Rofecoxib Bay-12-9566 etopósido, carboplatino Pulmón Rofecoxib Bay-12-9566 etopósido, cisplatino Pulmón Rofecoxib Bay-12-9566 paclitaxel, carboplatino Pulmón Rofecoxib Bay-12-9566 gemcitabina, cisplatino Pulmón Rofecoxib Bay-12-9566 paclitaxel, cisplatino Pulmón Rofecoxib Metastat doxorrubicina y mama ciclofosfamida Rofecoxib Metastat ciclofosfamida, mama doxorrubicina, y fluorouracilo Rofecoxib Metastat ciclofosfamida, fluorouracilo mama y mitoxantrona Rofecoxib Metastat mitoxantrona, fluorouracilo, mama leucovorin Rofecoxib Metastat vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa, fluoximestrona Rofecoxib Metastat ciclofosfamida, metotrexato, mama fluorouracilo Rofecoxib Metastat doxorrubicina, mama ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo • Rofecoxib Metastat vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa, fluoximestrona Rofecoxib Metastat fluorouracilo, levamisol Colon Rofecoxib Metastat leucovorin, fluorouracilo Colon Rofecoxib Metastat ciclofosfamida, Pulmón doxorrubicina, etopósido Rofecoxib Metastat ciclofosfamida, Pulmón doxorrubicina, vincristina Rofecoxib Metastat etopósido, carboplatino Pulmón Rofecoxib Metastat etopósido, cisplatino Pulmón Rofecoxib Metastat paclitaxel, carboplatino Pulmón Rofecoxib Metastat gemcitabina, cisplatino Pulmón Rofecoxib Metastat paclitaxel, cisplatino Pulmón Rofecoxib D-2163 doxorrubicina y mama • ciclofosfamida Rofecoxib D-2163 ciclofosfamida, doxorrubicina mama y fluorouracilo Rofecoxib D-2163 ciclofosfamida, fluorouracilo mama y mitoxantrona Rofecoxib D-2163 mitoxantrona, fluorouracilo y mama leucovorin Rofecoxib D-2163 vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa y fluoximestrona Rofecoxib D-2163 ciclofosfamida, metotrexato mama fluorouracilo • Rofecoxib D-2163 doxorrubicina, mama ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo Rofecoxib D-2163 vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa, fluoximesterona Rofecoxib D-2163 fluorouracilo, levamisol Colon Rofecoxib D-2163 leucovorin, fluorouracilo Colon Rofecoxib D-2163 ciclofosfamida, doxorrubicina Pulmón etopósido Rofecoxib D-2163 ciclofosfamida, Pulmón doxorrubicina, vincristina Rofecoxib D-2163 etopósido, carboplatino Pulmón Rofecoxib D-2163 etopósido, cisplatino Pulmón Rofecoxib D-2163 paclitaxel, carboplatino Pulmón • Rofecoxib D-2163 gemcitabina, cisplatino Pulmón Rofecoxib D-2163 paclitaxel, cisplatino Pulmón Rofecoxib D-1927 doxorrubicina y mama ciclofosfamida Rofecoxib D-1927 ciclofosfamida, doxorrubicina mama y fluorouracilo Rofecoxib D-1927 ciclofosfamida, fluorouracilo mama y mitoxantrona Rofecoxib D-1927 mitoxantrona, fluorouracilo y mama leucovorin Rofecoxib D-1927 vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa y fluoximestrona Rofecoxib D-1927 ciclofosfamida, metotrexato, mama fluorouracilo Rofecoxib D-1927 doxorrubicina, mama ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo Rofecoxib D-1927 vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa, fluoximesterona Rofecoxib D-1927 fluorouracilo, levamisol Colon Rofecoxib D-1927 leucovorin, fluorouracilo Colon Rofecoxib D-1927 ciclofosfamida, Pulmón doxorrubicina, etopósido Rofecoxib D-1927 ciclofosfamida, Pulmón doxorrubicina, vincristina Rofecoxib D-1927 etopósido, carboplatino Pulmón Rofecoxib D-1927 etopósido, cisplatino Pulmón Rofecoxib D-1927 paclitaxel, carboplatino Pulmón Rofecoxib D-1927 gemcitabina, cisplatino Pulmón Rofecoxib D-1927 paclitaxel, cisplatino Pulmón JTE-522 Compuesto doxorrubicina y mama Ml ciclofosfamida JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, doxorrubicina mama Ml y fluorouracilo JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, fluorouracilo mama Ml y mitoxantrona JTE-522 Compuesto mitoxantrona, fluorouracilo y mama Ml leucovorin JTE-522 Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama Ml tiotepa y fluoximestrona JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, metotrexato, mama Ml fluorouracilo JTE-522 Compuesto doxorrubicina, mama Ml ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo JTE-522 Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama Ml tiotepa, fluoximesterona JTE-522 Compuesto fluorouracilo, levamisol Colon Ml JTE-522 Compuesto leucovorin, fluorouracilo Colon Ml JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, Pulmón Ml doxorrubicina, etopósido JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, Pulmón Ml doxorrubicina, vincristina JTE-522 Compuesto etopósido, carboplatino Pulmón Ml JTE-522 Compuesto etopósido, cisplatino Pulmón Ml JTE-522 Compuesto paclitaxel, carboplatino Pulmón Ml JTE-522 Compuesto gemcitabina, cisplatino Pulmón Ml JTE-522 Compuesto paclitaxel, cisplatino Pulmón Ml JTE-522 Compuesto doxorrubicina y mama M2 ciclofosfamida JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, doxorrubicina mama M2 y fluorouracilo JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, fluorouracilo mama M2 y mitoxantrona JTE-522 Compuesto mitoxantrona, fluorouracilo y mama M2 leucovorin JTE-522 Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama M2 tiotepa y fluoximestrona JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, metotrexato, mama M2 fluorouracilo JTE-522 Compuesto doxorrubicina, mama M2 ciclofosfamida, metotrexato fluorouracilo JTE-522 Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama M2 tiotepa, fluoximesterona JTE-522 Compuesto fluorouracilo, levamisol Colon M2 JTE-522 Compuesto leucovorin, fluorouracilo Colon M2 JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M2 doxorrubicina, etopósido JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M2 doxorrubicina, vincristina JTE-522 Compuesto etopósido, carboplatino Pulmón M2 JTE-522 Compuesto etopósido, cisplatino Pulmón M2 JTE-522 Compuesto paclitaxel, carboplatino Pulmón M2 JTE-522 Compuesto gemcitabina, cisplatino Pulmón M2 JTE-522 Compuesto paclitaxel, cisplatino Pulmón M2 JTE-522 Compuesto doxorrubicina y mama M3 ciclofosfamida JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, doxorrubicina mama M3 y fluorouracilo JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, fluorouracilo mama M3 y mitoxantrona JTE-522 Compuesto mitoxantrona, fluorouracilo y mama M3 leucovorin JTE-522 Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama M3 tiotepa y fluoximestrona JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, metotrexato, mama M3 fluorouracilo JTE-522 Compuesto doxorrubicina, mama M3 ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo JTE-522 Compuesto vinblastina, doxorrubicina mama M3 tiotepa, fluoximesterona JTE-522 Compuesto fluorouracilo, levamisol Colon M3 JTE-522 Compuesto leucovorin,. fluorouracilo Colon M3 JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, doxorrubicina Pulmón M3 etopósido JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M3 doxorrubicina, vincristina JTE-522 Compuesto etopósido, carboplatino Pulmón M3 JTE-522 Compuesto etopósido, cisplatino Pulmón M3 JTE-522 Compuesto paclitaxel, carboplatino Pulmón M3 JTE-522 Compuesto gemcitabina, cisplatino Pulmón • M3 JTE-522 Compuesto paclitaxxel, cisplatino Pulmón M3 JTE-522 Compuesto doxorrubicina y mama M4 ciclofosfamida JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, doxorrubicina mama M4 y fluorouracilo JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, doxorrubicina mama M4 y mitoxantrona JTE-522 Compuesto mitoxantrona, fluorouracilo y mama M4 leucovorin JTE-522 Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama M4 tiotepa y fluoximestrona JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, metotrexato, mama • M4 fluorouracilo JTE-522 Compuesto doxorrubicina, mama M4 ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo JTE-522 Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama M4 tiotepa, fluoximesterona JTE-522 Compuesto fluorouracilo, levamisol Colon M4 JTE-522 Compuesto leucovorin, fluorouracilo Colon M4 • JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M4 doxorrubicina, etopósido JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M4 doxorrubicina, vincristina JTE-522 Compuesto etopósido, carboplatino Pulmón M4 JTE-522 Compuesto etopósido, cisplatino Pulmón M4 JTE-522 Compuesto paclitaxel, carboplatino Pulmón M4 JTE-522 Compuesto gemcitabina, cisplatino Pulmón M4 JTE-522 Compuesto paclitaxel, cisplatino Pulmón M4 JTE-522 Compuesto doxorrubicina y mama • M5 ciclofosfamida JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, doxorrubicina mama M5 y fluorouracilo JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, fluorouracilo mama M5 y mitoxantrona JTE-522 Compuesto mitoxantrona, fluorouracilo y mama M5 leucovorin JTE-522 Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama M5 tiotepa y fluoximestrona JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, metotrexato mama • M5 fluorouracilo JTE- 522 Compuesto doxorrubicina, mama M5 ciclofosfamida, metotrexato fluorouracilo JTE-522 Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama M5 tiotepa, fluoximesterona JTE-522 Compuesto fluorouracilo, levamisol Colon M5 JTE-522 Compuesto leucóvorin, fluorouracilo Colon M5 JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M5 doxorrubicina, etopósido JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M5 doxorrubicina, vincristina JTE-522 Compuesto etopósido, carboplatino Pulmón M5 JTE-522 Compuesto etopósido, cisplatino Pulmón M5 JTE-522 Compuesto paclitaxel, carboplatino Pulmón M5 JTE-522 Compuesto gemcitabina, cisplatino Pulmón ri|MM|^M«^& M5 JTE-522 Compuesto paclitaxel, cisplatino Pulmón M5 JTE-522 Compuesto doxorrubicina y mama M7 ciclofosfamida JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, doxorrubicina mama M7 y fluorouracilo JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, fluorouracilo mama M7 y mitoxantrona JTE-522 Compuesto mitoxantrona, fluorouracilo y mama M7 leucovorin JTE-522 Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama M7 tiotepa y fluoximestrona JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, Metotrexato, mama M7 fluorouracilo JTE-522 Compuesto doxorrubicina, mama M7 ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo JTE-522 Compuesto vinblastina, doxorrubicina, mama M7 tiotepa, fluoximesterona JTE-522 Compuesto fluorouracilo, levamisol Colon M7 JTE-522 Compuesto leucovorin, fluorouracilo Colon M7 JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M7 doxorrubicina, etopósido JTE-522 Compuesto ciclofosfamida, Pulmón M7 doxorrubicina, vincristina JTE-522 Compuesto etopósido, carboplatino Pulmón M7 JTE-522 Compuesto etopósido, cisplatino Pulmón M7 TE-522 Compuesto paclitaxel, carboplatino Pulmón M7 JTE-522 Compuesto gemcitabina, cisplatino Pulmón M7 JTE-522 Compuesto paclitaxel, cisplatino Pulmón M7 TE-522 Bay-12-9566 doxorrubicina y mama ciclofosfamida JTE-522 Bay-12-9566 ciclofosfamida, doxorrubicina mama y fluorouracilo JTE-522 Bay-12-9566 ciclofosfamida, fluorouracilo mama y mitoxantrona JTE-522 Bay-12-9566 mitoxantrona, fluorouracilo y mama leucovorin JTE-522 Bay-12-9566 vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa y fluoximestrona JTE-522 Bay-12-9566 ciclofosfamida, metotrexato, mama fluorouracilo JTE-522 Bay- 12 - 9566 doxorrubicina, mama ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo JTE-522 Bay-12-9566 vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa, fluoximesterona JTE-522 Bay-12-9566 fluorouracilo, levamisol Colon JTE-522 Bay-12-9566 leucovorin, fluorouracilo Colon JTE-522 Bay-12-9566 ciclofosfamida, doxorrubicina Pulmón etopósido JTE-522 Bay-12-9566 ciclofosfamida, Pulmón doxorrubicina, vincristina JTE-522 Bay-12-9566 etopósido, carboplatino Pulmón JTE-522 Bay-12-9566 etopósido, cisplatino Pulmón JTE-522 Bay-12-9566 paclitaxel, carboplatino Pulmón JTE-522 Bay-12-9566 gemcitabina, cisplatino Pulmón JTE-522 Bay-12-9566 paclitaxel, cisplatino Pulmón JTE-522 Metastat doxorrubicina y mama ciclofosfamida JTE-522 Metastat ciclofosfamida, doxorrubicina mama y fluorouracilo JTE-522 Metastat ciclofosfamida, fluorouracilo mama y mitoxantrona JTE-522 Metastat mitoxantrona, fluorouracilo y mama leucovorin JTE-522 Metastat vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa y fluoximestrona P JTE-522 Metastat ciclofosfamida, metotrexato, mama fluorouracilo JTE-522 Metastat doxorrubicina, mama ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo JTE-522 Metastat vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa, fluoximesterona JTE-522 Metastat fluorouracilo, levamisol Colon JTE-522 Metastat leucovorin, fluorouracilo Colon JTE-522 Metastat ciclofosfamida, Pulmón doxorrubicina, etopósido JTE-522 Metastat ciclofosfamida, Pulmón doxorrubicina, vincristina JTE-522 Metastat etopósido, carboplatino Pulmón JTE-522 Metastat etopósido, cisplatino Pulmón JTE-522 Metastat paclitaxel, carboplatino Pulmón JTE-522 Metastat gemcitabina, cisplatino Pulmón JTE-522 Metastat paclitaxel, cisplatino Pulmón JTE-522 D-2163 doxorrubicina y mama ciclofosfamida JTE-522 D-2163 ciclofosfamida, doxorrubicina mama y fluorouracilo -•• »«" ^^^^^ JTE-522 D-2163 ciclofosfamida, fluorouracilo mama y mitoxantrona JTE-522 D-2163 mitoxantrona, fluorouracilo y mama leucovorin JTE-522 D-2163 vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa y fluoximestrona JTE-522 D-2163 ciclofosfamida, metotrexato, mama fluorouracilo JTE-522 D-2163 doxorrubicina , mama ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo JTE-522 D-2163 vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa, fluoximesterona JTE-522 D-2163 fluorouracilo, levamisol Colon JTE-522 D-2163 leucovorin, fluorouracilo Colon JTE-522 D-2163 ciclofosfamida, Pulmón doxorrubicina, etopósido JTE-522 D-2163 ciclofosfamida, Pulmón doxorrubicina, vincristina JTE-522 D-2163 etopósido, carboplatino Pulmón JTE-522 D-2163 etopósido, cisplatino Pulmón JTE-522 D-2163 paclitaxel, carboplatino