JP2002533406A - 新生物の治療における併用療法として、金属プロティナーゼ抑制剤および一またはそれ以上の抗新生物剤を用いる方法 - Google Patents

新生物の治療における併用療法として、金属プロティナーゼ抑制剤および一またはそれ以上の抗新生物剤を用いる方法

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マクカーン，ジョン，ピー．
ゴードン，ゲリー
カニングハム，ジェームズ，ジェイ．
ガットリー，スティーブン，ティー．
コキ，アレイン，ティー．
マスフェラール，ジェイム，エル．
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ジー．ディー．サール ＆ カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 本発明は、マトリックス金属プロティナーゼと抗新生物剤との組合せを用いて、哺乳動物における新生物形成障害を治療しまたは予防する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の分野】 本発明は、マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤である少なくとも一つのコ
ンポーネントを有する二つまたはそれ以上のコンポーネントを使用して、哺乳動
物における新生物形成による障害の治療または予防のための組合せおよび方法に
関する。 【０００２】 【発明の背景】 抗新生物剤または新生物は、細胞増殖の異常で、無秩序なそしてまとまりのな
い細胞の成長である。抗新生物剤はもしそれが破壊的な成長、侵襲性および転位
の性質を有しておれば悪性または癌性である。侵襲性は、典型的には組織の境界
を定義する基底膜を突破してしばしば身体の循環系に入るような、周囲の組織の
浸透または破壊による新生物の局部的な広がりを指す。転位は、典型的にはリン
パ腺または血管による新生物細胞の播種を指す。転位は、漿液キャビティまたは
クモ膜下またはほかの空間を通して直接外延することによる新生物細胞の移動も
指す。転位のプロセスを経て新生物細胞が身体の他の領域に移動することによっ
て、最初の出現の部位から離れた領域に抗新生物剤が定着する。 【０００３】 癌は今では米国における二番目の主な死亡原因で、米国において八百万人以上
が癌と診断されている。１９９５年には、癌は米国におけるすべての死亡の２３
．３％を占めた。（米国保険社会福祉省、国立健康統計センター、健康米国１９
９６−９７および障害チャートブック（１９９７）参照）。 【０００４】 癌は分子レベルで完全にわかっていない。細胞をあるウイルスのような発癌物
質、ある薬品または放射線に曝すと“抑制的な”遺伝子を不活性とし“オンコジ
ーン”を活性化するＤＮＡの変化に至ることが知られている。抑制的な遺伝子は
成長調節遺伝子で、突然変異すると細胞増殖をもはや制御することができない。
オンコジーンは最初は（プロオンコジーンと言われる）正常な遺伝子で、突然変
異または発現の変更された前後関係によりトランスフォーミング遺伝子になる。
トランスフォーミング遺伝子の生成物質が不適切な細胞増殖を起こす。遺伝的変
化によって２０以上の異なる正常な細胞遺伝子がオンコジーンになり得る。形質
転換細胞は細胞の形態学、細胞間相互作用、メンブレン含有量、細胞骨格構造、
蛋白質分泌、遺伝子発現および死亡率を含みいろいろな形で正常細胞と異なる（
形質転換細胞は無制限に成長しうる）。 【０００５】 現在癌は主として三つのタイプの治療法：手術、放射線および化学療法の一つ
またはそれらの組合せによって治療される。手術は病変組織の大量除去を伴う。
手術はある部位たとえば胸部、腸および皮膚などにある新生物を除去するのに時
々有効であるが、ほかの部位たとえば背骨にある新生物の治療および白血病のよ
うな播種した抗新生物剤状態の治療には用いることができない。 【０００６】 化学療法は細胞の複製または細胞の代謝の分裂を伴う。これは胸部、肺および
睾丸の癌の治療に最も頻繁に使用される。 【０００７】 抗新生物剤の病気の治療に使われる全身化学療法の副作用は、癌の治療を受け
る患者が最も懸念するものである。これらの副作用のうち吐き気と嘔吐が最も一
般的で深刻な副作用である。ほかの副作用には血球減少、感染、悪液質、骨髄移
植で高用量の化学療法を受けている患者または放射線療法を受けている患者にお
ける粘膜炎；脱毛症（脱毛）；掻痒症、蕁麻疹および血管性水腫のような皮膚の
合併症（Ｍ．Ｄ．Ａｂｅｌｏｆｆほか：脱毛症および皮膚合併症Ｐ．７５５−５
６。Ａｂｅｌｏｆｆ，Ｍ．Ｄ．，Ａｒｍｉｔａｇｅ，Ｊ．Ｏ．，Ｌｉｃｈｔｅｒ
，Ａ．Ｓ．，およびＮｉｅｄｅｒｈｕｂｅｒ，Ｊ．Ｅ．（編集者）臨床新生物学
。化学療法薬に対する皮膚反応についてはＣｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓ
ｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２を参照）；神経合併症；放射線療法または
化学療法を受けている患者における肺および心臓合併症；および生殖および内分
泌合併症が含まれる。 【０００８】 化学療法によって誘発される副作用は患者の生活の質に有意のインパクトを与
え、患者の治療のコンプライアンスに劇的に影響することがある。 【０００９】 加えて、化学療法薬に関連した副作用は一般にこれら薬物の投与における主な
用量制限毒性（ＤＬＴ）である。たとえば粘膜炎は、代謝拮抗剤細胞毒性物質５
−ＦＵ、 メトトレキサートおよびドキソルビシンのような制癌抗生物質を含む幾つかの抗
新生物剤の主な用量制限毒性の一つである。これら化学療法によって誘発される
副作用の多くはもし深刻であれば、入院に至るかまたは苦痛の治療のために鎮痛
剤による治療を必要とすることがある。 【００１０】 化学療法薬および放射線療法によって誘発される副作用は、癌患者の臨床管理
に対する主要重要事項となった。 【００１１】 ＴＮＰ−４７０およびミノサイクリンのシクロフォスファミド、ＣＤＤＰまた
はチオテパとの併用は、症状発症前の充実性新生物における新生物成長の遅れを
実質的に増加させることが観察されている。（Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．ほか、
Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
，３６：２２７−２３６，１９９５）。加えて、ＴＮＰ−４７０およびミノサイ
クリンをシクロフォスファミドおよび分割放射線療法と併用すると改善された結
果が観察された。（Ｔｅｉｃｈｅｒ，Ｂ．Ａ．ほか、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ３２Ａ（１４）：２４６１−２４６６，１９９
６）。ＮｅｒｉほかはＡＧ−３３４０の、癌の治療のためのカルボプラチンおよ
びタクソールとの併用を調べた。（Ｎｅｒｉほか、Ｐｒｏｃ Ａｍ Ａｓｓｏｃ
Ｃａｎ Ｒｅｓ，Ｖｏｌ ３９，８９ ｍｅｅｔｉｎｇ，３０２ １９９８）
米国特許５，８３７，６９６は癌の成長を抑制するテトラサイクリン化合物の使
用について記述している。ＷＯ ９７／４８，６８５は金属プロティナーゼを抑
制するいろいろな置換化合物について記述している。ＥＰ ４８／９，５７７は
新生物細胞の転位と侵入を防止するのに使用されるペプチジル誘導体について記
述している。ＷＯ ９８／２５，９４９は金属プロティナーゼ酵素を抑制するＮ
５−置換 ５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオールの使用につ
いて記述している。ＷＯ ９９／２１，５８３は、放射線療法と選択的マトリッ
クス金属プロティナーゼ２抑制剤の併用を使って、ワイルドタイプｐ５３が主に
発現される癌を有している患者における転位を抑制する方法について記述してい
る。ＷＯ ９８／３３，７６８は癌の治療におけるアリールスルホニルアミノヒ
ドロキサム酸誘導体について記述している。ＷＯ ９８／３０，５６６は癌の治
療に有効な環状スルホン誘導体について記述している。ＷＯ ９８／３４，９８
１は癌の治療に有効なアリールスルホニル ヒドロキサム酸誘導体について記述
している。ＷＯ ９８／３３，７８８は新生物の治療のためのカルボン酸または
ヒドロキサム酸誘導体の使用を開示している。ＷＯ ９７／４１，８４４はヒト
の患者における親血管形成の防止およびまたは治療のためのアンジオスタティッ
ク化合物の組合せを用いる方法について記述している。ＥＰ ４８／９，５７９
は、癌の治療に有用で新生物の転位のコントロールに有用な選択的ゼラチナーゼ
作用を有するペプチジル誘導体について記述している。ＷＯ ９８／１１，９０
８は、関節炎の病気を患っている哺乳動物の治療のためのカルボン酸またはヒド
ロキサム酸誘導体の使用と併用治療におけるサイクロスポリンについて記述して
いる。ＷＯ ９８／０３，５１６は癌の治療に有用なｐｈａｓｐｈｉｎａｔｅベ
ースの化合物について記述している。ＷＯ ９５／２３，８１１は血小板の凝集
を抑制する新規の炭素環式化合物について記述している。ＷＯ ９３／２４，４
７５はスルファミド誘導体が、転位の発達をコントロールする癌の治療に有用で
あり得ることを記述している。ＷＯ ９８／１６，２２７は抗新生物剤の治療お
よび予防における［ピロゾル−１−ｙｌ］ベンゼンスルホンアミドの使用方法に
ついて記述している。ＷＯ ９８／２２，１０１は抗血管由来の物質としての［
ピロゾル−１−ｙｌ］ベンゼンスルホンアミドの使用方法について記述している
。米国特許５，８５４，２０５は内皮細胞増殖および脈管形成の抑制剤である遊
離されたエンドスタチン蛋白質について記述している。米国特許５，８４３，９
２５は７−［置換アミノ］−９−［置換グリシル０アミド］−６−ジメチル−６
−デオキシテトラサイクリンを使用した脈管形成および内皮細胞増殖を抑制する
方法について記述している。米国特許５，８６３，５３８は、免疫学的および成
長因子ベースの試薬を化学療法と放射線療法と併用する、充実性新生物の新生物
脈管構造を標的とする方法と組成について記述している。米国特許５，８３７，
６８２は内皮細胞増殖抑制剤、アンジオスタチンの断片の使用について記述して
いる。米国特許５，８６１，３７２は集合内皮抑制剤、アンジオスタチンの使用
と、脈管形成の抑制におけるその使用について記述している。米国特許５，８８
５，７９５は、望まないそしてコントロールされていない脈管形成によって仲介
された病気の、精製されたアンジオスタチンまたはアンジオスタチン誘導体を投
与することによる治療のための方法と組成を記述している。ＰＣＴ／ＧＢ９７／
００６５０は、抗脈管形成およびまたは血管透過性減少効果を生成するのに使用
するシンノリン誘導体の使用について記述している。ＰＣＴ／ＵＳ９７／０９６
１０は、新生物および脈管形成関連の病気の治療に使用する少なくとも一つの脈
管形成抑制剤または制癌剤と共役させる抗エンドジン（ｅｎｄｏｇｉｎ）モノク
ロナール抗体またはその断片の投与について記述している。ＰＣＴ／ＩＬ９６／
０００１２は癌の治療のためのトロンビンＢ−鎖の断片について記述している。
ＰＣＴ／ＵＳ９５／１６８５５は、組換え型ウイルスベクトルを用いて選択され
た新生物細胞を死滅させる組成と方法について記述している。Ｒａｖａｕｄ，Ａ
．ほかは転移性腎細胞悪性新生物のある患者におけるインターロイキン−２（Ｉ
Ｌ−２）、インターロイキンアルファ−２ａおよびフルオロウラシルの効力と耐
容性について記述している。．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ，１６，Ｎｏ．８，２
７２８−３２，１９９８．Ｓｔａｄｌｅｒ，Ｗ．Ｍ．ほかは、転移性腎細胞悪性
新生物のある患者における皮下インターロイキン−２およびインターフェロンア
ルファの外来患者療法に追加された経口１３−シス−レチノイン酸の反応速度と
毒性について記述している。Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｉｏｌ．１６，Ｎｏ．５，１
８２０−２５，１９８８ Ｒｏｓｅｎｂｅｇ，Ｓ．Ａ．ほかは、シスプラチン、
ダカルバジンを使用したおよびタモキシフェンのみまたはインターロイキン−２
およびインターフェロンアルファ−２ｂとの併用による化学療法を転移性黒色腫
のある患者の治療について記述している。Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１７，Ｎ
ｏ．３，９６８−７５，１９９９．Ｔｏｕｒａｎｉ，Ｊ−Ｍ．ほかは、インター
ロイキン−２、およびフルオロウラシルとの併用で投与されたインターフェロン
アルファ−２ａを使った腎細胞悪性新生物の治療について記述している。Ｊ．Ｃ
ｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１６，Ｎｏ．７，２５０５−１３，１９８８．Ｍａｊｅｗ
ｓｋｉ，Ｓ．は、レチノイド、ビタミンＤ３およびサイトカイン（インターフェ
ロンおよびインターロイキン−１２）の制癌作用を抗血管由来および抗増殖性効
果に関連して記述している。Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０８，Ｎ
ｏ．４，５７１，１９９７．Ｒｙａｎ，Ｃ．Ｗ．は、転移性腎細胞癌を有する患
者のＧＭ−ＣＳＦ、インターロイキン−２による治療および転移性腎細胞癌を有
する患者におけるインターフェロン−アルファプラス経口シス−レチノイン酸に
ついて記述している。Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．４６，Ｎｏ．７，２７４Ａ，
１９８８．Ｔａｉ−Ｐｉｎｇ，Ｄ．は可能性のある抗血管由来療法について記述
している。Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６，Ｎｏ．２，５７
−６６，１９９５．Ｂｒｅｍｂｅｃｋ，Ｆ．Ｈ．はＵＩＣＣステージＩＩＩ／Ｉ
Ｖ膵臓癌を治療するための１３−シスレチノイン酸およびインターフェロンアル
ファの使用について記述している。Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１４
，Ｎｏ．４，Ｐｔ．２，Ａ５６９，１９８８．Ｂｒｅｍｂｅｃｋ，Ｆ．Ｈ．は進
行性膵臓悪性新生物のある患者における１３−シスレチノイン酸およびインター
フェロンアルファの使用について記述している。Ｃａｎｃｅｒ ８３，Ｎｏ．１
１，２３１７−２３，１９９８．Ｍａｃｋｅａｎ，Ｍ．Ｊ．は進行性悪性黒色腫
または腎臓悪性新生物のある患者におけるｒｏｎｑｕｉｎｉｍｅｘ（リノマイド
）およびアルファインターフェロンの使用について記述している。Ｂｒ．Ｊ．Ｃ
ａｎｃｅｒ ７８，Ｎｏ．１２，１６２０−２３，１９９８．Ｊａｙｓｏｎ，Ｇ
．Ｃ．は進行性腎臓癌におけるインターロイキン２およびインターロイキン−イ
ンターフェロンアルファ使用について記述している。Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ
７８，Ｎｏ．３，３６６−６９，１９９８．Ａｂｒａｈａｍ，Ｊ．Ｍ．は転移性
腎臓悪性新生物のある患者におけるインターロイキン−２、インターフェロンア
ルファおよび５−フルオロウラシル使用について記述している。Ｂｒ．Ｊ．Ｃａ
ｎｃｅｒ ７８，Ｓｕｐｐｌ．２，８，１９９８．Ｓｏｏｒｉ，Ｇ．Ｓ．は非ホ
ジキンズリンパ腫の患者におけるクロラムブシルによる化学生物療法およびアル
ファインターフェロン使用について記述している。Ｂｌｏｏｄ ９２，Ｎｏ．１
０，Ｐｔ．２ Ｓｕｐｐｌ．１，２４０ｂ，１９９８．Ｅｎｓｃｈｅｄｅ，Ｓ．
Ｈ．は低級および中間級の非ホジキンズリンパ腫の治療におけるアントラサイク
リンベースの療法に追加したインターフェロンアルファの使用について記述して
いる。Ｂｌｏｏｄ ９２，Ｎｏ．１０，Ｐｔ．１ Ｓｕｐｐｌ．１，４１２ａ，
１９９８．Ｓｃｈａｃｈｔｅｒ，Ｊ．は、逐次多剤化学療法およびインターフェ
ロンアルファによる生物療法、４薬剤化学療法方式およびＧＭ−ＣＳＦの使用に
ついて記述している。Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．
１３，Ｎｏ．３，１５５−６４，１９９８．Ｍｒｏｓｓ，Ｋ．は、転移性乳癌の
患者におけるレチノイン酸、インターフェロンアルファおよびタモキシフェンの
使用について記述している。Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ
ｏｇｙ．１２４ Ｓｕｐｐｌ．１ Ｒ１２３，１９９８．Ｍｕｌｌｅｒ，Ｈ．は
進行性および転移性膵臓悪性新生物の治療におけるスラミンおよびタモキシフェ
ンの使用について記述している。Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３３，Ｓｕｐｐｌ
．８，Ｓ５０，１９９７．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｍ．Ｒ．は転移性乳癌の治療に
おけるタクソールとシスプラチン、およびタキソテールとビノレルビンの使用に
ついて記述している。Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３４，Ｓｕｐｐｌ．４，Ｓ１
７−Ｓ１８，１９９８．Ｆｏｒｍｅｎｔｉ，Ｃ．は局部的に進行した乳癌患者に
おけるパクリタキセルと放射線療法の同時治療について記述している。Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３４，Ｓｕｐｐｌ．５，Ｓ３９，１９９８．Ｄｕｒａｄｏ，
Ａ．は転移性乳癌のためのパクリタキセル（Ｔ）とエピルビジン（Ｅ）による併
用化学療法について記述している。Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３４，Ｓｕｐｐ
ｌ．５，Ｓ４１，１９９８．Ｏｓａｋｉ，Ａ．は進行性乳癌のためのセカンドラ
イン療法としてのマイトマイシン−Ｃ、エトポシド、ドキシフルリジンおよびメ
ドロキシプロゲステロンアセテートの併用療法の使用について記述している。Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３４，Ｓｕｐｐｌ．５，Ｓ５９，１９９８． 【００１２】 【発明が解決しようとする課題】 このような治療または予防を必要とする哺乳動物における抗新生物剤疾患の治
療または予防が、マトリックス金属プロティナーゼ（ＭＭＰ）抑制剤としての少
なくとも一つのコンポーネントを有する二つまたは二つ以上のコンポーネントを
使用した方法および組み合せによって提供された。 【００１３】 【課題を解決するための手段】 本方法は二つまたは二つ以上の物質の組合せからなる組合せの治療的有効量で
前記哺乳動物を治療することからなる。最初の物質は金属プロティナーゼ抑制剤
（ＭＭＰ）であって、追加のコンポーネントまたはコンポーネンツは、追加のコ
ンポーネント（複数）が最初のコンポーネントとして選択されたシクロオキシゲ
ナーゼ以外で、二番目のコンポーネントとして選択された金属プロティナーゼ抑
制剤でない限り、（ａ）抗脈管形成物質；（ｂ）抗新生物剤物質；（ｃ）補助物
質；（ｄ）免疫療法の物質；（ｅ）デバイス；（ｆ）ワクチン；（ｇ）鎮痛薬；
および（ｈ）放射線療法の物質から随意的に選択される。 【００１４】 一つの実施態様において前記組み合せは金属プロティナーゼ抑制剤および抗抗
新生物剤物質からなる。 【００１５】 ヒトの治療に有用であることに加えて、本発明は哺乳動物、齧歯動物などを含
みコンパニオンアニマル、外来の動物および家畜の獣医学治療にも有用である。
より好ましい動物にウマ、イヌおよびネコが含まれる。 【００１６】 本発明の方法と組み合せは、先天性黒子性黒色腫、光線性角化症、腺癌、腺様
嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、星状細胞新生物、バルトリン腺悪性新生
物、基底細胞癌、気管支腺悪性新生物、毛細血管、カルチノイド、悪性新生物、
癌肉腫、キャバナス、胆管悪性新生物、ｃｈｏｎｄｏｓａｒｃｏｍａ、脈絡膜集
網乳頭症／悪性新生物、明細胞悪性新生物、嚢胞腺腫、内胚葉洞新生物、子宮内
膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、子宮内膜腺癌、上衣、ｅｐｉｔｈｅｌｏｉｄ、
ユーイング肉腫、ｆｉｂｒｏｌａｍｅｌｌａｒ、焦面結節性再生、ガストリン産
生新生物、胚細胞新生物、膠細胞、グルカゴン産生新生物、血管拡張芽球腫、血
管拡張内皮腫、血管腫、肝細胞腺腫、肝線腫症、肝細胞悪性新生物、インスリノ
ーマ、ｉｎｔａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ抗新生物剤、ｉｎｔｅｒｅｐｉｔｈｅｌｉ
ａｌ扁平上皮細胞、上皮間扁平上皮細胞、侵襲的扁平上皮細胞抗新生物剤、大細
胞癌、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮新生物、髄芽細胞
腫、髄様上皮腫、黒色腫、髄膜、中皮、転移性癌、粘液性類表皮癌、神経芽細胞
腫、神経上皮腺癌、結節型黒色腫、燕麦細胞癌、乏突起組織、骨肉腫、膵臓ポリ
ペプチド、乳頭腺癌、松果体細胞、下垂体新生物、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽球
腫、腎細胞悪性新生物、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性悪性新生物、小細
胞癌、軟部組織悪性新生物、ソマトスタチン分泌新生物、扁平上皮細胞悪性新生
物、中皮下、表在拡大型黒色腫、未分化癌、ブドウ膜黒色腫、疣状癌、ビボーマ
、十分分化した悪性新生物およびウイルム新生物を含む抗新生物剤疾患の治療ま
たは予防に用いることができる。 【００１７】 本発明の方法と組み合せは、一つまたは一つ以上の利点を提供する。ＭＭＰ抑
制剤の化合物、組み合せ、薬剤との併用および本発明の療法は抗新生物剤疾患の
治療と予防に有効である。好ましくは、本発明のＭＭＰ抑制剤または抑制剤（複
数）および化合物、組み合せ、薬剤および療法は低用量における組み合わせで、
すなわち従来臨床状況で使用されていたのより低い用量で投与される。 【００１８】 哺乳動物に投与される本発明の化合物、組み合せ、薬剤および療法のの用量を
低減する利点は、高用量に関連する副作用の発生の減少を含む。たとえば、メト
トレキサートのような化学療法薬剤の用量を低減することによって、高用量で観
察されるのと比較して結果的に吐き気および嘔吐の頻度と厳しさにおける低減が
起る。化合物、組成、薬剤および療法と本発明のＭＭＰ抑制剤との併用で同様の
利点が予期される。 【００１９】 副作用の発生を低減することによって癌の治療を受ける患者の生活の質の改善
が予期される。副作用の発生を低減するさらなる利点は、患者のコンプライアン
スの改善、副作用の治療に必要な入院回数の低減および副作用に関連した苦痛を
治療するのに必要な鎮痛薬の投与の低減を含む。 【００２０】 もう一つの方法として、本発明の方法と組み合せは高用量における治療効果を
最大にすることも可能である。 【００２１】 併用として投与された場合、治療薬は同時または異なる時間に投与される別の
組成として処方することが可能であるかまたは治療薬は単一の組成として投与す
ることが可能である。 【００２２】 治療として用いられた場合には、本明細書に記載の化合物は好ましくは生理的
に受容できる担体で投与される。生理的に受容できる担体は、化合物を溶解させ
るために添加可能な処方またはさもなければその投与を促進するものである。生
理的に受容できる担体の例は水、生理食塩水、生理的に緩衝した食塩水を含むが
これらに限定されない。さらなる例を下記に示す。 【００２３】 “薬学的に受容できる”の語は本明細書では形容詞的に用いられ、修飾された
名詞が医薬品において使用されるのが適切であることを意味する。薬学的に受容
できるカチオンは金属イオンおよび有機イオンを含む。より好ましい金属イオン
は適当なアルカリ金属塩、アルカリ稀金属塩およびほかの生理的に受容できる金
属イオンを含むがこれらに限定されない。模範的なイオンは通常の原子価の順に
アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムお
よび亜鉛を含む。好ましい有機イオンはプロトン化第三アミンおよび第四アンモ
ニウムカチオンを含み、部分的にトリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’
−ジベンジルエチレンジアミド、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミ
ン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカイン
を含む。模範的な薬学的に受容できる酸は塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メ
タンスルホン酸、酢酸、蟻酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソ
クエン酸、琥珀酸、乳酸、グルコン酸、グルコロン酸、ビルビン酸、オキサル酢
酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸などを
含むがこれらに限定されない。 【００２４】 【発明の実施の形態】 本発明の化合物は薬学的な組成として処方し得る。このような組成は次に従来
の非毒性で薬学的に受容できる所望する担体、アジュバントおよびビヒクルを包
含する用量単位の処方で経口、非経口、吸入噴霧により、直腸へまたは局所に投
与され得る。原則的な投与は経皮貼布またはイオントフォレーゼ装置のような経
皮投与の使用も関与させ得る。本明細書で使用する非経口の語は皮下注射、静脈
、筋肉、胸骨内注射または輸液技法を含む。薬物の処方はたとえばＨｏｏｖｅｒ
，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ
Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ；１９７５で検討されている。薬物の処方のそのほか
の例はＬｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．Ｅｄｓ．，Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃ
ｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０に見出すことができる。 【００２５】 注射用製剤たとえば無菌注射水または油性の懸濁液は、適当な分散剤または湿
潤剤および懸濁剤を使用して既知の技術にしたがって処方し得る。無菌注射製剤
もたとえば１，３−ブタンジオール中の溶液のように、非毒性で非経口的に受容
できる希釈液または溶剤中の無菌注射溶液または懸濁液であり得る。採用できる
受容できるビヒクルおよび溶剤の中には水、リンゲル溶液および生理食塩水があ
る。加えて、無菌の不揮発性油は溶剤または懸濁媒体として従来より採用される
。このために合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含みいかなるブランドの
不揮発性油も採用され得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注射可能物質
の製剤に用途がある。イオン洗剤および非イオン洗剤、ポリエチレングリコール
を含みジメチルアセトアミド、表面活性剤は使用し得る。上記で検討した溶剤と
湿潤剤の混合物も有用である。 【００２６】 薬物の直腸投与のための座薬は、常温で販売されているが直腸温度では液体で
あり、したがって直腸で溶けそして薬剤を放出するカカオ脂、合成モノ−ジ−ま
たはトリグリセリド、脂肪酸およびポリエチレングリコールのような適当な非刺
激性補形薬と薬剤を混合することによって調合し得る。 【００２７】 経口投与のための固形の剤形はカプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含み
得る。このような固形の剤形において本発明の化合物は、指示された投与のルー
トに適切な一つまたは一つ以上のアジュバントと通常は併用される。経口投与さ
れる場合、もくろんだ芳香族スルホンヒドロキシメート抑制剤化合物はラクトー
ス、スクロース、澱粉散剤、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアル
キルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネ
シウム、燐酸塩および硫酸塩のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、ア
カシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびまたはポリビ
ニルアルコールと混合することが可能で、そして投与に便利なように錠剤または
カプセルに包む。このようなカプセルまたは錠剤は、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースにおける活性化合物の分散において提供できるように、徐放型処方を
包含し得る。カプセル、錠剤およびピルの場合、投薬形態はクエン酸ナトリウム
、マグネシウムまたはカルシウム炭酸塩または重炭酸塩のような緩衝剤も包含し
得る。錠剤およびピルは腸溶コーティングでさらに整え得る。 【００２８】 治療の目的で、非経口投与の処方を水溶性または非水溶性等張無菌注射溶液ま
たは懸濁液の形態とし得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与の処方での
使用を謳った一つまたは一つ以上の担体または希釈液を有する無菌粉末または顆
粒から処方し得る。もくろんだ芳香族スルホンヒドロキシメート抑制剤化合物は
水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーンオイ
ル、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよ
びまたはいろいろな緩衝剤に溶解し得る。ほかのアジュバントと投与のモードは
薬学分野でよくまた広く知られている。 【００２９】 経口投与のための液体の投薬形態は薬学的に受容できるエマルジョン、溶液、
懸濁液、シロップおよび水のような当該分野で一般に使用されるインサート希釈
液を含んだエリキシルを含み得る。このような組成は湿潤剤、乳化および懸濁剤
および甘味料、風味添加剤および香料のようなアジュバントを包含し得る。 担体材料と組み合せ得て単回投与形態を生成する活性成分の量は、治療される哺
乳動物の宿主および投与の特定モードで決まる。 【００３０】 本発明はさらにＭＭＰ抑制剤および抗抗新生物剤薬剤からなるキットを含む。 【００３１】 “治療”の語は、ヒトを含む哺乳動物が哺乳動物の状態を、直接または関節に
、改善する目的でメディカルエイドに供される任意のプロセス、作用、適用、治
療などを指す。 【００３２】 抗新生物剤、新生物成長または新生物細胞成長の文脈における“抑制”の語は
、なかんずく原発新生物または二次性新生物の遅れた出現、原発新生物または二
