KR20010006443A - 심장혈관 질환 예방에의 시클로 옥시게나제-2 억제제 사용방법 - Google Patents

심장혈관 질환 예방에의 시클로 옥시게나제-2 억제제 사용방법 Download PDF

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로니커바바라
라채펠리차드제이.
코널리다니엘티.
세이버트카렌
니들맨필립
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Abstract

본 발명은 심장혈관 질환의 예방에 시클로옥시게나제-2 억제제 또는 그의 유도체의 사용과 관련된다.

Description

심장혈관 질환 예방에의 시클로 옥시게나제-2 억제제 사용방법{Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders}
프로스타 글라딘은 염증의 형성에 중요한 역할을 하고, 프로스타 글라딘 형성의 억제, 특히 PGG2, PGH2 및 PGE2의 형성은, 항 염증의약 발견의 일반적인 타겟이 되어왔다. 그러나, 염증의 형성과 관련된 부기와 프로스타 글라딘이 유발한 통증을 감소시키는 일반적인 비스테로이드계 항염증약(이하, NSAID's)은 염증형성과 관련되지 않은 프로스타 글라딘이 조절하는 다른 과정에 영향을 미친다. 그러므로, 가장 일반적인 NSAID's의 과다 복용은, 치료의 잠재력을 제한하고, 생명을 위협하는 궤양을 포함하는 심각한 부작용을 갖는다. NSAID's에 대용으로는 부신피질호르몬을 사용하는데, 상기 호르몬은 특히 장기간의 치료시 심각한 부작용을 야기시킨다.
NSAID's는 시클로 옥시게나제(COX) 효소를 포함하는, 인체내 아라키돈 산/프로스타 글라딘 경로의 억제효소에 의한, 프로스타글라딘의 형성을 예방하기 위해 발견되어져 왔다. 최근의 염증과 관련된 유발효소(이른바, "시클로옥시게나제-2(COX-2)" 또는 "프로스타 글라딘 G/H 합성 Ⅱ")의 발견은, 좀 더 효과적으로 염증을 줄이고 더 적은 부작용을 일으키는, 억제의 가시적인 목표를 제공한다.
최근에는, 심장혈관 질환에서 염증의 작용은 점점 더 이해되고 있다. 리드커등(Ridker et al. (New Eng. J. Med., 336, 973-9(1997)))은 심장혈관 질환에서 염증이 할 수 있는 역할을 설명한다. 제이. 보일( J. Boyle(J. Path., 181, 93-9(1997)))은 동맥경화적 염증과 프라그 파열의 관계를 설명한다.
선택적으로 시클로옥시게나제-2를 억제하는 화합물은 US. patents No. 5,380,738, 5,344,991, 5,393,790, 5,434,178, 5,474,995, 5,510,368과 국제공개번호 WO96/06840, WO96/03388, WO96/19469, WO96/25405, WO95/15316, WO94/15932, WO94/27980, WO95/00501, WO94/13635, WO94/20480 및 WO94/26731에 나타나있다.
[피라졸-1-일]벤젠술폰아미드류는 시클로옥시게나제-2의 억제제로서 나타내어져왔고, 잠복기나 임상시험에서 최소한의 부작용을 가지며 염증, 관절염 및 통증을 치료하는 데 유망해왔다. 혈관 질환에서 다루어지는 염증에의 이들의 사용은 US.patent No. 5,466,823에 서술되어 있다. 그러나, 심장혈관과 관련된 질환의 예방에의 이들의 사용은 예전에는 나타나있지 않았다.
본 발명은 심장혈관 질환과 관련된 염증의 예방에 시클로옥시게나제-2 억제제의 사용을 설명한다. 좀 더 상세히 말하면, 본 발명은 심장혈관 질환 예방에서의 시클로 옥시게나제-2 억제제 또는 그 유도체의 사용과 관련된다.
본 발명은 심장혈관 질환 예방분야에 관한 것이다. 좀 더 상세히 말하면, 죽상경화증을 포함하는 심장혈관 질환의 예방에서의 시클로옥시게나제-2 억제제 또는 그 유도체의 사용과 관련된다.
본 발명은 상기와 같은 예방이 필요한 각 주체에, 심장혈관 질환 예방을 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 시클로옥시게나제-2 억제제 또는 유도체 또는 그 약리학적으로 허용된 염을 치료에 효과적인 양으로 각 주체에 다루는 것을 포함한다.
상기 방법은 제한없이 각 주체에, 염증과 관련된 심장혈관 질환 예방에 유용하다. 상기 방법은 관상동맥 질환, 동맥류, 동맥경화증, 심장 이식 동맥경화를 포함하는 죽상경화증, 심근 경색, 색전증, 뇌졸증, 혈전증, 정맥혈전증을 포함하는 혈전증, 불안전한 협심증을 포함하는 협심증, 관상 프라그 염증, 클라미디아(Chlamydia)가 유발하는 염증을 포함하는 박테리아 유발 염증, 바이러스 유발 염증, 관상동맥 바이패스 수술을 포함하는 혈관이식과 같은 외과처치와 관련된 염증, 혈관 성형술을 포함하는 혈관이식처치, 스텐트 삽입술, 동맥내막절제술, 또는 동맥, 정맥 및 모세혈관이 포함된 다른 다양한 처치의 예방에 유용하다.
상기 용어 "예방"은 심장혈관 질환의 임상적 징후의 개시를 예방하거나 개개인이 심장혈관 질환의 잠복기 징후의 개시를 예방하는 것을 포함한다. 상기 용어는 심장혈관 질환이 생기는 위험에서 상기 예방처치를 포함한다.
상기 구 "치료적으로 효과가 있는"이란 특징적으로 대용치료와 관련된 부작용을 피하면서, 질병의 심각성의 개선의 목표를 달성하는 각 약제의 양과 각 약제 자체의 치료를 위한 빈도를 정하기 위해서이다.
치료의 목적대상인 상기 용어 "주체"는 심장혈관에 걸리기 쉬운 인간이나 동물주체이며, 좀 더 바람직하게는 인체이다. 상기 주체는 음식, 박테리아나 바이러스 감염에의 노출, 일반적인 표시인자를 가짐, 유전적으로 심장혈관 질환에 기노출, 기타 사유에 기인하여 위험을 갖고 있다.
상기 방법에서, 심장혈관 질환은 이에 한정되지 않고, 염증요소를 갖고 있는 것으로 알려진 상기 질환과 시클로옥시게나제-2에 의해 치료되는 질환을 포함한다.
심장혈관 질환 예방에서 사용되는 아라키돈산의 신진대사에서의 시클로옥시게나제 경로의 억제제는 다양한 메카니즘을 통해 효소의 활성화를 억제한다. 예로 들면, 상기 방법에서 사용되는 억제제는 여기에서는 효소의 기질로 작용하므로써 효소의 활성을 직접적으로 방해한다. 시클로옥시게나제-2 선택적 억제제의 사용은 위장의 부작용-특히 비선택적 NSAID's의 연장된 예방적 치료가 일으킬 수 있는-을 최소화하는 큰 장점이 기대된다.