Pulmón JTE-522 D-2163 gemcitabina, cisplatino Pulmón JTE-522 D-2163 paclitaxel, cisplatino Pulmón JTE-522 D-1927 doxorrubicina y mama ciclofosfamida JTE-522 D-1927 ciclofosfamida, doxorrubicina mama y fluorouracilo JTE-522 D-1927 ciclofosfamida, fluorouracilo mama y mitoxantrona JTE-522 D-1927 mitoxantrona, fluorouracilo y mama leucovorin JTE-522 D-1927 vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa y fluoximestrona • JTE-522 D-1927 ciclofosfamida, metotrexato, mama fluorouracilo JTE-522 D-1927 doxorrubicina, mama ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo JTE-522 D-1927 vinblastina, doxorrubicina, mama tiotepa, fluoximesterona JTE-522 D-1927 fluorouracilo, levamisol Colon • JTE-522 D-1927 leucovorin, fluorouracilo Colon JTE-522 D-1927 ciclofosfamida, Pulmón doxorrubicina, etopósido JTE-522 D-1927 ciclofosfamida, Pulmón doxorrubicina, vincristina JTE-522 D-1927 etopósido, carboplatino Pulmón JTE-522 D-1927 etopósido, cisplatino Pulmón JTE-522 D-1927 paclitaxel, carboplatino Pulmón JTE-522 D-1927 gemcitabina, cisplatino Pulmón JTE-522 D-1927 paclitaxel, cisplatino Pulmón • Evaluación Biológica Inhibidores de COX-2 1. Modelo de Pulmón de Lewis: Se inyectaron ratones subcutáneamente en la pata izquierda (1 x 106 células tumorales suspendidas en 30% de Matrigel) y el volumen tumoral fue evaluado utilizando un 10 fletismómetro dos veces a la semana por 30-60 días. La sangre fue extraída dos veces durante el experimento en un protocolo de 24 horas para evaluar la concentración plasmática y la exposición total mediante análisis AUC. Los datos son expresados como la media +/- SEM. Las 15 pruebas de Student y Mann-Whitney fueron utilizadas para • evaluar las diferencias entre las medias utilizando el paquete de dotación lógica informática InStat . El celecoxib administrado en la dieta a dosis de 160-3200 ppm retardó el desarrollo de estos tumores. El efecto 20 inhibitorio del celecoxib fue dependiente de la dosis y estuvo en el intervalo de 48% a 85% en comparación con los tumores control. El análisis de la metástasis pulmonar fue realizado en todos los animales mediante el conteo de la metástasis en un estereomicroscopio y mediante análisis histoquímico de secciones consecutivas de pulmón. El Celecoxib no afectó la metástasis pulmonar a la más baja dosis de 160 ppm, sin embargo la metástasis pulmonar fue reducida por más del 50% cuando se administró a dosis entre 480-3200 ppm. Además, el análisis histopatológico reveló que Celecoxib redujo, dependientemente de la dosis, el tamaño de las lesiones metastásicas en el pulmón. 2. Modelo HT-29: Se inyectaron ratones subcutáneamente en la pata izquierda (1 x 106 células tumorales suspendidas en 30% de Matrigel) y se evaluó el volumen tumoral utilizando un fletismómetro dos veces a la semana por 30-60 días. La implantación de células cancerosas de colon humano (HT-29) dentro de ratones desnudos produce tumores que alcanzarán 0.6-2 ml entre 30-50 días. La sangre fue extraída dos veces durante el experimento en un protocolo de 24 horas para evaluar la concentración plasmática y la exposición total mediante el análisis AUC. Los datos son expresados como la media +/- SEM. Las pruebas de Student y Mann-Whitney fueron utilizadas para evaluar las diferencias entre las medias utilizando el paquete de la dotación lógica informática InStat . ^y^J A. Ratones inyectados con las células cancerosas HT-29 fueron tratadas con citoxina i.p. a dosis de 50 mg/kg fl| en los días 5, 7 y 9 en presencia o ausencia de celecoxib en la dieta. La eficacia de ambos agentes fue determinada 5 mediante la medición del volumen tumoral . El tratamiento utilizando un inhibidor de COX-2 relacionado a celecoxib (SC-58236) redujo el volumen tumoral en un 89%. En el mismo ensayo, la indometacina administrada casi a la dosis máxima tolerada de 2 mg/kg/día en el agua para beber, jf 10 inhibió la formación del tumor en un 77%. Además, el inhibidor selectivo de COX-2 inhibió completamente la formación de la metástasis pulmonar mientras que la indometacina NSAID no selectiva, no fue efectiva. Los resultados de estos estudios demuestran que celecoxib 15 administrado en la dieta a ratones que poseen tumores, puede retardar el desarrollo de tumores y la metástasis cuando se administra como terapia única. Además, es f observado un beneficio positivo cuando se administra celecoxib en combinación con un agente citotóxico tal como 20 la ciclofosfamida. B. En un segundo ensayo, los ratones inyectados con células cancerosas HT-29 fueron tratadas con 5-FU en los días 12 al 15. Los ratones inyectados con las células cancerosas HT-29 fueron tratados con 5-FU 25 intraperitonealmente a la dosis de 50 mg/kg en los días 12, 13, 14, y 15 en presencia o ausencia de celecoxib en la dieta. La eficacia de ambos agentes fue determinada mediante la medición del volumen tumoral . El tratamiento utilizando un celecoxib redujo el volumen tumoral en 68%. 5 En el mismo ensayo, 5-FU disminuyó el volumen tumoral en 61%. Además, la combinación de celecoxib y 5-FU disminuyó el volumen tumoral en 83%. C. En un tercer ensayo, los ratones inyectados con las células cancerosas de cáncer de colon HT-29 fueron PP 10 tratadas con 5-FU intraperitonealmente a 50 mg/kg los días 14 al 17, en presencia o ausencia de celecoxib (1600 ppm) y valdecoxib (160 ppm) en la dieta. La eficacia de ambos agentes fue determinada mediante la medición del volumen tumoral. El tratamiento con 5-FU dio como resultado una 15 reducción del 35% en el volumen tumoral. El tratamiento con celecoxib y valdecoxib redujo el volumen tumoral en 52% y 69%, respectivamente. En el mismo ensayo, la combinación • de 5-FU y celecoxib disminuyó el volumen tumoral en 72%, mientras que la combinación de 5-FU y valdecoxib disminuyó 20 el volumen tumoral en 74% (Tabla 25) .
Tabla 25. Efecto del Volumen Tumoral de Celecoxib y Valdecoxib solo y en combinación con 5-fluorouracilo • • Volumen (ml) D. En un cuarto ensayo, los ratones inyectados con células de cáncer de colon HT-29 fueron tratados con celecoxib (10, 40 ó 160 ppm) en la dieta comenzada en el • día 10. Se observó un efecto dependiente de la dosis, 10 aproximado (Tabla 26) .
Tabla 26. Celecoxib Inhibe el Carcinoma de Colon Humano HT-29 • Volumen (ml) Inhibidores de MMP 1. Modelo de Células Pancreáticas (PC-3) : • 5 En este estudio, los grupos de prueba fueron un vehículo control, el Compuesto M14, el Compuesto M14 con cisplatino y cisplatino solo con n=10 para cada grupo. Los tumores fueron medidos con un calibrador y el volumen se 10 calculó utilizando la formula para el volumen de una elipsoide. La dosis de cisplatino fue de 10 mpk administrado por la ruta intraperitoneal en el día 8 después de la inyección de las células tumorales. El Compuesto M14, 50 mpk, fue primeramente administrado 15 aproximadamente a las 6:00 pm de la tarde del mismo día en que las células tumorales fueron inyectadas en la mañana. La misma dosis del Compuesto M14 fue administrada bid cada tercer día. El volumen tumoral (mm3) fue medido en el día 25. Los datos siguientes muestran claramente una respuesta 20 mejorada con la combinación del inhibidor MMP y cisplatino. • 2. Modelo de Tumor de Mama: Este estudio fue llevado a cabo esencialmente como el modelo PC-3. Piezas de tumor de mama MX-1 fueron implantadas (con un trocar) en ratones desnudos con n=10 por grupo. La dosificación con el Compuesto M14 (10 mpk o 50 mpk, PO bid) fue iniciada cuando los tumores alcanzaron • un tamaño de 60-120 mg. La dosificación fue continuada por 26 días. Se administró taxol a una dosis de 9 mpk por los 10 primeros cinco días después del inicio de la dosificación por la ruta intraperitoneal . Los tumores fueron medidos utilizando un calibrador y el volumen fue calculado utilizando la formula para el volumen de una elipsoide. Los resultados tabulados más adelante muestran claramente una respuesta mejorada con la terapia en combinación. Se obtiene una respuesta mejorada con el Compuesto M14. • • 3. Modelo de Adyuvante MX-1: Fueron implantados ratones con tumores MX-1 y se dejaron desarrollar a 50-100 mm3 Los animales fueron dosificados con ciclofosfamida (100 u 80 mpk) . Este fue 10 considerado el Día 1. Dos semanas después, los animales fueron reunidos por pares después de la regresión del tumor y la dosificación BID con el MMPI fue comenzada hasta el final del experimento. Los tumores fueron medidos semanalmente. El punto final para el estudio fue un tamaño de tumor final de 1.5 gramos.
• ^ MDS = días medios para el peso tumoral de 1.5 gramos , 4. Tumor de mama MX-1 con taxol: 10 Fueron implantados ratones con tumores MX-1 y se dejaron desarrollar a 50-100 mg. Los animales fueron reunidos por pares y esto fue considerado el día 1. El tratamiento con MMPI fue comenzado BID en el día 1 hasta el fin del experimento. El taxol fue inyectado intraperitonealmente (15 ó 9 mpk) QD por 5 días (días 1-5) . Los tumores fueron medidos semanalmente hasta que se alcanzó un punto final de 1.5 gramos.
• • MDS = 1.5 gramos 10 5. Tumor SK-mes con Taxol Fueron implantados ratones con tumores SK-mes y se dejaron desarrollar a 50-100 mg. Los animales fueron reunidos por pares y esto fue considerado el día 1. El tratamiento con MMPI fue comenzado BID en el Día 1 hasta el fin del experimento. Se inyectó taxol intraperitonealmente (18 ó 9 mpk) QD por 5 días (días 1-5) . Los tumores fueron • medidos semanalmente hasta que se alcanzó un punto final de 1.0 gramos .
• • MSD = 1.0 gramos , 6. Tumor HT-29 con Irinotecan 10 Fueron implantados ratones con tumores HT-29 y se dejaron desarrollar a 50-100 mg. Los animales fueron reunidos por pares y esto fue considerado el día 1. El tratamiento con MMPI fue comenzado BID en el día 1 hasta el fin del experimento. El Irinotecan fue inyectado intraperitonealmente (100 ó 50 mpk) QD por 5 días (días 1- 5) . Los tumores fueron medidos semanalmente hasta que se alcanzó un punto final de 1.0 gramo.
MDS = 1.0 gramo.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (148)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
1. Un método para tratar o prevenir un desorden de neoplasia en un mamífero en necesidad de tal tratamiento o prevención, caracterizado el método porque comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente 10 efectiva de una combinación de un inhibidor de • ciclooxigenasa-2, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, y un agente antineoplásico, en donde el agente antineoplásico se selecciona del grupo que consiste de anastrozol, carbonato de calcio, capecitabina, 15 carboplatino, cisplatino, las vías celulares CP-461, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, fluorouracilo (5-FU) , fluoximestrina, gemcitabina, goserelina, irinotecan, P| quetoconazol, letrozol, leucovorina, levamisol, megestrol, mitoxantrona, paclitaxel, raloxifeno, ácido retinoico, 20 tamoxifeno, tiotepa, topotecan, toremifeno, vinorelbina, vinblastina, vincristina, selenio (selenometionina) , ácido ursodesoxicólico, sulfona de sulindac, exemestano y eflornitina (DFMO) .
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la combinación es administrada de una manera secuencial . •
3. El método de conformidad con la 5 reivindicación 1, caracterizado porque la combinación es administrada de una manera substancialmente simultánea.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es capecitabina. f 10
5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es carboplatino.
6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente 15 antineoplásico es cisplatino.
7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente f antineoplásico es CP-461 de las vías celulares.
8. El método de conformidad con la 20 reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es docetaxel.
9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es doxorrubicina.
10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente . antineoplásico es etopósido.
11. El método de conformidad con la 5 reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es fluoximestrina.
12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es gemcitabina. P| 10
13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es goserelina.
14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente
15 antineoplásico es irinotecan. 15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente fl antineoplásico es ketoconazol.
16. El método de conformidad con la 20 reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es letrozol.
17. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es leucovorina.
18. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es levamisol. •
19. El método de conformidad con la 5 reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es megestrol.
20. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es mitoxantrona. ^ 10
21. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es paclitaxel.
22. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente 15 antineoplásico es raloxifeno.
23. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente (f antineoplásico es ácido retinoico.
24. El método de conformidad con la 20 reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es tamoxifeno.
25. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es tiotepa.
26. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente fk antineoplásico es topotecan.
27. El método de conformidad con la 5 reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es toremifeno.
28. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es vinorelbina. ^ 10
29. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es vinblastina.
30. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente 15 antineoplásico es vincristina.
31. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente | antineoplásico es selenio (selenometionina) .