次性新生物の遅らせた発達、原発新生物または二次性新生物の発生の減少、病気
の副次的効果の遅らせたまたは減少した厳しさ、停止した新生物成長と新生物の
退化によって評価することができる。極端に言えば、本明細書では完全な抑制は
予防または化学的予防を指す。 【００３３】 “予防”の語は、臨床的に明白な抗新生物剤の始まりをすべて防止するかまた
はその危険がある個体における抗新生物剤の症状発症前の明白な段階の始まりを
防止するかのいずれかを含む。この定義に包含されるのをさらに意図するのは、
悪性細胞の始まりの防止または悪性になる前の細胞の悪性細胞への進行を停止さ
せるまたは逆転させることである。これは新生物形成発達の危険があるものたち
の予防薬治療を含む。 【００３４】 “脈管形成”の語は、新生物細胞が異常な血管成長をトリガーして自身の血液
供給を創るプロセスを指し、癌研究の主要目標である。脈管形成は、それを経由
して新生物が成長するのに必要な栄養素を得、体内のほかの場所に移転する機序
であると信じられている。抗脈管形成物質は、これらのプロセスに干渉して、新
生物を破壊またはコントロールする。 【００３５】 脈管形成は特異的シーケンスで起る複数ステップであり、このようにして薬物
作用に対する幾つかの可能性のある目標を提供するので、魅力的な治療目標であ
る。これらのステップの幾つかと干渉する物質の例はスロンボスポンジン−１、
アンギオスタチン、エンドスタチン、インターフェロンアルファおよび新しく形
成される血管が続くパスをクリアしかつ創る酵素の作用を阻止するマトリックス
金属プロティナーゼ（ＭＭＰ）抑制剤のような化合物；血管細胞が使用して親血
管と新生物の間に架橋する分子と干渉するανβ３抑制剤のような化合物；新し
い血管を形成する細胞の成長を防止する特異的ＣＯＸ−２抑制剤のような薬剤；
およびこれらの目標の幾つかと同時に干渉する蛋白質ベースの化合物を含む。 【００３６】 抗脈管形成治療は癌の治療のための従来の化学療法に対して幾つかの利点を提
供することができる。 【００３７】 抗脈管形成物質は臨床前試用において低毒性で、薬物耐性の進行は観察されて
いない（Ｆｏｌｋｍａｎ，Ｊ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
ｏｆ ｔｈｅ Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｏｓｔｏｎ ３
３３（２６））；１７５７−１７６３，１９９５）。脈管形成は侵襲、内皮細胞
の増殖および移動を含む多くのステップでできている複雑なプロセスであるから
、併用治療が最も効果的であると期待できる。ＫｕｍａｒとＡｒｍｓｔｒｏｎｇ
は、化学療法、放射線療法または手術に対して補助として用いられる抗脈管形成
治療について記述している。（Ｋｕｍａｒ，ＣＣ，およびＡｒｍｓｔｒｏｎｇ，
Ｌ．，Ｔｕｍｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：ａ ｎｏｖｅ
ｌ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ？，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ
Ｄｒｕｇｓ（１９９７），２，１７５−１９０）。 【００３８】 “治療的に効果のある”の成句は、代わりの治療に典型的に関連した副作用を
避けながら、抗新生物剤の病気の厳しさにおける改善の目標を達成する各物質の
量および各物質そのものによる治療に対する抗新生物剤の病気の頻度を限定する
ことを意図する。 【００３９】 “治療効果”または“治療の効果的量”は、下記を含むがこれらに限定される
ことなく、抗新生物剤の疾患の一つまたは一つ以上の症状をある程度まで和らげ
るのに必要な制癌剤の量を限定することを意図する：１）癌細胞数の低減；２）
新生物サイズの縮小；３）癌細胞の周辺器官への浸透の抑制（すなわちある程度
まで遅くすること、好ましくは停止）３）新生物の移転の抑制（すなわちある程
度まで遅くすること、好ましくは停止）４）新生物の成長のある程度までの抑制
；５）疾患に関連した一つまたは一つ以上の症状のある程度までの緩和または低
減；およびまたは６）制癌剤の投与に関連した副作用の緩和または低減。 【００４０】 “併用治療”（または“同時治療”）の成句は、金属プロティナーゼ抑制剤お
よびこれらの治療物質の同時作用からの薬効を提供することを意図した特異的治
療法の一部としての抗抗新生物剤薬剤の投与を包含する。併用の薬効は治療薬剤
の併用に起因する薬力学または薬動力学の同時作用を含むがこれに限定されない
。 併用治療におけるこれらの治療薬物の投与は、典型的には定義された時限（選択
された併用により通常分、時間、日または週）にわたって実施される。“併用治
療”は、偶然におよび任意に本発明の組合せに帰着する別の単一治療の一部とし
ての二つまたは二つ以上のこれらの治療薬剤の投与を包含することを意図しない
。“併用治療”は、これらの治療薬剤を連続的方法で投与すること、すなわちこ
の場合、各治療薬剤が異なる時間に投与され並びにこれらの治療薬物または該治
療薬物の少なくとも二つが実質的に同時に投与される、を包含することを意図し
ない。実質的に同時の投与はたとえば、各治療薬剤の固定比率を有する単一カプ
セルまたは治療薬剤のそれぞれにに対して単一カプセルとした複数のカプセルを
対象者に投与することによって達成され得る。各治療薬剤の連続または実質的に
同時の投与は、これらに限定されることなく、経口経路、静脈経路、筋肉経路お
よび粘膜組織を経由した直接吸収を含む任意の適当な経路によって影響され得る
。治療薬剤は同じ経路または異なる経路によって投与され得る。たとえば、選択
された併用の最初の治療薬物は静脈注射によって投与され、併用のほかの薬剤は
経口投与することができる。代替方法としてたとえばすべての治療薬物を経口で
またはすべての治療薬物を静脈注射で投与することができる。治療薬物が投与さ
れるシーケンスは窮屈に重要ではない。“併用治療”はまた上掲の治療薬物をさ
らにほかの生物学的に活性な成分（二番目および異なる抗抗新生物剤剤のような
もの、ただしこれに限定されない）および非薬物治療（手術または放射線治療の
ようなもの、ただしこれに限定されない）と併用して投与することを包含し得る
。併用治療がさらに放射線治療を包含する場合には、治療薬剤と放射線治療の併
用の同時作用からの薬効が達成される限り、放射線治療を任意の適当な時間に実
施することができる。たとえば適当なケースにおいて、放射線治療を治療薬剤の
投与から一時的に、多分数日または数週間さえ、止めても薬効は依然として達成
される。 【００４１】 抗脈管形成剤および抗抗新生物剤剤の治療的有効量または併用治療における療
法を特徴付ける場合の“低用量”または“低分量”の成句は、骨髄抑制、心臓毒
性、脱毛、吐き気または嘔吐のような抗抗新生物剤薬剤によって誘発される一つ
または一つ以上の副作用を低減または避けながら、抗新生物剤の病気の厳しさを
改善することのできるこのような薬剤の量またはこのような薬剤の量の範囲を定
義する。 【００４２】 成句“補助治療”は、制癌剤の毒作用を低減する薬剤、たとえば骨吸収抑制剤
、心臓保護薬剤；化学療法、放射線療法または手術に関連した吐き気および嘔吐
の発生を防止または低減する薬剤；または骨髄抑制制癌剤の投与に関連した感染
の発生を低減する薬剤を含み、しかしこれに限定されることなく、本発明の併用
治療に関連した副作用を低減または避ける薬剤で対象者を治療することを包含す
る。 抗脈管形成剤および抗抗新生物剤剤の治療的有効量または併用治療における療法
を特徴付ける場合の“低用量”または“低分量”の成句は、骨髄抑制、心臓毒性
、脱毛、吐き気または嘔吐のような抗抗新生物剤薬剤によって誘発される一つま
たは一つ以上の副作用を低減または避けながら、抗新生物剤の病気の厳しさを改
善することのできるこのような薬剤の量またはこのような薬剤の量の範囲を定義
する。 【００４３】 成句“補助治療”は、制癌剤の毒作用を低減する薬剤、たとえば骨吸収抑制剤
、心臓保護薬剤；化学療法、放射線療法または手術に関連した吐き気および嘔吐
の発生を防止または低減する薬剤；または骨髄抑制制癌剤の投与に関連した感染
の発生を低減する薬剤を含む。 【００４４】 成句“免疫療法剤”は免疫ドナーたとえば別の人または動物、の免疫を接種に
よってホストに伝達するのに使用する物質を指す。この語は別の個体または動物
で生成された機能した（ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ）抗体を含む血清またはガンマグロ
ブリン；非特異的全身刺激；アジュバント；活性特異的免疫治療；および養子免
疫療法を包含する。養子免疫療法は、感作リンパ球のホスト接種、伝達因子、免
疫ＲＮＡまたは血清またはガンマグロブリン中の抗体を含んだ治療または薬剤に
よる病気の治療を指す。 【００４５】 成句“デバイス”は特定の機能を実行するように設計された通常機械的または
電気的な任意の機器を指す。 【００４６】 成句“ワクチン”は、抗原に関連した新生物（ＴＡＡｓ）を発現する細胞を攻
撃することによって新生物に対して免疫応答を組み込む患者の免疫系を誘発する
薬剤を含む。 【００４７】 成句“多機能蛋白質”は、基本的および酸性の繊維芽細胞成長係数（ｂＦＧＦ
およびａＦＧＦ）および血管透過係数／血管内皮成長係数（ＶＰＦ／ＶＥＧＦ）
を含むいろいろなプロ血管由来の係数を包含する（Ｂｉｋｆａｌｖｉ，Ａ．ほか
．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ １８：２６−４５，１９９７）。幾
つかの内生抗血管由来の要因も多機能蛋白質として特徴付けられ、アンギオスタ
チン（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙほか．，Ｃｅｌｌ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ）７
９（２）：３１５−３２８，１９９４），エンドスタチン（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙほ
か、Ｃｅｌｌ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ）８８（２）：２７７−２８５，
１９９７）、インターフェロンアルファ（Ｅｚｅｋｏｗｉｔｚほか、Ｎ．Ｅｎｇ
ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，Ｍａｙ ２８，３２６（２２）１４５６−１４６３，１９９
２）、スロンボスポンジン（Ｇｏｏｄほか、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓ
ｃｉ ＵＳＡ ８７（１７）：６６２４−６６２８，１９９０；Ｔｏｌｓｍａほ
か、Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １２２（２）：４９７−５１１，１９９３）およ
び血小板係数４（ＰＦ４）（Ｍａｉｏｎｏほか、Ｓｃｉｎｅｃｅ ２４７：（４
９３８）：７７−７９，１９２０）を含む。 【００４８】 成句“鎮痛薬”は、通常侵害刺激の感覚を変えることによって知覚麻痺または
意識消失を生ずることなく苦痛を和らげる薬剤を指す。 【００４９】 成句“放射線療法剤”は、抗新生物剤の治療における電磁または微粒子放射の
使用を指す。 【００５０】 成句“ｐＢＡＴＴ”または“蛋白質ベースの制癌治療”は、充実性新生物のた
めの蛋白質ベースの治療を指す。ｐＢＡＴＴｓは動物モデルまたはヒトにおける
新生物に対する実証すみの効力を有する蛋白質を含む。次いで該蛋白質は、その
生物学的利用能およびターゲッティングを強化することによってその効力と毒性
を増すために修正される。 【００５１】 “アンギオスタチン”は３８ ＫＤ蛋白質でプラスミノーゲンの最初の三つま
たは四つのｋｒｉｎｇｌｅ ｄｏｍａｉｎを含み、１９９４年に最初に記述され
た（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｍ．Ｓ．ほか．，Ｃｅｌｌ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａ
ｓｓ）７０（２）：３１５−３２８，１９９４）。マウスが担持する原発（ルイ
ス肺発癌物質−低転移性）新生物は、角膜マイクロポケットアッセイにおいてｂ
ＦＧＦのような血管由来の刺激に応答しなかった。そしてこれらマウスにおける
転移性新生物の成長は原発新生物が摘出されるまで抑制された。脈管形成および
新生物の成長の抑制に責任のある要因はマウスの指定されたアンギオスタチンで
あった。アンギオスタチンはまた内皮細胞の成長をインビトロで抑制することが
示された。 【００５２】 ヒトのアンギオスタチンはブタのエラスターゼによって（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，
ほか．，Ｃｅｌｌ ７９（２）：３１５−３２８，１９９４）プラスミノーゲン
を消化することによってまたはヒト金属エラスターゼで調合し得る（Ｄｏｎｇほ
か．，Ｃｅｌｌ ８８，８０１−８１０，１９９７）。ブタのエラスターゼ消化
を経て生成されたアンギオスタチンは、マウスにおいて転移と原発新生物の成長
を抑制した。Ｏ’Ｒｅｌｌｙほか．，（Ｃｅｌｌ ７９（２）：３１５−３２８
，１９９４）はヒトのアンギオスタチンがＳＣＩＤマウスにおけるルイス肺発癌
物質の転移を抑制することを実証した。同グループ（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｍ．Ｓ
．ほか．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．（Ｎ．Ｙ．）２（６）：６８９−６９２，１９９６
）は続いてヒトのアンギオスタチンがヒトの新生物ＰＣ３前立腺悪性新生物、ク
ローンＡ大腸悪性新生物およびＳＣＩＤマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ乳癌の成長
を抑制することを示した。ヒトアンギオスタチンはまたマウス新生物ルイス肺悪
性新生物、Ｃ５７Ｂ１マウスにおけるＴ２４１線維肉腫およびＭ５０７６細網細
胞悪性新生物の成長も抑制した。酵素で調合したこれらのアンギオスタチンは生
化学的に十分特徴付けられていないため、分子の正確な組成は知られていない。 【００５３】 組成が既知のアンギオスタチンは、組換えＤＮＡ技術と異種細胞システムにお
ける発現の手法で準備し得る。Ｋｒｉｎｇｌｅ ｄｏｍａｉｎ１−４（Ｋ１−４
）を含む組換えヒトアンギオスタチンは、イーストピキアパストリス（ｙｅａｓ
ｔ Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）の中で生成された（Ｓｉｍほか．，Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５７：１３２９−１３３４，１９９７）。組換えヒト蛋白質
は内皮細胞の成長をインビトロで抑制し、Ｃ５７Ｂ１マウスにおけるルイス肺悪
性新生物の転移を抑制した。組換えネズミアンギオスタチン（Ｋ１−４）は昆虫
の細胞内で生成された（Ｗｕほか．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ
Ｃｏｍｍ ２３６：６５１−６５４，１９９７）。 【００５４】 組換えマウス蛋白質は内皮細胞の成長をインビトロで、そして原発ルイス肺悪
性新生物の成長をインビボで抑制した。これらの実験は最初の四つのｋｒｉｎｇ
ｌｅ ｄｏｍａｉｎがアンギオスタチンの活動に十分であることを実証したが、
どのｋｒｉｎｇｌｅ ｄｏｍａｉｎが必要なのか決めることはなかった。 【００５５】 Ｃａｏほか．（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９４６１−２９４６７，
１９９６）は蛋白質分解および大腸における組換え蛋白質の発現によってヒトプ
ラスミノーゲン断片を生成した。これらの著者達はプラスミノーゲンのｋｒｉｎ
ｇｌｅ １とより少ない程度のｋｒｉｎｇｌｅ ４がインビトロにおける内皮細
胞の成長の抑制に責任のあることを示した。特には、ｋｒｉｎｇｌｅｓ １−４
および１−３がよく似た濃度を示したが、Ｋ１のみが４倍高い濃度において内皮
細胞の成長を抑制した。Ｋｒｉｎｇｌｅ ２および３はより少ない程度に示した
。もっと最近にＣａｏほか．（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ２７２：２２９２４−２
２９２８，１９９７）が組換えマウスまたはヒトｋｒｉｎｇｌｅ ５がアンギオ
スタチンより低い濃度で（Ｋ１−４）内皮細胞の成長を抑制したことを示した。
これらの実験はインビトロでアンギオスタチン様の活動を実証したが、新生物と
それらの転移に対するインビボの作用に取り組むことはなかった。 【００５６】 ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９５／２９２４２は、内皮細胞の増殖を抑制するＨＰＬ
Ｃによる血液と尿からの蛋白質の精製を開示している。該蛋白質は３８キロダル
トンから４５キロダルトンの間の分子量を有し、ネズミのプラスミノーゲン分子
のアミノ酸番号７９で始まるネズミのプラスミノーゲン断片のそれに実質的に似
たアミノ酸配列を有している。ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９６／４１１９４は、脈管
形成−依存の病気の診断とモニタリングのための化合物と方法を公開している。
ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９６／３６７７４は、アンギオスタチン内で起るｋｒｉｎ
ｇｌｅ構造に一般に対応している蛋白質断片の構造を公開している。これは内皮
細胞抑制活動のあるアンギオスタチンの集合形態も開示し、新生物の脈管形成を
抑制する手段ならびに血管仲介の病気の治療のための手段を提供している。 【００５７】 “エンドスタチン”はコラーゲンＸＶＩＩＩの２０−ＫＤａ（１８４アミノ酸
）カルボキシル基の断片で、血管芽内皮腫で生成される脈管形成抑制剤である（
Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｍ．Ｓ．ほか．，Ｃｅｌｌ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｍａｓｓ
．）８８（２）：２７７−２８５，１９９７）；およびＷＯ ９７／１５６６６
）。エンドスタチンは特に内皮の増殖を抑制し、脈管形成および新生物の成長を
抑制する。大腸由来のエンドスタチンのノンリフォールデッド（ｎｏｎ−ｒｅｆ
ｏｌｄｅｄ）懸濁液で処理された原発新生物は、休止状態のミクロ微細な病変に
退化した。毒性は観察されず、免疫組織化学的研究で新生物細胞にあるアポトー
シスでバランスされた高増殖に伴われた脈管形成の閉塞が明らかになった。 【００５８】 “インターフェロンアルファ”（ＩＮＦ．ａｌｐｈａ．）は高度に同族で、複
雑な抗ウイルス性の、抗抗新生物剤および免疫調整的活動を持っている種に特異
的な蛋白質である。（研究論文“抗抗新生物剤剤、インターフェロンアルファ”
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃ
ｉｓｔｓ，Ｉｎｖ．，１９９６で広範囲に調査されている）。インターフェロン
アルファは抗増殖性、および抗血管由来の特性も有しており、細胞分化に特定の
影響を持っている（Ｓｔｒｅｅｖａｌｓａｎ，”Ｂｉｏｌｏｇｉｃ Ｔｈｅｒａ
ｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ”，ｐｐ．３４７−３６４，（ｅｄｓ．Ｖ．Ｔ．Ｄｅ
Ｖｉｔａ Ｊｒ．，Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ，およびＳ．Ａ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）
，Ｊ．Ｂ．Ｄｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１
９９５）。 【００５９】 インターフェロンアルファは毛様細胞白血病、慢性骨髄性白血病、悪性黒色腫
およびカポジ肉腫を含みいろいろな癌に対して有効である。ＩＮＦアルファがそ
の抗新生物活動を行う正確な機序は完全に明確でなく、新生物のタイプまたは病
気の段階によって異なることがある。ＩＦＮアルファの抗増殖性特性はオンコジ
ーンおよびまたはプロト癌遺伝子の発現の変調に起因することがあり、新生物細
胞株およびヌードマウスで成長するヒト新生物の両方で実証された（Ｇｕｔｔｅ
ｒｍａｎ，Ｊ．Ｕ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ ９１
：１１９８−１２０５，１９９４）。 【００６０】 またインターフェロンは、幼児における血管腫の成功した治療（Ｅｚｅｋｏｗ
ｉｔｚほか，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，Ｍａｙ ２８，３２６（２２）１４
５６−１４６３，１９９２）およびカポジ肉腫に対するＩＦＮアルファの有効性
（Ｋｒｏｗｎ，Ｓｅｍｉｎ Ｏｎｃｏｌ １４（２ Ｓｕｐｐｌ ３）：２７−
３３，１９８７）を通じて実証されているように、抗血管由来因子と考えられて
いる。これら抗血管由来効果の基調となる機序は明確でなく、新生物に対する（
プロ血管由来の要因の分泌の減少）または新脈管構造に対するＩＦＮアルファの
作用の結果であり得る。ＩＦＮ受容体はいろいろなタイプの細胞で識別されてき
た（Ｎａｖａｒｒｏほか．，Ｍｏｄｅｒｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ９（２）：１
５０−１５６，１９９６）。 【００６１】 米国特許４，５３０，９０１、出願人Ｗｅｉｓｓｍａｎｎは形質転換されたホ
スト株におけるＩＦＮアルファタイプの分子のクローニングと発現について記述
している。米国特許４，５０３，０３５、出願人Ｐｅｓｔｋａ は１０種類の
ヒト白血球インターフェロンを準備した高性能液体クロマトグラフ法を使用して
精製するための改良したプロセスを記述している。米国特許５，２３１，１７６
出願人Ｇｏｅｄｄｅｌは、その成熟した形態において１６６以上で１７２以下の
アミノ酸を含有する、ヒト白血球インターフェロンの新規で明確なファミリーの
クローニングについて記述している。 【００６２】 米国特許５，５４１，２９３出願人Ｓｔａｂｉｎｓｋｙは、コンセンサスヒト
インターフェロンの合成、クローニングおよび発現について記述している。これ
らは合成のオリゴヌクレオチドから集合したヒト（白血球）インターフェロンア
ルファの非自然的に起る類似物である。該コンセンサスインターフェロンの配列
は、インターフェロンのＩＦＮアルファファミリーの１３のメンバーの配列を比
較し、それぞれの位置で好ましいアミノ酸を選択して決定された。これらの変異
体は一つまたは一つ以上のアミノ酸の同一性およびまたは位置に関して、並びに
、一つまたは一つ以上の生物学的および薬理的特性に関して（たとえば抗体反応
度、力価または効果の継続期間）自然に起る形態とは異なるが、ほかのこのよう
な特性を維持している。 【００６３】 “トロンボスポンジン−１”（ＴＳＰ−１）は１８０ ｋＤａのポリペプチド
の三つのコピーを包含するトリマーである。ＴＳＰ−１は血小板、繊維芽細胞お
よび皮下細胞を含む多くの細胞のタイプによって生成される（Ｆｒａｚｉｅｒ，
Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ３（５）：７９２−７９９，１９９
１参照）またサブユニットをコード化するｃＤＮＡがクローン化された（Ｈｅｎ
ｎｅｓｓｙ，ほか．，１９８９．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １０８（２）：７２
９−７３６：ＬａｗｌｅｒおよびＨｙｎｅｓ，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １０３
（５）：１６３５−１６４８，１９８６）。天然のＴＳＰ−１が皮下細胞の移動
をインビトロでそして血管新生をインビボで阻止することが示された（Ｇｏｏｄ
ほか，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８７（１７）：６６２
４−６６２８，１９９０）。新生物細胞におけるＴＳＰ−１の発現も新生物形成
および新生物誘発の脈管形成を抑制する（ＳｈｅｉｂａｎｉおよびＦｒａｚｉｅ
ｒ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９２（１５）６７８８−
６７９２ １９９５：Ｗｉｎｓｔａｔ−Ｓａｓｌｏｗほか．，Ｃａｎｖｅｒ ｒ
ｅｓ ５４（２４）：６５０４−６５１１，１９９４）。ＴＳＰ−１の抗血管由
来の活動はこの蛋白質の二つの明確な領域に宿ることが示された（Ｔｏｌｓｍａ
ほか，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １２２（２）：４９７−５１１，１９９３）。
これらの領域の一つは天然のＴＳＰ−１の残基３０３から３０９で構成されてお
り、ほかはＴＳＰ−１の残基４８１から４９９で構成されている。もう一つの重
要な領域はＴＳＰ−１の結合をいくつかのタイプの新生物細胞に仲介するように
見える配列ＣＳＶＴＣＧで構成される（ＴｕｓｚｙｎｓｋｉおよびＮｉｃｏｓｉ
ａ，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ １８（１）：７１−７６，１９９６）。 【００６４】 成句“インテグリン拮抗薬”はいろいろなインテグリン経由で内皮細胞癒着を
損なう薬剤を含む。インテグリン拮抗薬は、血管細胞が親血管と新生物を架橋す
るのに使う分子に干渉することによって、不相応に増殖する内皮細胞を死滅を誘
発する。 【００６５】 多くの正常な生理的機能にとって接着力は極めて重要である。細胞の接着要因
における変化によるこれらの力の分裂は、癌、脳梗塞、骨粗しょう症、再狭窄お
よびリューマチ様関節炎を含みいろいろな疾患に関係している（Ａ．Ｆ．Ｈｏｒ
ｗｉｔｚ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ，２７６：（５）：６８−
７５，１９９７）。 【００６６】 インテグリンは細胞の接着を仲介し、多くの接着現象で中心的な役割をする細
胞表面糖蛋白のラージファミリーである。インテグリンは非共有でリンクされた
アルファおよびベータポリペプチドサブユニットで構成される異型二量体である
。現在十一の異なるアルファサブユニットが識別されており、六つの異なるベー
タサブユニットが識別されている。いろいろなアルファサブユニットはいろいろ
なベータサブユニットと結合して明確なインテグリンを形成することができる。 【００６７】 ａｖｂ３として知られる１つのインテグリン（または、ビトロネクチン受容体
）は、通常、内皮細胞と平滑筋格子に関連付けられる。ａｖｂ３インテグリンは
、新生物中の血管の形成（脈管形成）を促進しうる。これらの血管は、新生物に
栄養を供給し、転移細胞が血流内に接近する経路を提供する。 【００６８】 ａｖｂ３インテグリンは、新生物転移、充実性新生物の成長（抗新生物剤）、
骨粗鬆症、ページェット病、悪性の新生物形成性高カルシウム血症、新生物脈管
形成を含む脈管形成、網膜症、慢性関節リウマチを含む関節炎、歯周病、乾癬及
び細胞移動（例えば再狭窄）を含む多様な他の疾病の状態または病状における役
割を演じることも知られている。 【００６９】 新生物細胞の侵襲は以下の３段階のプロセスによって起こる。 １）細胞外マトリックスへの新生物細胞の付着；２）上記細胞外マトリックスの
蛋白質の分解性溶解；及び３）上記溶解したバリアーを通っての細胞の移動。こ
のプロセスは繰り返して起こることができ、元の新生物から離れた部位への転移
を起こしうる。 【００７０】 ａｖｂ３インテグリン及び様々な他のａｖ−を含むインテグリンが、多数のＡ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＣＲＧ）を含むマトリックス高分子に結合する。ＲＧＤ
配列を含む化合物が、細胞外マトリックス・リガンドを真似て、細胞表面の受容
体と結合する。フィブロネクチンとビトロネクチンがａｖｂ３インテグリンの主
要なバインディング・パートナーである。他のタンパク質とペプチドもａｖｂ３
リガンドと結合する。これらには、ディスインテグリン（Ｍ．Ｐｆａｆｆ他，Ｃ
ｅｌｌ Ａｄｈｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２（６）：４９１〜５０１頁，１９９４年
）、ファージ・ディスプレイ・ライブラリから派生するペプチド（Ｈｅａｌｙ，
Ｊ．Ｍ．他，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｅｐｔ．Ｌｅｔｔ．３（１）；２３〜３０頁，
１９９６年）Ｈａｒｔ，Ｓ．Ｌ．他，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（１７）
；１２４６８〜１２４７４頁，１９９４年）、及び小さい環状のＲＧＤペプチド
（Ｍ．Ｐｆａｆｆ他，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９（３２）；２０２３３
〜２０２３８頁，１９９４年）が含まれる。モノクロナール抗体ＬＭ６０９もａ
ｖｂ３インテグリン拮抗薬である（Ｄ．Ａ． Ｃｈｅｒｅｓｈ他，Ｊ．Ｂｉｏｌ
．Ｃｈｅｍ．，２６２（３６）：１７７０３〜１７７１１頁，１９８７年）。 【００７１】 ａｖｂ３抑制剤が可能性ある抗新生物剤として開発されつつある。ａｖｂ３イ
ンテグリンを介して内皮細胞癒着を阻害する化合物は、異常に増殖している内皮
細胞の死を誘発する。 【００７２】 ａｖｂ３インテグリンが黒色腫細胞の侵襲において役割を演じることが示され
てきた（Ｓｅｆｔｏｒ他，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８
９：１５５７〜１５６１頁，１９９２年）。ヒトの黒色腫細胞に発現するａｖｂ
３インテグリンは、また、細胞をアポトーシスから守り、生存シグナルを促進さ
せることも示されてきた（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ他，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１： ８８５６〜８８６０頁，１９９４年）。 【００７３】 新生物転移を妨害するａｖｂ３インテグリン細胞付着受容体の割り込みによる
、新生物細胞転移の経路の調整（ｍｅｄｉａｔｉｏｎ）が有益であろう。ａｖｂ
３拮抗薬の全身投与は、様々な組織学的に異なるヒトの新生物を劇的に退化させ
るため、ａｖｂ３拮抗薬は、組織異常増殖の治療（充実性新生物の成長抑制）の
ための手段を提供することが示されてきた（Ｂｒｏｏｋｓ他，Ｃｅｌｌ，７９：
１１５７〜１１６４頁，１９９４年）。 【００７４】 インテグリンａｖｂ３として識別される付着受容体は、ひよこ及びヒトの血管
由来の血管のマーカーである。この受容体は、脈管形成または血管新生において
重大な役割を演じる。脈管形成は、浸潤、移動及び新しい血管による平滑筋細胞