상기 용어 "시클로옥시게나제-2 억제제"는 시클로옥시게나제-1의 중대한 억제없이 시클로옥시게나제-2를 억제할 수 있는 화합물을 나타낸다. 좀 더 바람직하게는, 상기 억제제는 약 0.2 μM보다 적은 시클로옥시게나제-2 IC50를 함유하며, 시클로옥시게나제-1 억제를 초과하는 시클로옥시게나제-2 억제의 선택적 비율이 적어도 50이고 좀 더 바람직하게는 적어도 100인 화합물을 포함한다. 좀 더 바람직하게는, 상기 화합물은 약 1 μM보다 많은 시클로옥시게나제-1 IC50를 함유하며, 더 바람직하게는 10 μM보다 많다.
상기 방법은 염증과 관련된 심장혈관 질환의 예방에 시클로옥시게나제-2 억제제 또는 그 유도체의 사용과 관련된다. 바림직한 실시예에서, 상기 시클로옥시게나제-2 억제제는 멜록시캄(베링거 잉겔하임사:Boehringer Ingelheim), 니메술리드(헬신사:Helsinn), MK-966(멜크사:Merck ＆ Co.), L-78003(멜크사:Merck ＆ Co.), T-614(토야마사:Toyama), D-1367(키로사이언스: Chiroscience), L-748731(멜크사:Merck ＆ Co.), CT3(아틀랜틱 제약사:Atlantic Pharmaceutical ), CGP-28238(노바티스사:Novartis), BF-389(바이오포/쉘러사: Biofor/Scherer), GR-253035(글락소 웰컴사:Glaxo Wellcome), (E)-4-(1,3-bis(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6- 디옥소-9H-퓨린-8-닐)시나믹산(글락소웰컴사:Glaxo Wellcome), L-745337(멜크사:Merck ＆ Co.) 및 화학식 Ⅰ의 화합물 중 어느 하나이다.
상기 A는 부분적으로 불포화 또는 불포화 헤테로 고리화합물 및 부분적으로 불포화 또는 불포화 탄소 고리 화합물 중 어느 하나인 치환체이다;
상기 R1은 적어도 하나의 헤테로 시클일, 시클로알킬, 시클로 알케닐 및 아릴 치환체이다. 상기 R1은 치환가능한 위치에, 하나 또는 그 이상의 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오 라디칼로 선택적으로 치환되고;
상기 R2는 메틸 또는 아미노기이고;및
상기 R3는 히드리도, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 시아노, 카르복실, 시아노알킬, 헤테로시크릴로옥시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로시크릴일, 시크로알케닐, 아랄킬, 헤테로시크릴일알킬, 아실, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아랄케닐, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴옥시아킬, 아랄킬티오알킬, 아랄콕시알킬, 알콕시아랄콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐, N-알킬-N-아릴아미노술포닐중 어느 하나인 라디칼이고; 또는 그의 약리학적으로 허용된 염이다.
시클로옥시게나제-2를 억제하는 바람직한 종류의 화합물은 멜록시캄(베링거 잉겔하임사:Boehringer Ingelheim), 니메술리드(헬신사:Helsinn), MK-966(멜크사:Merck ＆ Co.), L-78003(멜크사:Merck ＆ Co.), T-614(토야마사:Toyama), D-1367(키로사이언스: Chiroscience), L-748731(멜크사:Merck ＆ Co.), L-745337(멜크사:Merck ＆ Co.) 및 화학식 Ⅰ의 화합물로 구성된다. 상기 A는 5- 또는 6- 부분적으로 불포화 헤테로시크릴일, 5- 또는 6- 불포화 헤테로시크릴일, 9-또는 10- 불포화 축합 헤테로시크릴일, 저급 시클로알케닐 및 페닐 중 어느 하나이고; 상기 R1은 5- 또는 6- 헤테로시크릴, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알케닐 및 페닐, 바이페닐 및 나프틸 중의 어느 하나인 아릴이고; 상기 상기 R1은 치환가능한 위치에 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 히드록실, 저급 히드록시알킬, 저급 할로알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 페닐아미노, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬술피닐, 할로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오중 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 치환되고; 상기 R2는 메틸 또는 아미노기이고; 상기 R3는 히드리노, 옥소, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 저급 카르복시알킬, 저급 시아노알킬, 할로, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 시클로알킬, 페닐, 저급 할로알킬, 5- 또는 6- 헤테로시크릴일, 저급 히드록시알킬, 저급 아랄킬, 아실, 페닐카르보닐, 저급 알콕시알킬, 5- 또는 6- 헤테로아릴옥시, 아미노카르보닐, 저급 알킬아미노카르보닐, 저급 알킬아미노, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노알킬, 페닐옥시 및 저급 아랄콕시인 어느 하나의 라디칼이고; 또는 그의 약리학적으로 허용된 염이다.
시클로옥시게나제-2를 억제하는 좀 더 바람직한 종류의 화합물은 멜록시캄(베링거 잉겔하임사:Boehringer Ingelheim), 니메술리드(헬신사:Helsinn), MK-966(멜크사:Merck ＆ Co.), L-78003(멜크사:Merck ＆ Co.), T-614(토야마사:Toyama), D-1367(키로사이언스: Chiroscience), L-748731(멜크사:Merck ＆ Co.), L-745337(멜크사:Merck ＆ Co.) 및 화학식 Ⅰ의 화합물로 구성된다. 상기 A는 옥사졸일, 이속사졸일, 퓨릴, 시에닐, 디하이드로퓨릴, 피롤일, 피라졸일, 시아졸일, 이미다졸일, 이소시아졸일, 벤조퓨릴, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 페닐 및 피리딜 중 어느 하나이고; 상기 R1은 하나 또는 그 이상의 메틸 라디칼을 치환가능한 위치에 선택적으로 치환한 피리딜, 및 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 플로로메틸, 디플로로메틸, 트리플로로메틸, 시아노, 카르복실,메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 히드록실, 히드록시메틸, 트리플로로메톡시, 아미노, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N- 디프로필아미노, N-부틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 페닐아미노, 메톡시메틸, 메틸술피닐, 플로로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 펜톡시 및 메틸티오인 하나 또는 그 이상의 라디칼을 치환가능한 위치에 선택적으로 치환한 페닐이고; R2는 메틸 또는 아미노기이고; R3는 히드리도, 옥소, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르복시프로필, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 시아노메틸, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 디플로로메틸, 트리플로로메틸, 펜타플로로에틸, 헵타플로로프로필, 디플로로에틸, 디플로로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 펜톡시, 시클로헥실, 페닐, 피리딜, 시에닐, 시아졸일, 옥사졸일, 퓨릴, 피라지닐, 히드록시메틸, 히드록실프로필, 벤질, 포밀, 페닐카르보닐, 메톡시메틸, 퓨릴메틸옥시, 아미노카르보닐, N- 메틸아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노, 카르보닐, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디프로필아미노, N-부틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N-메틸-N-에틸아미노메틸, 벤질옥시 및 페닐옥시인 라디칼이고; 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이다.