32. El método de conformidad con la 20 reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es sulfona de sulindac.
33. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es eflornitina (DFMO) .
34. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de ciclooxigenasa 2 se selecciona de los compuestos, y las • sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, del grupo 5 que consiste de: JTE-522, 4- (4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-il) -2- fluorobencensulfonamida; 15 2) 5-cloro-3- (4-metilsulfonil) fenil) -2- (metil-5- piridinil) piridina; 20 3) 2- (3, 5-difluorofenil) -3-4- (metilsulfonil) fenil) -2- ciclopenten-1-ona; 4) f 10 4- [5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1- il] -bencensulfonamida; 5) • 20 rofecoxib, 4- (4- (metilsulfonil) fenil]-3-fenil-2 (5H) furanona, ) 4- (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) bencensulfonamida, ) N-[[4- (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]fenil]sulfonil]- propanamida, ) 4-[5- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1- iljbencensulf onamida, ) ) ) 6-[[5- (4 -clorobenzoil) -1, 4-dimetil-lH-pirrol-2- il]metil]-3- (2H) -piridazinona, 12) N- (4-nitro-2-f enoxif enil) metansulfonamida, 10 13) • 3- (3, 4 -difluorofenoxi) -5, 5-dimetil-4 -[4 • (metilsulfonil) fenil]-2 (5H) - furanona, 15) • 10 • N-[6-[(2,4-difluorofenil) tio]-2, 3 -dihidro- 1 -oxo- 1H- inden- 5 -iljmet ansulf onamida, 16) 20 3- (4-clorofenil) -4-[4- (metilsulfonil) fenil) -2 (3H) oxazolona, 17) 4-[3- (4-fluorofenil) -2 , 3-dihidro-2-oxo-4-Ém 10 oxazol i l]bencensulf onamida, 18) • 3-[4- (metilsulfonil) fenil]-2-fenil-2-ciclopenten-l-ona, 20 19) 25 4- (2 -metil-4-fenil-5-oxazolil) bencensulfonamida, 20) 3- (4-fluorofenil) -4-[4- (metilsulfonil) fenil]-2 (3H) f? 10 oxazolona, 21) • 5- (4-fluorofenil) -l-[4- (metilsulfonil) fenil]-3- 20 (trifluorometil) -lH-pirazol, 22) 25 4-[5-fenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1- il) bencensulfonamida, 23) • 10 • 4-[l-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5- iljbencensulf onamida, 24) 20 4-[5- (4-f luorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1- iljbencensulf onamida, 25) N-[2- (ciclohexiloxi) -4-nitrofenil]metansulfonamida, 10 26] • f N-[6- (2 , 4-dif luorof enoxi) -2 , 3-dihidro-l-oxo-lH-inden- 5 - iljmetansul f onamida , 20 27) 3- (4-clorofenoxi) -4- [ (metilsulfonil) amino]bencensulfonamida, 28) 10 3- (4-fluorofenoxi) -4- • [ (metilsulfonil) aminojbencensulfonamida, 29) • 20 3-[(l-metil-lH-imidazol-2-il) tio]- 4-[ (metilsulfonil) aminojbencensulfonamida, 0 ) 5, 5-dimetil-4-[4- (metilsulfonil) fenil]-3-fenoxi-2 (5H) ranona, ) N-[6-[ (4 -etil-2-tiazolil) tío]-1,3-dihidro-l-oxo-5- isobenzofuranil]metansulfonamida, ) HJ 3 -[(2, 4 -diclorof enil) tio]-4- [(met ilsulf onil) amino]- bencensulfonamida, 33) 10 • l-fluoro-4-[2-[4- (metilsulf onil) f enil]ciclopenten-l- il]benceno, 34) 20 4-[5- (4 -clorofenil) -3- (difluorometil) -lH-pirazol-1- i ljbencensul f onamida , 35) 10 • 3-[l-[4- (metilsulfonil) fenil]-4- (trifluorometil) -1H- imidazol-2-il]piridina, 36) 4-[2- (3-piridinil) -4- (trifluorometil) -lH-imidazol-1- il] bencensulfonamida, 37) • 10 4-[5- (hidroximetil) -3-fenilisoxazol-4- iljbencensulf onamida, 38) • 20 4-[3- (4-clorofenil) -2 , 3-dihidro-2-oxo-4-oxazolil]- bencensul f onamida , 39) 4-[5- (difluorometil) -3-fenilisoxazol-4-il]-^k 10 bencensulfonamida, 40) • 20 [1,1' :2' , l"-terfenil]-4-sulfonamida, ) 4- (metilsulfonil) - [1, 1' ,2] , 1" -terfenilo, ) 4- (2 -feni1-3-piridinil) bencensulfonamida, 43) N- (2, 3-dihidro-l, l, -dióxido-6-fenoxi-1, 2-f 10 bencisotiazol-5-il) metansulfonamida, y 44) • N-[3- (formilamino) -4-oxo-6-fenoxi-4H-l-benzopiran-7- il]metansulfonamida, 20 45) 25 46) 47) 15 48)
35. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de ciclooxigenasa-2 es 5-cloro-3- (4- (metilsulfonil) fenil) -2- (metil-5-piridinil) piridina.
36. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de ciclooxigenasa-2 es 2- (3 , 5-difluorofenil) -3, 4- (metilsulfonil) fenil) -2-ciclopenten-l-ona.
37. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de ciclooxigenasa-2 es 4-[5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1- il]- bencensulfonamida.
38. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de ciclooxigenasa-2 es rofecoxib, 4- (4- (metilsulfonil) fenil]-3-fenil-2 (5H) - furanona .
39. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de 10 ciclooxigenasa-2 es • 4- (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) bencensulfonamida.
• 40. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de 20 ciclooxigenasa-2 es N-[[4- (5-metil-3-fenilisoxazol-4- il]fenil]sulfonil]propanamida.
41. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de ciclooxigenasa-2 es 25 4-[5- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1- iljbencensulfonamida . |f 10
42. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la neoplasia se selecciona del grupo que consiste de cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer gastrointestinal, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello y cáncer cervical. 15
43. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la neoplasia se selecciona del grupo que consiste de melanoma lentiginoso B acral, queratosis actínica, adenocarcinoma, carcinoma quístico adenoide, adenomas, adenosarcoma, carcinoma 20 adenoescamoso, tumores astrocíticos, carcinoma de glándulas de Bartholin, carcinoma de células básales, carcinomas de glándulas bronquiales, capilares, carcinoides, carcinoma, carcinosarcoma, cavernoso, colangiocarcinoma, condosarcoma, papiloma/carcinoma del plexo corioides, carcinoma de 25 células claras, cistadenoma, tumor del seno endodérmico, hiperplasia endometrial, sarcoma estromal endometrial, adenocarcinoma endometrioide, sarcoma de Ewing, epiteloide, ependimal, hiperplasia nodular focal, fibrolaminar, PP gastrinoma, tumores de células germinales, glioblastoma, 5 glucagonoma, hemangioblastomas, hemangioendotelioma, hemangiomas, adenoma hepático, adenomatosis hepática, carcinoma hepatocelular, insulinoma, neoplasia intraepitelial, neoplasia de células escamosas interepiteliales, carcinoma de células escamosas invasoras, ^k 10 carcinoma de células grandes, leiomiosarcoma, melanomas malignos tipo lentigo, melanoma maligno, tumores mesoteliales malignos, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, carcinoma metastático, mesotelial, meningeal, carcinoma mucoepidermoide, neuorblastoma, melanoma nodular 15 de adenocarcinoma neuroepitelial , carcinoma de células tipo avena, osteosarcoma oligodendroglial, polipéptido pancreático, adenocarcinoma seroso papilar, células pineales, tumores de la pituitaria, plasmacitoma, pseudosarcoma, blastoma pulmonar, carcinoma de células 20 renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma seroso, carcinoma de células pequeñas, carcinomas de tejidos suaves, tumor que secreta somatostatina, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, melanoma de difusión superficial, submesotelial, carcinoma no diferenciado, melanoma uveal , carcinoma verrugoso, vipoma, carcinoma bien diferenciado, y tumor de Wilm.
44. El método de conformidad con la • reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz se selecciona de los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, del grupo que consiste de: 1) monoclorhidrato de N-hidroxi-1- (4-metilfenil) -4-[[4-[4- 20 (trifluorometil) fenoxi]fenil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida, 2) monoclorhidrato de l-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4-[4-jf 10 (trif luorometoxi) fenoxi]fenil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida , 3) 20 monoclorhidrato de N-hidroxi-1- (fenilmetil) -4-[[4-[4- (trifluorometoxi) fenoxi]-1-piperidinil]sulfonil]-4- 25 piperidincarboxamida, 4) 10 • diclorhidrato de N-hidroxi-1- (4-piridinilmetil) -4-[[4- [4- (trifluorometil) fenoxi]fenil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida , 15 N-hidroxi-2 , 3 -dimetoxi -6-[[4 -[4- (trifluorometil) fenoxi]- l-piperidinil]sulfonil]benzamida, 25 6) diclorhidrato de N-hidroxi-1- (4-piridinilmetil) -4-[[4- 10 (4- (trifluorometil) fenoxi]fenil]sulfonil]-4- • piperidincarboxamida, 7) 20 diclorhidrato de N-hidroxi-1- (3-piridinilmetil) -4-[[4- [4- (trifluorometil) fenoxi]fenil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida, 25 8 ) 10 monoclorhidrato de N-hidroxi-1- (2-piridinilmetil) -4- • [[4-[4- (trifluorometil) fenoxi]fenil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida, 9) 20 British Biotech BB-2516 (Marimastat), N4-[2, 2-dimetil- l-[ (metilamino) carbonil]propil]-Nl, 2-dihidro-3- (2- metilpropil) -,[2S-[N4 (R*) ,2R*,3S*]]-) , 25 10) 10 Bayer Ag Bay-12-9566, ácido 4-[ (4' -clorofl, 1' -difenil]- • 4-il)oxi]-2-[ (feniltio) metil]butanoico 11) • 20 Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hidroxi-2 , 2- dimetil-4-[[4- (4-piridin?loxi) fenil]sulfonil]-3- tiomorfolincarboxamida, 12) CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3 (Metastat) , 6- desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina, 13) Chiroscience D-2163, 2-[lS- ([ (2R, S) -acetilmercapto-5- ftalimido]pentanoil-L-leucil) amino-3- metilbutil]imidazol , 14) monoclorhidrato de N-hidroxi-4 -[[4 - (feniltio) fenil]sulfonil]-l- (2 -propinil) -4 - piperidincarboxamida , monoclorhidrato de N-hidroxi-1- (2-metoxietil) -4-[[4-[4- (trifluorometoxi) fenoxi]fenil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida, 16) 10 N-hidroxi-1- (2 -metoxietil) -4-[[4-[4- • ( trif luorometil) fenoxi]fenil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida , 17) 20 monoclorhidrato de l-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4-[4- (trifluorometil) fenoxi]fenil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida , 18) monoclorhidrato de 4-[[4- (ciclohexiltio) fenil]sulfonil]- f 10 N-hidroxi-1- (2 -propinil) -4 -piperidincarboxamida, 19) jf 4-[[4- (4-clorofenoxi) fenil]sulfonil]tetrahidro-N- hidroxi-2H -piran- 4 -carboxamida, 20 20) 25 N-hidroxi-4-[[4-[4-metoxifenoxi) fenil) sulfonil]-l- (2- propinil) -4 -piperidincarboxamida, 21) 10 • l-ciclopropil-4-[[4-[ (4-f luorof enil) tio]f enil]sulfonil]- N-hidroxi -4 -piperidincarboxamida, 22) 20 l-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4- (feniltio) f enil]sulfonil]- 4 -piperidincarboxamida , 23 ) tetrahidro-N-hidroxi -4 -[[4 - (4 - piridiniltio) fenil]sulfonil]-2H-piran-4 -carboxamida, y 10 24 ) tetrahidro-N-hidroxi -4 -[[4 -[4 - (trifluorometil ) fenoxi]fenil]sulfonil]-2H-piran-4 - • carboxamida . 20
45. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es 25 monoclorhidrato de N-hidroxi-1- (4-metilfenil) -4-[[4-[4- 10 ( trif luorometil) fenoxi]fenil]sulfonil]-4 - • piperidincarboxamida .
46. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es 15 monoclorhidrato de 1-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4-[4- (trifluorometoxi) fenoxi]fenil]sulfonil]-4- 25 piperidincarboxamida .
47. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de f) metaloproteinasa de matriz es monoclorhidrato de N-hidroxi-1- (fenilmetil) -4-[[4-[4- (trifluorometoxi) fenox?]-l-piperidinil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida . 15
48. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es • 25 diclorhidrato de N-hidroxi-1- (4-piridinilmetil) -4-[[4- [4- (trifluorometil) fenoxi]fenil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida.
49. El . método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es N-hidroxi-2, 3-dimetoxi-6-[[4-[4- (triflurometil) fenoxi] - 15 l-piperidinil]sulfonil]benzamida.
50. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de • metaloproteinasa de matriz es 25 diclorhidrato de N-hidroxi-1- (4-piridinilmetil) -4-[[4- [4- (trifluorometil) fenoxi]fenil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida . •
51. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es 15 diclorhidrato de N-hidroxi-1- (3-piridinilmetil) -4-[[4- (trifluorometil) fenoxi]fenil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida .
52. El método de conformidad con la • reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de 20 metaloproteinasa de matriz es monoclorhidrato de N-hidroxi-1- (2-piridinilmetil) -4- [[4-[4- (trifluorometil) fenoxi]fenil]sulfonil]-4 --f). piperidincarboxamida .
53. El método de conformidad con la 5 reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es British Biotech BB-2516 (Marimastat), N4-[2 , 2-dimetil- l-[ (metilamino) carbonil]propil]-Nl, 2-dihidroxi-3- (2- 15 metilpropil) -,[2S-][N4 (R*) ,2R*,3S*]]-) .
54. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de P metaloproteinasa de matriz es Bayer Ag Bay-12-9566, ácido 4-[ (4 ' clorofl, 1' -difenil]- 4-il) oxi]-2[ (feniltio) metil]butanoico.