と内皮細胞の増殖によって特徴付けられる。ａｖｂ３拮抗薬は、新生脈管構造中
の細胞のアポトーシスを選択的に促進することによって、このプロセスを抑制す
る。新しい血管の成長は、糖尿病性網膜症などの病理学的状態（Ａｄｏｎｉｓ他
，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌ．，１１８：４４５〜４５０頁，１９９４年）
及び慢性関節リウマチ（Ｐｅａｃｏｃｋ他，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７５：，
１１３５〜１１３８頁，１９９２年）にも関与する。従って、ａｖｂ３拮抗薬は
、血管新生に関連するこのような症状を治療するための、有用な治療上の標的と
なりうる（Ｂｒｏｏｋｓ他，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６４：５６９〜５７１頁，１９
９４年）。 【００７５】 ａｖｂ３細胞表面の受容体も、骨のマトリックスへの付着に関与する破骨細胞
の主要なインテグリンである。破骨細胞は骨吸収を起こし、そのような骨再吸収
作用が骨形成作用を超えると、結果として骨粗鬆症（骨の喪失）を起こす。そし
て骨粗鬆症は、骨折の増加、虚脱状態及び死亡率の増加に至るのである。ａｖｂ
３拮抗薬は、生体外（Ｓａｔｏ他，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１１１：１７１
３〜１７２３頁，１９９０年）及び生体内（Ｆｉｓｈｅｒ他，Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌｏｇｙ，１３２：１４１１〜１４１３頁，１９９３年）でも、共に骨破壊作
用の強力な抑制物質であることが示されている。ａｖｂ３の阻害作用は、骨吸収
の減少を導き、従って、骨の形成作用と再吸収作用の正常なバランスの回復を助
ける。従って、効果的な骨吸収抑制物質であり、骨粗鬆症の防止または治療に有
用な骨破壊性ｖｂ３の拮抗薬を提供することは有益であろう。 【００７６】 Ｓｉｋｏｒｓｋｉ他による国際特許出願番号ＷＯ９７／０８１４５において、
メタグアニジン、尿素、チオ尿素またなアザシクリックアミノ安息香酸誘導体が
特異性の高いａｖｂ３インテグリン拮抗薬として開示されている。Ｃｏｕｓｉｎ
ｓＲ．Ｄ他による国際特許出願番号ＷＯ９６／００５７４Ａ１０６０１１１にお
いて、３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１、４−ベンゾダイ
アゼピン及び−２−ベンザゼピンの誘導体及び類似体の調剤がビトロネクチン受
容体拮抗薬と記述されている。Ｊａｄｈａｖ，Ｐ．Ｋ．他による国際特許出願番
号ＷＯ９７／２３４８０Ａ１ ９７０７０３には、アニル化ピラゾールが新イン
テグリン受容体拮抗薬として記述されている。新複素環式化合物には、３−［１
−［３−（イミダゾリン−２−イラミノ（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎ−２−ｙｌａｍ
ｉｎｏ）プロピル］インダゾール−５−イルカルボニルアミノ（ｙｌｃａｒｂｏ
ｎｙｌａｍｉｎｏ）］−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ（ｂｅｎｚｙｌｏ
ｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）プロピオン酸を含み、これらはａｖｂ３イン
テグリン及び関連する細胞表面接着性タンパク質レセプターの拮抗薬として有用
である。Ｈａｒｔｍａｎ． Ｇ．Ｄ．他による国際特許出願番号ＷＯ９７／２６
２５０Ａ１ ９７０７２４には、アルギニンジ・ペプチドがインテグリン受容体
拮抗薬の調剤の擬似的に働くことが記述されている。選択された化合物は、ＥＩ
Ｂ＜１０００ｎＭにおいて、ヒト・インテグリンａｖｂ３に結合することが示さ
れ、フィブリノゲンの血小板への結合を抑制し、血小板の凝固を抑制するために
有用な化合物であるとして特許権が請求された。Ｄｉｅｆｅｎｂａｃｈ，Ｂ．他
による国際特許出願番号ＷＯ９７／２３４５１には、 新生物、骨粗鬆症、溶骨
性疾患を治療し、脈管形成を抑制するためのαｖ−インテグリン抑制剤として使
用される、１連のチロシン誘導体が記述されている、Ｖｕｏｒｉ，Ｋ．及びＲｕ
ｏｓｌａｈｔｉ，Ｅ．による国際特許出願番号ＷＯ９６／１６９８３Ａ１９６０
６０６には、マトリックス内におけるａｖｂ３インテグリン・リガンドと２番目
のリガンドとの協力的な組合せ及び創傷治癒及び組織再生における利用が記述さ
れている。これら化合物には、ａｖｂ３インテグリンのリガンド及び生分解性重
合体（例えばヒアルロン酸）マトリックス中に結合した、インシュリン受容体、
ＰＤＧＦ受容体、ＩＬ−４受容体、あるいはＩＧＰ受容体のリガンドが含まれる
。Ｖｕｏｒｉ，Ｋ．及びＲｕｏｓｌａｈｔｉ，Ｅ．による、国際特許出願番号Ｗ
Ｏ９６／１６９８３ Ａ１ ９６０６０６には、ａｖｂ３インテグリン・リガン
ドとマトリックス内に含まれる２番目のリガンドとの協力的な組合せ及び、創傷
治癒及び組織再生をにおける利用が記述されている。Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ．Ｅ及
びＰａｓｑｕａｌｉｎｉ，Ｒ．による国際特許出願番号ＷＯ９７／１０５０７
Ａ１ ９７０３２０には、選り抜いた生体内の臓器または組織に存在するペプチ
ドとそれらの識別法が記述されている。例えば、９つのアミノ酸残基を持つ、脳
に存在するペプチドは、赤血球を脳に向かわせる。乳房新生物あるいは黒色腫に
存在するペプチドを識別するための、生体内パンニング（ｐａｎｎｉｎｇ）の使
用についても記述されている。Ｔｈｏｒｐｅ、ＰｈｉｌｉｐＥ．、Ｅｄｇｉｎｇ
ｔｏｎ、Ｔｈｏｍａｓ Ｓ．による国際特許出願番号ＷＯ９６／０１６５３Ａ１
９６０１２５には、新生物脈管構造中の血液凝固による、特定の新生物抑制する
ための二機能性リガンドが記述されている。上記の開示された二重特異性結合リ
ガンドは、最初の結合部位から、例えば新生物細胞あるいは新生物脈管構造など
の、病気に関連する標的細胞までを結合する。２番目の部位は、凝固促進作用を
有するかまたは凝固因子のための結合部位である。開示された二重特異性結合リ
ガンドは、二重特異性（モノクロナール）抗体であってもよく、または２つのリ
ガンドが（選択的に切断可能な）共有結合、化学的な結合剤、アビジン−ビオチ
ン結合及び同種のものによって結合されていてもよい。最初の結合部位の標的は
、サイトカイン誘導性の構成要素でありうる。そして、このサイトカインは、白
血球活性化抗体に反応して放出されうる。これは、活性化白血球を新生物細胞に
架橋する二重特異性抗体であってもよい。 【００７７】 「シクロオキシゲナーゼ−２抑制剤」あるいは「ＣＯＸ−２抑制剤」ないしは
「シクロオキシゲナーゼ−ＩＩ抑制剤」という語句には、シクロオキシゲナーゼ
−１を著しく抑制せずに、酵素の１クラス、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的
に抑制する物質が含まれる。この語句には、好ましくは、約０．２μＭ未満のシ
クロオキシゲナーゼ−２ ＩＣ５０を有し、さらに、シクロオキシゲナーゼ−１
抑制に対するシクロオキシゲナーゼ−２抑制選択率が最低５０の化合物、さらに
好ましくは、上記選択率が１００以上の化合物を含む。その上さらに好ましくは
、上記化合物は、約１μＭを超えるシクロオキシゲナーゼ−１ＩＣ５Ｏを有し、
そしてさらに好ましくは、１０μＭを超えるシクロオキシゲナーゼ−１ ＩＣ５
Ｏを有する。 【００７８】 諸研究にによって、シクロオキシゲナーゼによって合成されたプロスタグラン
ジンが癌の開始と助長に重大な役割を演じることが指摘されている。さらにＣＯ
Ｘ−２は、結腸、乳房、肺、前立腺、食道、膵臓、腸管、頚管、卵巣、膀胱及び
頭部及び首の新生物形成性病変内に過剰発現される。いくつかのインビトロモデ
ルと動物モデルにおいて、ＣＯＸ−２抑制剤は新生物の成長と転移を抑制してき
た。ＣＯＸ−２抑制剤の非限定的な例には、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉ
ｂ）及びＪＴＥ−５２２が含まれる。 【００７９】 「マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤」あるいは「ＭＭＰ抑制剤」という
語句には、酵素の１クラス、亜鉛金属プロティナーゼを特異的に抑制する物質（
メタロプロテアーゼ）を含む。亜鉛金属プロティナーゼは、結合組織または結合
組織構成要素の分解に関与する。これらの酵素は、固有の組織細胞及び／または
侵襲性の炎症性細胞または新生物細胞から放出される。亜鉛金属プロティナーゼ
の作用をブロックすると、新たに形成される血管の通る経路の生成が妨害される
。ＭＫＰ抑制剤の例は、Ｇｏｌｕｂ，ＬＭ，によるＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ
Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ、第８７８巻）、（Ｒｏｂｅｒｔ
Ａ．ＧｒｅｅｎｗａｌｄおよびＳｔａｎｌｅｙ Ｚｕｃｋｅｒ（編集者））１
９９９年６月）に記述されており、また、引用によってここに含まれる。 【００８０】 結合組織、細胞外マトリックス構成要素及び基底膜は、すべての哺乳動物に必
須の構成要素である。これらの構成要素は生体物質であり、ヒト及び他の哺乳類
を含む生物系に、硬さ（ｒｉｇｉｄｉｔｙ）、分化、付着および、場合によって
は、弾性を供給する。結合組織の構成要素には、例えば、コラーゲン、エラスチ
ン、プロテオグリカン、フィブロネクチン及びラミニンが含まれる。これらの生
化学物質は、皮膚、骨、歯、腱、軟骨、基底膜、血管、角膜及び硝子体のような
構造を作り上げるか、またはこれら構造の構成要素である。 【００８１】 正常な状態においては、結合組織の転換及び／または修復の過程がコントロー
ルされおり、平衡が保たれている。このバランスが何らかの理由で失われると、
多くの病的な状態に至る。 【００８２】 平衡の喪失に関与する酵素の抑制は、これら組織の分解のコントロール・メカ
ニズムを提供し、従って、これらの疾患の治療法をも提供する。 【００８３】 結合組織または結合組織構成要素の減成は、固有の組織細胞及び／または侵襲
性の炎症性細胞または新生物細胞から放出されるプロテイナーゼ酵素の作用によ
って実行される。この機能に関与する主要なクラスの酵素は、亜鉛金属プロティ
ナーゼ（メタロプロテアーゼ）である。 【００８４】 この金属プロティナーゼ酵素は、複数のクラスに分けられ、その中には通常の
使用において、いくつかの異なる名前を有する仲間もある。例を挙げると、コラ
ゲナーゼＩ（ＭＭＰ−１、線維芽細胞コラゲナーゼ；ＥＣ３．４．２４．３）；
コラゲナーゼＩＩ（ＭＭＰ−８、中性親和性コラゲナーゼ；好中球コラゲナーゼ
；ＥＣ３．４．２４．３４）；コラゲナーゼＩＩＩ（ＭＭＰ−１３）、ストロメ
ライシン１（ＨＭＰ−３；ＥＣ３．４．２４．１７）、ストロメライシン２（Ｍ
ＭＰ−１０；ＥＣ３．４．２４．２２）、プロテオグリカナーゼ；プロテオグリ
カン分解酵素、マトリリシン（ｍａｔｒｉｌｙｓｉｎ）（ＭＭＰ−７）、ゲラチ
ナーゼＡ（ＭＭＰ−２、７２ｋＤａゲラチナーゼ、基底膜コラゲナーゼ；ＥＣ３
．４．２４．２４）、ゲラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９、９２ｋＤａゲラチナーゼ；
ＥＣ４．２４．３５）、ストロメライシン３メタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２
、ＨＭＥ、ヒト・マクロファージ・エラスターゼ）及び、膜ＭＭＰ（ＭＭＰ−１
４）がある。ＭＭＰは、マトリックス・メタロプロテアーゼという用語を表す略
語または頭字語であり、ＭＭＰ基の特定の仲間の間の区別を示す数字が付けてあ
る。 【００８５】 メタロプロテアーゼによる結合組織のコントロールされない破壊が多くの病的
状態の特徴である。例としては、慢性関節リウマチ、変形性関節症、腐敗菌関節
炎、角膜、表皮または胃の潰瘍形成；新生物の転移、浸潤または血管形成；歯周
病；蛋白尿症；アルツハイマー病；冠動脈血栓症及び骨疾患が含まれる。欠陥の
ある傷害修復プロセスも起こる。これは脆い修復（ｗｅａｋ ｒｅｐａｉｒｓ）
、癒着及び瘢痕化に至る不適切な創傷治癒を起こしうる。これら後者の欠陥は、
手術後の癒着とによるような、形態的損傷及び／または永久的な廃疾に至りうる
。 【００８６】 マトリックス・メタロプロテアーゼは、また新生物壊死因子（ＴＮＦ）の生合
成及びＴＮＦの産生または作用の抑制にも関与し、また関連する化合物は、重要
な臨床的な病気治療のメカニズムである。例えば、ＴＮＦ−αはｋＤ細胞関連分
子として最初に産生されると（現在のところ）考えられているサイトカインであ
る。ＴＮＦ−αは、生体外及び生体上において、？？多数の？？（ａ ｌａｒｇ
ｅ ｉｎｔｅｇｅｒ ｏｆ）有害作用を仲立ちする、活性ある１７ｋＤ形態とし
て放出される。例えば、ＴＮＦは、炎症作用、慢性関節リウマチ、自己免疫性疾
患、多発性軟化症、移植片拒絶反応、線維性疾患、癌、伝染病、マラリア、ミコ
バクテリウムの感染、脳膜炎、発熱、乾癬、虚血性貧血後の再灌流傷害（ｐｏｓ
ｔ−ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ）のような心臓
血管／肺への作用、心臓麻痺、出血、凝血、高酸素肺胞傷害（ｈｙｐｅｒｏｘｉ
ｃ ａｌｖｅｏｌａｒ ｉｎｊｕｒｙ）、放射線障害、及び、敗血症性ショック
ならびに血液動態性ショックなどのショック時の感染と敗血症に見られる急性の
相応答（ａｃｕｔｅ ｐｈａｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ）を起こし、かつ／また
は炎症に関与しうる。活性ＴＮＦの慢性的な放出は、悪液質および食欲不振を起
こしうる。ＴＮＦは致命的でありうる。 【００８７】 ＴＮＦ−αコンベルターゼは、活性ＴＮＦ−αの形成に関与する金属プロティ
ナーゼである。ＴＮＦ−αコンベルターゼの抑制は、活性ＴＮＦ−αの生産を抑
制する。両ＭＭＰの活性を抑制する化合物は、例えば、国際特許広報番号ＷＯ９
４／２４１４０において開示されている。両ＭＭＰの活性を抑制する他の化合物
がＷＯ９４／０２４６６において開示されている。両ＭＭＰの活性を抑制する、
まだその他の化合物も、ＷＯ９７／２０８２４において開示されている。 【００８８】 しかし依然として、有効なＭＭＰ及びＴＮＰ−Ａコンベルターゼ抑制剤が必要
である。コラゲナーゼ、ストロメライシン及びゲラチナーゼのような、ＭＭＰを
抑制する化合物は、ＴＮＦの放出を抑制することが示されてきた（Ｇｅａｒｉｎ
ａ他、Ｎａｔｕｒｅ３７６、５５５〜５５７頁（１９９４年））。ＭｃＧｅｅ
ｈａｎ他による、Ｎａｔｕｒｅ ３７６、５５８〜５６１頁（１９９４年）にも
そのような所見が報告されている。 【００８９】 ＭＭＰは、哺乳動物における他の生化学的プロセスにも関与する。その中には
、排卵のコントロール、産後の子宮の退縮、移植の可能性（ｐｏｓｓｉｂｌｙ
ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）、ＡＰＰ（β−アミロイド前駆体タンパク質）のア
ミロイド斑への分割および、α１−プロテアーゼ抑制剤（α１−ＰＩ）の不活性
化が含まれる。これらメタロプロテアーゼの抑制によって、生殖能力のコントロ
ール及びアルツハイマー病の治療または予防が可能になる。加えるに、α１−Ｐ
Ｉなどの、内生または投与される、セリンプロテアーゼ抑制薬のような生化学物
質のレベルを増加・維持することは、気腫、肺疾患、炎症性疾患のような病気及
び皮膚または臓器の伸展性と弾性の喪失のような、老化による病気の治療と予防
を助ける。 【００９０】 選り抜いたＭＭＰの抑制は、他の事例においても望ましい。癌の治療及び／ま
たは転移の抑制及び／または脈管形成の抑制は、ストロメライシン（ＭＭＰ−３
）、ゲラチナーゼ（ＭＭＰ−２）、またはコラゲナーゼＩＩＩ（ＭＭＰ−１３）
の選択的抑制が、特にコラゲナーゼ１（ＭＭＰ−１）と比較した際に、比較的最
も重要な抑制酵素（単数または複数）である場合の病気の治療に対するアプロー
チの例である。コラゲナーゼ１を抑制しない薬剤は、卓越した治療プロフィール
を有する。 【００９１】 複数のメタロプロテアーゼ抑制剤が知られている。例としては、金属プロティ
ナーゼ（ＭＭＰ）の組織抑制剤、α２−マクログロブリンとその類似体または誘
導体などのような、自然型生化学物質が含まれる。これらは、メタロプロテアー
ゼと不活性な複合物を形成する高分子量のタンパク質分子である。メタロプロテ
アーゼを抑制する、より小さいペプチド様の化合物の完全体（ａｎ ｉｎｔｅｇ
ｅｒ）が記述されている。メルカプトアミド・ペプチジル誘導体は、生体外及び
生体内においてＡＣＥ抑制を示してきた。アンジオテンシンＩＩ変換酵素（ＡＣ
Ｅ）は、哺乳類の体内における強力な昇圧剤であり、この酵素の抑制が血圧の低
下を導くアンギオテンシンＩＩの生成を助ける。 【００９２】 チオール基を含むアミドまたはペプチジル・アミド基を有するメタロプロテア
ーゼ（ＭＭＰ）抑制剤は、例えば、ＷＯ９５／１２３８９に示される通りに、知
られている。チオール基を含むアミドまたはペプチジル・アミド基を有するメタ
ロプロテアーゼ（ＭＭＰ）抑制剤は、ＷＯ９６１１１２０９にも示されている。
またさらにチオール基を含むアミドまたはペプチジル・アミド基を有するメタロ
プロテアーゼ（ＭＭＰ）抑制剤は、米国特許番号第４，５９５，７００に示され
ている。ヒドロオキサメート基を含むＨＭＰ抑制剤は、ＷＯ９５／２９８９２の
ような、多数の公開特許出願中に開示されており、炭素のバックボーンを有する
化合物が開示されている。他の公開された特許には、ＷＯ９７／２４１１７が含
まれる。加えて、ＥＰ ０ ７８０ ３８６においてさらに、ヒドロオキサメー
ト基を含むＭＭＰ抑制剤が開示されている。ＷＯ９０／０５７１９には、ペプチ
ジル・バックボーンまたはペプチドミネティック・バックボーンを有する、ヒド
ロオキサメートが開示されている。ＷＯ９３／２００４７にも、ペプチジルのバ
ックボーンまたはペプチドミネティック（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍａｔｉｃ）バッ
クボーンを有する、ヒドロオキサメートが開示されている。さらに、ＷＯ９５／
０９８４１において、ペプチジル・バックボーンまたはペプチドミネティック（
ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）バックボーンを有する、ヒドロオキサメートが
開示されている。そして、ＷＯ９６／０６０７４においてはさらに、ペプチジル
・バックボーンまたはペプチドミネティック（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）
バックボーンを有する、ヒドロオキサメートが開示されている。Ｓｃｈｗａｒｔ
ｚ他、Ｐｒｏｇｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９；２７１〜３３４頁（１９９２年
）にも、ペプチジル・バックボーンまたはペプチドミネティック（ｐｅｐｔｉｄ
ｏｍｉｍｅｔｉｃ）バックボーンを有する、ヒドロオキサメートが開示されてい
る。さらにその上、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ他，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，
７５（１）：６９〜７５頁（１９９７年）には、ペプチジル・バックボーンまた
はペプチドミネティック（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）バックボーンを有す
る、ヒドロオキサメートが開示されている。また、Ｄｅｎｉｓ他による，Ｉｎｖ
ｅｓｔ．ＮｅｗＤｒｕｇｓ，１５（３）：１７５〜１８５頁（１９９７年）にも
、ペプチジル・バックボーンまたはペプチドミネティック（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉ
ｍｅｔｉｃ）バックボーンを有する、ヒドロオキサメートが開示されている。 【００９３】 既知のＭＭＰ抑制剤に関連付けられる可能性あるひとつ問題は、これらの化合
物が各ＭＭＰ酵素に対して、しばしば同一または類似の抑制作用を示すことであ
る。例えば、バティマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）として知られているペ
プチドミネティック（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）ヒドロオキサメートは、
ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−７およびＭＭＰ−９のそれぞれ
に対して、約１〜約２０ナノモル（ｎＭ）のＩＣ５０値を呈すると報告されてい
る。もう１つのペプチドミネティック（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）ヒドロ
オキサメートあるマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）は、マリマスタット
（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）がＭＭＰ−３に対して２３０ｎＭのＩＣ５０値を呈し
たこと以外は、バティマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）に、非常に類似する
酵素抑制スペクトルを有する、もう１つの広範囲なＭＭＰ抑制剤であると報告さ
れた。Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ他，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，７５（１）；
６９〜７５頁（１９９７年）． 進行性の、急速に悪化する、難治の充実性新生物癌（結腸直腸、膵臓、卵巣性
、前立腺）の患者体内のマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）を使用する、
フェーズＩ／ＩＩ研究のデータのメタ分析から、生物学的活性の代理マーカーと
して使用した癌特異抗原の増加における密接に関連する減少が示された。これら
の臨床試験におけマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）の最も一般的な薬剤
関連の毒性は、しばしば、手の小関節に始まり、腕及び肩に広がる筋骨格痛及び
こわばりであった。１〜３週間の短い投薬の休みの後、投与量を減らすことで、
治療を継続することができる。Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ他、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ他、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，７５（１）：６９〜７５頁（１９９７年）Ｍ
ＭＰ間における抑制作用の特異性の欠如が、その抑制作用の原因である可能性が
あると考えられている。 【００９４】 いくつかの病気の治療における、ヒドロオキサメートＭＭＰ抑制剤化合物の重
要性、ならびに、現在臨床試験中のより強力な薬剤の２つが示した酵素特異性の
欠如を考慮すると、酵素特異性のより大きいヒドロオキサメートを使用すること
が有益である。このことは、ヒドロオキサメート抑制剤が、比較的どこにでも存
在するものの、どのような病状に関連付けられない、ＭＭＰ−１の限定された抑
制を示し、その一方で、いくつかの病状と関連付けられているＭＭＰ−２、ＭＭ
Ｐ−９またはＨＭＰ−１３の１つ以上に対して非常に高い抑制活性を示した場合
に、特に当てはまるであろう。 【００９５】 本発明中に使用される可能性のあるマトリックス金属プロティナーゼの抑制剤
の非限定例は以下の第１表で確認できる。 【００９６】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 【表１】 参照により個々に組み込まれる以下の表３に列挙した次の個々の特許引例には
、本明細書に記載の本発明での使用に適した様々なＭＭＰ抑制剤およびそれらの
製造方法が記載されている。 【００９７】 【表２】 【表２】 【表２】 本発明の治療の組み合わせで使用されたマリマスタットはＷＯ ９４／０２，
４４７に記載した方法によって調製することができる。 【００９８】 本発明の治療の組み合わせで使用されたＢａｙ−１２−９５６６はＷＯ ９６
／１５，０９６に記載した方法によって調製することができる。 【００９９】 本発明の治療の組み合わせで使用されたＡＧ−３３４０はＷＯ ９７／２０，
８２４に記載した方法によって調製することができる。 【０１００】 本発明の治療の組み合わせで使用されたメタスタットは米国特許５，８３７，
６９６に記載した方法によって調製することができる。 【０１０１】 本発明の治療の組み合わせで使用されたＤ−２１６３はＷＯ ９４／０２，４
４７に記載した方法によって調製することができる。 【０１０２】 さらに好ましい亜鉛マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤は以下の表４に示
すそれぞれの米国特許出願、ＰＣＴ公開と米国特許に記載されたものを含み、そ
れらはこの記述により参照によって個々に組み込まれる。 【０１０３】 【表３】 本発明において使用する更に好ましい亜鉛マトリックス金属プロティナーゼ抑
制剤は下記を含む： 【０１０４】 【化１】 【０１０５】 【化２】 【０１０６】 【化３】 【０１０７】 【化４】 【０１０８】 【化５】 【０１０９】 【化６】 【０１１０】 【化７】 【０１１１】 【化８】 【０１１２】 【化９】 【０１１３】 【化１０】 【０１１４】 【化１１】 【０１１５】 【化１２】 【０１１６】 【化１３】 【０１１７】 【化１４】 【０１１８】 【化１５】 【０１１９】 【化１６】 【０１２０】 【化１７】 【０１２１】 【化１８】 【０１２２】 【化１９】 【０１２３】 【化２０】 【０１２４】 【化２１】 【０１２５】 【化２２】 【０１２６】 【化２３】 【０１２７】 【化２４】 更により好ましい亜鉛マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤は下記を含む： 【０１２８】 【化２５】 【０１２９】 【化２６】 【０１３０】 【化２７】 【０１３１】 【化２８】 【０１３２】 【化２９】 【０１３３】 【化３０】 【０１３４】 【化３１】 【０１３５】 【化３２】 【０１３６】 【化３３】 【０１３７】 【化３４】 【０１３８】 【化３５】 【０１３９】 【化３６】 【０１４０】 【化３７】 さらに、本発明の併用に包含されるのは、所望の化合物の異性体形態及び互変
異体、ならびに製薬学的に許容されるその塩である。製薬学的に許容される塩は
、例示としてギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸
、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイ
ン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アン
トラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、
フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒ
ドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸
、アルゲン酸、ｐ−ヒドロキシブチル酸、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸か
ら調製する。 【０１４１】 本発明の化合物の、適切な製薬学的に許容される塩基付加塩には、金属イオン
塩及び有機イオン塩が挙げられる。より好ましい金属イオン塩には、適切なアル
カリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、及びその他の生理学
的に許容される金属イオンが挙げられるが、これに限定されない。そのような塩
は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウ
ム、及び亜鉛のイオンから製造することができる。好ましい有機塩は、一部にト
リメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ク
ロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン
（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインを含む第三級アミン及び第四級アン
モニウム塩から製造することができる。上記塩は全て、当業者により本発明の対
応する化合物から従来の方法で調製することができる。 【０１４２】 本発明のＭＭＰ抑制剤は、製薬学的組成物として製剤することができる。その
ような組成物は、その後所望なら従来の非毒性の製薬学的に許容される担体、補
助薬、及び媒体を含有する用量単位製剤中で、経口、非経口、吸入スプレー、直
腸内、又は局所に投与することができる。局所投与は、経皮貼付剤又はイオン導
入装置のような経皮投与の使用を含むこともできる。本明細書で用いる用語「非
経口」は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射、又は輸液技術を包含す
る。薬物の製剤は、例えばＨｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ ＥのＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’
ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ１９７５に議論
されている。薬物製剤の別の議論は、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａ
ｃｈｍａｎ，Ｌ．編のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ
ｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０に見
出すことができる。 【０１４３】 注入可能な調製剤（例えば滅菌した注入可能な水又は油性懸濁液）は、適切な
分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤を用いて公知技術により製剤することができる。
滅菌した注射可能な調製剤は、例えば１，３−ブタンジオールの溶液のように、
非毒性で非経口的に許容される希釈液又は溶媒中の滅菌した注射可能溶液又は懸
濁液であってもよい。使用可能な許容される媒体及び溶媒は、水、リンガー溶液
、及び等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、固定油は、従来は溶媒又は懸
濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノ−、又はジグリセリ
ドなど、いずれの低刺激性固定油も使用することができる。加えて、オレイン酸
のような脂肪酸は、注射可能液の調製剤の中での使用が見出されている。ジメチ
ルアセトアミド、イオン又は非イオン洗浄剤などの界面活性剤、ポリエレングリ
コールを使用することができる。前に議論したもののような溶媒及び湿潤剤の混
合物も有用である。 【０１４４】 その薬物の直腸内投与のための坐薬は、常温では固体であるが直腸温度では液
体で、そのため直腸内で溶解して薬物を放出する、ココアバター、合成モノ−、
ジ−、又はトリグリセリド、脂肪酸、及びポリエチレングリコールのような適切
な非刺激性賦形剤とその薬物を混合することにより調製することができる。 【０１４５】 経口投与のための固体の投与形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒
を包含することができる。そのような固体の投与形態では、本発明の化合物は、
通常は示した投与経路に適する１種以上の補助剤と併用する。経口投与する場合
には、予期される芳香族スルホンヒドロキシメート（ｓｕｌｆｏｎｅ ｈｙｄｒ
ｏｘｉｍａｔｅ）抑制剤化合物を、乳糖、ショ糖、デンプン粉、アルカン酸のセ
ルロースエステル、セルロースアルキルエステル、滑石、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカル
シウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリ
ドン、ならびに／又はポリビニルアルコールと混合し、その後都合のよい投与法
のために錠剤化又はカプセル化することができる。そのようなカプセル又は錠剤
は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物という分散液の中で提
供することができる徐放性製剤を含有することができる。カプセル、錠剤、及び
ピルの場合には、投与形態は、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム又はカル
シウム、あるいは重炭酸マグネシウム又はカルシウムのような緩衝剤を含むこと
もできる。加えて、錠剤及びピルは、腸溶性コーティングと共に調製することが
できる。 【０１４６】 治療目的のために、非経口投与のための製剤は、水性又は非水性の等張性滅菌
注射溶液又は懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液及び懸濁液は、経口投
与のための製剤で用いるよう述べた１種以上の担体又は希釈液を有する滅菌粉末
又は顆粒から調製することができる。予期されるＭＭＰ抑制剤化合物は、水、ポ
リエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、
綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／
又は種々の緩衝液に溶解することができる。その他の補助剤及び投与様式は、製
薬学的技術では周知でかつ広範に知られている。 【０１４７】 経口投与のための液体投与形態は、水のような当該技術で一般に用いられる不
活性希釈液を含有し、製薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、
及びエリキシルを包含することができる。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤
、懸濁剤、甘味料、矯味矯臭薬、及び香料のような補助剤を含むこともできる。 【０１４８】 担体材料と併用して、単一投与形態を生成できる活性成分の量は、治療する哺
乳類の宿主および特定の投与形式に応じて変動する。 ＭＭＰ抑制剤の投与量 活性成分化合物が約０．１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ程度のＭＭＰ抑制剤の投
与レベルは、上記症状の治療に有用であり、好ましいレベルは約１．０ｍｇ〜約
１，０００ｍｇである。その他の抗癌剤と併用して、単一の投与形態を生成する
ことができる活性成分の量は、治療する宿主及び特定の投与様式に応じて変動す
る。 【０１４９】 しかし、いずれの特定の患者に対しても、特異的投与レベルが、使用する特異
的化合物の活性、年齢、体重、全般的健康、性別、食事、投与時間、排泄回数、
薬物併用、治療する特定疾患の重症度、及び投与形態のような様々な要因に依存
することは理解される。 【０１５０】 一般に、治療薬の投与量を滴定して、安全性及び効力を最適化してもよい。典
型的には、最初はインビトロでの用量作用関係によって、患者の投与に適正な用
量に有用な手引きを提供することができる。一般に、本発明による癌治療のため
の効果的用量に関する手引きとして、動物モデルでの試験を用いてもよい。治療
プロトコルに関しては、投与される投与量が、投与される特定薬剤、投与経路、
特定患者の症状など複数の要因に依存することは認識されるはずである。概して
言えば、インビトロで効果的であることが認められた濃度と同一の血清レベルに
達するのに効果的な化合物量を投与することが望ましい。このため、ある化合物
がインビトロで例えば１０μＭの活性を示すことが認められている場合、インビ
ボで約１０μＭを提供するのに効果的な薬物量を投与することが望ましい。これ
らのパラメータは、当該技術の熟練によって、十分に決定される。 【０１５１】 これらの考慮に加えて、効果的製剤及び投与手順は、当該技術では周知であり
、標準的教本に記載されている。 【０１５２】 成句「抗新生物剤」は、間接的に生物学的反応の変化のような機構によってで
はなく、例えば細胞増殖抑制効果又は細胞破壊効果によって直接腫瘍細胞への抗
腫瘍効果を発揮する（即ち腫瘍細胞の発達、成熟、又は広汎化を予防する）薬剤
を包含する。臨床試験及び前臨床開発では、市販の抗新生物剤が数多く存在し、
それらは併用薬物化学療法によって腫瘍を治療するために本発明に包含すること
ができる。考察を簡便にするために、抗新生物剤を次の等級、サブタイプ、及び
種類に分類する： ＡＣＥ抑制剤、 アルキル化剤、 新脈管形成抑制剤、 アンギオスタチン、 アントラサイクリン／ＤＮＡインターカレーター、 抗癌性抗生物質又は抗生物質型薬剤、 代謝拮抗物質、 抗転移化合物、 アスパラギナーゼ、 ビスホスホネート、 ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ抑制剤、 炭酸カルシウム、 シクロオキシゲナーゼ−２抑制剤、 ＤＨＡ誘導体、 ＤＮＡトポイソメラーゼ、 エンドスタチン、 エピポドフィロトキシン、 ゲニステイン、 ホルモン性抗癌剤、 親水性胆汁酸（ＨＲＳＯ）、 免疫調整剤又は免疫剤、 インテグリンアンタゴニスト、 インターフェロンアンタゴニスト又はインターフェロン剤、 ＭＭＰ抑制剤、 種々雑多な抗新生物剤、 モロクローナル抗体、 ニトロソ尿素類、 ＮＳＡＩＤ、 オルニチンデカルボキシラーゼ抑制剤 ｐＢＡＴＴ、 放射線／化学増感剤または放射線／化学保護剤（ｐｒｏｔｅｃｔｏｒｓ）、 レチノイド、 内皮細胞の増殖及び遊走の選択的抑制剤、 セレニウム、 ストロメリシン抑制剤、 タキサン、 ワクチン、及び ビンカアルカロイド。 【０１５３】 数種の好ましい抗新生物剤が属する主要なカテゴリーは、代謝拮抗薬、アルキ
ル化剤、抗生物質型薬剤、ホルモン性抗癌剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤
、及び種々雑多な抗新生物剤を包含する。抗新生物剤の中には、多数の又は未知
の機構を通して操作し、これにより１個以上のカテゴリーに分類できるものもあ
る。 【０１５４】 本発明と併用して使用できる抗新生物剤の第１の族は、代謝拮抗物質型抗新生
物剤からなる。代謝拮抗薬は、典型的には可逆的又は不可逆的酵素抑制剤、ある
いは核酸の置換、翻訳、又は転写を別法で妨害する化合物である。本発明で使用
できる適切な代謝拮抗型抗新生物剤には、アカンチフォル酸（ａｃａｎｔｉｆｏ
ｌｉｃ ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、アナストロゾール、ビカルタミド
、ブレキナールナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ ｓｏｄｉｕｍ）、カペシタビ
ン、カルモフール、チバガイギーＣＧＰ−３０６９４、クラドリビン、シクロペ
ンチルシトシン、シタラビンホスフエートステアレート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ
ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｓｔｅａｒａｔｅ）、シタラビン複合体、シタラビンオ
クホスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、リリーＤＡＴ
ＨＦ、メレルダウＤＤＦＣ、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、ジデオ
キシシチジン、ジデオキシグアノシン、ダイドックス（ｄｉｄｏｘ）、吉富ＤＭ
ＤＣ、ドキシフルリジン、ウェルカムＥＨＮＡ、メルク社ＥＸ−０１５、ファザ
ラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フィナステリド、フロキシウリジン、リン酸
フルダラビン、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬Ｆ
Ｏ−１５２、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、イ
ソプロピルピロリジン、リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１８
、メトベンザプリン（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート、ウ
ェルカムＭＺＰＥＳ、ナフェレリン、ノルスペルミジン、ノルバデックス、ＮＣ
Ｉ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−
３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナー・ランバートＰＡＬＡ、
ペントスタチン、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プリカマイシン、
旭化成ＰＬ−ＡＣ、ステアリン酸塩、武田ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チア
ゾフリン（ｔｈｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、エルバモント（Ｅｒｂａｍｏｎｔ）ＴＩ
Ｆ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ抑制剤、チロシンプロテインキナー
ゼ抑制剤、大鵬ＵＦＴ、トレミフェン、及びウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）が
挙げられるが、これに限定されない。 【０１５５】 本発明で使用できる好ましい代謝拮抗薬は、以下の表５に確認されるものを包
含するが、これに限定されない。 【０１５６】 【表４】 【表４】 【表４】 本発明と併用して使用できる抗新生物剤の第２の族は、アルキル化型抗新生物
剤からなる。アルキル化剤は、ＤＮＡ中のグアニン及び可能ならば他の塩基をア
ルキル化及び架橋することにより作用して、細胞分裂を停止させると考えられて
いる。典型的なアルキル化剤には、窒素マスタード、エチレンイミン化合物、硫
酸アルキル、シスプラチン、及び種々のニトロソ尿素類が挙げられる。これらの
化合物の欠点は、それらが悪性細胞のみならず、その他の自然に分裂する細胞（
骨髄、皮膚、胃腸粘膜、及び胎児組織のそれなど）までも攻撃することである。
本発明で使用できる適切なアルキル化型抗新生物剤には、塩野義２５４−Ｓ、ア
ルドホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン（ａｎａｘｉｒｏｎｅ
）、ベーリンガー・マンハイムＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒ
ａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン（ｂｕｄｏｔｉｔａｎｅ）、湧永ＣＡ−１０２、カ
ルボプラチン、カルムスタチン（ＢｉＣＮＵ）、キノイン−１３９、キノイン−
１５３、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シスプラチン、シクロ
ホスファミド、アメリカン・サイアナミドＣＬ−２８６５５８、サノフィ ＣＹ
−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、ダカルバジン、デグッサＤ−
１９−３８４、住友ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン（ｄｉ
ｐｈｅｎｙｌｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ジプラチナムサイトスタティック（
ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、エルバジスタマイシン誘導体
、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ Ｅ０９、エルムスチン（ｅｌｍｕｓｔｉｎ
ｅ）、エルバモントＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、
リン酸エトポシド、フォテムスチン、ユニメッドＧ−６−Ｍ、キノインＧＹＫＩ
−１７２３０、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イソスファミド、イ
プロプラチン、ロムスチン、マオスファミド、マイトラクトール（ｍｉｔｏｌａ
ｃｔｏｌ）、マイコフェノレート、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２
６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オ キサリプラチン、アップジョンＰＣＮＵ、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕ
ｓｔｉｎｅ）、プロター（Ｐｒｏｔｅｒ）ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン（ｒａ
ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、セムスチン、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、
チオテパ、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン（ｓｐｉｒｏｍｕｓ−ｔｉ
ｎｅ）、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン（ｔａｕｒｉｍｕｓｔｉｎｅ）
、テモゾロミド、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラプラチン（ｔ
ｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）、及びトリメラモル（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）が挙げら
れるが、これに限定されない。 【０１５７】 本発明で使用できる好ましいアルキル化剤は、以下の表６に確認されるものを
包含するが、これに限定されない。 【０１５８】 【表５】 本発明と併用して使用できる抗新生物剤の第３の族は、抗生物質型抗新生物剤
からなる。本発明で使用できる適切な抗生物質型抗新生物剤には、大鵬４１８１
−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏ
ｐｌａｎｏｎｅ）、エルバモントＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体、味
の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本曹達アニソマイシン、アントラ
サイクリン、アジノマイシン−Ａ、ビスカベリン、ブリストル・マイヤーＢＬ−
６８５９、ブリストル・マイヤーＢＭＹ−２５０６７、ブリストル・マイヤーＢ
ＭＹ−２５５５１、ブリストル・マイヤーＢＭＹ−２６６０５、ブリストル・マ
イヤーＢＭＹ−２７５５７、ブリストル・マイヤーＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブ
レオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａ
ｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）
、ダクチノマイシン、ダオウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ
−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ−８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ−９
２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）、塩野義ＤＯＢ
−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン・フイブリノーゲン、エルサミシン−
Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｃｉｎ）、エ
スペラミシン−Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、エルバモントＦＣＥ−２１９５
４、藤沢ＦＫ−９７３、フォストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、藤沢ＦＲ
−９００４８２、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン−Ａ
（ｇｒｅｇａｔｉｎ−Ａ）、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ハ
ービマイシン、インダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロージン（
ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ
−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ
−６１４９、アメリカン・サイアナミドＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２３
０３、メノガリル、マイトマイシン、マイトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｔｒｏ
ｎｅ）、スミスクラインＭ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）
、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩインターナショナルＮ
ＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃ
ｉｎ）、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリン
ダマイシンＡ（ｐｙｒｉｎｄａｍｙｃｉｎ Ａ）、東菱ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン
、リゾキシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノミシン（ｓｉ
ｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シエンマイシン、住友ＳＭ−５８８７、雪印ＳＮ−７０
６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ−Ａ）、スパル
ソマイシン、ＳＳ製薬ＳＳ−２１０２０、ＳＳ製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ製薬
ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ）、大鵬４１
８１−２、タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）、武田ＴＡＮ−８６８Ａ
、テルペンテシン、スラジン、トリクロザリンＡ（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ Ａ
）、アップジョンＵ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−
３４０５、吉富Ｙ−２５０２４、及びゾルビシンが挙げられるが、これに限定さ
れない。 【０１５９】 本発明で使用できる好ましい抗生物質性抗癌剤は、以下の表７に確認されるそ
れらの薬剤を包含するが、これに限定されない。 【０１６０】 【表６】 本発明と併用して使用できる抗新生物剤の第４の族は、合成ヌクレオシドから
なる。抗癌活性を呈する複数の合成ヌクレオシドが、同定されている。強度の抗
癌活性を備えた周知のヌクレオシド誘導体が、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ
）である。５−フルオロウラシルは、臨床的には、例えば癌腫、肉腫、皮膚癌、
消化器官の癌、及び乳癌のように、悪性腫瘍の治療に用いられてきた。しかし、
５−フルオロウラシルは、吐気、脱毛、下痢、口内炎、白血球性血小板減少（ｌ
ｅｕｋｏｃｙｔｉｃ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）、食欲不振、色素沈
着、及び浮腫のような様々な重篤な有害反応を引き起こす。抗癌活性を備えた５
−フルオロウラシルの誘導体は、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，３３６，３８１に
記載されている。さらなる５−ＦＵ誘導体は、表８に列挙した以下の特許（別々
に引例として本明細書に援用する）に記載されている。 【０１６１】 【表７】 Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，０００，１３７は、メタノール又はエタノールに
よるイソロイシン、アデノシン、又はサイチジンのペルオキシダーゼ酸化生成物
が、リンパ性白血病に対する活性を有することを開示している。シトシンアラビ
ノサイド（シタラビン、アラＣ、及びサイトサルとも呼ばれる）は、１９５０年
に最初に合成されて、１９６３年に臨床薬に導入されたデオキシシチジンのヌク
レオシド類似体である。それは、現在では急性骨髄性白血病の治療に重要な薬物
である。それは、急性リンパ性白血病に対しても活性があり、より少ない程度で
、慢性骨髄球性白血病及び非ホジキンリンパ腫に有用である。アラＣの主たる作
用は、核のＤＮＡ合成の阻害である。Ｈａｎｄｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，Ｒ ａｎ
ｄ Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．，”Ｐｕｒｉｎｅ ａｎｄ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ａｎ
ｔｉｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ”，Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈａｐｔ
ｅｒ ＸＶ−１，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｊ．Ｈｏｌｌ
ａｎｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｅａ ａｎｄ Ｆｅｂｉｇｏｌ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ
ｓ。 【０１６２】 ５−アザシチジンは、主に急性骨髄球性白血病及び骨髄形成異常症候群の治療
に用いられるシチジン類似体である。 【０１６３】 ２−フルオロアデノシン−５’−リン酸塩（フルダラ、ＦアラＡ（ＦａｒａＡ
）とも呼ばれる）は、慢性リンパ性白血病の治療で最も活性の高い薬剤の１種で
ある。その化合物は、ＤＮＡ合成を阻害することにより作用する。Ｆ−アラＡに
よる細胞の治療は、Ｇ１／Ｓ期境界及びＳ期での細胞の蓄積に関連しており、こ
のためそれは、細胞周期のＳ期に特異的な薬物である。活性代謝産物Ｆ−アラＡ
ＴＰの取り込みは、ＤＮＡ鎖の延長を遅らせる。Ｆ−アラＡも、リボヌクレオチ
ドリダクターゼ（ｄＡＴＰの形成を担う重要な酵素）の強力な抑制剤である。２
−クロロデオキシアデノシンは、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、及
びヘアリー・セル白血病のような低級のＢ細胞腫瘍の治療に有用である。活性の
スペクトルは、フルダラのそれと同様である。その化合物は、発育中の細胞のＤ
ＮＡ合成を阻害し、かつ静止細胞のＤＮＡ修復を阻害する。 【０１６４】 本発明と併用して使用できる抗新生物剤の第５の族は、ホルモン剤からなる。
本発明で使用できる適切なホルモン型抗新生物剤には、アバレリックス、アボッ
トＡ−８４８６１、酢酸アビラテロン（Ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔ
ｅ）、アミノグルテトイミド（Ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、アナス
トロゾール、アスタメディカＡＮ−２０７、アンタイド（Ａｎｔｉｄｅ）、中外
ＡＧ−０４１Ｒ、アボレリン、アセラノックス（ａｓｅｒａｎｏｘ）、センサス
Ｂ２０３６−ＰＥＧ、ビカルタミド、ブセレリン、ＢＴＧ ＣＢ−７５９８、Ｂ
ＴＧ ＣＢ−７６３０、カソデックス、セトロリックス、クラストロバン（ｃｌ
ａｓｔｒｏｂａｎ）、クロドン酸二ナトリウム、コスデックス（ｃｏｓｕｄｅｘ
）、ロッタリサーチＣＲ１５０５、サイタドレン（ｃｙｔａｄｒｅｎ）、クリノ
ン（ｃｒｉｎｏｎｅ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎｅ）、ドロルオキ
シフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ズタステライド（ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄ
ｅ）、エリミナ（Ｅｌｉｍｉｎａ）、ラバル大学ＥＭ−８００、ラバル大学ＥＭ
−６５２、エピチオスタノール、エプリステライド（ｅｐｒｉｓｔｅｒｉｄｅ）
、メジオラナム（Ｍｅｄｉｏｌａｎｕｍ）ＥＰ−２３９０４、エントレメド２−
ＭＥ、エクセメスタン、ファドロゾール、フィナステライド、フルタミド、フォ
ルメスタン、ファルマシア＆アップジョンＦＣＥ−２４３０４、ガニレリクス（
ｇａｎｉｒｅｌｉｘ）、ゴセレリン、サイア（Ｓｈｉｒｅ）ゴナドレリン・アゴ
ニスト、グラクソ・ウェルカムＧＷ−５６３８、ヘキスト・マリオン・ラッセル
Ｈｏｅ−７６６、ＮＣＩ ｂＣＧ、イドキシフェン、イソコルドイン（ｉｓｏｃ
ｏｒｄｏｉｎ）、ゼネカＩＣＩ−１８２７８０、ゼネカＩＣＩ−１１８６３０、
ツーラン大学ＪＯ１５ｘ、シェリングＡｇ Ｊ９６、ケタンセリン、ランレオチ
ド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ミルクハウス（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）ＬＤＩ−２０
０、レトロゾール、ロイプロリド、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）
、リアロゾール、マレイン酸水素リスリド（ｌｉｓｕｒｉｄｅ ｈｙｄｒｏｇｅ
ｎ ｍａｌｅａｔｅ）、ロキシグルミド、メピチオスタン、ロイプロレリン、リ
ガンド製薬ＬＧ−１１２７、ＬＧ−１４４７、ＬＧ−２２９３、ＬＧ−２５２７
、ＬＧ−２７１６、ボーン・ケア・インターナショナルＬＲ−１０３、リリーＬ
Ｙ−３２６３１５、リリーＬＹ−３５３３８１−ＨＣｌ、リリーＬＹ−３２６３
９１、リリーＬＹ−３５３３８１、リリーＬＹ−３５７４８９、リン酸ミプロキ
シフェン（ｍｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、オリオンファーマ
（Ｏｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ）ＭＰＶ−２２１３ａｄ、ツーラン大学ＭＺ−４−
７１、ナファレリン、ニルタミド、雪印ＮＫＳ０１、オクトレオチド、アズコ・
ノベルＯＲＧ−３１７１０、アズコ・ノベルＯＲＧ−３１８０６、オリメテン（
ｏｒｉｍｅｔｅｎ）、オリメテーン（ｏｒｉｍｅｔｅｎｅ）、オリメチン（ｏｒ
ｉｍｅｔｉｎｅ）、オリメロキシフェン、オサテロン、スミスクライン・ビーチ
ャムＳＫＢ−１０５６５７、東京大学ＯＳＷ−１、ペプテック（Ｐｅｐｔｅｃｈ
）ＰＴＬ−０３００１、ファルマシア＆アップジョンＰＮＵ−１５６７６５、キ
ナゴリド（ｑｕｉｎａｇｏｌｉｄｅ）、ラモレリックス（ｒａｍｏｒｅｌｉｘ）
、ラロキシフェン、スタチン、サンドスタチンＬＡＲ、塩野義Ｓ−１０３６４、
ノバルティスＳＭＴ−４８７、ソマバート、ソマトスタチン、タモキシフェン、
タモキシフェンメチオダイド（ｍｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、テベレリックス（ｔｅ
ｖｅｒｅｌｉｘ）、トレミフェン、トリプトレリン、ＴＴ−２３２、バプレオチ
ド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、ボロゾール、山之内ＹＭ−１１６、山之内ＹＭ−
５１１、山之内ＹＭ−５５２０８、山之内ＹＭ−５３７８９、シェリングＡＧ ＺＫ−１９１１７０３、シェリングＡＧ ＺＫ−２３０２１１、及びゼネカＺＤ −１８２７８０が挙げられるが、これに限定されない。 【０１６５】 本発明に含まれるホルモン剤は表９に示すものが好ましいがそれに限るもので
はない。 【０１６６】 【表８】 【表８】 【表８】 【表８】 【表８】 【表８】 【表８】 【表８】 【表８】 【表８】 【表８】 【表８】 【表８】 【表８】 【表８】 【表８】 【表８】 【表８】 本発明に関連して使用される可能性のある第６群の抗癌薬は次のような多様な