특별히 흥미있는 화합물의 종류는 다음의 화합물과 그의 약리학적으로 허용된 염으로 구성된다:
멜록시캄(베링거 잉겔하임: Boehringer Ingekheim); 니메술리드(헬신사:Helsinn); MK-966(멜크사:Merck ＆ Co.); L-78003(멜크사:Merck ＆ Co.); T-614(토야마사:Toyama); D-1367(키로사이언스: Chiroscience); L-748731(멜크사:Merck ＆ Co.); L-745337(멜크사:Merck ＆ Co.);
8-아세틸-3-(4-플로로페닐)-2-(4-메틸술포닐)페닐-이미다조(1,2-a)피리딘;
5,5-디메틸-4-(4-메틸술포닐)페닐-3-페닐-2-(5H)-퓨라논;
5-(4-플로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(트리플로로메틸)피라졸;
4-(4-플로로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플로로메틸)피라졸;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3,5-bis(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3,5-bis(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(5-클로로-2-시에닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-(4-클로로-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-페닐-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-플로로페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플로로메틸)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플로로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플로로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-시아노-5-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플로로메틸)-5-(3-플로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-플로로-4-메톡시페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
5-(4-플로로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2,4]헵-5-텐;
4-[6-(4-플로로페닐)스피로[2,4]헵-5-텐-5-일]벤젠술폰아미드;
6-(4-플로로페닐)-7-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[3,4]옥-6-텐;
5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2,4]헵-5-텐;
4-[6-(3-클로로-4-메톡시페닐)스피로[2,4]헵-5-텐-5-일]벤젠술폰아미드;
5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2,4]헵-5-텐;
5-(3-클로로-4-플로로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2,4]헵-5-텐;
4-[6-(3,4-디클로로페닐)스피로[2,4]헵-5-텐-5-일]벤젠술폰아미드;
2-(3-클로로-4-플로로페닐)-4-(4-플로로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)시아졸;
2-(2-클로로페닐)-4-(4-플로로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)시아졸;
5-(4-플로로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-메틸시아졸;
4-(4-플로로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플로로메틸시아졸;
4-(4-플로로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-(2-시에닐)시아졸;
4-(4-플로로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-벤질아미노시아졸;
4-(4-플로로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-(1-프로필아민)시아졸;
2-[(3,5-디클로로페녹시)메틸]-4-(4-플로로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]시아졸;
5-(4-플로로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플로로메틸시아졸;
1-메틸술포닐-4-[1,1-디메틸-4-(4-플로로페닐)시클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠;
4-[4-(4-플로로페닐)-1,1-디메틸시클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠술폰아미드;
5-(4-프롤로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2,4]헵타-4,6-디엔;
4-[6-(4-플로로페닐)스피로[2,4]헵타-4,6-디엔-5-일]벤젠술폰아미드;
6-(4-플로로페닐)2-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-피리딘-3-카르보니트릴;
2-브로모-6-(4-플로로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-피리딘-3-카르보니트릴;
6-(4-플로로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-피리딘-3-카르보니트릴;
4-[2-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
3-{1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-2-일}피리딘;
2-{1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-2-일}피리딘;
2-메틸-4-{1-[4-(메틸술포닐)페닐-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-2-일}피리딘;
2-메틸-6-{1-[4-(메틸술포닐)페닐-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-2-일}피리딘;
4-[2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
2-(3,4-디플로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸;
4-[2-(4-메틸페닐)-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-1H-이미다졸;
2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-1H-이미다졸;
2-(4-클로로페닐)-4-(4-플로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-이미다졸;
2-(3-플로로-4-메톡시페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐-4-(트리플로로메틸)]-1H-이미다졸;
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-4-트리플로로메틸-1H-이미다졸;
2-(4-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플로로메틸-1H-이미다졸;
4-[2-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술포닐아미드;
2-(3-플로로-5-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸;
4-[2-(3-플로로-5-메틸페닐)-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술포닐아미드;
2-(3-메틸페닐)-1-[4-(메티술포닐)페닐]-4-트리플로로메틸-1H-이미다졸;
4-[2-(3-메틸페닐)-4-트리플로로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술포닐아미드;
1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(3-클로로페닐)-4-트리플로로메틸-1H-이미다졸;
4-[2-(3-클로로페닐)-4-트리플로로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술포닐아미드;
4-(2-페닐-4-트리플로로메틸-1H-이미다졸-1-일)벤젠술포닐아미드;
4-[2-(4-메톡시-3-클로로페닐)-4-트리플로로메틸-1H-이미다졸-1-일)벤젠술포닐아미드;
1-아릴-4-(4-플로로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플로로메틸)-1H-피라졸;
4-[1-에틸-4-(4-플로로페닐)-5-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-3-일]벤젠술포닐아미드;
N-페닐-[4-(4-루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세타미드;
에틸[4-(4-플로로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세테이트;
4-(4-플로로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸;
4-(4-플로로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-5-(트리플로로메틸)피라졸;
1-에틸-4-(4-플로로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플로로메틸)-1H-피라졸;
5-(4-플로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸;
4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(2-티오페닐)-2-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸;
5-(4-플로로페닐)-2-메톡시-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플로로메틸)피리딘;
2-에톡시-5-(4-플로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플로로메틸)피리딘;
5-(4-플로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(2-프로피닐옥시)-6-(트리플로로메틸)피리딘;
2-브로모-5-(4-플로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플로로메틸)피리딘;
4-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4,5-디플로로페닐]벤젠술폰아미드;
1-(4-플로로페닐)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]벤젠;
5-디플로로메틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-3-페닐이속사졸;
4-[3-에틸-5-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-디플로로메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
1-[2-(4-플로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-[2-(4-플로로-2-메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-[2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-[2-(2,4-디클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-[2-(4-트리플로로메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-[2-(4-메틸티오페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-[2-(4-플로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
4-[2-(4-플로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
4-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[2-(4-플로로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
1-[2-(4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
1-[2-(2,3-디플로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
4-[2-(3-플로로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
1-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
4-[2-(3-클로로-4-플로로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[2-(2-메틸피리딘-5-일)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
에틸-2-[4-(4-플로로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸-2-일]-2-벤질아세테이트;
2-[4-(4-플로로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸-2-일]아세트산;
2-(tert-부틸)-4-(4-플로로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸;
4-(4-플로로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐옥사졸;
4-(4-플로로페닐)-2-메틸-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸;및
4-[5-(3-플로로-4-메톡시페닐)-2-트리플로로메틸-4-옥사졸일]벤젠술폰아미드.