55. El método de conformidad con la ' reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de 5 metaloproteinasa de matriz es Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hidroxi-2, 2- dimetil-4-[[4- (4-piridiniloxi) fenil]sulfonil]-3- tiomorfolincarboxamida . 15
56. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3 (Metastat), 6-desmetil-6-desoxi-4- desdimetilaminotetraciclina . 20
57. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es Chiroscience D-2163, 2-[lS- ([ (2R, S) -acetilmercapto-5-ftalimido]pentanoil-L- leucil) amino-3-metilbutil]imidazol .
58. Un método para tratar o prevenir un desorden neoplásico en un mamífero en necesidad de tal tratamiento o ^m prevención, caracterizado el método porque comprende el administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente 5 efectiva de una combinación de radiación, un inhibidor de ciclooxigenasa-2 , un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, y un agente antineoplásico, en donde el agente antineoplásico se selecciona del grupo que consiste de anastrozol, carbonato de calcio, capecitabina, 10 carboplatino, cisplatino, Cell Pathways CP-461, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, fluorouracilo (5-FU) , fluoximestrina, gemcitabina, goserelina, irinotecan, ketoconazol, letrozol, leucovorina, levamisol, megestrol, mitoxantrona, paclitaxel, raloxifeno, ácido retinoico, 15 tamoxifeno, tiotepa, topotecan, toremifeno, vinorelbina, vinblastina, vincristina, selenio (selenometionina) , ácido ursodesoxicólico, sulindac-sulfona, exemestano y f eflornitina (DFMO) .
59. El método de conformidad con la 20 reivindicación 58, caracterizado porque la combinación es administrada de una manera secuencial .
60. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque la combinación es administrada de una manera substancialmente simultánea.
61. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente ^ ) antineoplásico es capecitabina.
62. El método de conformidad con la 5 reivindicación 58, caracterizado porque el agente antineoplásico es carboplatino.
63. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente antineoplásico es cisplatino. jf 10
64. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente antineoplásico es Cell Pathways CP-461.
65. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente 15 antineoplásico es docetaxel.
66. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente fl) antineoplásico es doxorrubicina.
67. El método de conformidad con la 20 reivindicación 58, caracterizado porque el agente antineoplásico es etopósido.
68. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente antineoplásico es fluoximestrina.
69. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente jflk antineoplásico es gemcitabina.
70. El . método de conformidad con la 5 reivindicación 58, caracterizado porque el agente antineoplásico es goserelina.
71. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente antineoplásico es irinotecan. jf, 10
72. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente antineoplásico es ketoconazol.
73. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente 15 antineoplásico es letrozol.
74. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente | antineoplásico es leucovorina.
75. El método de conformidad con la 20 reivindicación 58, caracterizado porque el agente antineoplásico es levamisol.
76. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente antineoplásico es megestrol .
77. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente antineoplásico es mitoxantrona. •
78. El método de conformidad con la 5 reivindicación 58, caracterizado porque el agente antineoplásico es paclitaxel.
79. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente antineoplásico es raloxifeno. (f 10
80. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente antineoplásico es ácido retinoico.
81. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente 15 antineoplásico es tamoxifeno.
82. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente fl) antineoplásico es tiotepa.
83. El método de conformidad con la 20 reivindicación 58, caracterizado porque el agente antineoplásico es topotecan.
84. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente antineoplásico es toremifeno.
85. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente antineoplásico es vinorelbina. •
86. El método de conformidad con la 5 reivindicación 58, caracterizado porque el agente antineoplásico es vinblastina.
87. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente antineoplásico es vincristina. ^ 10
88. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente antineoplásico es selenio (selenometionina) .
89. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente 15 antineoplásico es sulindac-sulfona.
90. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el agente | antineoplásico es eflornitina (DFMO) .
91. El método de conformidad con la 20 reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de ciclooxigenasa-2 se selecciona de los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, del grupo que consiste de: 1) JTE-522, 4- (4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-il) -2- 10 fluorobencensulfonamida, • 2) 5-cloro-3- (4- (metilsulfonil) fenil) -2- (metil-5- piridinil) piridina, 15 2- (3 , 5-dif luorofenil) -3-4- (metilsulf onil) fenil) 2-ciclopenten-l-ona, 4) 20 4-[5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol- 1-i1]-bencensulfonamida, 5) • 10 rofecoxib, 4- (4- (metilsulfonil) fenil]-3-fenil- • 2 (5H) -furanona, 6) • 4- (5-metil-3-fenilisoxazol-4- 20 il) bencensulf onamida, 7) N-[[4- (5-metil-3-fenilisoxazol-4- il]fenil]sulfonil]propanamida, 8) 10 4-[5- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol- • l-il]bencensulf onamida, 9) 10) 25 11) 6-[[5- (4-clorobenzoil) -1, 4-dimetil-lH-pirrol-2- il]metil]-3 (2H) -piridazinona, 10 12) • • N- (4-nitro-2-f enoxif enil) metansulf onamida, 13) 25 14) 3- (3, 4-difluorofenoxi) -5, 5-dimetil-4 -[4- (metilsulfonil) fenil]-2 (5H) -furanona, 10 15) • • N-[6-[(2,4-difluorofenil) tio]-2, 3 -dihidro-1-oxo- 1H-inden-5-il]metansulfonamida, 20 16) 25 3- (4-clorofenil) -4-[4- (metilsulfonil) fenil]-2 (3H) oxazoiona, 17) • 10 • 4-[3- (4-fluorofenil) -2 , 3-dihidro-2-oxo-4- oxazol i l]bencensul f onamida , 18) 20 3-[4- (metilsulfonil) f enil]-2-f enil-2-ciclopenten- 1-ona, 19) 4- (2-metil-4-feni1-5-oxazoli1) bencensulfonamida, 10 20) • 15 3- (4-fluorofenil) -4-[4- (metilsulfonil) fenil]- HP 2 (3H) -oxazolona, 21) 20 25 5- (4-fluorofenil) -l-[4- (metilsulfonil) fenil]-3- (trifluorometil) -lH-pirazol, 22) • • 10 4-[5-fenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1- il) bencensulfonamida, 23) 20 4-[l -fenil -3 - (trifluorometil) - lH-pirazol -5- il]bencensulf onamida, 24) 4-[5- (4-fluorofenil) -3- (trifluorometil) -1H- 10 • pirazol - 1 -il]bencensulfonamida, 25) • N-[2- (ciclohexiloxi) -4- 20 nitrofenil]metansulfonamida, 26) 25 N-[6- (2, 4-difluorofenoxi) -2 , 3-dihidro-l-oxo-lH- inden-5-il]mentansulfonamida, 27) • 10 • 3- (4-clorofenoxi) -4-[ (metilsulfonil) amino]- bencensulfonamida, 28) • 20 3- (4-fluorofenoxi) -4-[ (metilsulfonil) aminojbencensulfonamida, ) 3-[ (1-metil-ÍH-imidazol-2-il) tio]- 4[ (metilsulfonil) -aminojbencensulfonamida, ) 5, 5-dimetil-4-[4- (metilsulfonil) fenil]-3-f enoxi - 2 (5H) -furanona, ) N-[6-[(4-etil-2-tiazolil) tioj-l, 3-dihidro-l-oxo-5- isobenzofuraniljmetansulfonamida, Pr 32) • 10 3-[ (2 , 4-diclorofenil) tio]-4-[ (metilsulfonil) amino]bencensulfonamida, 33) 20 l- fluoro-4 -[2 -[4 - (metilsulf onil) f eniljciclopenten- l-iljbenceno, 34) 4-[5- (4-clorofenil) -3- (difluorometil) -lH-pirazol- • 10 l-il]bencensulf onamida, 35) 20 3-[l-[4- (metilsulfonil) fenil]-4- (trifluorometil) ÍH- imidazol -2 -iljpiridina, 10 • 4-[2- (3-piridinil) -4- (trifluorometil) -lH-imidazol- 1 - i ljbencensul f onamida , 37) • 20 4-[5- (hidroximetil) -3-fenilisoxazol-4- iljbencensulf onamida, 38) 25 4-[3-[4-clorofenil) -2 , 3-dihidro-2-oxo-4- oxazol i ljbencensulf onamida, 39) • • 10 4-[5- (difluorometil) -3-fenilisoxazol-4- iljbencensulf onamida, 40) 20 [1,1' :2' ,l"-terfenil]-4-sulfonamida, 41) • 10 4- (metilsulfonil) -[1,1' , 2j, 1" -terfenilo, 42) • 20 4- (2 -fenil -3 -piridinil) bencensulfonamida, 43) • -*~^ ~¡« >»> ^<--a--' - - .. .....^ N- (2, 3 -dihidro- 1, l-dióxido-6-fenoxi- 1, 2- bencisotiazol-5-il) metansulfonamida, y 44) 10 N-[3- (formilamino) -4-oxo-6-fenoxi -4H-l-benzopiran- • 7 -iljmetansulfonamida , 45) • 46) 20 25 y^^^^¿&3t¡¿¡^^^^^^^ 47 ) y 48 ) 10 •
• 92. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de 20 ciclooxigenasa-2 es la 5-cloro-3- (4- (metilsulfonil) fenil) - 2- (metil-5-piridinil)piridina.
93. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de ciclooxigenasa-2 es 2- (3 , 5-difluorofenil) -3-4- 25 (metilsulfonil) fenil) -2-ciclopenten-l-ona.
94. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de ciclooxigensa-2 es • 10 F 4-[5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol- 1-i1]-bencensulfonamida .
95. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de 15 ciclooxigenasa-2 es rofecoxib, 4- (4- (metilsulfonil) fenilJ-3-fenil- 2 (5H) -furanona. ^titeii£ú
96. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de fl| ciclooxigenasa-2 es f 10 4- (5-metil-3-fenilisoxazol-4- il) bencensulfonamida.
97. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de ciclooxigenasa-2 es N-[[4- (5-metil-3-fenilisoxazol-4- 15 iljfeniljsulfoniljpropanamida.
98. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de f 4 -[5 - (4 -clorofenil ) -3 - (trifluorometil) -lH-pirazol - 25 l - iljbencensulf onamida .
99. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque la neoplasia se fl| selecciona del grupo que consiste de cáncer pulmonar, cáncer de mama, cáncer gastrointestinal, cáncer de vejiga, 5 cáncer de cabeza y cuello y cáncer cervical .
100. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque la neoplasia se selecciona del grupo que consiste de melanoma lentiginoso acral, queratosis actínica, adenocarcinoma, carcinoma | 10 quístico adenoide, adenomas, adenosarcoma, carcinoma adenoescamoso, tumores astrocíticos, carcinoma de glándulas de Bartholin, carcinoma de células básales, carcinoma de glándulas bronquiales, capilares, carcinoides, carcinoma, carcinosarcoma, colangiocarcinoma cavernoso, condosarcoma, 15 papiloma/carcinoma del plexo corioides, carcinoma de células claras, cistadenoma, tumor del seno endodérmico, hiperplasia endometrial, sarcoma estromal endometrial, PP adenocarcinoma endometrioide, sarcoma de Ewing ependimal, epitelioide, hiperplasia nodular focal, fibrolaminar, 20 gastrinoma, tumores de células germinales, glioblastoma, glucagonoma, hemangioblastomas, hemangioendotelioma, hemangiomas, adenoma hepático, adenomatosis hepática, carcinoma hepatocelular, insulinoma, neoplasia intraepitelial, neoplasia de células escamosas 25 interepiteliales, carcinoma de células escamosas invasoras, -----fi------¡-i?--a carcinoma de células grandes, leiomiosarcoma, melanomas malignos tipo lentigo, melanoma maligno, tumores flfc mesoteliales malignos, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, carcinoma .metastático, mesotelial, meningeal, 5 carcinoma mucoepidermoide, neuroblastoma, adenocarcinoma neuroepitelial, melanoma nodular, carcinoma de células tipo avena, osteosarcoma .oligoendroglial, polipéptido pancreático, adenocarcinoma seroso papilar, tumores pituitarios, de las células pineales, plasmacitoma, (B 10 pseudosarcoma, blastoma pulmonar, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma seroso, carcinoma de células pequeñas, carcinoma de tejido suave, tumor que secreta somatostatina, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, melanoma de 15 difusión superficial, submesotelial, carcinoma no diferenciado, melanoma uveal, carcinoma verrugoso, vipoma, carcinoma bien diferenciado, y tumor de Wilm.