種類の抗癌薬及びその他から成る−アルファ カロチン、アルファ−ジフルオロ
メチル−アルギニン、アシトレチン、バイオテックＡＤ−５、杏林ＡＨＣ−５２
、アルストニン、アモナフィド、アンフェシナイル、アムサクリン、アンジオス
タット、アンキノマイシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラスト
ンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチ−ネオプラストンＡ５、アンチネオ
プラストンＡＳ２−１，ヘンケルＡＰＤ，アヒジコリン グリシネート、アスパ
ラギナーゼ、アヴァロール、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾ
トリプト、イプセン−ボフールＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、ブリストロ
−マイヤーズＢＭＹ−４０４８１、ヴェスターボロン−１０、ブロモフォスタマ
イド、ウエルカムＢＷ−５０２、ウエルカムＢＷ−７７３、炭酸カルシウム カ
ルセット、カルシ−チュー、カルシ−ミックス、ロクサーヌ炭酸カルシウム錠、
カラセミド、塩酸カルメシゾール、味の素ＣＤＡＦ，クロルスルファキノサロン
、シェメックスＣＨＸ−２０５３、シエメックスＣＨＸ−１００，ワーナー・ラ
ンバートＣＩ−９２１、ワーナー・ランバートＣＩ−９４１、ワーナー・ランバ
ートＣＩ−９５８、クランフェヌール、クラヴィリデノン、ＩＣＮ化合物１２５
９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン、セル・パスウェイズＣＰ−４６１、
ヤクルト本社ＣＰＴ−１１，クリスナトール、キュラダーン、シトカラシンＢ，
シタラビン、シトシチン、メルツＤ−６０９−，ダビスマレイン酸塩、ダカルバ
ジン、ダテリプチニウム、ＤＦＭＯ、ジデムニン−Ｂ，ジハエマポルヒリンエー
テル、ジヒロドロレンペロン、ジナリン、ジスタミシン、東京ファーマーＤＭ−
３４１、東京ファーマーＤＭ−７５、第一製薬 ＤＮ−９６９３、ドセタクセル
、アンコール・ファーマスーティカルズ Ｅ７８６９、エリプラビン、エリプチ
ニウム アセテート、津村ＥＰＭＴＣ，エルゴタミン、エトポシド、エトレチネ
ート、ブレクシン（商標）、セル・パスウエイズ エクシスリンド（商標）（ス
リンダック スルフォン或いはＣＰ−２４６）、フェンレチニド、メルク・リサ
ーチ・ラボ フィナクテリド、フロリカル、藤沢ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウ
ム、ジェムシタビン、ジェンクワダフニン、ジェリメッド、中外ＧＬＡ−４３、
グラスコＧＲ−６３１７８、グリフォランＭＭＦ−５Ｎ、ヘクサデシルフォスフ
ォコリン、緑十字ＨＯ−２２１，ホモハリントニン、ハイドロオキシューリア、
ＢＴＧ ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン、イリノテカン、イソグルタミン、
イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、ラムットＲ−４４７，ケトコナゾール、大
塚Ｒ−７６００ＣＯＯＮａ、クレハ・ケミカルＫ−ＡＭ、メクト・コープＫＩ−
８１１０、アメリカン・サイナミッドＬ−６２３、ロイコヴォリン、レヴァミゾ
ール、ロイコレギュリン、ロニダミン、ルンドベックＬＵ−２３−１１２、リリ
イＬＹ−１８６６４１、マテルナ、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン、メレル・
ダウＭＤＬ−２７０４８、メドコＭＥＤＲ−３４０、メジェストロール、メルバ
ロン、メロシアニン誘導体、メチルアリニノアアクリジン、モレキュラー・ジェ
ネティックスＭＧＩ−１３６、ミナクチヴィン、ミトナフィド、ミトキドン、モ
ノカル、モピダモール、モトレチニド、全薬工業ＭＳＴ−１６、ミランタ、Ｎ（
レチノイル）アミノ酸、ニランドロン、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化ジヒ
ロドロアラニン、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ネフロ・カルシ錠、ノ
コダゾール誘導体、ノルモサング、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ Ｎ
ＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクトレオチド、小野ＯＮ
Ｏ−１１２、オキザノシン、アクゾＯＲＧ−１０１７２、パクリタクセル、ポノ
フォチセタチン、パゼリプチン、ワーナー・ランバートＰＤ−１１１７０７、ワ
ーナー・ランバートＰＤ−１１５９３４、ワーナー・ランバートＰＤ−１３１１
４１、ピエール・ファーブルＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロクサン
トロン、ポリハエマトポルヒリン、ポリプレイク酸、エファモールポルヒリン、
プロビメーン、プロカルバジン、プログルミド、インヴィトロン プロテアーゼ
ネクシンＩ、トビシＲＡ−７００、ラゾクサン、レチノイド、アンコール・フ
ァーマスーティカルズＲ−フルールビプロフェン、サンドスタチン、サッポロ醸
造ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイク酸、ローン・プラン
クＲＰ−４９５３２、ローン・プランクＲＰ−５６９７６、シェリング・プラウ
ＳＣ−５７０５０、シェリング・プラウＳＣ−５７０６８、セレニウム（セレナ
イトとセレノメシオニン）、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ
−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、シーファームＳＰ−１００９４、スパトール、
スピロサイクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメッド、ＳＳファー
マスーティカル ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、スチポルジオン、サントリ
ーＳＵＮ０２３７、サントリーＳＵＮ２０７１、スゲンＳＵ−１０１、スゲンＳ
Ｕ−５４１６、スゲンＳＵ−６６６８、スリンダック、スリンダック サルフォ
ン、スーパーオクサイド ジスムターゼ、トヤマＴ−６８０、タクソール、テイ
ジンＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン、イーストマン・コダック
ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポスチン、テイジンＴＴ−８２、協和発酵
ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、イーストマン・コダックＵＳＢ−００６、ヴィ
ンブラスチン サルフート、ヴィンクリスチン、ヴィンデシン、ヴィネストラミ
ド、ヴィノレルビン、ヴィントリプトール、ヴィンゾリジン、ウイザノリド、山
之内ＹＭ−５３４、ジロイトン、ウルソデオキシコール酸、ザノサール。 【０１６７】 本発明において使用可能な好ましい他の薬品は、下記表６に記された物を含む
が、これらの限定されるものではない。 【０１６８】 【表９】 【表９】 【表９】 幾つかの付加的な好ましい抗癌薬は、下記表７にリストされた各特許に記載さ
れたものを含み、これらを個々に参照してここに組み入れる。 【０１６９】 【表１０】 表８は抗血管増殖剤と併用されるであろう抗癌薬の平均投与量を示すものであ
る。注意事項として、以下に示す化学療法剤の投与に当たっては次に挙げる各種
要因に関してして特別な配慮が必要とされる：腫瘍の種類、腫瘍の進行程度、年
齢、性別、患者の病状、治療の経過、患者の腎臓と肝臓の機能、その他諸事情の
特別な組み合わせ。 【０１７０】 【表１１】 【表１１】 本発明の治療用合剤において使用するアナストロゾールは、米国特許第４、９
３５、４３７により調合することができる。本発明の治療用合剤において使用す
るカペシタビンは、米国特許第５４、７２、９４９により調合することができる
。本発明の治療用合剤において使用するカルボプラチンは、米国特許第５、４５
５、２７０により調合することができる。本発明の治療用合剤において使用する
シスプラチンは、米国特許第４、１４０、７０４により調合することができる。
本発明の治療用合剤において使用するシクロホスファミドは、米国特許第４、５
３７、８８３により調合することができる。本発明の治療用合剤において使用す
るエフロルニチン（ＤＦＭＯ）は、米国特許第４、４１３、１４１により調合す
ることができる。本発明の治療用合剤において使用するドクセタキセルは、米国
特許第４、８１４、４７０により調合することができる。本発明の治療用合剤に
おいて使用するドキソルビシンは、米国特許第３、５９０、０２８により調合す
ることができる。本発明の治療用合剤において使用するエトポシドは、米国特許
第４、５６４、６７５により調合することができる。本発明の治療用合剤におい
て使用するフルオロウリシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｃｉｌ）は、米国特許第４、
３３６、３８１により調合することができる。本発明の治療用合剤において使用
するゲムシタビンは、米国特許第４、５２６、９８８により調合することができ
る。本発明の治療用合剤において使用するゴセレリンは、米国特許第４、１００
、２７４により調合することができる。本発明の治療用合剤において使用するイ
リノテカンは、米国特許第４、６０４、４６３により調合することができる。本
発明の治療用合剤において使用するケトコナゾールは、米国特許第４、１４４、
３４６により調合することができる。本発明の治療用合剤において使用するレト
ロゾールは、米国特許第４、７４９、７１３により調合することができる。本発
明の治療用合剤において使用するロイコボリンは、米国特許第４、１４８、９９
９により調合することができる。本発明の治療用合剤において使用するレバミソ
ールは、ＧＢ １１／２０、４０６により調合することができる。本発明の治療
用合剤において使用するメゲストロールは、米国特許第４、６９６、９４９によ
り調合することができる。本発明の治療用合剤において使用するミトキサントロ
ンは、米国特許第４、３１０、６６６により調合することができる。本発明の治
療用合剤において使用するパクリタキセルは、米国特許第５、６４１、８０３に
より調合することができる。本発明の治療用合剤において使用するレチノイン酸
は、米国特許第４、８４３、０９６により調合することができる。本発明の治療
用合剤において使用するタモキシフェンは、米国特許第４、４１８、０６８によ
り調合することができる。本発明の治療用合剤において使用するトポテカンは、
米国特許第５、００４、７５７により調合することができる。本発明の治療用合
剤において使用するトレミフェンは、ＥＰ００／０９５，８７５により調合する
ことができる。本発明の治療用合剤において使用するビノレルビンは、ＥＰ００
／０１０，４５８により調合することができる。本発明の治療用合剤において使
用するスリンダックスルホンは、米国特許第５、８５８、６９４により調合する
ことができる。本発明の治療用合剤において使用するセレニウム（セレノメチオ
ニン）は、ＥＰ０８／０４，９２７により調合することができる。本発明の治療
用合剤において使用するウルソデオキシコール酸は、ＷＯ９７／３４，６０８に
より調合することができる。ウルソデオキシコール酸は、又、ＥＰ０５／９９，
２８２により調合することができる。最後に、ウルソデオキシコール酸は、米国
特許第５、８４３、９２９により調合することができる。 【０１７１】 更に、好ましい抗新生物薬剤としては、アナストロゾール、炭酸カルシウム、
カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、セル・パスウエイズＣＰ−４６
１、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エキシ
スリンドＲ、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメストリン、ゲムシタ
ビン、ゴセレリン、イリノテカン、ケトコナゾール、レトロゾール、ロイコボリ
ン、レバミソール、メゲストロール、ミトキサントロン、パクリタキセル、ラロ
キシフェン、レチノイン酸、タモキシフェン、チオテパ、トポテカン、トレミフ
ェン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、セレニウム（セレノメ
チオニン）、ウルソデオキシコール酸、スリンダックスルホン、エフロールニチ
ン（ＤＦＭＯ）が例示できる。 【０１７２】 「タキサン」という句においては、特定の（８）構成要素タキサンリング構造
を全て含む、ジテルペンアルカノイド科を含む。パクリタキセルのようなタキサ
ンは、細胞分裂に先だって、細胞の反対側の極に、新しく複写された染色体の対
を引き出し、分離形成する微小管の通常のポスト部門の破壊を阻止する。急速に
分裂する癌細胞においては、タキサン療法は、微小管の堆積を起こし、最終的に
、それ以上の癌細胞の分裂を阻止する。タキサン療法は、又、他の細胞過程が、
細胞自動運動性、細胞形状、細胞内での輸送などの微小管へ依存するという影響
を及ぼす。主な有害な副作用は、心臓への影響、神経毒性、血液毒性、過敏症反
応に文類される、タキサン療法と付随している。（１９９８年度、Ｅｘｐ．Ｏｐ
ｉｎ．Ｔｈｅｒａ．特許、８（５）を参照、参照による組込み）。特定の有害な
副作用としては、好中球減少、脱毛、徐脈、心臓伝達欠陥、急性過敏症反応、ニ
ューロパシー、粘膜炎、皮膚炎、リンパ管外体液堆積、関節痛、筋肉痛が例示で
きる。様々な治療処方は、タキサン療法の副作用を最小限にすべく開発されてき
ているが、有害な副作用は、タキサン療法の制限された要因を残している。 【０１７３】 タキサン誘導体は、抗療性卵巣癌腫、尿路性器癌、乳癌、黒色腫、非小細胞肺
癌、胃癌、結腸癌、頭や首の扁平上皮癌、リンパ性白血病、骨髄性白血病、食道
癌に有効的であると見られている。 【０１７４】 パクリタキセルは、通常、６時間以上から２４時間までの注入とし、服用量は
１５−４２０ｍｇ／ｍ２に管理されている。腎性細胞癌、頭や首の扁平上皮癌、
食道癌、小細胞／非小細胞肺癌、乳癌に関しては、パクリタキセルは、通常、３
週間毎の２４時間注入とし、服用量は、２５０ｍｇ／ｍ２と管理されている。抗
療性卵巣癌に関しては、パクリタキセルは、通常、服用量を１１０ｍｇ／ｍ２で
始め、段階的に増やしていく。ドセタキセルは、通常、３週間毎に１時間以上の
注入とし、６０−１００ｍｇ／Ｍ２ｉ．ｖ．に管理されている。しかし、特定の
服用量法は、ネオプラズマのタイプ、患者の年齢、体重、性別、医療状態を含む
ネオ形質の段階、管理経路、患者の腎性及び、肝臓機能、用いられている特定の
薬剤や配合などに基づいた、用考慮に依ると注釈されるべきである。 【０１７５】 一つの実施例においては、パクリタキセルは、マトリックス金属プロティナー
ゼ抑制因子や、シスプラチン、シクロホスファミド、もしくは、乳癌治療の為の
ドクソルビシンと組み合わせて、本発明に使用されている。別の実施例では、パ
クリタキセルは、マトリックス金属プロティナーゼ抑制因子、シスプラチン、カ
ルボプラチン、又、卵巣癌治療の為のイホスファミドと組み合わせて、使用され
ている もう一つの実施例においては、ドセタキセルは、マトリッタス金属プロティナ
ーゼ抑制因子との組み合わせや、シスプラチン、シクロホスファミド、又は、卵
巣及び乳癌治療や、アントラサイクリン系療法中に進行してしまった局所的な進
行性もしくは、転移性乳癌を持つ患者の為のドクソルビシンとの組み合わせで、
本発明に使用されている。 【０１７６】 次に挙げる参照文献は、下の表９番に一覧されており、ここに個別的参照に書
き込む。これには、本発明および、新薬製造過程での使用に適した様々なタキサ
ン及び、タキサン誘導体を説明する。 【０１７７】 【表１２】 【表１２】 【表１２】 米国特許第５、０１９、５０４は、パクリタキセルの分離及び、セイヨウイチ
イ細培養からの関連したアルカノイドを説明する。 【０１７８】 米国特許第５、６７５、０２５は、タキソール合成方法、バッカチンＩＩＩか
らのタキソール（商標）、タキソール（商標）類似体及び、中間物について説明
する。 【０１７９】 米国特許第５、６８８、９７７は、１０−デマセチルバッカチンＩＩＩからの
ドセタキソルの合成を説明する。 【０１８０】 米国特許第５、２０２、４８８は、部分的に精製されたタキサン混合物のバッ
カチンＩＩＩへの変換を説明する。 【０１８１】 米国特許第５、８６９、６８０は、調製タキサン誘導体の過程を説明する。 【０１８２】 米国特許第５、８５６、５３２は、タキソール製造の過程を説明する。 【０１８３】 米国特許第５、７５０、７３７は、パクリタキセル合成方法を説明する。 【０１８４】 米国特許第６、６８８、９７７は、ドセタキセル合成方法を説明する。 【０１８５】 米国特許第５、６７７、４６２は、調製タキサン誘導体の過程を説明する。 【０１８６】 米国特許第５、５９４、１５７は、タキソール（商標）誘導体製造の過程を説
明する。 【０１８７】 いくつかの好ましいタキサンやタキサン誘導体は、以下の表１０にリストされ
ている特許一覧で説明しており、これにより参照文献中に個別に編入されている
。 【０１８８】 【表１３】 「レチノイド」というものには、レチノールの天然アナログおよび合成アナロ
グといった化合物（ビタミンＡ）が含まれる。レチノイドは１つ以上のレチン酸
レセプターと結合し、生殖、発育、骨形成、細胞増殖および分化、アポトーシス
、造血、免疫機能、視覚などの多様なプロセスを開始する。レチノイドは、ほと
んど全ての細胞の正常な分化および増殖に必要な物質であり、様々な試験管内お
よび生体内での癌モデル試験において発癌現象を逆転／抑制することが証明され
ている（Ｍｏｏｎらによる、第１４章 レチノイドと癌Ｉｎ ｔｈｅ Ｒｅｔｉ
ｎｏｉｄｓ，Ｖｏｌ．２．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．１９８４参
照）。また、Ｒｏｂｅｒｔｓらによる、Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ａ
ｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｔｉｎｏｉｄｓも参照の
こと。本発明の参考文献でもあるＴｈｅ Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ，Ｖｏｌ２．Ａｃ
ａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．１９８４では、ヴェサノイド（トレチノイ
ン転移レチン酸）は急性骨髄性白血病（ＡＰＬ）患者の寛解誘導に関係している
、とされている。 【０１８９】 レチノイド化合物の合成に関する説明については、本発明の参考文献でもある
Ｄａｗｓｏｎ ＭＩおよびＨｏｂｂｓ ＰＤによる、Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｔｉ
ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ：ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｔｉ
ｎｏｉｄｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ．ＭＢ Ｓｐｏｒｎ，ＡＢ Ｒｏｂｅｒｔ
ｓ，ａｎｄ ＤＳ Ｇｏｏｄｍａｎ（ｅｄｓ）．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ
Ｐｒｅｓｓ，１９９４，ｐｐ５−１７８を参照。 【０１９０】 Ｌｉｎｇｅｎらは、レチン酸およびインターフェロンアルファの頭部・頚部扁
平上皮細胞癌への使用について説明している（本発明の参考文献である、Ｌｉｎ
ｇｅｎ ＭＷらによる、Ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｆｅ
ｒｏｎ ａｌｐｈａ ａｃｔ ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙ ａｓ ａｎｔ
ｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ ａｇａ
ｉｎｓｔ ｈｕｍａｎ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅ
ｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ５８（２３）５５
５１−５５５８（１９９８）を参照）。 【０１９１】 Ｉｕｒｌａｒｏらは、新脈管形成抑制のための、インターフェロンベータおよ
び１３−ｃｉｓ−レチノイン酸の使用について説明している（本発明の参考文献
である、Ｉｕｒｌａｒｏ，Ｍらによる、Ｂｅｔａ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｉｎ
ｈｉｂｉｔｓ ＨＩＶ−１ Ｔａｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉ
ｓ：Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ｗｉｔｈ １３−ｃｉｓ ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉ
ｄ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ３４（４）５７０
−５７６（１９９８）を参照）。 【０１９２】 Ｍａｊｅｗｓｋｉらは、癌細胞に誘発された新脈管形成抑制へのビタミンＤ３
ビタミンおよびレチノイド使用について説明している（本発明の参考文献である
、Ｍａｊｅｗｓｋｉ，Ｓらによる、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ３ ｉｓ ａ ｐｏｔｅ
ｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｉｎｄｕｃｅｄ ａ
ｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．Ｓｙｍ
ｐｏｓｉｕｍ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，１（１），９７−１０１（１９９６）
を参照）。 【０１９３】 Ｍａｊｅｗｓｋｉらはまた、腫瘍での新脈管形成におけるレチノイドおよびそ
の他の要素の役割について説明している（本発明の参考文献である、Ｍａｊｅｗ
ｓｋｉ，Ｓ．らによる、Ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，ｒｅｔｉｎｏｉ
ｄｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇ
ｅｎｅｓｉｓ．Ｃｅｎｔｒａｌ−Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉ
ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ２１（４）２８１−２８９（１９９６）を参照）。 Ｂｏｌｌａｇは、悪性新生物の予防および治療におけるレチノイドおよびインタ
ーフェロンアルファの役割について説明している（本発明の参考文献である、Ｂ
ｏｌｌａｇ Ｗ．による、Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ ａｎｄ ａｌｐｈａ−ｉｎｔｅ
ｒｆｅｒｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅ
ｎｔ ｏｆ ｐｒｅｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ａｎｄ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄ
ｉｓｅａｓｅｓ．Ｃｈｅｌｍｏｔｈｅｒａｐｉｅ Ｊｏｕｒｎａｌ，（Ｓｕｐｐ
ｌ）５（１０）５５−６４（１９９６）を参照）。 【０１９４】 Ｂｉｇｇ，ＨＦらは、繊維芽細胞で産生される金属結合蛋白分解酵素の組織抑
制因子を刺激する、トレチノイン、繊維芽細胞の基礎増殖因子および表皮増殖因
子について説明している（本発明の参考文献である、Ｂｉｇｇ，ＨＦらによる、
Ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−ｒｅｔｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｎｇｅｒａｃｔｓ ｓｙｎｅ
ｒｇｙｓｔｉｃａｌｌｙ ｗｉｔｈ ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒ
ｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃ
ｔｏｒ ｔｏ ｓｔｉｍｕｌａｔｅ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔ
ｉｓｓｕｅ ｉｎｆｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ
ｓ ｆｒｏｍ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ．３１９（１）７４−８３（１９９５）を参照）。 【０１９５】 現在の発明で使用することのできるレチノイドの非限定的な例を、下記表１１
に示す。 【０１９６】 【表１４】 【表１４】 【表１４】 【表１４】 【表１４】 本発明の参考特許であるところの以下の表１２に記載されている個別の特許は
、ここに記載されている本発明での使用に適している様々なレチノイドおよびレ
チノイド誘導体と、それらの製造過程について説明するものである。 【０１９７】 【表１５】 これらの特許のいくつかは、Ａｃｃｕｔａｎｅ；Ａｄａｐａｌｅｎｅ；Ａｌｌ
ｅｒｂａｎ ＡＧＮ−１９３１７４；Ａｌｌｅｒｇａｎ ＡＧＮ−１９３６７６
；Ａｌｌｅｒｇａｎ ＡＧＮ−１９３８３６；Ａｌｌｅｒｇａｎ ＡＧＮ−１９
３１０９；Ａｒｏｎｅｘ ＡＲ−６２３；ＢＭＳ−１８１１６２；Ｇａｌｄｅｒ
ｍａ ＣＤ−４３７；エイザイＥＲ−８４６１７；Ｅｔｒｉｎａｔｅ；Ｆｅｎｒ
ｅｔｉｎｉｄｅ；Ｌｉｇａｎｄ ＬＧＤ−１５５０；ｌｅｘａｃａｌｃｉｔｏｌ
；Ｍａｘｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＭＸ−７８１；ｍｏｆａｒｏ
ｔｅｎｅ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｓｉｇｎ ＭＤＩ−１０１；Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ Ｄｅｓｉｇｎ ＭＤＩ−３０１；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｓｉｇｎ
ＭＤＩ−４０３；Ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ；エイザイ４−（２−［５−（４−メ
チル−７−エチルベンゾフラン−２−エチルベンゾフラン−２−イル）ピロリル
］）安息香酸；Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｎ−［４−［２−ｔｈｉ
ｌ−１−（１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｂｕｔｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］−
２−ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌａｍｉｎｅ；Ｓｏｒｉａｔａｎｅ；Ｒｏｃｈｅ
ＳＲ−１１２６２；Ｔｏｃｏｒｅｔｉｎａｔｅ；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｏｌｙｍ
ｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｔｒａｎｓ−ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ；ＵＡＢ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ＵＡＢ−８；Ｔａｚｏｒａｃ；Ｔｏｐ
ｉＣａｒｅ；大鵬ＴＡＣ−１０１；Ｖｅｓａｎｏｉｄなどのレチン酸を採用して
いる。 【０１９８】 スリンダクスルホン（Ｅｘｉｓｕｌａｎｄ（商標））およびＣＰ−４６１など
のｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害因子は、アポトーシス誘発因子であり、シ
クロオキシゲナーゼ経路を阻害するものではない。ｃＧＭＰホスホジエステラー
ゼ阻害因子は、正常な細胞分裂周期を停止したりｐ５３遺伝子の細胞発現を変化
させることなく、腫瘍細胞のアポトーシスを増加させる。 【０１９９】 オルニチンデカルボキシラーゼは、大抵の腫瘍細胞および前悪性病巣で上昇す
るポリアミン合成経路における主要な酵素である。オルニチンカルボキシラーゼ
の急激な活性化とそれに伴うポリアミン合成と関連して、細胞増殖が誘発される
。更に、ポリアミン形成をブロックすることにより、トランスフォーメーション
を起こした細胞の増殖を遅延または停止することができる。これにより、ポリア
ミンは腫瘍の増殖に一役買っていると考えられるのである。ジフルオロメチルオ
ルニチン（ＤＦＭＯ）はオルニチンカルボキシラーゼの効果的な阻害因子であり
、様々な実験用げっ歯類に発癌物質で誘発した癌の増殖を抑制することが証明さ
れている（本文の参考文献である、Ｍａｙｓｋｅｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌ
ｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ（ＤＦ
ＭＯ）ａｓ ａ ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ．Ｃｌｉｎ．Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９ １５８Ｍａｙ，５（％）：９４５−９５１を参
照）。ＤＦＭＯは、２−ジフルオロメチル−２，５−ジアミノペンタン酸、２−
ジフルオロメチル−２，５−ジアミノ吉草酸、またはａ−（ジフルオロメチル）
オルニチンという名でも知られている。ＤＦＭＯはまた、Ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉ
ｎｅ（という商品名で販売されている。従って、ＤＦＭＯをＣＯＸ−２抑制因子
と共に使用することにより、大腸癌または大腸ポリープなどを含む癌の治療ある