좀 더 특별한 흥미의 화합물의 종류는 다음의 화합물과 약리학적으로 허용된 염으로 구성된다:
MK-966(멜크사:Merck ＆ Co.); L-752860(멜크사:Merck ＆ Co.); L-78003(멜크사:Merck ＆ Co.); T-614(토야마사:Toyama); D-1367(키로사이언스: Chiroscience); L-748731(멜크사:Merck ＆ Co.); L-745337(멜크사:Merck ＆ Co.);및 화학식Ⅰ의 화합물인
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-플로로-4-메톡시페닐)-3-(디플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
3-{1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플로로메틸-1H-이미다졸-2-일}피리딘;
2-메틸-5-{1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플로로메틸-1H-이미다졸-2-일}피리딘;
4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
[2-트리플로로메틸-5-(3,4-디플로로페닐)-4-옥사졸일]벤젠술폰아미드;
4-{2-메틸-4-페닐-5-옥사졸일]벤젠술폰아미드;및
4-[5-(3-플로로-4-메톡시페닐-2-트리플로로메틸)-4-옥사졸일]벤젠술폰아미드.
시클로옥시게나제-2 억제제의 하위그룹은 화학식 Ⅱ의 화합물로 구성된다.
상기 R4는 히드리도, 알킬, 할로알킬, 알콕시카르보닐, 시아노, 시아노알킬, 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 카르복시알킬아미노카르보닐, 카르복시알킬, 아랄콕시카르보닐알킬, 아마노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알콕시카르보닐시아노알케닐 및 히드록시알킬 중 어느 하나이고; 상기 R5는 히드리노, 알킬, 시아노, 히드록시알킬, 시클로알킬, 알킬술포닐 및 할로 중 어느 하나이고; 상기 R6은 아랄케닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릭 중 어느 하나이고; 상기 R4는 할로, 알킬티오, 알킬술포닐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 알킬, 히드록실, 알케닐, 히드록시알킬, 카르복실, 시클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알콕시, 할로알콕시, 술파밀, 헤테로시클릭 및 아미노의 하나 또는 그 이상의 라디칼로서 치환가능한 위치에 선택적으로 치환되고; 또는 그의 약리학적으로 허용된 염 또는 그 유도체이다.
특별히 관심있는 일련의 화합물은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물로 구성된다.
상기 R4는 히드리노, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 시아노, 저급 시아노알킬, 카르보닐, 아미노카르보닐, 저급 알킬아미노카르보닐, 저급 시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 저급 카르복시알킬아미노카르보닐, 저급 아미노카르보닐알킬, 저급 아랄콕시카르보닐알킬아미노카르보닐, 저급 카르복시알킬, 저급 알콕시카르보닐시아노알케닐 및 저급 히드록시알킬 중 어느 하나이고; 상기 R5는 히드리도, 저급 알킬, 시아노, 저급 히드록시알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알킬술포닐 및 할로 중 어느 하나이고; 상기 R6은 아랄케닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릭 중 어느 하나이고; 상기 R4는 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 시아노, 니트로, 저급 할로알킬, 저급 알킬, 히드록실, 저급 알케닐, 저급 히드록시알킬, 카르복실, 저급 시클로알킬, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 술파밀, 5-또는 6-헤테로시클릭 및 아미노의 하나 또는 그이상의 라디칼로서 치환 가능한 위치에 선택적으로 치환하거나; 또는 그의 약리학적으로 허용된 염 또는 그 치환물이다.
화학식Ⅰ 에 포함되는 특별히 관심있는 일련의 화합물은 다음의 화합물, 유도체 및 그 약리학적으로 허용된 염으로 구성된다.
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-페닐-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-플로로페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플로로메틸)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플로로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플로로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-시아노-5-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[3-(디플로로메틸)-5-(3-플로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(3-플로로-4-메톡시페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;및
4-{5-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드.
화학식 Ⅰ에 포함되는 좀 더 특별히 관심있는 일련의 화합물은 다음의 화합물, 그 약리학적으로 허용된 염 및 유도체로 구성된다.
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;및
4-[5-(3-플로로-4-메톡시페닐)-3-(디플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드.
유도체들은 시클로옥시게나제-2 억제제와 구조적으로 관계가 있거나 등가한 생물학적 활성을 지니는 어떠한 화합물을 포함한다. 예를 들면, 상기의 억제제는 제한없이 그 전구약물을 포함한다.
상기 용어"히드리도"는 하나의 수소원소(H)를 나타낸다. 상기 히드리노 라디칼은, 예를 들면, 수산화 라디칼을 형성하기 위해 산소 원자와 결합하거나 두개의 히드리노 라디칼이 메틸렌(-CH2-) 라디칼을 형성하기 위해 탄소 원자와 결합한다. 상기 사용된 단순히 하나로 쓰이거나 "할로알킬", "알킬술포닐", "알콕시알킬" 및 "히드록시알킬" 같은 다른 용어와 함께 쓰이는 용어 "알킬"은 하나에서 스무개의 탄소 원자를 갖는, 좀더 바람직하게는 하나에서 약 열두개의 탄소원자를 갖는 선형이거나 분지의 라디칼을 의미한다. 좀 더 바람직한 알킬 라디칼은 하나에서 열개의 탄소원자를 갖는 "저급 알킬"라디칼이다. 가장 바람직한 저급 알킬 라디칼은 하나에서 여섯개의 탄소원자를 갖는다. 상기 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실등과 같다. 상기 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 두개에서 스무개의, 바람직하게는, 두개에서 열두개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지의 라디칼을 의미한다. 좀더 바람직한 알킬 라디칼은 두개에서 여섯개의 탄소원자를 갖는 "저급 알케닐"라디칼이다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 아릴, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐이다. 상기 용어 "알키닐"은 두개에서 스무개의, 바람직하게는, 두개에서 열두개의 탄소원소를 갖는 선형 또는 분지의 라디칼을 의미한다. 좀 더 바람직한 알케닐 라디칼은 두개에서 열개의 탄소원자를 갖는 "저급 알키닐" 라디칼이다. 가장 바람직한 알키닐 라디칼은 두개에서 여섯개의 탄소원자를 갖는다. 상기 라디칼의 예는 프로파길, 부티닐등과 같다. 