• 101. El método de conformidad con la 20 reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz se selecciona de los compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, del grupo que consiste de: 1) 25 monoclorhidrato de N-hidroxi-1- (4-metilfenil) -4-[[4-[4- P 10 (trifluorometil) fenoxiJfenilJsulfonilJ-4- piperidincarboxamida, 2) 20 monoclorhidrato de l-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4-[4- (trifluorometoxi) fenoxi]fenil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida , 3) 25 y- ».««».< -&» .- monoclorhidrato de N-hidroxi-1- (fenilmetil) -4-[[4-[4- (trifluorometoxi) fenoxi]-1-piperidinilJsulfonilJ-4- 10 piperidincarboxamida, 4) 20 diclorhidrato de N-hidroxi-1- (4-piridinilmetil) -4-[[4- [4- (trifluorometil) fenoxi]fenilJsulfonilJ-4- piperidincarboxamida , 25 --M°*- -— • 5) N-hidroxi-2 , 3-dimetoxi-6-[[4-[4- (trifluorometil) fenoxi] - 10 • l-piperidiniljsulfoniljbenzamida, • diclorhidrato de N-hidroxi-1- (4-piridinilmetil) -4-[[4- 20 (4- (trifluorometil) fenoxijfeniljsulfonilJ-4- piperidincarboxamida, MÜÉ dlIllta --------MI--. diclorhidrato de N-hidroxi-l- (3-piridinilmetil) -4-[[4- [4- (trifluorometil) f enoxijf eniljsulf onilJ-4 - 10 • piperidincarboxamida , • monoclorhidrato de N-hidroxi-l- (2-piridinilmetil) -4- [[4-[4- (trifluorometil) f enoxijf eniljsulf onilJ-4- 20 piperidincarboxamida , 9) ,ÚM¡ÍlM-fa------*-i---i British Biotech BB-2516 (Marimastat), N4-[2 , 2-dimetil- l-[ (metilamino) carbonilJpropilJ-Nl, 2-dihidro-3- (2- metilpropil) -,[2S-[N4 (R*) ,2R*,3S*JJ-) , ) Bayer Ag Bay-12-9566, ácido 4-[ (4 ' -clorofl, 1' -difenilj- 4-il) oxiJ-2-[ (feniltio) metiljbutanoico, ) Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hidroxi-2 , 2- dimetil-4-[[4- (4-piridiniloxi) fenilJsulfonilJ-3- tiomorfolincarboxamida, -------i_-f-_-ífl 12) CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3 (Metastat) , 6- desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina, 13) Chiroscience D-2163, 2-[lS- ([ (2R, S) -acetilmercapto-5- • ftalimidoJpentanoil-L-leucil) amino-3- metilbutiljimidazol , 14 ) monoclorhidrato de N-hidroxi-4-[[4 - 15 (feniltio) feniljsulfonilj-l- (2-propinil) -4- piperidincarboxamida , 15) • jjjj^*^ monoclorhidrato de N-hidroxi-l- (2-metoxietil) -4-[[4-[4- (trifluorometoxi) f enoxijf enil]sulfonilJ-4- piperidincarboxamida, 16) N-hidroxi-l- (2-metoxietil) -4-[[4-[4- (trifluorometil) fenoxijfeniljsulfonilJ-4 piperidincarboxamida, 17) monoclorhidrato de l-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4-[4- (trifluorometil) f enoxijf enil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida, 18 ) monoclorhidrato de 4-[[4- (ciclohexiltio) feniljsulfonilj-jf 10 N-hidroxi-l- (2 -propinil) -4 -piperidincarboxamida, 19) fl 4 -[[4 - (4 -clorof enoxi) f eniljsulf onilJtetrahidro-N- hidroxi - 2H-p?ran- 4 - carboxamida , 20 20 ) »-•*—» -----jf - "* N-hidroxi-4-[[4-[4-metoxifenoxi) fenil) sulfonilj-l- (2- propinil) -4 -piperidincarboxamida, 21) 10 l-ciclopropil-4-[[4-[ (4-f luorof enil) tiojf eniljsulfonilj- N-hidroxi -4 -piperidincarboxamida, 22) 20 l-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4- (feniltio) feniljsulfonilj- 4 -piperidincarboxamida , ...._--.,.» . - 23 ) tetrahidro-N-hidroxi -4 -[[4 - (4- piridiniltio) fenilJsulfonil]-2H-piran-4 -carboxamida, y 10 24 ) • tetrahidro-N-hidroxi -4 -[[4 -[4 - (trifluorometil) fenoxijfenilJsulfonil]-2H-piran-4- • carboxamida. 20
102. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es 25 monoclorhidrato de N-hidroxi-l- (4-metilfenil) -4-[[4-[4- 10 (trifluorometil) fenoxijfenilJsulfonilj-4- • piperidincarboxamida.
103. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es 15 monoclorhidrato de l-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4-[4- (trifluorometoxi) fenoxijfenilJsulfonilj-4- 25 piperidincarboxamida .
104. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es • monoclorhidrato de N-hidroxi-l- (fenilmetil) -4-[[4-[4- (trifluorometoxi) fenoxi]-1 -piperidinil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida . 15
105. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es • 25 ^.^^^jg^^yü^^l diclorhidrato de N-hidroxi-l- (4-piridinilmetil) -4-[[4- [4- (trifluorometil) fenoxi]fenilJsulfonil]-4- piperidincarboxamida . •
106. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es N-hidroxi-2 , 3-dimetoxi-6-[[4-[4- (triflurometil) fenoxi] - 15 l-piperidinil]sulfoniljbenzamida .
107. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de • metaloproteinasa de matriz es 25 diclorhidrato de N-hidroxi-l- (4-piridinilmetil) -4-[[4- [4- (trifluorometil) fenoxijfenilJsulfonilJ-4- B piperidincarboxamida.
108. El método de conformidad con la 5 reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es 15 diclorhidrato de N-hidroxi-l- (3-piridinilmetil) -4-[[4- (trifluorometil) fenoxijfeniljsulfonilJ-4- piperidincarboxamida . f
109. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de 20 metaloproteinasa de matriz es monoclorhidrato de N-hidroxi-l- (2-piridinilmetil) -4- [[4-[4- (trifluorometil) fenoxijfeniljsulfonil]-4- piperidincarboxamida .
110. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es British Biotech BB-2516 (Marimastat), N4-[2, 2-dimetil- l-[ (metilamino) carbonilJpropil]-Nl, 2-dihidroxi-3- (2- 15 metilpropil) -,[2S-J[N4 (R*) ,2R*,3S*J]-) .
111. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es ^^jgjj Bayer Ag Bay-12-9566, ácido 4-[ (4 ' clorofl , 1 ' -difenilj- 4-il) oxiJ-2-[ (feniltio) etiljbutanoico.
112. El método de conformidad con la • reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de 5 metaloproteinasa de matriz es 10 • Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hidroxi-2, 2- dimetil-4-[[4- (4-piridiniloxi) fenil]sulfonilJ-3- tiomorfolincarboxamida . 15
113. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es CollaGenex Pharmaceuticals f CMT-3 (Metastat) , 6-desmetil-6-desoxi-4- desdimetilaminotetraciclina. 20
114. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es Chiroscience D-2163, 2-[lS- ([ (2R, S) -acetilmercapto-5-ftalimidoJpentanoil-L- leucil) amino-3-metilbutilJimidazol . . - . -,--. -.----.. -s¡--a-^- ---.„,
115. Una combinación, caracterizada porque comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, y un agente antineoplásico, en • donde el agente antineoplásico se selecciona del grupo que 5 consiste de anastrozol, carbonato de calcio, capecitabina, carboplatino, cisplatino, Cell Pathways CP-461, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, fluorouracilo (5-FU) , fluoximestrina, gemcitabina, goserelina, irinotecan, ketoconazol, letrozol, leucovorina, levamisol, megestrol, 10 mitoxantrona, paclitaxel, raloxifeno, ácido retinoico, t|^ tamoxifeno, tiotepa, topotecan, toremifeno, vinorelbina, vinblastina, vincristina, selenio (selenometionina) , ácido ursodesoxicólico, sulindac-sulfona, exemestano y eflornitina (DFMO) . 15
116. La combinación de conformidad con la reivindicación 115, caracterizada porque el inhibidor de ciclooxigenasa-2 se selecciona de los compuestos y las fl sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, del grupo que consiste de: 20 1) l¿aMM -| ? r¡? « JTE-522, 4- (4-ciclohexil-2-metiloxazol-5-il) -2- fluorobencensulfonamida, 2) 5-cloro-3- (4- (metilsulfonil) fenil) -2- (metil-5- piridinil) piridina, 3) 2- (3, 5-difluorofenil) -3-4- (metilsulfonil) fenil) - 2 -ciclopenten-1 -ona, 4) 15 4-[5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol- 1-i1J-bencensulfonamida, 5) 25 ^^j^g^g^ rofecoxib, 4- (4- (metilsulfonil) fenilJ-3-fenil- 2 (5H) -furanona, 6) • 10 4- (5-metil-3-fenilisoxazol-4- • il) bencensulfonamida, 7) N-[[4- (5-metil-3-fenilisoxazol-4- iljf enil Jsulf onilj -propanamida, 8) 20 4-[5- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol- 1 - il Jbencensul f onamida , 25 9) 10) 15 11) 6-[[5- (4 -clorobenzoil) -1, 4-dimetil-lH-pirrol-2- ilJmetilJ-3 (2H) -piridazinona, 25 = 12) N- (4-nitro-2-f enoxif enil) metansulfonamida, 10 13) • 15 14) • 3- (3 , 4-difluorofenoxi) -5, 5-dimetil-4 -[4 (metilsulfonil) fenilJ-2 (5H) -furanona, 15) • 10 • N-[6-[ (2 , 4 -dif luorof enil) tio]- 2 , 3 -dihidro- 1 -oxo- 1H- inden- 5 - il Jmetansul f onamida , 16) 20 3- (4-clorofenil) -4-[4- (metilsulfonil) fenil]-2 (3H) oxazolona, t m ß mg l 17) 4-[3- (4-fluorofenil) -2 , 3-dihidro-2-oxo-4- oxazol i ljbencensulf onamida, 18) 3-[4- (metilsulfonil) f enil]-2-f enil-2-ciclopenten- 1-ona, 19) ¿d &iÉ? 4- (2-metil-4-fenil-5-oxazolil) bencensulfonamida, 20) 3- (4-fluorofenil) -4-[4- (metilsulfonil) fenilj- 10 • 2 (3H) -oxazolona, 21) • 5- (4-fluorofenil) -l-[4- (metilsulfonil) fenilJ-3- 20 (trifluorometil) -lH-pirazol, 22) 25 4-[5-fenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-1- il) bencensulfonamida, 23) • 10 • 4-[l-fenil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5- iljbencensulf onamida, 24) 20 4-[5- (4-fluorofenil) -3- (trifluorometil) -1H- pirazol-1 -iljbencensulf onamida, 25) 25 -a-l--a--------^------uia ....:, . . Ato N-[2- (ciclohexiloxi) -4- ni t rof eniljmetansulf onamida, 26) 15 N-[6- (2,4-difluorofenoxi) -2, 3-dihidro-l-oxo-lH- inden- 5 - iljmentansulf onamida , 27) • 25 aÜAManÉl 3- (4 -clorofenoxi) -4-[ (metilsulfonil) aminojbencensulfonamida, 28) 10 3- (4-f luorof enoxi) -4 -[ (metilsulf onil) aminoj¬ • bencensul f onamida , 29) • 20 3 -[(1-metil-lH-imidazol-2-il)tio]- 4[ (meti1sulfoni1) -aminojbencensulfonamida, 30) 25 5, 5-dimetil-4-[4- (metilsulfonil) fenilJ-3-fenoxi- 2 (5H) -furanona, 31) 15 N-[6-[ (4 -etil -2 -tiazolil) tioj- 1,3 -dihidro- l-oxo-5 - i sobenzof urani ljmetansulf onamida, 32) • 25 3-[ (2, 4-diclorofenil) tioJ-4-[ (metilsulfonil) aminojbencensulfonamida, 33) • 10 • l-fluoro-4-[2-[4- (metilsulf onil) feniljciclopenten- l-il]benceno, 34) 20 4-[5- (4-clorofenil) -3- (difluorometil) -lH-pirazol- 1 - i 1 Jbencensul f onamida , 25 ----l- 35) 10 • 3-[l-[4- (metilsulfonil) fenil]-4- (trifluorometil) ÍH- imidazol -2 -iljpiridina, 36) 4-[2- (3-piridinil) -4- (trifluorometil) -lH-imidazol- 1 - il Jbencensul f onamida , 25 JÜ 37) 4-[5- (hidroximetil) -3-fenilisoxazol-4- 10 iljbencensulf onamida, • 38) • 4 -[3 -[4 -clorofenil) -2, 3-dihidro-2-oxo-4- 20 oxazol iljbencensulf onamida, 39) MAMM?-I--É 4-[5- (difluorometil) -3-f enilisoxazol-4- iljbencensulf onamida, 40) • [1,1' :2' ,1" -terf enil] -4 -sulf onamida, 41) 4- (metilsulfonil)- [1,1' , 2j, 1" -terf enilo, 42) 25 4- (2-fenil-3 -piridinil) bencensulfonamida, 43) 15 N- (2, 3-dihidro-l, l-dióxido-6-fenoxi-1 , 2- bencisotiazol-5-il) metansulfonamida, y • 44) N-[3 - (formilamino) -4 -oxo-6-fenoxi-4H- l-benzopiran- 7 -iljmetansulf onamida, 25 45 ) 46) 47) -^--M-- 48) 10
117. La combinación de conformidad con la reivindicación 115, caracterizada porque el inhibidor de ciclooxigenasa-2 es 5-cloro-3- (4- (metilsulfonil) fenil) -2- 15 (metil-5-piridinil)piridina.
118. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el inhibidor de f ciclooxigenasa-2 es 2- (3 , 5-difluorofenil) -3-4- (metilsulfonil) fenil) -2-ciclopenten-l-ona. 20
119. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el inhibidor de ciclooxigenasa-2 es 25 4-[5- (4-metilfenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol- 1-i1]-bencensulfonamida .
120. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el inhibidor de ciclooxigenasa-2 es rofecoxib, 4- (4- (metilsulfonil) fenil]-3-fenil- 2 (5H) -furanona.
121. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el inhibidor de ciclooxigenasa-2 es 4- (5-metil-3-fen?lisoxazol-4- il) bencensulfonamida.
122. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el inhibidor de ciclooxigenasa-2 es N-[[4- (5-metil-3-fenilisoxazol-4- iljfeniljsulfoniljpropanamida.
123. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el inhibidor de ciclooxigenasa-2 es 10 4-[5- (4-clorofenil) -3- (trifluorometil) -lH-pirazol-P 1-iljbencensulfonamida.
124. El método de conformidad con la 20 reivindicación 115, caracterizado porque la neoplasia se selecciona del grupo que consiste de cáncer pulmonar, cáncer de mama, cáncer gastrointestinal, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello y cáncer cervical.