いは予防効果を期待できると考えられている。 【０２００】 カルシウム摂取量の多い集団では大腸癌の罹患率が低いという報告がある。炭
酸カルシウムは、生体内においてＣＯＸ−２抑制とは別箇の作用機序により大腸
癌を抑制することが証明されている。更に、炭酸カルシウムは耐性が大きい。炭
酸カルシウムと選択的ＣＯＸ−２抑制因子の併用療法は、大腸癌または大腸ポリ
ープを含む癌を治療あるいは予防することができると考えられている。 【０２０１】 いくつかの研究が、食事による結腸直腸癌のリスク減少の潜在的な媒介物とし
て、胆汁酸に焦点を当てている。胆汁酸は、近位腸管での脂肪分解および消化に
おける重要な洗浄剤である。回腸終端細胞の先端領域および肝細胞の基底外側領
域における特定の輸送過程は、腸肝循環の効率的な保存の基礎となる。胆汁酸の
ごく少量が結腸に流入するが、食事（脂肪摂取など）や手術による胆汁酸の循環
率の動揺は、便への胆汁負荷を増加させる可能性があり、それに伴う大腸癌のリ
スク増加の理由ともなり得る（Ｈｉｌｌ ＭＪ，Ｂｉｌｅ ｆｌｏｗ ａｎｄ
ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ．２３８Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｖｉｅｗ，３１３（
１９９０）を参照）。ケノデオキシコール酸塩の親水性７ベータエピマーである
ウルソデオキシコール酸塩（ＵＲＳＯ）は、結腸上皮を含む様々な細胞モデルシ
ステムにおいて細胞毒性を持たない。ＵＲＳＯはまた、実質的にほとんど副作用
を呈さない。主に胆汁性肝硬変患者に１５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で治験された
際、ＵＲＳＯは極めて耐性が大きく毒性も呈さなかった（Ｐｕｒｐｏｎ ａｔ
ａｌ．，Ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏ
ｆ ｕｒｓｏｄｉｏｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｉｍ
ａｒｙ ｂｉｌｉａｒｙ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．３２４Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍ
ｅｄ．１５４８（１９９１）を参照）。ＵＲＳＯの性格な作用については明らか
でないが、ＵＲＳＯ療法の効果は、この親水性胆汁酸によって肝の胆汁酸プール
が満たされることと関連している。これにより、ＵＲＳＯより親水性の高い胆汁
酸は、ＵＲＳＯより効果的であるという仮説を立てることができる。ＵＲＳＯの
タウリン抱合体であるタウロウルソデオキシコラール酸塩（ＴＵＲＳＯ）が、そ
の一例である。非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）は、結腸直腸上皮の腫
瘍性トランスフォーメーションを抑制することができる。この化学的予防効果を
説明する類似した機序に、プロスタグランジン合成阻害がある。ＮＳＡＩＤｓは
、アラキドン酸をプロスタグランジンとトロンボキサンに転換する酵素であるシ
クロオキシゲナーゼを阻害する。しかし、スリンダクやメサラミンなどのＮＳＡ
ＩＤｓの化学的予防効果は、その悪名高い毒性と比較的高い不耐性のリスクによ
って抑制されてしまう。腹痛、消化不良、嘔気、下痢、便秘、発赤、眩暈、頭痛
などが、９％の患者により訴えられている。高齢者は特にＮＳＡＩＤｓに誘発さ
れる胃十二指腸潰瘍になる率が高く、胃腸管出血は６０歳以上の患者に多く見ら
れる。この年齢層は大腸癌の罹患率が最も高いので、化学的予防効果の恩恵を最
も受けるといえる。ＮＳＡＩＤｓに関連した胃腸管における副作用は、胃粘膜の
保守を担う酵素であるシクロオキシナーゼ−１の阻害によるものである。従って
、ＣＯＸ−２阻害因子とＵＲＳＯの併用は、大腸癌または大腸ポリープを含む癌
を治療あるいは予防するものと考えられる。この治療法は、通常のＮＳＡＩＤｓ
とＵＲＳＯの併用療法に比べ胃腸管における副作用が抑えられるとも考えられる
。 【０２０２】 本発明で使用することのできる抗腫瘍作用物質のもう１つは、非ステロイド系
抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）である。ＮＳＡＩＤｓは、人体内のアラキドン酸・プ
ロスタグランジン経路でシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）などの酵素を抑制する
ことにより、プロスタグランジン生成を阻害することが知られている。しかし、
本発明ではＮＳＡＩＤｓの定義にはここでいう「シクロオキシゲナーゼ−２」は
含まれないものとする。従って、「非ステロイド系抗炎症薬」または「ＮＳＡＩ
Ｄｓ」という言葉には、シクロオキシゲナーゼ−２を大幅に抑制することなくシ
クロオキシゲナーゼ−１のみを阻害する物質、シクロオキシゲナーゼ−１および
シクロオキシゲナーゼ−２をほぼ同等の効力で阻害する物質、またはシクロオキ
シゲナーゼ−１もシクロオキシゲナーゼ−２も阻害しない物質が含まれる。シク
ロオキシゲナーゼ−１とシクロオキシゲナーゼ−２の効力および選択性は、背景
技術において周知のところである効力検定により定められる。Ｃｒｏｍｌｉｓｈ
ａｎｄ Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ，Ｖｏｌ．５２，ｐｐ１７７７−１７８５，１９９６などを参照。 【０２０３】 本発明の併用で使用することのできるＮＳＡＩＤｓには、スリンダク、インド
メタシン、ナプロキセン、ジクロフェナク、トレクチン、フェノプロフェン、フ
ェニルブタゾン、ピロキシカム、イブプロフェン、ケトフェン、メフェナム酸、
トルメチン、フルフェナム酸、ニメスリド、ニフラム酸、ピロキシカム、テノキ
シカム、フェニルブタゾン、フェンクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトプ
ロフェン、フェノプロフェン、アセトアミノフェン、サリチル酸塩、アスピリン
などがある。 【０２０４】 「臨床上の腫瘍」という言葉には、触診、生検、細胞増殖指数、内視鏡検査、
マンモグラフィー、デジタルマンモグラフィー、超音波検査、ＣＴ、ＭＲＩ、Ｐ
ＥＴ、Ｘ線撮影、放射線核種検査、ＣＴまたはＭＲＩによる吸引細胞診、画像を
使った針生検などの臨床検査または診断により特定される新生物が含まれる。か
かる診断技術は、背景技術に熟練している者にはよく知られているものであり、
Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ Ｏ
ｎｅ．Ｊ．Ｆ．Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｒ．Ｃ．Ｂａｓｔ，Ｄ．Ｌ．Ｍｏｒｔｏｎ，Ｅ
．Ｆｒｅｉ ＩＩＩ，Ｄ．Ｗ．Ｒｕｆｅ，ａｎｄ Ｒ．Ｒ．Ｗｅｉｃｈｓｅｌｂ
ａｕｍ（Ｅｄｉｔｏｒｓ）．Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔ
ｉｍｏｒｅ（１９９７）で説明されている。 【０２０５】 「腫瘍マーカー」または「腫瘍バイオマーカー」という言葉には、臨床上の腫
瘍に関連して体液あるいは組織内に出現する、開散的な特性を持つ様々な種類の
分子、また腫瘍に関連した染色体変異が含まれる。腫瘍マーカーは主に、分子ま
たは細胞マーカー、染色体マーカー、血清または漿液マーカーの３つのカテゴリ
ーに分けられる。分子および染色体マーカーは、腫瘍を表現する際に使われる標
準的パラメータ（組織病理学、グレード、腫瘍サイズなど）を補足するもので、
主に症状発現後の病理診断および予後の判定を洗練するものである。漿液マーカ
ーは、しばしば臨床上の腫瘍が発見される数ヶ月前より測定することができ、早
期診断テスト、患者モニタリング、治療評価などに有用である。分子腫瘍マーカー 癌の分子マーカーは、細胞分裂の活性化およびアポトーシスの抑制により細胞
内で起こる癌細胞または分子の変化の産物である。これらのマーカーの表現によ
り、細胞が悪性であることの可能性を測定できる。細胞マーカーは分泌されない
ので、癌細胞組織のサンプルが通常その特定に必要となる。本発明で使用するこ
とのできる非限定的な分子腫瘍マーカーの例は、以下の表１を参照のこと。 【０２０６】 【表１６】 染色体腫瘍マーカー 体細胞変異および染色体異常は、様々な腫瘍に関係するとされている。Ｎｏｗ
ｅｌとＨｕｎｇｅｒｆｏｒｄによるフィラデルフィア染色体の特定以来、腫瘍関
連の染色体変化を特定する努力が日夜行われている。染色体腫瘍マーカーは細胞
マーカーと同様に、癌の診断および予後の判定に使用することができる。染色体
変化の診断および予後的意義に加え、生殖細胞系の変異は、特定の人が特定のタ
イプの癌に罹患する確率の高さを予想することができる。本発明で使用すること
のできる非限定的な染色体腫瘍マーカーの例は、以下の表２を参照のこと。 【０２０７】 【表１７】 漿液腫瘍マーカー 漿液マーカーは可溶性の抗原、酵素およびホルモンを含み、腫瘍マーカーの３
つめのカテゴリーを形成する。治療の際、漿液腫瘍マーカーの濃度をモニターす
ることにより、腫瘍の再発が早期に発見でき、治療効果も評価できる。漿液のサ
ンプルは組織サンプルより容易に採取することができ、漿液の分析は連続的・迅
速に行えるので、染色体および細胞マーカーに比べ患者サーベイランスにおいて
より有効である。漿液腫瘍マーカーは、個別の患者に対する治療のための適切な
用量を決定するために使用することができる。例えば、関連する漿液腫瘍マーカ
ーのレベルをモニターすることにより、化学療法と抗脈管形成物質の併用プログ
ラムの効果を測定することができる。更に、特定の漿液腫瘍マーカーの濃度を一
定あるいは治療域内（適応により異なる）に保つように用量を調節することによ
り、効果的な用量を得ることができる。その後、その患者にとって副作用を最小
限に抑え、安定した治療域内の腫瘍マーカーレベルを保つために最適な用量を調
節することができる。表３には、本発明で使用することができる非限定的な血清
腫瘍マーカーの例が示されている。 【０２０８】 【表１８】 【表１８】 実施例 病原菌細胞癌 本発明において病原菌細胞癌の検出に有効な腫瘍マーカーは、ａフェトロテイ
ン（以下ＡＦＰ），ヒト絨毛性ゴナドトロピン（以下ｈＣＧ）、そのベーターサ
ブユニット（以下ｈＣＧｂ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（以下ＬＤＨ）、胎盤アル
カリフォスファターゼ（以下ＰＬＡＰ）であるが、これには限定されない。 【０２０９】 ＡＦＰは生後１年に約−１０ｋＵ／Ｌで、病原菌腫瘍、肝細胞癌、さらには胃
癌、結腸癌、胆管癌、膵臓癌、肺癌に進行する。ＡＦＰ血清半減期は精巣摘徐後
約５日である。ＥＧＴＭの勧告のよると、１，０００ｋＵ／Ｌ以下のＡＦＰ血清
は予後良好で、１，０００から１１，０００ｋＵ／Ｌは予後中間、１０，０００
Ｕ／Ｌは予後不良である。ＨＣＧはプラセンターで産生されるが、悪性細胞から
も産生される。ｈＣＧ血清濃度はおそらく膵臓腺癌、島細胞腫瘍、大小腸腫瘍、
肝細胞癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、腎臓癌の中で増加する。ある腫瘍はｈＣ
Ｇのみなので、ｈＣＧとｈＣＧｂの測定される。一般的には、男性および閉経前
の女性のｈＣＧ血清は−５Ｕ／Ｌで、閉経後の女性では−１０Ｕ／Ｌになる。ｈ
ＣＧの血清半減期は１６〜２４時間でみられる。ＥＧＴＭによれは、５０００以
下のｈＣＧ血清レベルは予後良好で、５、０００から５、０００は予後中間、５
０，０００以上のｈＣＧ血清レベルは予後不良である。さらに、正常ｈＣＧ半減
期は予後良好と、延長半減期は予後不良と関係する。 【０２１０】 ＬＤＨは、心筋、骨格筋、その他の器官に見られる酵素である。ＬＤＨ−１同
位酵素は一般的には精巣病原菌細胞腫瘍のなかにある。また、骨格筋の病気や心
筋梗寒形成のようなさまざまな悪性状況のなかで見られる。全ＬＤＨは病原菌細
胞腫瘍が進んだ患者で独立して予後数値を図るのに使われる。１．５以下のＬＤ
Ｈレベル×レファレンスレンジは予後良好と関係し、１・５から１０レベル×レ
ファレンスレンジは予後中間、１０以上のレベル×レファレンスレベルは予後不
良と関係する。 【０２１１】 ＰＬＡＰは、一般的には胎盤合胞体層にみられるアルカリフォスフォターゼの
酵素である。ＰＬＡＰの高い血清濃度はセミノーマ、非セミノーマ腫瘍、卵巣腫
瘍にみられ、精巣腫瘍のマーカーを提供する。ＰＬＡＰは０．６から２．８日を
費やす外科手術の後で、一般的半減期をもつ。 【０２１２】 本発明に有効でありかつ前立腺癌検出のための腫瘍マーカーは、前立腺特異
抗原（以下ＳＰＡ）である。ＳＰＡはほとんど前立腺で産生される糖タンパクで
ある。人間の血清では、反複合体ｆ−ＰＳＡとアル抗キモトリプランをもつ複合
体ｆ−ＰＳＡがＰＳＡ全体（ｔ−ＰＳＡ）を形成する。Ｔ−ＰＳＡは、抗男性ホ
ルモン治療中でない患者の予後を決定するのに有効である。一連の測定でｔ−Ｐ
ＳＡのレベルが上がると残留疾患があるということになる。乳癌 本発明に対し有効で、乳癌を検出する血清腫瘍マーカーは癌胎児性抗体（ＣＥ
Ａ）とＭＵＣ−１（ＣＡ１５．３）であるが、それには限定されない。血清ＣＥ
ＡとＣＡ１５．３のレベルは、結節と関係がない患者にくらべると、それがある
患者では上昇し、腫瘍の小さい患者より大きい患者でそのレベルは上昇する。通
常の停止（上限）点はＣＥＡで５−１０ｍｇ／Ｌ、ＣＡ１５．３で３５−６０ｕ
／ｍｌである。追加的特異性（９９．３％）は、血清レベルが１５％以上２回続
けて上昇したことを確認して得られる。卵巣癌 本発明に対し有効で、卵巣癌検出の腫瘍マーカーはＣＡ１２５である。一般的
に言えば、女性の血清ＣＡ１２５レベルは０−３５ｋＵ／Ｌである； 閉経後の
女性の９９％は２０ｋＵ／Ｌ以下である。化学療法を受けた後のＣＡ１２５の血
清濃度は最良の指針である。なぜなら卵巣上皮癌の全患者の約８０％にＣＡ１２
５レベルの上昇が見られるからだ。さらに、ＣＡ１２５半減が長引くか、または
初期治療で７倍以下の減少があるとそれは予後不良の指針となる。胃腸癌 本発明に対し有効で、結腸癌に対する腫瘍マーカーは癌胎児性抗原（以下ＣＥ
Ａ）である。ＣＥＡは胚と胎児の形成期に形成される糖タンパクであり、結腸、
乳、胃、肺癌などの進化した癌腫に対して感受性が高い。手術前および後におけ
る高いＣＥＡ濃度（＞２．５ｎｇ／ｍｌ）は、低い濃度に比べて予後不良との関
係がある。ある文献によると、ＣＥＡレベルの緩やかな上昇は局所再発の、急激
な上昇は肝転移の可能性がある。肺癌 本発明に対し有効で、肺癌治療の監視に有効な血清マーカーは、ＣＥＡ、サイ
トケラチン１９フラグメント（以下ＣＹＦＲＡ２１−１）、ニューロン・スペシ
フュック・エノラーゼ（以下ＮＳＥ）であるが、この限りでない。 【０２１３】 ＮＳＥは中央・末梢ニューロンおよび神経外胚葉の悪性腫瘍できたエノラーゼ
解糖同位元素である。診断に際し、ＮＳＥ濃度２５ｎｇ／ｍＬ以上では悪性およ
び肺癌の可能性がある、また１００ｎｇ／ｍＬ以上では小細胞肺癌が疑わしい。 【０２１４】 ＣＹＦＲＡ２１−１は腫瘍マーカーテストで、サイトケラチン１９フラグメン
トに対し２つの特異クローン抗体を使用する。検診の際、ＣＹＦＲＡ２１−１濃
度１０ｎｇ／ｍＬ以上では悪性の疑いがあり、３０ｎｇ／ｍＬ以上では肺癌が疑
わしい。 【０２１５】 故に、マトリック金属結合蛋白抑制因子と抗腫瘍性因子の投与の決定と調整は
、体液か体細胞中の腫瘍マーカーの測定、特に血清中の腫瘍マーカーに基いたも
のである。例として、血清マーカーレベルの減少は、マトリック金属結合蛋白抑
制因子の投与前の基準血清マーカーと関連する。抗腫瘍性因子は癌誘因の変化を
減少させ、癌抑制の相関作用をもたらす。その具体例をあげると、本発明の方法
は、まずマトリック金属結合蛋白抑制因子と抗腫瘍性因子を組み合わせて投与し
、その結果ベースラインの腫瘍マーカーレベルと関係して、哺乳類においてひと
つかそれ以上の腫瘍マーカー、特にひとつかそれ以上の血清腫瘍マーカーを減ら
すことである。 【０２１６】 同じように、組み合わせ投与後の腫瘍マーカー濃度または血清半減期の減少は
予後良好を示すものである。一方、ゆっくり減少し正常の関連範囲に達しない腫
瘍マーカー濃度は、腫瘍の残余と予後不良を示す。更に、その後の診察で腫瘍マ
ーカー濃度が減少すれば病状発現の幾月前に疾患再発生を予測させる。 【０２１７】 上記例のほかに、下表４でそれぞれ関連したいくつかの参考文献をあげるが
、腫瘍マーカーおよび腫瘍の成長と進行の発見と監視装置に関して記述している
。 【０２１８】 【表１９】 この発明の組み合わせに含まれるものは、異性体形、プロドラッグ、叙述した
複合体の互変異性とそれについて薬学的に認可される塩である。薬学的に許可さ
れる塩の実例は次のものから製剤される。ギ酸、プロピレン酸、コハク酸、グリ
コール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸
、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香
酸、アントラニル酸、メシィリック酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロ
安息香酸、フェニール酸、マンデル酸、エンボニック酸（パモイック酸）、メタ
ンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、ベンゼンスルフォン酸、パントテン酸、
トルエンスルフォン酸、２−ヒドロエタンスルフォン酸、スルフォニル酸、シク
ロヒキシルスルファミン酸、アルゲニック酸、ｂ−ヒドロブチル酸、ガラクタリ
ック酸、ガラクトロン酸。 【０２１９】 さらに、本発明の製剤で薬学的に認可されるものには、金属性イオン塩と有機
イオン塩がある。より有益な金属性イオン塩は、適切なアルカリ金属（Ｉａグル
ープ）塩に限定されず、アルカリ土金属（ＩＩａグループ）塩とその他の生理学
的に適切な金属イオンを含む。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リ
チウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのイオンから産生され
る。望ましい有機塩は、３期アミン、４期アンモニウム塩から産生される。それ
は一部、トリメチルアミン、ジエチルラミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルエンジ
アミン、クロプロカイン、コルン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メ
グルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインを含む。 この塩は全ては本発
明と一致する化合物から従来の方法によってつくられる。投与による治療法 どのようなものであっても効果的な治療法が利用され、治療の効果をあげるた
めに必要なものとして決定され、繰り返される。医学的治療では、ＭＭＰ抑制因
子のみを含む組成またはその他の治療薬との組み合わせにより、特別な方法によ
ってその結果が得られるまで投与される。 【０２２０】 元来、進行癌および転移性の癌をもっていない患者にとり、その他の抗血管薬
またはひとつかそれ以上の抗癌薬との組み合わせでＭＭＰ抑制因子は、 早急な
初期治療として、手術、化学療法、放射線治療の前に使われる。また、再発や転
移の危険性がある患者に対しては、処置後の持続的な治療として使われる。（例
として、前立腺の腺癌における転移の危険は、高いＰＳＡ、高いグレソン値、局
地に広範に広がった疾患、および／または外科手術検体に見られる腫瘍の浸潤の
病理学的証拠に基いている。）このような患者に対する目的は、手術と放射線治
療により、初期の腫瘍から潜在的転移の可能性のある細胞の成長を抑制すること
であり、また検出されない初期の腫瘍残余から腫瘍が成長するのを抑制すること
だ。 【０２２１】 元来、進行癌、転移性の癌を持っている患者に対しては、ＭＭＰ抑制因子の使
用に際し、その他のＭＭＰ抑制因子と組み合わせ、または、本発明のひとつかそ
れ以上の薬との組み合わせによって継続的にかつホルモン剥離の代わりに使われ
る。このような患者は、治療されていない初期の腫瘍と現在の転移病変から腫瘍
の成長を抑えかつ妨ぐことである。 【０２２２】 さらに、この発明は特に手術後の回復に効果的であろう。特に、現在の組成と
方法によれば、手術で取り除けない細胞から発生する腫瘍再発を抑えるために特
に効果がある。他の治療との組み合わせ ＭＭＰ抑制因子は他の治療薬と共に使用される。それは手術と放射線療法、ホ
ルモン治療、化学療法、免疫療法、抗脈管形成療法、寒冷療法を含み、またこれ
に限定されない。 本発明は、現在のまたは今後の療法と供に使用される。 【０２２３】 以下の議論はこの点において実例的であるが、それに限定されない薬に焦点を
当てている。広範で効果的なその他の薬も使用することができる。手術と放射線治療 手術と放射線治療は、医学的に限局化した疾患をもち少なくとも１０年は生き
るとされる７０歳以下の患者に対し、潜在的治癒力療法として一般的に処される
。 【０２２４】 たとえば、前立腺癌と初めて診断された患者の約７０％はこの範疇に入る。そ
の約９０％（全体では６５％）の患者は手術を行い、１０％（全患者の７％）は
放射線治療を行う。手術検体を組織病理学的に検査すれば、手術を行った患者の
６３％（全体の４０％）で腫瘍が局所に広がり、初期の検診では発見されなかっ
た局所（リンパ結節）への転移が認められる。このような患者では、再発の可能
性がかなり大きい。また、このような患者の約４０％が手術後約５年以内で実際
に再発があった。放射線治療の結果は好ましいものではない。初期治療に放射線
治療を行った患者の約８０％は、治療の５年後に疾患存続、再発、転移をみた。
現在では、手術と放射線治療を受けている患者のほとんどはその後すぐには追加
的治療を受けていない。患者達は前立腺癌の再発と転移のおもな指標である前立
腺特異抗原（“ＰＳＮ”）の上昇に関しては、しばしば検査を受けている。 【０２２５】 このように、本発明が手術と共に使用される可能性が多く残されている。ホルモン療法 ホルモン剥離は、初期の検診で転移性の前立腺癌を検出した患者１０％に対し
ては、緩和治療として最も有効である。投薬と同時に／又は精巣摘徐によるホル
モンの剥離は、前立腺癌の成長と転移を促進するホルモンを遮断するために使わ
れる。実際には、このような患者の全てにおいて初期および転移腫瘍はホルモン
と関係がなくなり、治療に対する免疫も出来てくる。転移性の疾患を持つ患者の
５０％が初期の治療から３年以内に死亡する。さらにそのような患者の７５％が
検診の５年後に死亡する。転移を可能にしている状態を避けまたは取り除くため
に薬を基盤にしたＮＡＤアーゼ抑制因子を継続的に投与する。 【０２２６】 本発明の化合物と共に使用するホルモンには、ジエチルスチルベストロール（
ＤＥＳ）、ロイプロリド、フルタミド、酢酸シプロテイン、ケトコナゾール、ア
ミノグルチミドなどが有効である。免疫療法 癌治療には、ＭＭＰ抑制因子もまたクローン抗体と一緒に使われる。その例と
して、クローン抗体は前立腺癌の治療に使われる。そのような抗体の特殊な例と
しては細胞特別膜抗前立腺抗体がある。 【０２２７】 本発明は、ポリクロニン系またはクローン系抗体からの試薬を基盤にした免疫
療法として使用される。クローン抗体試薬はこの点において最も効果的である。
そのような試薬は、芸術の技術を持った人々には良く知られている。癌治療のた
めの放射線クローン抗体は、最近はアストロチウムー８９と結合したグローン抗
体の使用が認められたが、これも一般的技術を持った人々には良く知られている
。抗脈管形成療法 ＭＭＰ抑制因子は、癌治療において他の抗脈管形成因子と組み合わせて使われ
る。抗脈管形成因子には、ＣＯＳ−２ 抑制因子、インテグリン拮抗薬、アンジ
オスタチン、エンドスタチン、トロンボスボンヂンー１、インターフェロンアル
ファがあるが、これに限らない。効果的な抗脈管形成因子の例はビタクシン、セ
レコクシブ、ロフェコクシブ、ＪＴＥ−５２２，ＥＭＤ−１２１９７４、Ｄ−２
１６３（ＢＭＳ−２７５２９１）であるが、これに限らない。寒冷療法 寒冷療法は最近ある癌の治療に用いられるようになった。本発明の方法と組成
はこの効果的な療法とともに使用することもできる。 【０２２８】 身体の全細胞は良性および悪性の新形成または腫瘍細胞に変化しうる。そして
またこの発明の対象になる。“良性”腫瘍細胞は、新生物の非侵襲性、非移転性
の状態を意味している。人間で最も新形成の出来やすい個所は、肺であり、腸直
腸、胸、前立腺、膀胱、膵臓、卵巣がそれに続く。その他の良くみられる癌は、
白血病、中枢神経系癌、さらに脳癌、黒色腫、リンパ腫、赤白血球病、子宮癌、
頭頸部癌である。１−８の例は、考察された治療組み合わせを示したものであり
、発明の範囲を限定するためのものではない。 【０２２９】 例による説明 以下に示す非限定的な説明用の例（１〜９）は、各種の癌疾患と本発明で使用
できる治療方法を示したものであり、説明のみを目的として記載したものである
。以下の非制限的説明中の好適なＭＭＰ抑制薬には、コンパウンドＭ１、コンパ
ウンドＭ２、コンパウンドＭ３、コンパウンドＭ４、コンパウンドＭ５、コンパ
ウンドＭ６、コンパウンドＭ７、コンパウンドＭ８、Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ．Ｂ
ａｙ−１２−９５６６、ＡＧ−３３４０、Ｍｅｔａｓｔａｔ．Ｄ−２１６３（Ｂ
ＭＳ−２７５２９１）、およびその他が含まれる。実施例１ 肺癌 日本、ヨーロッパ、アメリカを含む多くの国々で、肺癌の患者数はかなり多く
、年々増加しており、男女ともに癌による死亡の最大の原因となっている。肺癌
の原因として多数の要因が考えられるが、タバコの使用、特に紙巻きタバコの喫
煙の重要性が最も高い。さらに、アスベスト（特に喫煙者）やラドンの被爆など
の病因因子も要因となる。また、ウランの被爆などの職業上の危険も重要な因子
とされている。最後に、遺伝的素因も癌の発病率を高める要因であるとされてい
る。 【０２３０】 肺癌は組織学的に非小細胞肺癌（扁平上皮癌（エピデルモイド）、腺癌、大細
胞癌（大細胞未分化）など）と、小細胞肺癌（燕麦細胞）に大別できる。非小細
胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の生物学的性状と化学療法剤に対する反応は、小細胞肺癌
（ＳＣＬＣ）と異なっている。したがって、化学療法剤の処方と放射線療法は、
この２種類の肺癌の間で異なる。 【０２３１】 非小細胞肺癌 非小細胞肺癌腫瘍の部位を容易に切除できる場合は（Ｉ期およびＩＩ期疾患）
、外科手術が最前線の治療法であり、治癒する可能性が比較的高い。しかし、疾
患が進行し（ＩＩＩａ期以降）、腫瘍が気管支肺リンパ節を超えた組織に拡大し
ている場合は、外科手術を行っても腫瘍を完全に切除できない場合がある。その
ような場合は、患者が手術のみで治癒する可能性は大幅に低くなる。手術によっ
てＮＳＣＬＣ腫瘍を完全に除去できない場合は、他のタイプの治療法を利用する
必要がある。 【０２３２】 今日、放射線療法は切除不能あるいは手術不能なＮＳＣＬＣを抑制する標準的
な療法である。放射線療法を化学療法と併用すると結果の改善が見られるが、改
善の程度はそれほど大きくなく、療法の組み合わせ方を改良するための研究が続
けられている。 【０２３３】 放射線療法は、高線量の放射線をターゲット・エリアに照射すると腫瘍と正常
組織の両方の生殖細胞が死ぬという原理に基づいている。放射線の用法と用量は
放射線吸収線量（ラド）、時間、および分割照射によって定義されるのが一般的
であり、腫瘍遺伝子学者が注意深く定義しなければならない。患者が受ける放射
線の量は、考慮すべきさまざまな事項に依存するが、最も重要な事項は、他の決
定臓器や組織に対する腫瘍の部位と、腫瘍の広がりの程度の２つである。ＮＳＣ
ＬＣの放射線療法を受ける患者にとって望ましい治療計画は、５から６週間にわ
たって総線量５０から６０Ｇｙを、一日あたり１．８から２．０Ｇｙずつ、１週
間に５日適用するというものである。Ｇｙとはグレイの略語であり、１００ラド
の線量を意味する。しかしＮＳＣＬＣは全身性疾患であり、放射線治療は局所的
な療法であるため、少なくとも腫瘍が治療ゾーンの外に遠く離れて転移している
場合には、放射線治療を単一の療法として行ってもＮＳＣＬＣの治癒につながる
可能性は低い。したがってＮＳＣＬＣの治療では、放射線治療を他の療法と併せ
て用いると望ましい効果が得られる。 【０２３４】 一般に、放射線療法を化学療法と一時的に併用することにより、治療の結果が
改善されている。放射線治療をＭＭＰ抑制因子および化学療法と組み合わせて施
す一時的な関係を表すさまざまな用語が存在する。以下に示す好適な治療計画の
例は、説明のみを目的として挙げたものであり、他の組み合わせの使用を制限す
ることを意図するものではない。「順次」療法とは、化学療法および（または）
ＭＭＰ療法および（または）放射線療法を異なった時に施すことにより、化学療
法および（または）ＭＭＰ抑制因子、および（または）放射線療法を別々に施す
ものである。「並行」療法とは、化学療法および（または）ＭＭＰ抑制因子、お
よび（または）放射線療法を同じ日に施すものである。最後に「交互療法」とは
、化学療法および（または）ＭＭＰ抑制因子を単独で投与した場合に、それらの
療法が施されない日に放射線療法を施すものある。進行した非小細胞肺癌はシン
グルエージェント化学療法に対して好ましい反応を示さず、進行した手術不能の
癌に有効な療法は限られていることが報告されている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第１０巻、８２９−８３８頁（１９９２
年））。 【０２３５】 日本特許公開５−１６３２９３は、肺癌治療用にアントラサイクリン系抗癌剤
を肺に運ぶことができる薬物運搬担体として、特定の１６員環マクロライド抗生
物質に言及している。しかしそこで述べられているマクロライド系抗生物質は薬
物担体としてのみ開示されており、非小細胞肺癌に対するマクロライドの治療的
用途については言及されていない。 【０２３６】 ＷＯ ９３／１８，６５２は、非小細胞肺癌治療におけるバフィロマイシンな
どの特定の１６員環マクロライドの有効性に言及しているが、それらはまだ臨床
上実用的ではない。 【０２３７】 Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第４１巻１７７−１８３頁（１９９０年）は、エリ
スロマイシンの長期使用が免疫反応の活性化に寄与するインターロイキン１、２
および４の産生を高めることを述べているが、この薬剤が非小細胞肺癌に及ぼす
効果については言及していない。 【０２３８】 Ｔｅｒａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｍｕ
ｔａｇｅｎｅｓｉｓ第１０巻４７７−５０１頁（１９９０年）は、いくつかの抗
菌薬を抗癌剤として使用できることを述べているが、非小細胞肺癌へのそれらの
適用については言及していない。また、インターロイキンは抗腫瘍作用を持つこ
とが知られているが、非小細胞肺癌に対して有効であるとは報告されていない。 【０２３９】 １４または１５員環マクロライドが非小細胞肺癌に対して有効であることは報
告されていない。 【０２４０】 しかし、いくつかの化学療法薬がＮＳＣＬＣに対して有効であることが示され