상기 용어 "알케닐", "저급 알케닐"은 "시스"와 "트랜스" 배향, 또는, "E"와 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 의미한다. 상기 용어 "시클로알킬"은 세개에서 열두개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄소 고리 라디칼을 나타낸다. 좀 더 바람직한 시클로알킬 라디칼은 세개에서 약 여덟개의 탄소원자를 갖는 "저급 시클로알킬"이다. 상기 라디칼의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 상기 용어 "시클로알케닐"은 세개에서 열 두개의 탄소원자를 갖는 부분적으로 불포화된 탄소 고리 라디칼을 나타낸다. 좀 더 바람직한 시클로알케닐 라디칼은 네개에서 약 여덟개의 탄소원자를 갖는 "저급 시클로알케닐"이다. 상기 라디칼의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐 및 시클로헥실을 포함한다. 상기 용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 같은 할로겐을 의미한다. 상기 용어 "할로알킬"은 상기와 같이 정의된 할로로 알킬 탄소의 하나 또는 그 이상이 치환된 라디칼을 나타낸다. 특별히, 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼을 나타낸다. 모노 할로 알킬은, 예로 들면, 라디칼에 요오드, 브롬, 염소 또는 불소를 갖는다. 디할로와 폴리할로알킬 라디칼은 같은 할로원자, 또는 다른 할로 라디칼 조합의 두개 또는 그 이상을 갖는다. "저급 할로 알킬"은 1-6 탄소원자의 라디칼을 나타낸다. 할로알킬 라디칼의 예는 플로로메틸, 디플로로메틸, 트리플로로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플로로에틸, 헵타플로로프로필, 디플로로클로로메틸, 디클로로플로로메틸, 디플로로에틸, 디플로로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필이다. 상기 용어 "히드록시알킬"은 하나 또는 그 이상의 수산화 라디칼로 어느 하나의 탄소가 치환된, 하나에서 약 열개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지의 알킬 라디칼을 의미한다. 좀 더 바람직한 히드록시알킬 라디칼은 하나에서 여섯개의 탄소원자를 갖고 하나 또는 그 이상의 수산화 라디칼을 갖는 "저급 히드록시 알킬"이다. 상기 라디칼의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 및 히드록시헥실을 포함한다. 상기 용어 "알콕시"와 "알킬옥시"는 하나에서 약 열개의 탄소 원자의 알킬부분을 갖는 선형 또는 분지의, 산소를 포함하는 라디칼을 나타낸다. 좀 더 바람직한 알콕시 라디칼은 하나에서 여섯개의 탄소 원자를 갖는 "저급알콕시" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 및 tert-부톡시를 포함한다. 상기 용어 "알콕시알킬"은, 즉, 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라다칼을 형성하기 위해, 알킬 라디칼에 하나 또는 그 이상의 알콕시 라디칼이 결합된 알킬 라디칼을 의미한다. 상기 용어 "알콕시"라디칼은 할로알콕시 라디칼을 형성하기 위해서, 불소, 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로 원자의 하나 또는 그 이상으로 더 치환된다. 더 바람직한 할로알콕시 라디칼은 하나에서 여섯개의 탄소 원자와 하나 또는 그 이상의 할로 라디칼을 갖는 "저급 할로알콕시" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예는 플로로메톡시, 클로로메톡시, 트리플로로메톡시, 트리플로로에톡시, 플로로에톡시 및 플로로프로폭시를 포함한다. 상기 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 조합하여, 매달린 형식으로 서로 붙어 있거나 융합되어(fused) 있는 하나 둘 또는 세개의 고리를 갖는 탄소 고리 방향족 시스템을 의미한다. 상기 용어" 아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단(indane) 및 바이페닐 같은 방향족 라디칼을 의미한다. 아릴 부분은 알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 알콕시, 아랄콕시, 히드록실, 아미노, 할로, 니트로, 알킬아미노, 아실, 시아노, 카르복시, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐 및 아랄콕시카르보닐 중 단독으로, 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로서 치환가능한 위치에 치환될 수 있다. 상기 용어 "헤테로시클일"은 포화된, 부분적으로 불포화된, 및 불포화된 헤테로원자를 포함하는 고리 형태의 라디칼을 의미하고, 여기서 헤테로 원자는 질소, 황 산소이다. 포화된 헤테로고리(헤테로시클릭) 라디칼의 예는 하나에서 네개의 질소 원자를 포함하는 포화된 3- 에서 6-헤테로모노시클릭 부분(예로, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피퍼리디노, 피퍼라지닐등); 하나에서 두개의 산소원자와 하나에서 세개의 질소원자를 포함하는 포화된 3-에서 6-헤테로모노시클릭 부분(예로, 몰포리닐등); 하나에서 두개의 황원자와 하나에서 세개의 질소원자를 포함하는 포화된 3-에서 6-헤테로모노시클릭 부분(예로, 티아졸리디닐등)을 포함한다. 부분적으로 블포화된 헤테로시클릭 라디칼의 예는 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로퓨란 및 디히드로티아졸을 포함한다. 상기 용어 "헤테로아릴"은 불포화 헤테로시클릭 라디칼을 의미한다. 불포화 헤테로시클릭 라디칼의, 또는 상기 용어 "헤테로아릴" 라디칼의 예는 하나에서 네개의 질소원자를 포함하는 불포화 3-에서 6-헤테로모노시클릭 부분이고, 예로 들면, 피롤일, 피롤리닐, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피라다지닐, 트리아졸일(예로, 4H-1,2,4-트리아졸일, 1H-1,2,3-트리아졸일, 2H-1,2,3,-트리아졸일등), 테트라졸일(예로 1H-테트라졸일, 2H-테트라졸일등) 등; 하나에서 다섯개의 질소를 포함하는 불포화 축합 헤테로시클일 그룹, 예로 들면, 인돌일, 이소인돌일, 인돌리지닐, 벤지미다졸일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 인다졸일, 벤조트리아졸일, 테트라졸로피리다지닐(예로, 테트라졸로[1,5b]피리다지닐등) 등; 하나의 산소원자를 포함하는 불포화 3-에서 6- 헤테로시클릭 그룹, 예로 들면, 피라닐, 퓨릴등; 하나의 황 원자를 포함하는 불포화 3- 에서 6- 헤테로모노시클릭 그룹, 예로 들면, 티에닐등; 하나에서 두개의 산소 원자와 하나에서 세개의 질소 원자를 포함하는 불포화 3- 에서 6- 헤테로시클릭 그룹, 예로 들면, 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사디아졸일(예로, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일등) 등; 하나에서 두개의 산소원자와 하나에서 세개의 질소원자를 포함하는 불포화 축합 헤케로시클릭 그룹(예로, 벤족사졸일, 벤족사디아졸일등); 하나에서 두개의 황원자와 하나에서 세개의 질소원자를 포함하는 불포화 3-에서 6-헤테로모노시클릭 그룹, 예로 들면, 티아졸일, 티아디아졸일(예로, 1,2,4-티아디아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 1,2,5-티아디아졸일등) 등; 하나에서 두개의 황원자와 하나에서 세개의 질소원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로시클일 그룹(예로, 벤조티아졸일, 벤조티아디아졸일등) 등과 같은 기를 포함한다. 상기 용어는 또한, 헤케로시클일 라디칼이 아릴 라디칼과 융합한(fused) 라디칼을 의미한다.