125. El método de conformidad con la 25 reivindicación 115, caracterizado porque la neoplasia se selecciona del grupo que consiste de melanoma lentiginoso acral, queratosis actínica, adenocarcinoma, carcinoma fl| quístico adenoide, adenomas, adenosarcoma, carcinoma adenoescamoso, tumores astrocíticos, carcinoma de glándulas 5 de Bartholin, carcinoma de células básales, carcinoma de glándulas bronquiales, capilares, carcinoides, carcinoma, carcinosarcoma, colangiocarcinoma cavernoso, condosarcoma, pa iloma/carcinoma del plexo corioides, carcinoma de células claras, cistadenoma, tumor del seno endodérmico, P| 10 hiperplasia endometrial, sarcoma estromal endometrial, adenocarcinoma endometrioide, sarcoma de Ewing ependimal, epitelioide, hiperplasia nodular focal, fibrolaminar, gastrinoma, tumores de células germinales, glioblastoma, glucagonoma, hemangioblastomas, hemangioendotelioma, 15 hemangiomas, adenoma hepático, adenomatosis hepática, carcinoma hepatocelular, insulinoma, neoplasia intraepitelial, neoplasia de células escamosas PP interepiteliales, carcinoma de células escamosas invasoras, carcinoma de células grandes, leiomiosarcoma, melanomas 20 malignos tipo lentigo, melanoma maligno, tumores mesoteliales malignos, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, carcinoma metastático, mesotelial, meningeal, carcinoma mucoepidermoide, neuroblastoma, adenocarcinoma neuroepitelial, melanoma nodular, carcinoma de células tipo 25 avena, osteosarcoma oligoendroglial , polipéptido pancreático, adenocarcinoma seroso papilar, tumores pituitarios, de las células pineales, plasmacitoma, f pseudosarcoma, blastoma pulmonar, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, 5 carcinoma seroso, carcinoma de células pequeñas, carcinoma de tejido suave, tumor que secreta somatostatina, carcinoma escamoso, carcinoma de células escamosas, melanoma de difusión superficial, submesotelial, carcinoma no diferenciado, melanoma uveal, carcinoma verrugoso, vipoma, | 10 carcinoma bien diferenciado, y tumor de Wilm.
126. La combinación de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz se selecciona de los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, del grupo que 15 consiste de: 1) 25 monoclorhidrato de N-hidroxi-l- (4-metilf enil) -4-[[4-[4- (trifluorometil) f enoxijf enilJsulfonilJ-4-fl piperidincarboxamida, 2] monoclorhidrato de l-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4-[4- (trifluorometoxi) fenoxiJfenil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida , 15 3) 20 monoclorhidrato de N-hidroxi-l- (fenilmetil) -4-[[4-[4- (trifluorometoxi) fenoxi]-1-piperidinilJsulfonilJ-4- piperidincarboxamida, • diclorhidrato de N-hidroxi-l- (4-piridinilmetil) -4-[[4- 15 [4- (trifluorometil) f enoxijf enilJsulfonil]-4- piperidincarboxamida , 5) N-hidroxi-2 , 3 -dimetoxi -6 -[[4 -[4 - (trifluorometil) fenoxij- 1 -piperidinil Jsul foni ljbenzami da, 6 ) • diclorhidrato de N-h?droxi-1- (4-piridinilmetil) -4-[[4- (4- (trifluorometil) f enoxijf eniljsulf onilJ-4 - piperidincarboxamida , 15 7 ) diclorhidrato de N-hidroxi-l- (3 -piridinilmetil) -4-[[4- [4- (trifluorometil) f enoxijf enilJsulfonilJ-4- piperidincarboxamida , • 8 ) monoclorhidrato de N-hidroxi-l- (2 -piridinilmetil) -4 - [[4 -[4 - (trifluorometil) f enoxijf enilJsulfonil]-4 - 15 piperidincarboxamida , 9 ) British Biotech BB-2516 (Marimastat), N4-[2, 2-dimetil- l-[ (metilamino) carbonil]propilJ-Nl, 2-dihidro-3- (2- 25 metilpropil) -,[2S-[N4 (R*) ,2R*,3S*]]-) , t | ... -^-^¿ 10) 10 • Bayer Ag Bay-12-9566, ácido 4-[ (4 ' -clorofl , 1' -difenilj- 4-il) oxiJ-2-[ (feniltio) metiljbutanoico 11) 20 Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hidroxi-2, 2- dimetil-4-[[4- (4-piridiniloxi) fenilJsulfonil]-3- tiomorfolincarboxamida, 12) CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3 (Metastat) , 6- desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina, 13) Chiroscience D-2163, 2-[lS- ([ (2R, S) -acetilmercapto-5- ftalimidoJpentanoil-L-leucil) amino-3- metilbutiljimidazol , 14) monoclorhidrato de N-hidroxi-4 -[[4 - (feniltio) fenil]sulfonil]-l - (2 -propinil) -4 - piperidincarboxamida , 15 ) monoclorhidrato de N-hidroxi-l- (2-metoxietil) -4-[[4-[4- (trifluorometoxi) fenoxijfeniljsulfonilJ-4- piperidincarboxamida, 16) N-hidroxi-l- (2-metoxietil) -4-[[4-[4-jf 10 (trifluorometil) f enoxijf enil]sulfonil]-4- piperidincarboxamida , 17) • 20 monoclorhidrato de l-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4-[4- (trifluorometil) f enoxijf enil]sulfonilJ-4- piperidincarboxamida , 18) monoclorhidrato de 4-[[4- (ciclohexiltio) feniljsulfonilj- 10 N-hidroxi-l- (2 -propinil) -4 -piperidincarboxamida, 19) 4-[[4- (4 -clorof enoxi) fenilJsulfonilJtetrahidro-N- hidroxi-2H-piran- 4 -carboxamida, 20 20) 25 N-hidroxi-4-[[4-[4-metoxifenoxi) fenil) sulfonilj-l- (2- propinil) -4 -piperidincarboxamida, • 21) • 10 l-ciclopropil-4-[[4-[ (4-f luorof enil) tiojf eniljsulfonilj- N-hidroxi -4 -piperidincarboxamida, 22) 20 l-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4- (feniltio) feniljsulfonilj- 4 -piperidincarboxamida , 25 tetrahidro-N-hidroxi -4 -[[4- (4- piridiniltio) fenilJsulfonil]-2H-piran-4-carboxamida, y F 24) 10 tetrahidro-N-hidroxi -4 -[[4 -[4 - (trifluorometil) fenoxijfenilJsulfonil]-2H-piran-4- carboxamida .
127. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el inhibidor de 15 metaloproteinasa de matriz es -.....^ monoclorhidrato de N-hidroxi-l- (4-metilfenil) -4-[[4-[4- (trifluorometil) fenoxijfeniljsulfonilJ-4- PP piperidincarboxamida .
128. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es 15 monoclorhidrato de 1-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4-[4- (trifluorometoxi) fenoxijfeniljsulfonil]-4- piperidincarboxamida . PP
129. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el inhibidor de 20 metaloproteinasa de matriz es 25 monoclorhidrato de N-hidroxi-l- (fenilmetil) -4-[[4-[4- (trifluorometoxi) fenoxi]-1-piperidiniljsulfonilj-4- PP piperidincarboxamida .
130. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es 15 diclorhidrato de N-hidroxi-l- (4-piridinilmetil) -4-[[4- [4- (trifluorometil) fenoxijfenilJsulfonilJ-4- piperidincarboxamida . f
131. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el inhibidor de 20 metaloproteinasa de matriz es ^^ ^^ - - *-****- - - *«- N-hidroxi-2, 3 -dimetoxi-6-[[4-[4- (triflurometil) fenoxi] - l-piperidinilJsulfonil]benzamida.
132. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es diclorhidrato de N-hidroxi-l- (4-piridinilmetil) -4-[[4- [4- (trifluorometil) fenoxijfeniljsulfonil]-4- piperidincarboxamida .
133. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es diclorhidrato de N-hidroxi-l- (3-piridinilmetil) -4-[[4- (trifluorometil) fenoxijfeniljsulfonil]-4- fl| piperidincarboxamida.
134. El método de conformidad con la 5 reivindicación 115, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es 15 monoclorhidrato de N-hidroxi-l- (2-piridinilmetil) -4- [[4-[4- (trifluorometil) fenoxijfenilJsulfonilJ-4- piperidincarboxamida . PP
135. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el inhibidor de 20 metaloproteinasa de matriz es --- .....AtoA. **-. , . British Biotech BB-2516 (Marimastat), N4-[2 , 2-dimetil- l-[ (metilamino) carbonil]propil]-Nl, 2-dihidroxi-3- (2- metilpropil) -,[2S-J[N4 (R*) ,2R*,3S*JJ-) .
136. El método de conformidad con la 5 reivindicación 115, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es 15 Bayer Ag Bay-12-9566, ácido 4-[ (4' clorofl, 1' -difenilj- 4-il) oxiJ-2-[ (feniltio) metiljbutanoico. f
137. El método de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el inhibidor de 20 metaloproteinasa de matriz es Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hidroxi-2 , 2- dimetil-4-[[4- (4-piridiniloxi) fenil]sulfonil]-3- • tiomorfolincarboxamida .
138. El método de conformidad con la 5 reivindicación 115, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3 (Metastat) , 6-desmetil-6-desoxi-4- desdimetilaminotetraciclina .
139. El método de conformidad con la P| 10 reivindicación 115, caracterizado porque el inhibidor de metaloproteinasa de matriz es Chiroscience D-2163, 2-[lS- ([ (2R, S) -acetilmercapto-5-ftalimidoJpentanoil-L- leucil) amino-3-metilbutilJimidazol .
140. El método de conformidad con la 15 reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es anastrozol.
141. El método de conformidad con la flp reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es carbonato de calcio. 20
142. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es exemestano.
143. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque la combinación es 25 administrada de una manera secuencial .
144. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque la combinación es .jf administrada de una manera sustancialmente simultánea.
145. El método de conformidad con la 5 reivindicación 1, caracterizado porque el agente antineoplásico es exemestano.
146. Un método para tratar o prevenir un desorden neoplásico en un mamífero de tal tratamiento o prevención, caracterizado el método porque comprende el PP 10 administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, en donde el inhibidor de metaloproteinasa de matriz se selecciona de los compuestos, y las sales 15 farmacéuticamente aceptables de los mismos, del grupo que consiste de: 1) 25 monoclorhidrato de N-hidroxi-l- (4-metilfenil) -4-[[4-[4- (trifluorometil) fenoxijfenilJsulfonilJ-4-piperidin-PP carboxamida, 2) monoclorhidrato de l-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4-[4- (trifluorometoxi) -fenoxijfeniljsulfonilJ-4-piperidincarboxamida, 15 3) --"-* monoclorhidrato de N-hidroxi-l- (fenilmetil) -4 -[[4-[4 • (trifluorometoxi) fenoxi]-1 -piperidinilJsulfonilJ-4 - • piperidincarboxamida, 4) F diclorhidrato de N-h?droxi-1- (4-piridinilmetil) -4-[[4- [4- (trifluorometil) fenoxijfeniljsulfonilJ-4 - 15 piperidincarboxamida, 5) N-hidroxi -2 , 3 -dimetoxi-6-[[4 -[4 - (trifluorometil) fenoxij- 25 1 -piperidini 1 Jsul foni ljbenzamida, 6) jf 10 diclorhidrato de N-hidroxi-l- (4-piridinilmetil) -4-[[4- [4- (trifluorometil) f enoxijf enilJsulfonil]-4 -piperidincarboxamida, 7) 20 diclorhidrato de N-hidroxi-l- (3-piridinilmetil) -4-[[4-[4- (trifluorometil) f enoxijf enilJsulfonilJ-4 -piperidincarboxamida, 25 ^as^^g^^j'?ji l=^j^jb?^^ 8) P-r 10 monoclorhidrato de N-hidroxi-l- (2 -piridinilmetil) -4 - [[4 -[4 - (trifluorometil) fenoxiJfenilJsulfonilJ-4 -piperidin- carboxamida , 9) 20 British Biotech BB-2516 (Marimastat), N4-[2 , 2-dimetil- l-[ (metilamino) carbonilJpropilJ-Nl, 2-dihidroxi-3- (2 - metilpropil) -,[2S-[N4 (R*) ,2R*, 3S*JJ-) , -------------I----- 10) 10 Bayer Ag Bay-12-9566, ácido 4-[[4' -cloro[l, 1' -ifenilJ-4- il) oxiJ-2-[ (feniltio) metiljbutanoico, 11) 20 Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hidroxi-2 , 2- dimetil-4-[[4- (4-piridiniloxi) fenilJsulfonilJ-3- tiomorfolincarboxamida, 12) CollaGenex Pharmaceuticals CTM-3 (Metastat) , 6- desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina, 13) Chiroscience D-2163, 2-[lS- ([ (2R, S) -acetilmercapto-5- ftalimido]pentanoil-L-leucil) amino-3-metilbutilJimidazol , 10 monoclorhidrato de N-hidroxi-4- [ [4- (feniltio) fenilj- sulfonilj-l- (2-propinil) -4-piperidincarboxamida, 15) 20 monoclorhidrato de N-hidroxi-l- (2-metoxietil) -4-[[4 [4 (trifluorometoxi) fenoxiJfenilJsulfonilJ-4-piperidin- carboxamida, 25 ...... -^ 16) jf 10 N-hidroxi-l- (2-metoxietil) -4-[[4-[4- (trifluorometoxi) fenoxijfenilJsulfonil]-4-piperidincarboxamida, 17) 20 monoclorhidrato l-ciclopropil-N-hidroxi-4-etil) -4-[[4- [4- (trifluorometil) f enoxijf enilJsulfonilJ-4 -piperidincarboxamida, 18 ) monoclorhidrato 4-[[4- (ciclohexiltio) fenilJsulfonilJ-N-jf 10 hidroxi-1- (2-propinil) -4-piperidincarboxamida, 19) • 4-[[4-[4- (clorofenoxi) f eniljsulf onilJtetrahidro-N- hidroxi -2H-piran-4 -carboxamida, 20 20) 25 N-hidroxi-4-[[4-[4-metoxifenoxi) feniljsulfonilj-l- (2-propinil) -4 -piperidincarboxamida, 21) l-ciclopropil-4-[[4-[ (4-f luorofenil) tiojf eniljsulf onilj-N-hidroxi -4 -piperidincarboxamida, 22) l-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4- (feniltio) feniljsulfonilj-4 -piperidincarboxamida , 23 ) tetrahidro-N-hidroxi -4 -[[4- (4-piridiniltio) fenilj-sulfonilJ-2H-piran-4- carboxamida, y 24) tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4- (trifluorometil) fenoxijfenilj-sulfonilJ-2H-piran-4-carboxamida.