ている。本発明でＮＳＣＬＣに対して使用できる好適な化学療法薬には、エトポ
サイド、カーボプラチン、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、エピルビ
シン、ドキソルビシン、タキソール（正常有糸分裂活動抑制薬）、およびシクロ
フォスファミドがある。ＮＳＣＬＣに対して有効なさらに好適な化学療法薬には
、シスプラチン、イフォスファミド、マイトマイシン、エピルビシン、ビンブラ
スチン、およびビンデシンがある。 【０２４１】 ＮＳＣＬＣに対する使用が研究されているその他の薬剤には、カンプトテシン
（トポイソメラーゼＩ抑制薬）、ナベルビン（ビノレルビン）（微小管集合抑制
薬）、ゲムシタビン（デオキシシチジン類似体）、フォテムスチン（ニトロソウ
レア・コンパウンド）、およびエダトレキサート（葉酸代謝拮抗薬）がある。 【０２４２】 ＮＳＣＬＣの総括反応率および根治率は、併用化学療法を使用すると、シング
ルエージェント治療の場合と比較して高くなることが示されている。Ｈａｓｋｅ
ｌ ＣＭ：Ｃｈｅｓｔ．９９：１３２５，１９９１、Ｂａｋｏｗｓｋｉ ＭＴ：
Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ １０：１５９，１９８３、Ｊｏｓｓ ＲＡ
：Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ １１：２０５，１９８４。 【０２４３】 ＮＳＣＬＣの治療に好適な１つの療法は、治療上効果的な量の１つまたは複数
のＭＭＰ抑制薬の組み合わせを、以下に示す抗腫瘍薬の組み合わせ、または放射
線療法と併用するものである。 １）ｉｔｏｓｆａｍｉｄｅ、シスプラチン、エトポサイド ２）シクロフォスファミド、ドキソルビシン、シスプラチン ３）イソファミド、カーボプラチン、エトポサイド ４）ブレオマイシン、エトポサイド、シスプラチン ５）イソファミド、マイトマイシン、シスプラチン ６）シスプラチン、ビンブラスチン ７）シスプラチン、ビンデシン ８）マイトマイシンＣ、ビンブラスチン、シスプラチン ９）マイトマイシンＣ、ビンデシン、シスプラチン １０）イソファミド、エトポサイド １１）エトポサイド、シスプラチン １２）イソファミド、マイトマイシンＣ １３）フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン １４）カーボプラチン、エトポサイド したがって、従来型の抗癌療法とは別に、非小細胞肺癌の治療に実質的効果の
ある療法の開発が強く求められる。 【０２４４】 小細胞肺癌 世界中で報告されている肺癌の全症例のおよそ１５から２０％は小細胞肺癌（
ＳＣＬＣ）である。Ｉｈｄｅ ＤＣ：Ｃａｎｃｅｒ ５４：２７２２，１９８４
。現在のところ、ＳＣＬＣの治療には化学療法、放射線療法、および外科手術を
含む多形態療法が行われている。局所性または散在性ＳＣＬＣの全身化学療法に
対する反応率は高いが、原発腫瘍の残存や関連リンパ節内の腫瘍の残存に対応す
るため、ＳＣＬＣの治療ではいくつかの治療形態が統合されている。 【０２４５】 肺癌治療に好適な１つの療法は、治療上効果的な量の１つまたは複数のＭＭＰ
抑制薬の組み合わせを、以下に示す抗腫瘍薬、すなわちビンクリスチン、シスプ
ラチン、カーボプラチン、シクロフォスファミド、エピルビシン（高投与量）、
エトポサイド（ＶＰ−１６）Ｉ．Ｖ．、エトポサイド（ＶＰ−１６）経口、イソ
ファミド、テニポシド（ＶＭ−２６）、ドキソルビシンと併用するものである。
本発明で使用できる他の好適なシングルエージェント化学療法薬には、ＢＣＮＵ
（カルムスチン）、ビンデシン、ヘキサメチルメラミン（アルトレタミン）、メ
トトレキセート、ナイトロジェンマスタード、およびＣＣＮＵ（ロムスチン）が
ある。ＳＣＬＣに対する有効性が見られる研究中のその他の化学療法薬には、ｉ
ｒｏｐｌａｔｉｎ、ゲムシタビン、ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ、およびタキソールが
ある。ＳＣＬＣに対する有効性が示されていないシングルエージェント化学療法
薬には、ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ｄｉａ
ｚｉｑｕｏｎｅ、ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ、シタラビン、イダルビシン、ミトキサ
ントロン、ビンブラスチン、ＰＣＮＵ、およびｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎがある。 【０２４６】 シングルエージェント化学療法からは満足な結果が得られないため、併用化学
療法が使用されている。 【０２４７】 ＮＳＣＬＣの治療に好適な１つの療法は、治療上効果的な量の１つまたは複数
のＭＭＰ抑制薬の組み合わせを、以下に示す抗腫瘍薬の組み合わせと併用するも
のである。 １）エトポサイド（ＶＰ−１６）、シスプラチン ２）シクロフォスファミド、ａｄｒｉａｎｍｙｃｉｎ［（ドキソルビシン）、ビ
ンクリスチン、エトポサイド（ＶＰ−１６）］ ３）シクロフォスファミド、ａｄｒｉａｎｍｙｃｉｎ（ドキソルビシン）、ビン
クリスチン ４）エトポサイド（ＶＰ−１６）、イフォスファミド、シスプラチン ５）エトポサイド（ＶＰ−１６）、カーボプラチン ６）シスプラチン、ビンクリスチン（オンコビン）、ドキソルビシン、エトポサ
イド また、ＭＭＰ抑制薬および（または）全身化学療法の好適な組み合わせと共に
放射線療法を使用するのも、ＳＣＬＣ患者の反応率を高めるのに効果的であると
予想されている。放射線療法の一般的な用法・用量は、４０〜５５Ｇｙを、５〜
３０分割で、３〜７週間にわたって行うものである。放射線を照射する組織量は
いくつかの要因によって決定され、一般に、縁が１．５〜２．０ｃｍの原発腫瘍
のほかに、門とｓｕｂｃａｒｎｉａｌ節、および胸郭入口までの両側ｍｄｉａｓ
ｔｉｎａｌ節が治療される。実施例２ 結腸直腸癌 結腸直腸癌の場合の生存率は腫瘍の病期と程度（たとえば前駆腺腫から転移性
腺癌まで）に依存する。一般に結腸直腸癌は腫瘍を外科的に除去することで治療
するが、総合生存率は４５〜６０％にとどまっている。結腸の切除障害発生率は
かなり低く、一般に吻合に関連するものであって、腫瘍や局所組織除去の大きさ
に関連するものではない。しかし再発する可能性の高い患者に対しては、生存率
を高めるために化学療法が治療計画に採り入れられている。 【０２４８】 手術前の腫瘍の転移は外科的介入が失敗する原因になると考えられており、未
切除の腫瘍細胞を殺すために最長１年間の化学療法が必要とされる。化学療法薬
には重度の毒性が伴うので、手術後の化学療法は再発の可能性が高い患者のみに
対して行われる。したがって、血管形成阻害薬を結腸直腸癌の管理に採り入れる
ことは、結腸直腸癌の治療において重要な役割を果たし、結腸直腸癌と診断され
た患者の総合生存率の改善につながると予想される。結腸直腸癌の治療に好適な
１つの併用療法は、外科手術を行った後、１つまたは複数の化学療法薬と１つの
ＭＭＰ抑制薬を１年間にわって循環投与するというものである。結腸直腸癌の治
療にさらに好適な併用療法は、１つまたは複数のＭＭＰ抑制薬を投与した後、結
腸または直腸から腫瘍を手術で除去し、その後１つまたは複数の化学療法薬と１
つまたは複数のＭＭＰ抑制薬を１年間にわたって循環投与するというものである
。結腸直腸癌の治療にさらに好適な療法は、治療上効果的な量の１つまたは複数
のＭＭＰ抑制薬を組み合わせるものである。 【０２４９】 結腸直腸癌の治療に好適な１つの療法は、治療上効果的な量の１つまたは複数
のＭＭＰ抑制薬の組み合わせを、抗腫瘍薬、すなわちフルオロウラシルおよびレ
バミゾールと併用するものである。フルオロウラシルとレバミゾールは組み合わ
せて使用するのが望ましい。実施例３ 乳癌 今日、米国の女性の間で、乳癌は診断される頻度が最も高い癌である。米国人
女性の８人に１人は乳癌にかかる可能性がある。年齢、家族歴、食事、および遺
伝的要因が乳癌の危険因子として特定されている。女性では乳癌が死因の２位を
占めている。 【０２５０】 乳癌の治療に関しては各種の化学療法薬が知られている。乳癌治療に用いられ
る細胞毒性薬剤には、ドキソルビシン、シクロフォスファミド、メトトレキセー
ト、５−フルオロウラシル、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、タキソール
、およびエピルビシンがある。ＣＡＮＣＥＲ ＳＵＲＶＥＹＳ，Ｂｒｅａｓｔ
Ｃａｎｃｅｒ Ｖｏｌｕｍｅ １８，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９３． 局所進行非炎症性乳癌では、ＭＭＰ抑制薬を他のＭＭＰ抑制薬と組み合わせて
、または外科手術、放射線療法、化学療法薬、あるいは他の血管形成阻害薬と組
み合わせて治療に使用できる。本発明と併用できる化学療法薬、放射線療法、お
よび外科手術の好適な組み合わせには、以下に示す組み合わせおよびその他が含
まれる。 １）ドキソルビシン、ビンクリスチン、根治的乳房切断術 ２）ドキソルビシン、ビンクリスチン、放射線療法 ３）シクロフォスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ビンクリ
スチン、プレドニゾン、乳房切除術 ４）シクロフォスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ビンクリ
スチン、プレドニゾン、放射線療法 ５）シクロフォスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ｐｒｅｍ
ａｒｉｎ、タモキシフェン、完全寛解のための放射線療法 ６）シクロフォスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ｐｒｅｍ
ａｒｉｎ、タモキシフェン、乳房切除術、部分寛解のための放射線療法 ７）乳房切除術、放射線療法、レバミゾール ８）乳房切除術、放射線療法 ９）乳房切除術、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロフォスファミド、レ
バミゾール １０）乳房切除術、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロフォスファミド １１）乳房切除術、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラ
シル、タモキシフェン、ハロテスチン、放射線療法 １２）乳房切除術、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラ
シル、タモキシフェン、ハロテスチン 局所進行炎症性乳癌では、ＭＭＰ抑制薬を他の血管形成阻害薬と組み合わせて
、または外科手術、放射線療法、あるいは化学療法薬と組み合わせて治療に使用
できる。本発明と併用できる化学療法薬、放射線療法、および外科手術の好適な
組み合わせには、以下に示す組み合わせおよびその他が含まれる。 １）シクロフォスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、放射線療
法 ２）シクロフォスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、乳房切除
術、放射線療法、 ３）５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロフォスファミド、ビンクリ
スチン、プレドニゾン、乳房切除術、放射線療法 ４）５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロフォスファミド、ビンクリ
スチン、乳房切除術、放射線療法 ５）シクロフォスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ビンクリ
スチン、放射線療法 ６）シクロフォスファミド、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ビンクリ
スチン、乳房切除術、放射線療法 ７）ドキソルビシン、ビンクリスチン、メトトレキセート、放射線療法、その後
ビンクリスチン、シクロフォスファミド、５−フルオロウラシル ８）ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロフォスファミド、メトトレキセー
ト、５−フルオロウラシル、放射線療法、その後ビンクリスチン、シクロフォス
ファミド、５−フルオロウラシル ９）外科手術、その後シクロフォスファミド、メトトレキセート、５−フルオロ
ウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、その後放射線療法、その後シクロフ
ォスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモ
キシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン １０）外科手術、その後シクロフォスファミド、メトトレキセート、５−フルオ
ロウラシル、その後放射線療法、その後シクロフォスファミド、メトトレキセー
ト、５−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、ドキソルビシン、
ビンクリスチン、タモキシフェン １１）外科手術、その後シクロフォスファミド、メトトレキセート、５−フルオ
ロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、その後放射線療法、その後シクロ
フォスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、
ビンクリスチン、タモキシフェン １２）外科手術、その後シクロフォスファミド、メトトレキセート、５−フルオ
ロウラシル、その後放射線療法、その後シクロフォスファミド、メトトレキセー
ト、５−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、ドキソルビシン、
ビンクリスチン １３）外科手術、その後シクロフォスファミド、メトトレキセート、５−フルオ
ロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、その後放射線療法、その後シクロ
フォスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、プレドニゾン、タ
モキシフェン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、タモキシフェン １４）外科手術、その後シクロフォスファミド、メトトレキセート、５−フルオ
ロウラシル、その後放射線療法、その後シクロフォスファミド、メトトレキセー
ト、５−フルオロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、ドキソルビシン、
ビンクリスチン １５）外科手術、その後シクロフォスファミド、メトトレキセート、５−フルオ
ロウラシル、プレドニゾン、タモキシフェン、その後放射線療法、その後シクロ
フォスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、
ビンクリスチン １６）５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロフォスファミド、その後
乳房切除術、その後５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シクロフォスファ
ミド、その後放射線療法 転移性乳癌の治療では、ＭＭＰ抑制薬を他のＭＭＰ抑制薬と組み合わせて、ま
たは外科手術、放射線療法、あるいは化学療法薬と組み合わせて使用できる。本
発明と組み合わせて使用できる化学療法薬の好適な組み合わせには、以下に示す
組み合わせおよびその他が含まれる。 １）シクロフォスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル ２）シクロフォスファミド、アドリアマイシン、５−フルオロウラシル ３）シクロフォスファミド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンク
リスチン、プレドニゾン ４）アドリアマイシン、ビンクリスチン ５）チオテパ、アドリアマイシン、ビンブラスチン ６）マイトマイシン、ビンブラスチン ７）シスプラチン、エトポサイド実施例４ 前立腺癌 現在、前立腺癌は男性がかかる癌の主要形態であり、男性の癌による死因の第
２位を占めている。１９９３年には新たに前立腺癌であると診断された症例が１
６５，０００件以上あり、前立腺癌による死亡者は３５，０００人以上であった
。また、前立腺癌の発生率は１９８１年以来５０％増加しており、この病気の死
亡率は増え続けている。以前は、ほとんどの男性は前立腺癌で死亡する前に他の
病気や疾患で死亡していた。現在は男性が以前より長生きするようになり、この
病気が進行する可能性が高くなったため、罹患率が高くなっている。 【０２５１】 前立腺癌の現在の治療法はもっぱらジヒドロテストステロンのレベルを下げて
前立腺癌の成長を減少または防止することで行っている。前立腺癌の診断には、
直腸指診と経直腸的超音波断層法のほかに、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）濃度がし
ばしば用いられる。 【０２５２】 前立腺癌の１つの好適な治療法は、治療上有効な量の１つまたは複数のＭＭＰ
抑制薬を組み合わせるものである。 【０２５３】 米国特許Ｎｏ．４，４７２，３８２は、抗男性ホルモンと、ＬＨ−ＲＨアゴニ
ストとして働くある種のペプチドを用いた良性前立腺肥大症の治療法を開示して
いる。 【０２５４】 米国特許Ｎｏ．４，５９６，７９７は、前立腺肥大症の予防および（または）
治療方法として、アロマターゼ抑制薬を開示している。 【０２５５】 米国特許Ｎｏ．４，７６０，０５３は、ＬＨＲＨアゴニストを抗男性ホルモン
および（または）抗エストロゲンおよび（または）少なくとも１つの性ステロイ
ド生合成抑制薬と組み合わせて用いる、ある種の癌の治療法を開示している。 【０２５６】 米国特許Ｎｏ．４，７７５，６６０は、卵巣分泌の外科的または化学的予防と
抗男性ホルモンおよび抗エストロゲンの投与を含む併用療法による乳癌の治療法
を開示している。 【０２５７】 米国特許Ｎｏ．４，６５９，６９５は、外科的または化学的手段による睾丸ホ
ルモン分泌が阻害されたヒトを含む罹病雄動物の前立腺癌の治療法を開示してい
る。この治療法では、ｆｌｕｔａｍｉｄｅなどの抗男性ホルモンを、アミノグル
テチミドやケトコナゾールなどの少なくとも１つの性ステロイド生合成抑制薬と
ともに投与する。 【０２５８】 前立腺特異抗原 前立腺癌のマーカーの１つとして、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）がよく知られて
いる。ＰＳＡは前立腺細胞によって作られる蛋白で、前立腺癌を持つ人の血液中
ではこのＰＳＡのレベルが高くなる場合が多い。ＰＳＡは腫瘍の程度と相関関係
にあることが示されているため、転移性波及の指標として用いられ、前立腺癌患
者における手術／放射線／アンドロゲン代償療法に対する応答を示すパラメータ
となる。なお、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）は、前立腺特異膜抗原（ＰＳＭＡ）と
は全く別の蛋白である。この２つの蛋白は構造と機能が異なっており、名前が似
ているからといって混同してはならない。 【０２５９】 前立腺特異膜抗原（ＰＳＭＡ） １９９３年に前立腺特異膜抗原（ＰＳＭＡ）の分子クローニングが前立腺癌マ
ーカーとなる可能性があると報告され、前立腺癌のイメージングおよび細胞毒治
療方法のターゲットの役割を果たすという仮定が立てられた。ＰＳＭＡに対する
抗体が、前立腺癌の診断と治療用に臨床的に研究された。特に？？？−−判読不
能−−？？？が前立腺癌の診断用に研究され、イトリウムラベル化ＰＳＭＡ抗体
が前立腺癌の治療用に研究された。実施例５ 膀胱癌 膀胱癌は、１）表在性疾患、２）筋浸潤性疾患、３）転移性疾患の３種類に大
別される。 【０２６０】 現在、表在性膀胱癌（粘膜または粘膜固有層のみに見られる疾患）の治療では
、経尿道的切除術（ＴＵＲ）または区域切除術が第一線の治療法となっている。
しかし、重度の腫瘍、上皮内癌、不完全切除、再発、多病巣性乳頭の治療などに
は、膀胱内治療法が必要である。再発率は、癌の病期により３０〜８０％の範囲
である。 【０２６１】 膀胱内治療として現在使用されている治療法には、化学療法、免疫療法、カル
メット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）および光力学療法がある。膀胱内治療の主な目的
は、高リスク患者における再発の防止と、切除不能な疾患の治療の２つである。
膀胱内治療を用いる場合は、有毒な副作用の可能性を考慮して行う必要がある。
また、ＢＣＧで抗腫瘍効果を発生させるためには、損なわれていない免疫系が必
要である。表在性膀胱癌に対して非活性であることが知られている化学療法薬に
は、シスプラチン、アクチノマイシンＤ、５−フルオロウラシル、ブレオマイシ
ン、およびシクロフォスファミド・メトトレキセートがある。 【０２６２】 表在性膀胱癌の治療では、ＭＭＰ抑制薬を他のＭＭＰ抑制薬と組み合わせて、
または外科手術（ＴＵＲ）、化学療法および膀胱内治療と組み合わせて使用でき
る。 【０２６３】 表在性膀胱癌の治療に好適な１つの療法は、治療上効果的な量の１つまたは複
数のＭＭＰ抑制薬の組み合わせを、チオテパ（１日３０〜６０ｍｇ）、マイトマ
イシンＣ（１日２０〜６０ｍｇ）、およびドキソルビシン（１日２０〜８０ｍｇ
）と併用するものである。 【０２６４】 本発明で使用できる１つの好適な膀胱内免疫療法薬はＢＣＧである。好適な１
日あたりの投薬量は、弱毒化結核組織の菌種により、６０〜１２０ｍｇの範囲で
ある。 【０２６５】 本発明で使用できる１つの好適な光力学剤は、静脈内投与されるＰｈｏｔｏｆ
ｒｉｎ Ｉ（光増感剤）である。これは腫瘍細胞の低濃度リボ蛋白受容体によっ
て取り込まれ、可視光に曝されることで活性化される。また、ｎｅｏｍｙｄｉｕ
ｍ ＹＡＧレーザー活性化により、細胞毒性のない遊離基と一重項酸素が大量に
発生する。 【０２６６】 筋浸潤性膀胱癌の治療では、ＭＭＰ抑制薬を他のＭＭＰ抑制薬と組み合わせて
、または外科手術（ＴＵＲ）、膀胱内化学療法、放射線療法、および骨盤リンパ
節切開を伴う根治膀胱切除術と組み合わせて使用できる。 【０２６７】 膀胱癌の治療に好適な放射線量は、５，０００〜７，０００ｃＧＹを１８０〜
２００ｃＧＹずつ腫瘍に照射するものである。また、総線量３，５００〜４，７
００ｃＧＹを正常な膀胱と骨盤内容に４フィールド技法で照射する。放射線療法
は患者が手術に適さない場合にのみ考慮するべきだが、術前療法として考慮する
ことができる。 【０２６８】 本発明のＭＭＰ抑制薬と併用できる外科手術と化学療法薬の１つの好適な組み
合わせは、膀胱切除術と、５サイクルのシスプラチン（７０〜１００ｍｇ／ｍ（
平方））、ドキソルビシン（５０〜６０ｍｇ／ｍ（平方））、シクロフォスファ
ミド（５００〜６００ｍｇ／ｍ（平方））の併用である。 【０２６９】 表在性膀胱癌の治療に好適な他の療法は、治療上効果的な量の１つまたは複数
のＭＭＰ抑制薬を治療上効果的な量で組み合わせることである。 【０２７０】 表在性膀胱癌の治療に好適なさらに別の療法は、治療上効果的な量の１つまた
は複数のＭＭＰ抑制薬の組み合わせを、以下に示す抗腫瘍薬の組み合わせと併用
するものである。 １）シスプラチン、ドキソルビシン、シクロフォスファミド ２）シスプラチン、５−フルオロウラシル。 放射線療法およびＭＭＰ抑制薬と併用できる化学療法薬の他の好適な組み合わせ
は、シスプラチン、メトトレキセート、ビンブラスチンの組み合わせである。 【０２７１】 現在は転移性膀胱癌に対して治療効果の上がる療法はない。本発明は膀胱癌を
効果的に治療するので、現行の療法に比べて腫瘍の抑制または退縮が改善される
と予想される。 【０２７２】 転移性膀胱癌の治療では、ＭＭＰ抑制薬を他のＭＭＰ抑制薬と組み合わせて、
または外科手術、放射線療法、または化学療法薬と組み合わせて使用できる。 【０２７３】 転移性膀胱癌の治療に好適な１つの療法は、治療上効果的な量の１つまたは複
数のＭＭＰ抑制薬を併用するものである。 【０２７４】 転移性膀胱癌の治療に好適な他の療法は、治療上効果的な量の１つまたは複数
のＭＭＰ抑制薬を、以下に示す抗腫瘍薬と併用するものである。 １）シスプラチンとメトトレキセート ２）ドキソルビシン、ビンブラスチン、シクロフォスファミド、および５−フル
オロウラシル ３）ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン、メトトレキセート ４）ビンブラスチン、シスプラチン、メトトレキセート ５）シクロフォスファミド、ドキソルビシン、シスプラチン ６）５−フルオロウラシル、シスプラチン実施例６ 膵臓癌 米国で新規に診断される癌症例の約２％が膵臓癌である。一般に膵臓癌は次の
２種類に大別される。 １）腺癌（転移性および非転移性） ２）嚢胞性腫瘍（漿液性嚢胞腺腫、粘液性嚢状腺腫、乳頭状嚢胞性腫瘍、腺房細
胞嚢腺癌、嚢状繊毛上皮腫、嚢状奇形腫、血管腫性腫瘍） 本発明で使用できる非転移性腺癌の治療に好適な療法の組み合わせは、ＭＭＰ
抑制薬を術前胆道減圧（閉塞性黄疸を呈している患者）、標準切除術、拡大また
は放射状切除術、膵尾側切除術を含む外科的切除術、アジュバント放射線照射、
血管形成阻害療法、および化学療法と併用するものである。 【０２７５】 移転性腺癌の治療に好適な療法の１つの組み合わせは、本発明のＭＭＰ抑制薬
を５−フルオロウラシルの連続治療、およびその後の週間シスプラチン療法と組
み合わせるものである。 【０２７６】 嚢胞性腫瘍の治療に好適な他の併用療法は、ＭＭＰ抑制薬を切除術と併用する
ものである。実施例７ 卵巣癌 体腔上皮癌が卵巣癌症例の約９０％を占めている。卵巣癌の治療に好適な１つ
の療法は、治療上効果的な量の１つまたは複数のＭＭＰ抑制薬を組み合わせるも
のである。 【０２７７】 ＭＭＰ抑制薬と併用できる好適なシングル・エージェントには、アルキル化剤
、イホスファミド、シスプラチン、カーボプラチン、タキソール、ドキソルビシ
ン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、マイトマイシン、ヘキサメチル
メラミン、プロゲスチン、抗エストロゲン、ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ、イン
ターフェロン・アルファ、インターフェロン・ガンマ、およびその他が含まれる
。 【０２７８】 体腔上皮腫の治療に好適な組み合わせは、治療上効果的な量の１つまたは複数
のＭＭＰ抑制薬を、以下に示す抗腫瘍薬の組み合わせと併用するものである。 １）シスプラチン、ドキソルビシン、シクロフォスファミド ２）ヘキサメチルメラミン、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、シスプラ
チン ３）シクロフォスファミド、ヘキサメチルメラミン、５−フルオロウラシル、シ
スプラチン ４）メルファラン、ヘキサメチルメラミン、シクロフォスファミド ５）メルファラン、ドキソルビシン、シクロフォスファミド ６）シクロフォスファミド、シスプラチン、カーボプラチン ７）シクロフォスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、シスプラ
チン ８）シクロフォスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、カーボプ
ラチン ９）シクロフォスファミド、シスプラチン １０）ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、カーボプラチン １１）シクロフォスファミド、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、シスプ
ラチン １２）カーボプラチン、シクロフォスファミド １３）シスプラチン、シクロフォスファミド 胚細胞卵巣癌は卵巣癌症例の薬５％を占めている。胚細胞卵巣癌は、未分化胚
細胞腫と非未分化胚細胞腫の２種類に大別される。非未分化胚細胞腫はさらに、
奇形腫、内胚葉洞腫瘍、胎児性癌、Ｃｈｌｏｒｉｃａｒｃｉｎｏｍａ、多胚腫、
および混合細胞腫瘍に分類される。 【０２７９】 胚細胞癌の治療に好適な１つの療法は、治療上効果的な量の１つまたは複数の
ＭＭＰ抑制薬を組み合わせるものである。 【０２８０】 胚細胞癌の治療に好適な他の療法は、治療上効果的な量の１つまたは複数のＭ
ＭＰ抑制薬を、以下に示す抗腫瘍薬の組み合わせと併用するものである。 １）ビンクリスチン、アクチノマイシンＤ、シクロフォスファミド ２）ブレオマイシン、エトポサイド、シスプラチン ３）ビンブラスチン、ブレオマイシン、シスプラチン 卵管の癌は、卵巣癌で最も一般的でないタイプの癌であり、米国で年間約４０
０の症例がある。卵管の悪性腫瘍全体の約９０％を、乳頭状漿液性腺癌が占めて
いる。 【０２８１】 卵管癌の治療に好適な１つの療法は、治療上効果的な量の１つまたは複数のＭ
ＭＰ抑制薬を組み合わせるものである。 【０２８２】 卵管癌の治療に好適な他の療法は、治療上効果的な量の１つまたは複数のＭＭ
Ｐ抑制薬を、以下に示す抗腫瘍薬、すなわちアルキル化剤、イフォスファミド、
シスプラチン、カーボプラチン、タキソール、ドキソルビシン、５−フルオロウ
ラシル、メトトレキセート、マイトマイシン、ヘキサメチルメラミン、プロゲス
チン、抗エストロゲン、ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ、ジヒドロキシブスルファ
ン、ガラクチトール、インターフェロン・アルファ、およびインターフェロン・
ガンマの組み合わせと併用するものである。 【０２８３】 卵管癌の治療に好適なさらに別の療法は、治療上効果的な量の１つまたは複数
のＭＭＰ抑制薬を、以下に示す抗腫瘍薬の組み合わせと併用するものである。 １）シスプラチン、ドキソルビシン、シクロフォスファミド ２）ヘキサメチルメラミン、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、シスプラ
チン ３）シクロフォスファミド、ヘキサメチルメラミン、５−フルオロウラシル、シ
スプラチン ４）メルファラン、ヘキサメチルメラミン、シクロフォスファミド ５）メルファラン、ドキソルビシン、シクロフォスファミド ６）シクロフォスファミド、シスプラチン、カーボプラチン ７）シクロフォスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、シスプラ
チン ８）シクロフォスファミド、ドキソルビシン、ヘキサメチルメラミン、カーボプ
ラチン ９）シクロフォスファミド、シスプラチン １０）ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、カーボプラチン １１）シクロフォスファミド、ヘキサメチルメラミン、ドキソルビシン、シスプ