상기 융합한 바이시클릭 라디칼의 예는 벤조퓨란, 벤조티오펜과 같은 라디칼을 포함한다. 상기 "헤테로시클일 그룹"은 알킬, 히드록실, 할로, 알콕시, 옥소, 아미노 및 알킬아미노와 같은 하나에서 세개의 치환체를 가질 수 있다. 상기 용어 "알킬티오"는 두개의 최외각 전자를 갖는 황원자가 결합된 하나에서 약 열개의 탄소 원자의 선형 또는 분지의 알킬 라디갈을 포함하는 라디칼을 의미한다. 좀 더 바람직한 알킬티오 라디칼은 하나에서 여섯개의 탄소원자의 알킬라디칼을 갖는 "저급 알킬티오"이다. 상기 저급 알킬티오 라디칼의 예는 메탈티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 헥실티오이다. 상기 용어 "알킬티오알킬"는 하나에서 약 열개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼에 두개의 최외각전자를 갖는 황원자로 결합된 알킬티오라디칼을 포함하는 라디칼을 포함한다. 좀 더 바람직한 알킬티오알킬 라디칼은 하나에서 여섯개 탄소원자의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬티오알킬" 라디칼이다. 상기 저급 알킬티오알킬 라디칼의 예는 메틸티오메틸기를 포함한다. 상기 용어 "알킬술피닐"은 -S(=O)-라디칼의 두개의 최외각전자에 하나에서 열개의 탄소원자의 선형 또는 분지의 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼이다. 좀 더 바람직한 알킬술피닐 라디칼은 하나에서 여섯개의 탄소원자의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알칼술피닐" 라디칼이다. 상기 저급 알킬술피날 라디칼의 예는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 부틸술피닐, 및 헥실술피닐을 포함한다. 상기 용어" 술포닐"은 단독으로 또는 알킬술포닐과 같은 다른 용어와 함께, 각각 최외각전자 두개인 -SO2-를 나타낸다. "알킬술포닐"은 술포닐 라디칼에 결합된 상기와 같이 정의된 알킬 라디칼을 포함한다. 좀 더 바람직한 알킬술포닐 라디칼은 하나에서 여섯개의 탄소 원자를 갖는 "저급 알킬술포닐" 라디칼이다. 상기 저급 알킬술포닐 라디칼의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐을 포함한다. 상기 "알킬술포닐" 라디칼은 할로알킬술포닐 라디칼을 형성하기 위해 불소, 염소 및 브롬과 같은 하나 또는 그 이상의 할로 원자으로 더 치환된다. 상기 용어 "술파밀", "아미노술포닐" 및 "술폰아미딜"은 NH2O2S-를 나타낸다. 상기 용어 "아실"은 유기산으로부터 수산기를 제거한 후 나머지로 형성된 라디칼을 나타낸다. 상기 아실 라디칼의 예는 알카노일과 아로일 라디칼을 포함한다. 상기 저급 알카노일 라디칼의 예는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피빌로일, 헥사노일, 트리플로로아세틸을 포함한다. 상기 용어 "카르보닐"은, 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용되어, "알콕시카르보닐" 같은, -(C=O)-를 나타낸다. 상기 용어 "아로일"은 상기와 같이 정의된 카르보닐 라디칼을 갖는 아릴 라디칼을 포함한다. 아로일의 예는 벤조일, 나프토일등과 부가적으로 치환된 상기 아로일의 아릴을 포함한다. 상기 용어"카르복시" 또는 "카르복실"은, 단독으로 또는 "카르복시알킬"과 같이 다른 용어와 함께 사용되고, -CO2H를 포함한다.
상기 용어 "카르복시알킬"은 카르복시 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 "저급 카르복시알킬"은 상기 정의된 저급 알킬 라디칼을 포함하고, 부가적으로 할로로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 상기 저급 카르복시알킬 라디칼의 예는 카르복시메틸, 카르복시에틸 및 카르복시프로필을 포함한다.
상기 용어 "알콕시카르보닐"은, 상기 정의된 바와 같이, 카르보닐 라디칼에 산소원자를 통해 결합된 알콕시 라디칼을 포함하는 라디칼을 포함한다. 좀 더 바람직한 "저급 알콕시카르보닐" 라디칼은 하나에서 여섯개의 탄소원자의 알킬 부분을 갖는다. 상기 저급 알콕시카르보닐(에스테르)의 예는 치환된 또는 치환되지 않은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함한다. 상기 용어 "알킬카르보닐", "아릴카르보닐" 및 "아랑킬카르보닐"은 , 상기 정의된 바와 같이, 카르보닐 라디칼에 결합된 알킬, 아릴, 아라킬 라다칼을 갖는 라다칼을 포함한다. 상기 라디칼의 예는 치환된 또는 치환되지 않은 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 페닐카르보닐 및 벤질카르보닐을 포함한다. 상기 용어 "아랄킬"은 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸 및 디페닐에틸과 같은 아릴이 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 상기 아랄킬의 아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 부가적으로 치환된다. 상기 벤질과 페닐메틸은 서로 대체될 수있다. 상기 용어 "헤테로시클일알킬"은 포화된 그리고 피롤리디닐메틸과 같이 부분적으로 불포화된 헤테로시클일로 치환된 알킬 라디칼, 그리고 피리딜메틸, 퀴놀일메틸, 티에닐메틸,퓨릴에틸, 및 퀴노일에틸과 같은 헤테로아릴로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 상기 헤테로아랄킬의 헤테로아릴은 부가적으로 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 및 할로알콕시로 치환된다.
상기 용어 "아랄콕시"는 다른 라디칼에 산소원자로 결합된 아랄킬 라디칼을 포함한다.
상기 용어 "아랄콕시티오"는 알킬 라디칼에 산소원자로 결합된 아랄콕시 라디칼을 포함한다. 상기 용어 "아랄킬티오"는 황원자에 결합된 아랄킬 라디칼을 포함한다. 상기 용어 "아랄킬티오알킬"은 알킬 라디칼에 황원자로 결합된 아랄킬티오 라디칼을 포함한다. 상기 용어 "아미노알킬"은 하나 또는 그 이상의 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. "저급 아미노 알킬"이 보다 바람직하다. 상기 라디칼의 예는 아미노메틸,아미노에틸등을 포함한다. 상기 용어 "알킬아미노"는 하나 또는 두 개의 일킬 라디칼로 치환된 아미노 그룹을 나타낸다. 바람직한 "저급 N-알킬아미노" 라디칼은 하나에서 여섯개의 탄소원자를 갖는 탄소 부분이 있다. 적합한 저급 알킬 아미노는 모노의 또는 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노등과 같은 디알킬아미노이다. 상기 용어 "아릴아미노"는 N-페닐아미노와 같은 하나 또는 두개의 아릴 라디칼로 치환된 아미노 그룹을 나타낸다. 상기 용어 "아릴아미노" 라디칼은 라디칼의 아릴 고리 부분에 더 치환된다. 상기 용어 "아랄킬아미노"는 다른 라디칼에 아미노 질소 원자로 결합된 아랄킬 라디칼을 포함한다. 상기 용어 "N-아릴아미노알킬"과 "N-아릴-N-알킬-아미노알킬"은 알킬라디칼이 결합된 아미노 그룹이면서, 하나의 아릴 라디칼 또는 하나의 아릴과 하나의 알킬 라디칼로 치환된 아미노 그룹을 나타낸다. 상기 라디칼의 예는 N-페닐아미노메틸과 N-페닐-N-메틸아미노메틸을 포함한다. 상기 용어 "아미노카르보닐"은 화학식 -C(=O)NH2의 아미노 그룹을 나타낸다. 상기 용어 "알킬아미노카르보닐"은 아미노 질소 원자에 하나 또는 두개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노카르보닐 그룹을 나타낸다. "N-알킬아미노카르보닐", "N,N-디알킬아미노카르보닐" 라디칼이 바람직하다. 상기 정의된 바와 같이 저급 알킬 부분을 갖는 "저급 N-알킬아미노카르보닐", "저급 N,N-디알킬아미노카르보닐" 라디칼이 좀 더 바람직하다. 상기 용어 "알킬아미노알킬"은 아미노알킬 라디칼에 결합된 하나 또는 그 이상의 알킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 상기 용어 "아릴옥시일킬"은 최외각전자가 두개인 산소원자로 알킬 라디칼에 결합한 아릴 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 상기 용어 "아릴티오알킬"은 최외각전자가 두개인 황원자로 알킬 라디칼에 결합한 아릴 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다.