147. El método de conformidad con la reivindicación 146, caracterizado porque comprende el administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un inhibidor de ciclooxigenasa-2, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, y un agente antineoplásico, en donde el agente antineoplásico se selecciona del grupo que consiste de anastrozol, carbonato de calcio, capecitabina, carboplatino, cisplatino, las vías celulares CP-461, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, fluorouracilo (5-FU) , fluoximestrina, gemcitabina, goserelina, irinotecan, 5 ketoconazol, letrozol, leucovorina, levamisol, megestrol, mitoxantrona, paclitaxel, raloxifeno, ácido retinoico, tamoxifeno, tiotepa, topotecan, toremifeno, vinorelbina, vinblastina, vincristina, selenio (selenometionina) , ácido ursodesoxicólico, sulfona de sulindac, y eflornitina f 10 (DFMO) .
148. El método de conformidad con la reivindicación 146, caracterizado porque comprende el administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de radiación, un inhibidor de 15 ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de metaloproteinasa de matriz . 149 Una combinación, caracterizada porque comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, en donde el inhibidor de 20 metaloproteinasa de matriz se selecciona de los compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, del grupo que consiste de: - - ^^BIÉIM*. 1) • 10 monoclorhidrato de N-hidroxi-l- (4-metilfenil) -4-[[4-[4- (trifluorometil) fenoxijfenilJsulfonilJ-4-piperidincarboxamida, 2) 20 monoclorhidrato de ciclopropil -N-hidroxi-4 -[[4 -[4 - (trifluorometoxi) f enoxijf enilJsulfonil]-4 -piperidincarboxamida, 25 M*ÉÉÉkMMt¿rfltel*- Éta 3) • 10 monoclorhidrato de N-hidroxi-l (fenilmetil) -4-[[4-[4- (trifluorometoxi) fenoxiJ-l-piperidinilJsulfonil]-4- piperidincarboxamida, 4) 15 ---------&------------_--------. diclorhidrato de N-hidroxi-l- (4-piridinilmetil) -4-[[4- [4- (trifluorometil) fenoxiJfenilJsulfonil]-4-piperidin- carboxamida, • 5) N-hidroxi-2 , 3 -dimetoxi -6-[[4 -[4 - (trifluorometil) fenoxij- l-piperidiniljsulfoniljbenzamida, 6) 15 diclorhidrato de N-hidroxi-l- (4 -piridinilmetil) -4-[[4 - [4- (trifluorometil) f enoxijf enil]sulfonilJ-4 -piperidin¬ 25 carboxamida , 7 ) • 10 diclorhidrato de N-hidroxi-l- (3 -piridinilmetil) -4 -[[4- [4- (trifluorometil) fenoxiJfenilJsulfonilJ-4-piperidin- carboxamida, 8) 20 monoclorhidrato de N-hidroxi-l- (2-piridinilmetil) -4- [[4 -[4- (trifluorometil) f enoxijf enilJsulfonil]-4 -piperidincarboxamida, 25 ----S--_--i-----?-i 9) British Biotech BB-2516 (Marimastat), N4 -[2, 2-dimetil- l-[ (metilamino) carbonilJpropilJ-Nl, 2-dihidroxi-3- (2-metilpropil) -, [2S-[N4 (R*) ,2R*,3S*JJ-) , 10) Bayer Ag Bay-12-9566, ácido 4-[[4 ' -clorofl, 1' -if enil]-4-il) oxi]-2-[ (feniltio) metiljbutanoico, 11 ) Agouron Pharmaceuticals AG-3340, N-hidroxi-2 , 2 r 10 dimetil-4-[[4- (4-piridiniloxi) fenilJsulfonilJ-3- tiomorfolincarboxamida, 12) CollaGenex Pharmaceuticals CTM-3 (Metastat) , 6- desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina, 13) Chiroscience D-2163, 2-[lS- ([ (2R, S) -acetilmercapto-5- 15 ftalimidoJpentanoil-L-leucil) amino-3-metilbutil]imidazol, 14) monoclorhidrato de N-hidroxi-4-[[4- (feniltio) fenil]sulfonil]-l- (2-propinil) -4-piperidin- carboxamida, • 15) monoclorhidrato de N-hidroxi-l- (2-metoxietil) -4-[[4-[4- (trifluorometoxi) f enoxijf enilJsulfonilJ-4 -piperidin¬ 15 carboxamida, 16) 20 N-hidroxi-l- (2-metoxietil) -4-[[4-[4- (trifluorometil) fenoxiJfeniljsulfonil]-4-piperidincarboxamida, 17) monoclorhidrato de l-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4-[4- (trifluorometil) f enoxijf enil]sulfonilJ-4-piperidincarboxamida , 18) monoclorhidrato de 4-[[4- (ciclohexiltio) feniljsulfonilj-N-hidroxi-1- (2-propinil) -4-piperidincarboxamida, 19 ) 4-[[4-[4- (clorofenoxi) fenilJsulfonilJtetrahidro-N-hidroxi-2H-piran -4 -carboxamida, 20) N-hidroxi-4-[[4- (4-metoxifenoxi) fenil] sulfonilj-l- (2-propinil) -4-piperidincarboxamida, 21) l-ciclopropil-4-[[4-[ (4-f luorof enil) tiojfeniljsulfonilj- N-hidroxi -4 -piperidincarboxamida, 22) 10 l-ciclopropil-N-hidroxi-4-[[4- (feniltio) feniljsulfonilj- 4 -piperidincarboxamida , 23) 20 tetrahidro-N-hidroxi-4-[[4-piridiniltio) feniljsulfonilj- 2H-piran-4-carboxamida, y ^¡¿ i¡t?jas^S * 24 ) tetrahidro-N-hidroxi -4 -[[4- [4- (trifluorometil) f enoxijf enil]sulfonilJ-2H-piran-4 -carboxamida .
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US7115632B1 (en) * 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6077850A (en) * 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US20030225150A1 (en) * 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US7029652B2 (en) * 1998-09-16 2006-04-18 The Regents Of The University Of California Method of treating tumors
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
KR20010102000A (ko) 1999-02-08 2001-11-15 윌리암스 로저 에이 술파마토 히드록삼산 메탈로프로테아제 억제제
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
AR035624A1 (es) * 1999-05-12 2004-06-23 Searle & Co Compuesto derivado de sulfonilo y su uso en la fabricacion de medicamentos para inhibir la actividad de metaloproteinasas de matriz
JP2002544229A (ja) 1999-05-17 2002-12-24 アイレックス オンコロジー， インコーポレイテッド 癌の化学的予防および治療のために組み合わせたｄｆｍｏおよびセレコキシブ
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
GB9920548D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Treatment of hepatocellular carcinoma
BR0014001A (pt) * 1999-09-15 2002-05-21 American Home Prod Método de potencialização de quimioterapia e tratamento de tumores sólidos
US7465754B1 (en) 1999-09-15 2008-12-16 Wyeth Method of potentiating chemotherapy and treating solid tumors
JP2003514017A (ja) * 1999-11-15 2003-04-15 アドバンスト リサーチ アンド テクノロジー インスティテュート，インコーポレイティド 膵臓癌の治療のためのｎｓａｉｄの使用
KR100767000B1 (ko) * 2000-02-03 2007-10-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 인테그린 발현 저해제
WO2001064110A1 (en) * 2000-02-28 2001-09-07 Zila, Inc. Method for detecting and killing epithelial cancer cells
AR032151A1 (es) * 2000-03-24 2003-10-29 Novartis Ag Uso de un farmaco anti-angiogenico en conjunto con un agente fotosensible para la preparacion de un medicamento para el tratamiento fotodinamico mejorado de la neovasculatura indeseada
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
AU2001269821A1 (en) 2000-06-15 2001-12-24 Barbara Chen Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists
JP5106739B2 (ja) 2000-06-29 2012-12-26 クイック−メッド テクノロジーズ、インク． 化粧品組成物および方法
US6531494B1 (en) 2001-08-29 2003-03-11 Pharmacia Corporation Gem-substituted αvβ3 antagonists
AR034142A1 (es) * 2000-09-08 2004-02-04 Sloan Kettering Inst Cancer Una composicion farmaceutica, metodo para fabricar un medicamento en base a dicha composicion y uso de la composicion
AU2001289865B2 (en) * 2000-09-08 2007-03-01 Pharmacia Italia S.P.A. Exemestane as chemopreventing agent
MXPA03006607A (es) * 2001-01-26 2003-09-22 Upjohn Co Metodo combinado para tratar trastornos dependientes de hormonas.
ES2384789T3 (es) 2001-03-14 2012-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de un análogo de epotilona y agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
JP4660067B2 (ja) 2001-04-24 2011-03-30 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗血管新生剤とＴＮＦαとを用いる組合せ療法
US6872730B2 (en) 2001-04-27 2005-03-29 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzofurans and benzothiophenes, methods of making and methods of use as integrin antagonists
JP2004527568A (ja) * 2001-05-03 2004-09-09 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ゼラチナーゼインヒビターと抗腫瘍剤との組み合わせ、およびその使用
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
JP2005506971A (ja) * 2001-07-23 2005-03-10 エピダウロス・バイオテクノロジー・アクチェンゲゼルシャフト Ｍｒｐ１に基づいたがんの改善治療の手段及び方法
PL367707A1 (en) * 2001-10-19 2005-03-07 Novartis Ag Pharmaceutical composition for use for the treatment of malignancies comprising in combination a bisphosphonates, a cox-2 inhibitor and a taxol
DE60224299T2 (de) * 2001-10-25 2008-12-11 Novartis Ag Kombinationsmedikationen mit einem selektiven cyclooxygenase-2-inhibitor
SI1450799T1 (sl) * 2001-12-03 2007-02-28 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril secninske spojine v kombinaciji z drugimi citostaticnimi ali citotoksicnimi sredstvi za zdravljenje cloveskih rakov
US20030143165A1 (en) * 2002-01-25 2003-07-31 Allan Evans NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity
GB0204756D0 (en) * 2002-02-28 2002-04-17 Novartis Ag Organic compounds
BR0308162A (pt) 2002-03-01 2004-12-07 Pfizer Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso
AU2003217930A1 (en) * 2002-03-04 2003-09-22 Medimmune, Llc The prevention or treatment of cancer using integrin alphavbeta3 antagonists in combination with other agents
AU2003214108A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-22 Novartis Ag Matrix metalloproteinase inhibitors in combination with hypothermia and/or radiotherapy for the treatment of cancer
CA2479744A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Paul E. Finke Substituted 2,3-diphenyl pyridines
AU2003221786A1 (en) 2002-04-25 2003-11-10 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
WO2004006931A2 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compostions comprising an allosteric carboxylic inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a selective inhibitor of cyclooxygenase-2
CA2495432A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric carboxylic inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with celecoxib or valdecoxib
CN1681495B (zh) * 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
PT1534340E (pt) 2002-09-06 2012-03-13 Cerulean Pharma Inc Polímeros à base de ciclodextrina para a administração de medicamentos ligados por ligação covalente
EP1585743B1 (en) 2002-12-19 2007-05-23 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)- benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
MXPA05009849A (es) * 2003-03-18 2005-12-06 Pharmacia Italia Spa Terapia combinada que comprende nemorubicina y un inhibidor de la ciclooxigenasa-2.