ラチン １２）カーボプラチン、シクロフォスファミド １３）シスプラチン、シクロフォスファミド実施例８ 中枢神経系癌 中枢神経系癌は、米国の新規癌症例の約２％を占めている。一般的な頭蓋内腫
瘍には、神経膠腫、髄膜腫、神経鞘腫、および腺腫がある。 【０２８４】 中枢神経系癌の治療に好適な１つの療法は、治療上効果的な量の１つまたは複
数のＭＭＰ抑制薬を組み合わせるものである。 【０２８５】 悪性神経膠腫の治療に好適な１つの療法は、治療上効果的な量の１つまたは複
数のＭＭＰ抑制薬を、以下に示す療法および抗腫瘍薬の組み合わせと併用するも
のである。 １）放射線療法、ＢＣＮＵ（カルムスチン） ２）放射線療法、メチルＣＣＮＵ（ロムスチン） ３）放射線療法、ｍｅｄｏｌ ４）放射線療法、プロカルバジン ５）放射線療法、ＢＣＮＵ、ｍｅｄｒｏｌ ６）多分割放射線療法、ＢＣＮＵ ７）放射線療法、ミソニダゾール、ＢＣＮＵ ８）放射線療法、ストレプトゾトシン ９）放射線療法、ＢＣＮＵ、プロカルバジン １０）放射線療法、ＢＣＮＵ、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ＶＭ−２６
１１）放射線療法、ＢＮＣＵ、５−フルオロウラシル １２）放射線療法、メチルＣＣＮＵ、ダカルバジン １３）放射線療法、ミソニダゾール、ＢＣＮＵ １４）ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ １５）放射線療法、ＰＣＮＵ １６）プロカルバジン（ｍａｔｕｌａｎｅ）、ＣＣＮＵ、ビンクリスチン 放射線療法に好適な線量は約５，５００〜約６，０００ｃＧＹである。好適な放
射線増感剤には、ミソニダゾール、動脈内Ｂｕｄｒおよび静脈内ヨードデオキシ
ウリジン（ＩＵｄＲ）がある。また、放射線外科治療を血管形成阻害薬と併用す
ることもできると考えられる。実施例９ 組み合わせの例を下の表１７にリストする。 【０２８６】 【表２０】 【表２０】 【表２０】 【表２０】 【表２０】 【表２０】 【表２０】 【表２０】 組み合わせに関する付加的な実施例を以下の表１８にリストする。 【０２８７】 【表２１】 【表２１】 【表２１】 【表２１】 【表２１】 【表２１】 【表２１】 【表２１】 生物学的評価ＭＭＰ抑制薬 １．膵臓細胞（ＰＣ−３）モデル： この研究では、？？？判読不能？？？は、賦形剤コントロール、コンパウンド
Ｍ１４、コンパウンドＭ１４とシスプラチン、およびシスプラチン単独を、各グ
ループ？？？判読不能？？？で？？？。腫瘍をキャリパーで測定し、体積を楕円
体の体積式を用いて計算した。シスプラチンの投与量は？？？判読不能？？？…
コンパウンドＭ１４、５０ｍｐを、腫瘍細胞を朝注射した日と同日の夕方６時ご
ろ最初に投与した。同じ量のコンパウンドＭ１４を以後毎日２回ずつ投与した。
２５日目に腫瘍の体積（ｍｍ３）を測定した。下のデータは、ＭＭＰ抑制薬とシ
スプラチンの組み合わせで反応が改善されたことを明らかに示している。 【０２８８】 【表２２】 ２．乳房腫瘍モデル： この研究は、ＰＣ−３モデルと基本的に同じように実行した。１グループにつ
きｎ＝１０のヌードマウスに、ＭＸ−１乳房腫瘍片を（トロカールを用いて）イ
ンプラントした。腫瘍の大きさが６０−１２０ｍｇに達した時点で、コンパウン
ドＭ１４の投与（１０ｍｐｋまたは５０ｍｐｋ、１日２回経口）を開始した。投
与は２６日間続けた。タキソールは、投与開始後最初の５日間９ｍｐｋずつｉｎ
ｔｅｒｐｅｒｉｔｏｎａｌ経路で投与した。キャリパーを用いて腫瘍を測定し、
楕円体体積の計算式を用いて体積を計算した。下表に示した結果は、併用療法で
応答が改善したことを明らかに示している。応答の改善は低投与量のコンパウン
ドＭ１４で得られる。 【０２８９】 【表２３】 ３．ＭＸ−１アジュバント・モデル マウスにＭＸ−１腫瘍をインプラントし、５０−１００ｍｍ３まで成長させた
。マウスにシクロフォスファミド（１００または８０ｍｐｋ）を投与した。これ
を１日目とした。２週間後、腫瘍退縮後のマウスを２匹ずつに分け、１日２回の
ＭＭＰＩの投与を開始し、実験の終了まで続けた。腫瘍は毎週測定した。研究の
終了点は最終腫瘍サイズが１．５ｇになったときとした。 【０２９０】 【表２４】 ＭＤＳ＝腫瘍の重さが１．５ｇになるまでの平均日数 ４．タキソールを用いたＭＸ−１乳房腫瘍： マウスにＭＸ−１腫瘍をインプラントし、５０−１００ｍｇまで成長させた。
マウスを２匹ずつに分け、これを１日目とした。１日２回のＭＭＰＩの投与を１
日目に開始し、実験の終わりまで続けた。１日４回のタキソール腹腔内注射（１
５または９ｍｐｋ）を５日間（１日目から５日目）行った。腫瘍は終了点の１．
５ｇに達するまで毎週測定した。 【０２９１】 【表２５】５．タキソールを用いたＳＫ−ｍｅｓ腫瘍 マウスにＳＫ−ｍｅｓ腫瘍をインプラントし、５０−１００ｍｇまで成長させ
た。マウスを２匹ずつに分け、これを１日目とした。１日２回のＭＭＰＩの投与
を１日目に開始し、実験の終わりまで続けた。１日４回のタキソール腹腔内注射
（１８または９ｍｐｋ）を５日間（１日目から５日目）行った。腫瘍は終了点の
１．０ｇに達するまで毎週測定した。 【０２９２】 【表２６】６．イリノテカンを用いたＨＴ−２９腫瘍 マウスにＨＴ−２９腫瘍をインプラントし、５０−１００ｍｇまで成長させた
。マウスを２匹ずつに分け、これを１日目とした。１日２回のＭＭＰＩの投与を
１日目に開始し、実験の終わりまで続けた。１日４回のイリノテカン腹腔内注射
（１８または９ｍｐｋ）を５日間（１日目から５日目）行った。腫瘍は終了点の
１．０ｇに達するまで毎週測定した。 【０２９３】 【表２７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/337 Ａ６１Ｋ 31/337 ４Ｃ２０６ 31/351 31/351 31/4178 31/4178 31/4188 31/4188 31/4196 31/4196 31/437 31/437 31/4433 31/4433 31/445 31/445 31/451 31/451 31/4535 31/4535 31/4545 31/4545 31/4745 31/4745 31/519 31/519 31/541 31/541 31/567 31/567 31/57 31/57 31/575 31/575 31/675 31/675 31/704 31/704 31/7068 31/7068 33/04 33/04 33/10 33/10 38/00 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/66 // Ｃ０７Ｄ 211/66 211/96 211/96 309/08 309/08 401/06 401/06 403/12 403/12 405/12 405/12 417/12 417/12 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｃｏｒｐｏｒａｔｅ Ｐａｔｅｎｔ Ｄｅ ｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ 5110，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ 60680− 5110，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ (72)発明者 ゴードン，ゲリー アメリカ合衆国，60035 イリノイ州，ハ イランド，ユニヴァーシティー アヴェニ ュー 3282 (72)発明者 カニングハム，ジェームズ，ジェイ． アメリカ合衆国，60618 イリノイ州，シ カゴ，ノース ベル アヴェニュー 3733 (72)発明者 ガットリー，スティーブン，ティー． アメリカ合衆国，60067−8800 イリノイ 州，パラティン，イー． シャディー パ インズ コート 357 (72)発明者 コキ，アレイン，ティー． アメリカ合衆国，63013 ミズーリ州，ビ ューフォート，ハイウェイ 185 6689 (72)発明者 マスフェラール，ジェイム，エル． アメリカ合衆国，63011 ミズーリ州，ボ ールウィン，ブレアシャー 1213 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC02 CC03 DD01 EE01 FF38 4C062 AA15 AA28 4C063 AA01 BB03 CC12 CC26 CC64 CC78 DD07 DD10 DD12 EE01 4C084 AA02 AA17 AA19 BA32 BA44 CA59 MA02 NA05 NA14 ZB262 ZC202 4C086 AA01 AA02 BA02 BC02 BC21 BC35 BC42 BC60 BC87 CB09 CB14 CB22 CB27 DA09 DA10 DA11 EA10 HA08 MA01 MA02 MA04 NA05 NA14 ZB26 ZC20 4C206 AA01 AA02 FA23 FA53 GA07 GA18 GA22 JA19 JA34 KA01 KA04 MA01 MA02 MA04 MA12 NA05 NA14 ZB26 ZC20

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 新生物形成障害の治療または予防を必要とする哺乳動物のこ
    の種の治療または予防方法であって、前記哺乳動物に対する治療上有効な量の細
    胞間室金属プロティナーゼ抑制剤および／またはそれ以上の抗新生物剤を含み、
    前記抗新生物剤がアナストロゾール、炭酸カルシウム、カペシタビン、セル・パ
    スウエイズＣＰ−４６１、ドセタクセル、ドクソルビシン、フルオキシメストリ
    ン、ゲムシタビン、ゴセレリン、イリノテカン、ケロコナゾール、レトロゾール
    、ロイコボリン、レバミソール、メゲストロール、バクリテクセル、ラロキシフ
    エン、レチノイク酸、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、ビノレルビン、セ
    レニウム（セレノメチオナイン）、ウルソデオキシコール酸、スリンダクスルフ
    ォンおよびエフロルナイチン（ＤＦＭＯ）からなるグループから選択されること
    を特徴とする方法。 【請求項２】 併用薬剤が継起的に投与される請求項１に記載の方法。 【請求項３】 併用薬剤が実質的に同時に投与される請求項１に記載の方法
    。 【請求項４】 抗新生物剤がカペシタビンである請求項１に記載の方法。 【請求項５】 抗新生物剤がセル・パスウエイズＣＰ−４６１である請求項
    １に記載の方法。 【請求項６】 抗新生物剤がドセタクセルである請求項１に記載の方法。 【請求項７】 抗新生物剤がドクソルビシンである請求項１に記載の方法。 【請求項８】 抗新生物剤がフルオキシメストリンである請求項１に記載の
    方法。 【請求項９】 抗新生物剤がゲムシタビンである請求項１に記載の方法。 【請求項１０】 抗新生物剤がゴセレリンである請求項１に記載の方法。 【請求項１１】 抗新生物剤がイリノテカンである請求項１に記載の方法。 【請求項１２】 抗新生物剤がケトコナゾールである請求項１に記載の方法
    。 【請求項１３】 抗新生物剤がレトロゾールである請求項１に記載の方法。 【請求項１４】 抗新生物剤がロイコポリンである請求項１に記載の方法。 【請求項１５】 抗新生物剤がレバミソールである請求項１に記載の方法。 【請求項１６】 抗新生物剤がメガストロースである請求項１に記載の方法
    。 【請求項１７】 抗新生物剤がパクリタクセルである請求項１に記載の方法
    。 【請求項１８】 抗新生物剤がラロキシフェンである請求項１に記載の方法
    。 【請求項１９】 抗新生物剤がレチノイク酸である請求項１に記載の方法。 【請求項２０】 抗新生物剤がチオテパである請求項１に記載の方法。 【請求項２１】 抗新生物剤がトポテカンである請求項１に記載の方法。 【請求項２２】 抗新生物剤がトレミフェンである請求項１に記載の方法。 【請求項２３】 抗新生物剤がビノレルビンである請求項１に記載の方法。 【請求項２４】 抗新生物剤がセレニウム（セレノメチオナイン）である請
    求項１に記載の方法。 【請求項２５】 抗新生物剤がウルソデオキシコール酸である請求項１に記
    載の方法。 【請求項２６】 抗新生物剤がスリンダク・スルフォンである請求項１に記
    載の方法。 【請求項２７】 抗新生物剤がエフロルナイチン（ＤＦＭＯ）である請求項
    １に記載の方法。 【請求項２８】 腫瘍形成障害が肺癌、乳癌、胃腸癌、膀胱癌、頭部癌、頸
    部癌及び頸管癌から成るグループから選択される請求項１に記載の方法。 【請求項２９】 マトリックス金属ブロチナーゼ抑制剤が、下記からなる群
    の化合物及びそれらの製薬的に容認できる塩類から選択される方法： 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】および 【化２４】 。 【請求項３０】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項１に記載の方法： 【化２５】 。 【請求項３１】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項１に記載の方法： 【化２６】 。 【請求項３２】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項１に記載の方法： 【化２７】 。 【請求項３３】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項１に記載の方法： 【化２８】。 【請求項３４】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項１に記載の方法： 【化２９】 。 【請求項３５】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項１に記載の方法： 【化３０】。 【請求項３６】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項１に記載の方法： 【化３１】 。 【請求項３７】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項１に記載の方法： 【化３２】。 【請求項３８】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項１に記載の方法： 【化３３】 。 【請求項３９】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項１に記載の方法： 【化３４】。 【請求項４０】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項１に記載の方法： 【化３５】 。 【請求項４１】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤がコラーゲン製薬
    ＣＭＴ−３（Ｍｅｔａｓｔａｔ），６−デメチルー６−テオキシー４−デジメチ
    ルアミノテトラテトラサイクリンである請求項１に記載の方法。 【請求項４２】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤がシクロサイエン
    ス Ｄ−２１６３，２−「１Ｓ−（［（２Ｒ，Ｓ）−アセチルメルカブトー５−
    フタリミド］ペンダノイルーＬ−ロイシル）アミノー３−メチルブチル」イミダ
    ゾーレである請求項１に記載の方法。 【請求項４３】 新生物形成が体技多発性黒痣症黒色腫、アクチン性角化症
    、悪性腺種、アデノイド膀胱癌、腺種、腺肉種、腺鱗状癌、星状細胞種、バルト
    リン・リンパ腺癌、基底細胞癌、気管支リンパ節癌、毛細管類癌種、癌、癌・肉
    腫混合種、海綿状管癌、軟骨肉腫、脈絡膜神経叢乳頭腫／癌、明細胞癌、卵巣腺
    叢腫、肉胚葉腫癌、子宮内膜過形成、子宮内膜基底肉腫、子宮内膜腺癌、脳室上
    皮、上皮、エウイング氏肉腫、繊維層状、病巣小結節過形成、胆管癌、胃水癌（
    ｇａｓｔｒｉｎｏｍａ）、生殖細胞腫瘍、神経膠（クリア）、グルカゴン過剰分
    泌症、血管母細胞腫、血管内皮母細胞腫、胃水癌（ｈｅｍａｎｇｉｏｍｓ）、肝
    腺腫、肝多発性線種症、肝臓細胞癌、インシュリノーマ、上皮腫傷形成、内皮鱗
    状細胞腫傷形成、侵入性鱗状細胞癌、大細胞（ｌａｒｇｅ ｃｅｌｌ）癌。平滑
    筋肉腫、悪性ほくろ黒色腫、悪性黒角腫、悪性中皮腫傷、悪性黒色腫、骨髄上皮
    腫、黒色腫、乳頭様、中皮、転移性癌、髄膜癌、神経芽腫、神経上皮膜腺癌、結
    節状黒色腫、燕麦細胞癌、寡突起神経間質、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、乳頭状
    漿粘液性嚢細癌、松菓体細胞、下垂体腫癌、プラズマ細胞腫、偽性肉腫、肺真性
    腫瘍、腎臓細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿粘液性癌、小細胞癌、軟組
    織癌、ソマトシュタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ）分泌腫瘍、扁平癌、扁平
    上皮癌，中皮下、表在性拡散黒色腫、退化性癌、ブドウ膜黒色腫、洗状癌、ビポ
    マ（ｖｉｐｏｍａ）、変移性癌およびウイルス腫瘍からなるグループから選択さ
    れたものである請求項１に記載の方法。 【請求項４４】 新生物形成障害の治療または予防を必要とする哺乳動物の
    この種の治療または予防方法であって、前記哺乳動物に対する治療上有効な量の
    放射線療法、マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤および一つまたはそれ以上
    の抗新生物剤の組み合わせを含み、前記抗新生物剤がアナストロゾール，炭酸カ
    ルシウム、カペシタビン、セル・バシウエイウズＣＰ−４６１，ドセタクセル、
    ドクソルビシン、フルオキシメストリン、ゲムシタビン、ゴセレリン、イリノテ
    カン、ケトコナゾール、レトロゾール、ロイコポリン、レバミソール、メゲスト
    ロール、バクリタクセル、ラロキシフェエン、レチノイク酸、チオテパ、トポテ
    カン、トレミフェン、ピノレルビン、セレニウム（セレノメチオナイン）、ウル
    ソデオキシコリック酸、スリンダク スルフォンおよびエフロルナイチン（ＤＦ
    ＭＯ）からなるグループから選択される方法。 【請求項４５】 併用薬剤が継起的な投薬で行われる請求項４４に記載の方
    法。 【請求項４６】 併用薬剤が実質的には同時的投薬で行われる請求項４４に
    記載の方法。 【請求項４７】 抗新生物剤がカペシタビンである請求項４４に記載の方法
    。 【請求項４８】 抗新生物剤がセル パスウエイイズＣＰ−４６１である請
    求項４４に記載の方法。 【請求項４９】 抗新生物剤がドセタクセルである請求項４４に記載の方法
    。 【請求項５０】 抗新生物剤がドクソルビシンである請求項４４に記載の方
    法。 【請求項５１】 抗新生物剤がフルオキシメストリンである請求項４４に記
    載の方法。 【請求項５２】 抗新生物剤がフルオキシメストリンである請求項４４に記
    載の方法。 【請求項５３】 抗新生物剤がゴセレリンである請求項４４に記載の方法。 【請求項５４】 抗新生物剤がイリノテカンである請求項４４に記載の方法
    。 【請求項５５】 抗新生物剤がケトコナゾールである請求項４４に記載の方
    法。 【請求項５６】 抗新生物剤がレトロゾールである請求項４４に記載の方法
    。 【請求項５７】 抗新生物剤がロイコポリンである請求項４４に記載の方法
    。 【請求項５８】抗新生物剤がレバミソールである請求項４４に記載の方法。 【請求項５９】 抗新生物剤がメゲストロールである請求項４４に記載の方
    法。 【請求項６０】 抗新生物剤がバクリタクセルである請求項４４に記載の方
    法。 【請求項６１】 抗新生物剤がラロキシヘンである請求項４４に記載の方法
    。 【請求項６２】 抗新生物剤がレチノイク酸である請求項４４に記載の方法
    。 【請求項６３】 抗新生物剤がチオテパである請求項４４に記載の方法。 【請求項６４】 抗新生物剤がトポテカンである請求項４４に記載の方法。 【請求項６５】 抗新生物剤がトレミフェンである請求項４４に記載の方法
    。 【請求項６６】 抗新生物剤がビノレルビンである請求項４４に記載の方法
    。 【請求項６７】 抗新生物剤がセレニウム（セレノメチオナイン）である請
    求項４４に記載の方法。 【請求項６８】 抗新生物剤がウルソデオキシコリク酸である請求項４４に
    記載の方法。 【請求項６９】 抗新生物剤がスリンダク スルフォンである請求項４４に
    記載の方法。 【請求項７０】抗新生物剤がエフロルナイチン（ＤＦＭＯ）である請求項４
    ４に記載の方法。 【請求項７１】 新生物形成障害が肺癌、乳癌、胃腸癌、膀胱癌、頭部癌、
    頸部癌および頸管癌から成るグループから選択される請求項４４に記載の方法。 【請求項７２】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が化合物及び製薬
    的に容認できるそれらの塩類、下記の薬剤から成る群から選択される請求項４４
    に記載の方法： 【化３６】 【化３７】 【化３８】 【化３９】 【化４０】 【化４１】 【化４２】 【化４３】 【化４４】 【化４５】 【化４６】 【化４７】 【化４８】 【化４９】 【化５０】 【化５１】 【化５２】 【化５３】 【化５４】 【化５５】 【化５６】 【化５７】 【化５８】および 【化５９】 。 【請求項７３】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項４４に記載の方法： 【化６０】 。 【請求項７４】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項４４に記載の方法： 【化６１】 。 【請求項７５】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項４４に記載の方法： 【化６２】 。 【請求項７６】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項４４に記載の方法： 【化６３】。 【請求項７７】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項４４に記載の方法： 【化６４】 。 【請求項７８】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項４４に記載の方法： 【化６５】。 【請求項７９】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項４４に記載の方法： 【化６６】 。 【請求項８０】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項４４に記載の方法： 【化６７】。 【請求項８１】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項４４に記載の方法： 【化６８】 。 【請求項８２】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項４４に記載の方法： 【化６９】。 【請求項８３】 マトリックス金属プロティナーゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項４４に記載の方法： 【化７０】 。 【請求項８４】 マトリックス金属プロテイナーゼ抑制剤が、コラゲネック
    ス薬品（Ｃｏｌｌａｇｅｎｅｘ Ｐｈａｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）のＣＭＴ−３
    （Ｍｅｔａｓｔａｔ）である、６−メチル−６−デオキシ−ｄ−デジメチルアミ
    ノテトラサイクリンである請求項４４に記載の方法。 【請求項８５】 マトリックス金属プロテイナ−ゼ抑制剤が、キロサイエン
    ス（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）社のＤ−２１６３である、２−［１Ｓ−（｛（
    ２Ｒ、Ｓ）−アセチルメルカプト−５−フタリミド｝ペンタノイル−Ｌ−ロイシ
    ル）アミノ−３−メチルブチル］イミダゾ−ルである請求項４４に記載の方法。 【請求項８６】 新生物が末端性ほくろ性黒色腫、光線性角化症、腺癌、腺
    様のう胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、星状細胞腫、バルトリン腺癌、基底
    細胞癌、気管支腺癌、毛細管類癌腫、癌肉腫，空洞性、胆管肉腫、軟骨肉腫、脈
    絡叢乳頭腫／癌、明細胞癌、のう胞線種、内胚葉洞腫、子宮内膜過形成、子宮内
    膜間質部肉腫、子宮内膜腺癌、脳室上衣，上皮、ユ−イング肉腫、線維層、巣 状結節性、過形成、ガストリノ−マ、生殖細胞腫、神経膠芽腫、グルカゴノ−マ
    、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝腺種、肝腺種症、肝細胞癌、膵島細胞
    腫、上皮内新生物、上皮細胞間扁平上皮新生物、侵食性扁平上皮癌、大細胞癌、
    平滑筋肉腫、悪性ほくろ性黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、髄芽細胞腫、髄上
    皮腫、黒色腫、髄膜、中皮、転移性癌、粘液性類表皮癌、神経芽細胞腫、感覚上
    皮腺癌、結節性黒色腫、エン麦細胞癌、乏突起膠細胞、骨肉腫、膵臓ポリペプチ
    ド、乳頭状漿液性腺癌、松果体細胞、下垂体腫、プラズマ細胞腫、偽肉腫、肺真
    性腫瘍、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、重篤な癌、小細胞癌、軟
    組織癌、ソマトスタチン分泌腫瘍、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、中皮下、表在
    性拡散性黒色腫、未分化癌、ブドウ膜黒色腫、いぼ状癌、ビポ−マ、分化型およ
    びヴィルムス腫から成る群から選択される請求項４４に記載の方法。 【請求項８７】 マトリックス金属プロテイナ−ゼ抑制剤および１種以上の
    抗新生物剤から成る組合せであって、前記抗新生物剤は、アナストロゾ−ル、炭
    酸カルシウム、カペシタビン、細胞経路（Ｃｅｌｌ Ｐａｔｈｗａｙｓ）ＣＰ−
    ４６１、ドセタクセル、ドキソルビシン、フルオキシメストリン、ゲミシタビン
    、ゴセレリン、イリノテカン、ケトコナゾ−ルレトロゾ−ル、ロイコボルシン、
    レバミゾ−ル、マジェストロ−ル、パクリタクセル、ラロキシフェン、レチン酸
    、チオテ−パ、トポテカン、トラミフェン、ヴィノレルビン、セレニウム（セレ
    ノメチオニン）、ウルソデオキシコ−ル酸、スリンダックスルフォンおよびエフ
    ロルニシン（ＤＦＭＯ）から成る群から選択される組合せ。 【請求項８８】 マトリックス金属プロテイナ−ゼ抑制剤が、下記からなる
    群の化合物およびその薬学的に許容できる塩から選択される、請求項８７に記載
    の組合せ： 【化７１】 【化７２】 【化７３】 【化７４】 【化７５】 【化７６】 【化７７】 【化７８】 【化７９】 【化８０】 【化８１】 【化８２】 【化８３】 【化８４】 【化８５】 【化８６】 【化８７】 【化８８】 【化８９】 【化９０】 【化９１】 【化９２】 【化９３】 および 【化９４】。 【請求項８９】 マトリックス金属プロテイナ−ゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項８７に記載の組合せ： 【化９５】 。 【請求項９０】 マトリックス金属プロテイナ−ゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項８７に記載の組合せ： 【化９６】。 【請求項９１】 マトリックス金属プロテイナ−ゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項８７に記載の組合せ： 【化９７】 。 【請求項９２】 マトリックス金属プロテイナ−ゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項８７に記載の組合せ： 【化９８】。 【請求項９３】 マトリックス金属プロテイナ−ゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項８７に記載の組合せ： 【化９９】 。 【請求項９４】 マトリックス金属プロテイナ−ゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項８７に記載の組合せ： 【化１００】。 【請求項９５】 マトリックス金属プロテイナ−ゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項８７に記載の組合せ： 【化１０１】 。 【請求項９６】 マトリックス金属プロテイナ−ゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項８７に記載の組合せ： 【化１０２】。 【請求項９７】 マトリックス金属プロテイナ−ゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項８７に記載の組合せ： 【化１０３】 。 【請求項９９】 マトリックス金属プロテイナ−ゼ抑制剤が下記薬剤である
    請求項８７に記載の組合せ： 【化１０４】。 【請求項１００】 マトリックス金属プロテイナ−ゼ抑制剤が下記薬剤であ
    る請求項８７に記載の組合せ： 【化１０５】 。 【請求項１０１】 マトリックス金属プロテイナ−ゼ抑制剤がコラゲネック
    ス薬品（ＣｏｌｌａＧｅｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）のＣＭＴ−
    ３（Ｍｅｔａｓｔａｔ）である、６−メチル−６−デオキシ−ｄ−デジメチルア
    ミノテトラサイクリンである請求項８７に記載の組合せ。 【請求項１０２】 マトリックス金属プロテイナ−ゼ抑制剤がキロサイエン
    ス（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）社のＤ−２１６３である２−［１Ｓ−（｛（２
    Ｒ、Ｓ）−アセチルメルカプト−５−フタリミド｝ペンタノイル−Ｌ−ロイシル
    ）アミノ−３−メチルブチル］イミダゾ−ルである請求項８７に記載の組合せ。 【請求項１０３】 抗新生物剤がアナストロゾ−ルである請求項１に記載の
    方法。 【請求項１０４】 抗新生物剤が炭酸カルシウムである請求項１に記載の方
    法。 【請求項１０５】 抗新生物剤がアナストロゾ−ルである請求項４４に記載
    の方法。 【請求項１０６】 抗新生物剤が炭酸カルシウムである請求項４４に記載の
    方法。
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