본 방법 발명에 사용된 화합물은 자유 염기나 약리학적으로 허용된 산 부과 염의 형태로 존재한다. 상기 용어 "약리학적으로 허용된 염"은 알칼리금속염이나 자유산이나 자유염기의 부가염을 형성하기위해 일반적으로 사용되는 염을 포함한다. 상기 염의 성질은 약리학적으로 허용된다면 특별하지 않다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 약리학적으로 허용된 적합한 산 부과 염은 무기산이나 유기산으로부터 얻을 수있다. 상기 무기산의 예는 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적합한 유기산은 아릴파틱, 시클로아릴파틱, 아로마틱, 아랄리파틱, 헤테로시클릭카르복실릭 및 술포닉 부류의 유기산, 예로 들면, 포믹, 빙초산, 프로피오닉산, 숙신산, 글리코닉, 글루코닉, 라틱, 말릭, 탈타릭, 시트릭, 아소코빅, 글루큐로닉, 말레익, 퓨마릭, 피루빅, 아스파틱, 글루타믹, 벤조익, 안스라닐릭, 메실릭, 4-히드록시벤조익, 페닐아세틱, 만델릭, 엠보닉(파모익), 메탄술포닉, 에탄술포닉, 벤젠술포닉, 판토테닉, 2-히드록시에탄술포닉, 톨루엔술포닉, 술파닐릭, 시클로헥실아미노술포닉, 스테릭, 알제닉, β-히드록시부티릭, 살리실릭, 갈라타릭 및 갈락투로닉산이다. 화학식 Ⅰ화합물의 적합한 약리학적으로 허용된 염기 부가 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 인, 나트륨과 아연 또는 N,N'-디벤질에틸린디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에타놀아민, 에틸렌디아민, 멜그루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로 형성된 유기염을 포함한다. 이런 모든 염은, 예를 들면, 화학식 Ⅰ의 화합물과 적합한 산 또는 염기를 반응시켜 다양한 수단에 의해 형성된다.
몇몇 동물모델은 죽상경화증의 예방을 포함한 심장혈관 상태의 예방에 적합하다. 스테벤스( Stehbens, Prog. Card. Dis., ⅩⅩⅠⅩ, 1007-28(1986)) 와 장 등(Zhang et al., Science, 258, 468-71(1992))에 나타나있다.
죽상경화증을 위한 APOe 쥐모델은 로제리어 등( Roselear et al. (Arterioscle. Thromb. Vasc. Biol., 16, 1013-18(1996))에 나타나있다. 시클로옥시게나제-2 억제제는 죽상경화증의 예방에 20mg/kg의 투약으로 활성화된다.
본 발명은 적어도 하나의 약리학적으로 허용된 캐리어 , 보조약, 희석제(집합적으로 "캐리어" 물질로 언급된) 및 다른 활성 성분과 관련된 화학식Ⅰ의 화합물의 약리학적으로 허용된 양을 포함하는, 심장혈관 질환의 예방을 위한 약제 조성을 포함한다. 본 발명의 활성화합물은 종래기술에 의해 잘 알려진 어떠한 적합한 방법에 복용되며, 바람직하게는 상기 방법에 적합한 제약 성분의 형태와 의도된 치료를 위한 효과적인 투여에 의한다. 활성 화합물과 조성은, 예를 들면, 입으로, 혈관내로, 복강내로, 비강내로, 기관지내로, 피하로, 근육내로 또는 국소로(공기 중으로를 포함하여) 복용된다.
상기 방법과 조성은 단독으로 또는 심장혈관질환 예방에서 종래 알려진 부가적인 치료와 함께 사용된다. 상기 방법과 조성은 보조 치료로 사용된다. 예를 들면, 시클로옥시게나제-2 억제제는 단독으로 또는 다른 약제, 약품 또는 영양제과 함께 복용된다.
임상적 징후나 잠복기 진행에, 의약치료의 결합으로 심장혈관 질환 예방에 선택적 시클로옥시게나제-2 억제제를 사용할 수 있는, 상업적 사용에 유용한 많은 심장혈관 치료약이 있다.
상기 의약은 몇몇 주요 카테고리의 제한없이, IBAT 억제제, 피브레이트(fibrate), 니아신, 스타틴, CETP 억제제를 포함하는 지방 저하제; 비타민 E및 프로부콜을 포함하는 항산화제; 제미로피반 및 올보피반을 포함하는 IIbIIIa길항제; 스피로락톤 및 에폭시멕스레논을 포함하는 알도스테론 억제제; 리살탄을 포함하는 AII길항제; β-차단제; 아스피린; 루프형 이뇨제; 및 ACE억제제중 선택된 하나 또는 그 이상의 의약일 수 있다.
시클로옥시게나제-2 억제제와 하나 또는 그 이상의 다른 의약의 사용을 나타내는 상기 구 "결합치료"(또는 "보조치료")는, 의약의 결합에 유익한 효과를 제공할 식이요법 중, 순차적 방법으로 각 약제의 투여를 의미하고, 상기 활성 의약의 고정된 비의 단일 처방 또는 복합적으로, 각 의약의 분리된 처방과 같은 실질적으로 동일한 방법으로 상기 의약의 병용 투여를 나타낸다.
경구 투여를 위해서는, 약제 성분이 예를 들면, 정제, 캡슐, 현탁액 또는 액상이다. 약제 성분은 바람직하게는, 활성 성분의 특정한 양을 포함하는 투여용량 단위의 형태로 만든다. 상기 투여 단위의 예는 캡슐, 정제, 분말, 과립 또는 현탁액인데, 락토오스, 만니톨, 콘스타치, 포테이토스타치와 같은 통상적인 첨가제; 크리스탈린 셀룰로즈, 셀룰로즈 유도체, 아카시아, 콘스타치 또는 젤라틴과 같은 결합제; 콘스타치, 포테이토 스타치 또는 나트륨 카르복시메틸-셀룰로즈 같은 분산제; 및 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 첨가된다. 상기 활성 성분은 또흔 예를 들어, 적합한 캐리어로 사용되는 식염수, 덱스트로스 또는 물에 조성으로 주입에 의해 투여된다.