DE10313272A1 (de) * 2003-03-24 2004-10-21 Baxter Healthcare S.A. Verwendung von Miltefosine zur Behandlung von aktinischer oder multiplen aktinischer Keratosen
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
EP1534305B9 (en) 2003-05-07 2007-03-07 Osteologix A/S Treating cartilage / bone conditions with water-soluble strontium salts
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
ATE412655T1 (de) 2003-08-29 2008-11-15 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
GB0321999D0 (en) * 2003-09-19 2003-10-22 Cancer Rec Tech Ltd Anti-cancer combinations
EP1676132B1 (en) 2003-10-21 2014-01-22 Cedars-Sinai Medical Center Combination of chemotherapy and administration of glioma-antigen-pulsed dendritic cells in the treatment of glioma
CN1890234A (zh) 2003-12-23 2007-01-03 辉瑞大药厂 新颖的喹啉衍生物
WO2006004795A2 (en) 2004-06-25 2006-01-12 The Johns Hopkins University Angiogenesis inhibitors
EP1786785B9 (en) 2004-08-26 2013-05-22 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
US20090047365A1 (en) * 2005-02-28 2009-02-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel Concomitant Use of Sulfonamide Compound with Anti-Cancer Agent
US7399335B2 (en) * 2005-03-22 2008-07-15 H.C. Starck Inc. Method of preparing primary refractory metal
WO2007084670A2 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Merck Patent Gmbh Specific therapy using integrin ligands for treating cancer
DE102006037158A1 (de) * 2006-08-02 2008-02-14 Bioxsys Gmbh Verfahren zur Feststellung der Sensitivität von Tumoren gegenüber Capecitabin und Testkit
US20080051380A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Auerbach Alan H Methods and compositions for treating cancer
US8129184B2 (en) 2006-09-26 2012-03-06 Cedars-Sinai Medical Center Cancer stem cell antigen vaccines and methods
CA2700436C (en) 2006-09-28 2017-04-18 John S. Yu Cancer vaccines and vaccination methods
DK2101805T3 (da) 2007-01-18 2013-01-21 Merck Patent Gmbh Integrinligander til anvendelse i behandling af cancer
CA2676413A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-31 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
JP2010516625A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート
JP5079023B2 (ja) * 2007-03-23 2012-11-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 肺癌用マーカーとしてのａｐｅｘ
WO2008138200A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 Hong Kong University Of Science & Technology Nmda and mc receptor antagonists exhibiting neuroprotective and memory enhancing activities
CN101861319B (zh) * 2007-11-16 2013-12-11 宇部兴产株式会社 苯并氮杂*酮化合物
NZ586746A (en) * 2008-01-23 2012-07-27 Righospitalet Classification of individuals suffering from cardiovascular diseases according to survival prognoses as found by measuring the levels of biomarker ykl-40
WO2009092381A1 (en) 2008-01-23 2009-07-30 Herlev Hospital, Region Hovedstaden Ykl-40 as a general marker for non-specific disease
JP5564490B2 (ja) * 2008-04-18 2014-07-30 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症性ファルマコアを含む化合物および使用法
DK2328923T3 (en) 2008-09-02 2016-03-21 Cedars Sinai Medical Center CD133 epitopes
WO2010028658A1 (en) 2008-09-15 2010-03-18 Herlev Hospital, Region Hovedstaden Ykl-40 as a marker for gastrointestinal cancers
US9186128B2 (en) 2008-10-01 2015-11-17 Covidien Lp Needle biopsy device
US11298113B2 (en) 2008-10-01 2022-04-12 Covidien Lp Device for needle biopsy with integrated needle protection
US9782565B2 (en) 2008-10-01 2017-10-10 Covidien Lp Endoscopic ultrasound-guided biliary access system
US8968210B2 (en) * 2008-10-01 2015-03-03 Covidien LLP Device for needle biopsy with integrated needle protection
US9332973B2 (en) 2008-10-01 2016-05-10 Covidien Lp Needle biopsy device with exchangeable needle and integrated needle protection
PT2427485T (pt) 2009-05-07 2017-03-13 Immunocellular Therapeutics Ltd Epitopos cd133
US8329636B2 (en) * 2009-05-14 2012-12-11 Arizona Board Of Regents On Behalf Of University Of Arizona Carcinoma diagnosis and treatment, based on ODC1 genotype
JP5572996B2 (ja) * 2009-05-15 2014-08-20 宇部興産株式会社 ベンズアゼピノン化合物を有効成分として含有する医薬
US20120130146A1 (en) 2009-05-25 2012-05-24 Merck Patent Gmbh Continuous administration of cilengitide in cancer treatments
RS59494B1 (sr) 2010-02-12 2019-12-31 Pfizer Soli i polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4, 3-cd]indol-6-ona
US8515525B2 (en) * 2011-08-16 2013-08-20 Women's Imaging Solutions Enterprises Llc Skin adhesive agent for mammography procedures
EP2780363B1 (en) 2011-11-17 2019-07-03 Glia SP Z.O.O. Compositions and methods for treating glioma
US8716226B2 (en) 2012-07-18 2014-05-06 Saint Louis University 3,5 phenyl-substituted beta amino acid derivatives as integrin antagonists
JP6215324B2 (ja) 2012-07-18 2017-10-18 セントルイス ユニバーシティ インテグリンアンタゴニストとしてのβアミノ酸誘導体
WO2014055493A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles
TWI646091B (zh) 2012-12-28 2019-01-01 日商衛斯克慧特股份有限公司 鹽類及晶形
WO2014127296A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Immunocellular Therapeutics, Ltd Cancer vaccines and vaccination methods
WO2014127785A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Ganymed Pharmaceuticals Ag Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer
WO2014150996A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Cba Pharma, Inc. Cancer treatment
JP6215335B2 (ja) 2013-09-24 2017-10-18 富士フイルム株式会社 新規な含窒素化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体
WO2015048467A1 (en) * 2013-09-27 2015-04-02 Cerulean Pharma Inc. Treatment of cancer
US10421971B2 (en) 2014-01-15 2019-09-24 The University Of Chicago Anti-tumor therapy
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
AU2016343851B2 (en) 2015-10-30 2022-04-07 Cancer Prevention Pharmaceuticals, Inc. Eflornithine and sulindac, fixed dose combination formulation
US9782370B2 (en) * 2015-12-21 2017-10-10 Gongwin Biopharm Holdings Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of benzenesulfonamide derivatives for treatment of adenoid cystic carcinoma
WO2017117130A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for inhibiting human immunodeficiency virus (hiv) release from infected cells
SG11201805387RA (en) 2015-12-30 2018-07-30 Univ Saint Louis Meta-azacyclic amino benzoic acid derivatives as pan integrin antagonists
WO2017155935A1 (en) * 2016-03-07 2017-09-14 The Johns Hopkins University Pharmaceutical agents targeting cancer stem cells
US20170273926A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Orbus Therapeutics, Inc. Compositions and methods for use of eflornithine and derivatives and analogs thereof to treat cancers, including gliomas
US20180028521A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of Treating Prostate Cancer
WO2018045289A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Zon Leonard I Methods for treatment of adenoid cystic carcinoma
CN117530943A (zh) 2016-10-06 2024-02-09 奥巴斯治疗股份有限公司 用于施用依氟鸟氨酸的制剂
CN106389429A (zh) * 2016-12-02 2017-02-15 郑州莉迪亚医药科技有限公司 一种治疗老年痴呆症的西药组合物及其应用
US11426385B2 (en) 2017-08-25 2022-08-30 The Regents Of The University Of California Methods of improving cancer chemotherapy
CN111777615B (zh) * 2020-07-20 2022-04-19 济南大学 一种检测环氧合酶2的光动力治疗探针及其制备
CN114767868B (zh) * 2022-03-30 2023-04-18 宁夏医科大学 Cox-2抑制剂与化疗药物在制备抗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2465486A1 (fr) 1979-09-21 1981-03-27 Roussel Uclaf Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes
DE3121153A1 (de) 1981-05-22 1982-12-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen "verwendung von aromatase-hemmern zur prophylaxe und therapie der prostatahyperplasie"
US4775660A (en) 1984-08-02 1988-10-04 Fernand Labrie Treatment of breast cancer by combination therapy
US4659695A (en) 1985-02-08 1987-04-21 Fernand Labrie Method of treatment of prostate cancer
US4760053A (en) 1984-08-02 1988-07-26 Fernand Labrie Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers
US5039805A (en) 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
US5084466A (en) 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2008116C (en) 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
US5770564A (en) 1989-06-16 1998-06-23 Cor Therapeutics, Inc. Platelet aggregation inhibitors
US5061693A (en) 1989-07-28 1991-10-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
CA2037153A1 (en) 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives
US5612311A (en) 1990-04-06 1997-03-18 La Jolla Cancer Research Foundation Method and composition for treating thrombosis
US5721210A (en) 1990-07-09 1998-02-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
US5229366A (en) 1990-10-23 1993-07-20 Fuji Photo Film Co., Ltd. Peptide-containing polyethylene glycol derivatives and application thereof
US5294713A (en) 1991-08-23 1994-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-piperazinone compounds and their use
CA2078817A1 (en) 1991-10-18 1993-04-19 Beat A. Imhof Anti-.alpha.6-integrin-antibodies
US5674863A (en) 1991-10-18 1997-10-07 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
JPH07103148B2 (ja) 1991-12-16 1995-11-08 株式会社ディ・ディ・エス研究所 アントラサイクリン−マクロライド複合体
US5965132A (en) 1992-03-05 1999-10-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
US5225531A (en) 1992-04-09 1993-07-06 Washington University Hexapeptide Lys Gly Ala Gly Asp Val
HUT64977A (en) 1992-07-30 1994-03-28 Yeda Res & Dev Synthetical peptone derivatives of vitronectine and pharmaceutical preparaties containing them
WO1994007481A1 (en) * 1992-10-02 1994-04-14 Merck & Co., Inc. N-(mercaptoacyl)peptidyl derivatives as antidegenerative agents
JPH06116289A (ja) 1992-10-09 1994-04-26 Fuji Photo Film Co Ltd 細胞接着性ペプチド配列複合体とその用途
US5672583A (en) * 1992-11-25 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Carboxy-peptidyl derivatives as antidegenerative active agents
TW301607B (es) 1993-03-09 1997-04-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4310632A1 (de) 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Lineare Adhäsionsinhibitoren
DE4310643A1 (de) 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
EP0623615B1 (de) 1993-05-01 1999-06-30 MERCK PATENT GmbH Substituierte 1-Phenyl-oxazolidin-2-on Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
US5536814A (en) 1993-09-27 1996-07-16 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
DE4336758A1 (de) 1993-10-28 1995-05-04 Merck Patent Gmbh Lineare Adhäsionsinhibitoren
ES2147210T3 (es) 1993-12-03 2000-09-01 Hoffmann La Roche Derivados de acido acetico como medicamentos.
JP3235319B2 (ja) 1994-01-14 2001-12-04 大正製薬株式会社 チアゾリン誘導体
JP3750144B2 (ja) 1994-01-14 2006-03-01 大正製薬株式会社 ３−アリールチアゾリン誘導体
DE4405378A1 (de) 1994-02-19 1995-08-24 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
JPH07285992A (ja) 1994-02-25 1995-10-31 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規ペプチド
US5753230A (en) * 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
US5770565A (en) 1994-04-13 1998-06-23 La Jolla Cancer Research Center Peptides for reducing or inhibiting bone resorption
DE4415310A1 (de) 1994-04-30 1995-11-02 Merck Patent Gmbh Cyclopeptide
WO1995032710A1 (en) 1994-05-27 1995-12-07 Merck & Co., Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
US5990112A (en) * 1996-06-18 1999-11-23 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5510332A (en) 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
US5464855A (en) 1994-08-09 1995-11-07 Warner-Lambert Company Thiophene-2-carboxamidotetrazoles and pharmaceutical use thereof
US5639726A (en) 1994-09-30 1997-06-17 The Regents Of The University Of Michigan Peptide mediated enhancement of thrombolysis methods and compositions
DK0710657T3 (da) 1994-11-02 1999-05-25 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
DE4439846A1 (de) 1994-11-08 1996-05-09 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5574026A (en) 1994-12-13 1996-11-12 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
JPH08183788A (ja) 1994-12-28 1996-07-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd １−オキサ−６−アザスピロ〔２．５〕オクタン誘導体
JPH08183752A (ja) 1994-12-28 1996-07-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd シクロヘキサン誘導体
DE19504954A1 (de) 1995-02-15 1996-08-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19516483A1 (de) 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5817750A (en) 1995-08-28 1998-10-06 La Jolla Cancer Research Foundation Structural mimics of RGD-binding sites
US6013651A (en) 1995-08-30 2000-01-11 G. D. Searle & Co. Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof
RO118289B1 (ro) 1995-08-30 2003-04-30 Gd Searle & Co Chicago Derivati de fenilcarboniluree si compozitie farmaceutica
US6100423A (en) 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
DE19534016A1 (de) 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Biotinderivate
DE19534177A1 (de) 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
EP0765660A3 (en) 1995-09-28 1998-09-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Microcapsules comprising 2-piperazinone-1-acetic acid compounds
DE19539091A1 (de) 1995-10-20 1997-04-24 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zur ihrer Herstellung
ATE230275T1 (de) 1995-10-25 2003-01-15 Senju Pharma Co Angiogense-inhibitor
AU725831C (en) * 1995-12-08 2002-10-17 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
US5760028A (en) 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
DE19626701A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Hoechst Ag Neue Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
EP0796855B1 (de) 1996-03-20 2002-02-06 Hoechst Aktiengesellschaft Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
PT891325E (pt) 1996-03-29 2002-07-31 Searle & Co Derivados do acido fenilpropanoico para-substituido como antagonistas de integrina
JP2000507575A (ja) 1996-03-29 2000-06-20 ジー．ディー．サール アンド カンパニー シクロプロピルアルカノイック酸誘導体
JP2000506538A (ja) 1996-03-29 2000-05-30 ジー．ディー．サール アンド カンパニー メタ―置換フェニレン誘導体
JP2000510098A (ja) 1996-03-29 2000-08-08 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 桂皮酸誘導体
AU2420897A (en) 1996-03-29 1997-10-22 G.D. Searle & Co. Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives
DE19613933A1 (de) 1996-04-06 1997-10-09 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
US5925655A (en) 1996-04-10 1999-07-20 Merck & Co., Inc. αv β3 antagonists
AU2438297A (en) * 1996-05-09 1997-11-26 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of angiostatic compounds
DE19654483A1 (de) 1996-06-28 1998-01-02 Merck Patent Gmbh Phenylalanin-Derivate
WO1998002410A1 (en) 1996-07-12 1998-01-22 G.D. Searle & Co. Asymetric synthesis of chiral beta-amino acids
DE19629817A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Imino-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
DE19629816A1 (de) 1996-07-24 1998-01-29 Hoechst Ag Neue Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
UA60311C2 (uk) * 1996-10-02 2003-10-15 Смітклайн Бічам Корпорейшн Антагоністи рецептора вітронектину, спосіб одержання цих сполук та фармацевтична композиція
TWI235060B (en) * 1996-10-15 2005-07-01 Searle & Co Pharmaceutical compositions comprising substituted pyrazolyl benzenesulfonamide derivatives for use in treating or preventing an epithelial cell-derived neoplasia
US5919792A (en) 1996-10-30 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
TR199901703T2 (xx) * 1996-11-19 2000-07-21 G.D. Searle & Co. Siklooksijenaz-2 inhibit�rlerini anti-anjiyojenik ajanlar olarak kullanma y�ntemi.
EP0846702B1 (en) 1996-12-09 2009-03-11 MERCK PATENT GmbH Soluble recombinant alphaV beta3 adhesion receptor
DE19653645A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19653646A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
US5837696A (en) * 1997-01-15 1998-11-17 The Research Foundation Of State University Of New York Method of inhibiting cancer growth
EP1007026A4 (en) * 1997-01-17 2002-08-07 Merck & Co Inc INTEGRIN ANTAGONISTS
US6017925A (en) * 1997-01-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
WO1999021583A1 (en) * 1997-10-29 1999-05-06 Warner-Lambert Company Method of inhibiting metastases of cancer cells
WO1999025687A1 (en) * 1997-11-14 1999-05-27 G.D. Searle & Co. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
ES2243016T3 (es) * 1997-12-17 2005-11-16 MERCK &amp; CO., INC. Antagonistas de receptores de integrinas.
NZ333399A (en) * 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
EP0928793B1 (en) 1998-01-02 2002-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
US6372719B1 (en) * 1998-03-04 2002-04-16 Jay Cunningham ανβ3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents
AU765294B2 (en) * 1998-04-10 2003-09-11 G.D. Searle & Co. Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists
WO2000006169A1 (en) * 1998-07-29 2000-02-10 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6277878B1 (en) * 1998-09-07 2001-08-21 Pfizer Inc Substituted indole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents

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ATE322290T1 (de) 2006-04-15
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