정맥내, 근육내, 피하, 또는 복간 내 투여를 위해서는, 화합물은 바람직하게는 수혜자의 혈액과 등장액인 멸균 수용액과 결합된다. 상기 처방은 물에 고체 활성 성분을 용해시켜 만드는데, 상기 물은 소금, 글리신등과 같은 생리학적으로 적합한 요소를 포함하고; 수용액을 형성하는 데 생리학적 조건에 적합한 완충 ph를 갖고; 상기 수용액이 멸균인 물이다. 상기 처방은 포장된 앰플 또는 바이알(vials) 같은 단위 또는 다용량 용기의 형태이다.
흔히 비경구 투여에 적합한 처방은, 바람직하게는 등장액의 형태로 활성 화합물의 멸균의 수용조제약을 포함한다. 주사를 위한 조제는 식물성 기름, 합성 지방산, 글리세리드, 고급 지방산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜과 같은 비수용성 용액에 화합물을 현탁시키거나 유화시킨다.
국부적 사용을 처방은 알려진 젤, 크림, 기름등을 포함한다. 에어로졸의 형테를 위해서는, 화합물은 살린과 같은 알려진 에어로졸 분사제와 처방되고, 상업적으로 유용한 분무제를 사용하여 투여된다. 지방산으로의 처방은 생물학적 적합성을 증가시키는 데 사용된다. 에어로졸의 형태는 예방약의 형태로 폐에 전달하는 바람직한 방법이다.
직장에의 투여를 위해서는, 활성 성분이 상온에서는 고체이고 체온에서 녹거나 용해되는 염기를 사용하여 좌약의 형태로 투여된다. 일반적으로 사용되는 염기는 코카 버터, 글리세린화된 젤라틴, 수소가 첨가된 식물성 기름, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 및, 폴리에틸렌 스티아레이트의 지방 에스테르를 포함한다.
투여 형태와 양은 알려진 치료 또는 예방적 처방에 의해 쉽게 확립될 수 있다. 투여되어 치료적으로 활성화된 화합물의 양과 본 발명의 화합물과/또는 조성으로 병적 상태를 치료하기 위한 투여 처방은 각 개인의 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 질병의 정도, 투약의 경로와 빈도, 특정한 화합물의 채용여부, 치료되어지는 각 개인의 위치, 약물동태학적 특성등의 다양한 인자의 영향을 받고 따라서 광범위하게 변화할 수 있다. 투여용량은 전신적보다는 국소적으로 투여될 때와 치료보다는 예방 목적으로 투여될 때 일반적으로 더 적다. 이러한 치료들은 필요에 따라 더 자주 투여될 수 있고, 치료 의사의 판단에 의해 필요한 만큼의 기간만큼 투여될 수 있다. 투여 처방 또는 치료적으로 효과적인 억제제의 양을 각 개인에 적합하게 조절하는 것은 그 분야의 전문가가 평가할 일이다. 약리학적 조성은 0.1mg에서 2000mg, 바람직하게는 0.5mg에서 500mg 그리고 가장 바람직하게는 1mg에서 200mg의 활성첨가물을 포함한다. 일일 용량은 0.01mg/kg(체중)에서 100mg/kg(체중), 바람직하게는 0.5mg/kg(체중)에서 50mg/kg(체중), 가장 바람직하게는 0.1mg/kg(체중)에서 20mg/kg(체중)이 적절하다. 일일 투여용량은 1회에서 4회에 걸쳐 투여할 수 있다.
상기 참고된 모든 특허 문헌은 참고이다.
본 발명이 상기 실시예로 서술되어 있더라도, 상기 실시예의 세부사항이 한정으로 구성되어지지는 않는다.

Claims (12)

  1. 치료에 효과적인 양의 시클로옥시게나제-2 억제제 또는 그의 약리학적으로 허용된 염 또는 그 유도체인 물질로 각 주체를 치료하는 것을 포함하는 것을 특징으로하는, 상기 예방이 필요한 각 주체에 대한 염증과 관련된 심장혈관 질환의 예방방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 심장혈관질환은 관상동맥 질환, 동맥류, 동맥경화증, 심장 이식 동맥경화를 포함하는 죽상경화증, 심근 경색, 색전증, 뇌졸증, 혈전증, 정맥혈전증을 포함하는 혈전증, 불안전한 협심증을 포함하는 협심증, 관상 프라그 염증, 클라미디아(Chlamydia)가 유발하는 염증을 포함하는 박테리아 유발 염증, 바이러스 유발 염증, 관상동맥 바이패스 수술을 포함하는 혈관이식과 같은 외과처치와 관련된 염증, 혈관 성형술을 포함하는 혈관이식처치, 스텐트 삽입술, 동맥내막절제술, 또는 동맥, 정맥 및 모세혈관이 포함된 다른 다양한 처치의 예방 중 어느 하나인 염증과 관련된 심장혈관 질환의 예방방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기의 심장혈관 질환은 동맥경화증인 염증과 관련된 심장혈관 질환의 예방방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기의 심장혈관 질환은 혈전증인 염증과 관련된 심장혈관 질환의 예방방법.
  5. 상기 방법은 각 주체의 치료에 효과적인 양의 멜록시캄(베링거 잉겔하임사:Boehringer Ingelheim), 니메술리드(헬신사:Helsinn), MK-966(멜크사:Merck ＆ Co.), L-78003(멜크사:Merck ＆ Co.), T-614(토야마사:Toyama), D-1367(키로사이언스: Chiroscience), L-748731(멜크사:Merck ＆ Co.), CT3(아틀랜틱 제약사:Atlantic Pharmaceutical ), CGP-28238(노바티스사:Novartis), BF-389(바이오포/쉘러사: Biofor/Scherer), GR-253035(글락소 웰컴사:Glaxo Wellcome), (E)-4-(1,3-bis(시클로헥실메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-2,6- 디옥소-9H-퓨린-8-닐)시나믹산(글락소웰컴사:Glaxo Wellcome), L-745337(멜크사:Merck ＆ Co.) 및 화학식 Ⅰ의 화합물 중 어느 하나이며
    상기 A는 부분적으로 불포화 또는 불포화 헤테로 고리화합물 및 부분적으로 불포화 또는 불포화 탄소 고리 화합물 중 어느 하나인 치환체이고;
    상기 R1은 적어도 하나의 헤테로 시클일, 시클로알킬, 시클로 알케닐 및 아릴 치환체이고; 상기 R1은 치환가능한 위치에, 하나 또는 그 이상의 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬술포닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    상기 R2는 메틸 또는 아미노기이고;및
    상기 R3는 히드리도, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 시아노, 카르복실, 시아노알킬, 헤테로시크릴로옥시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로시크릴일, 시크로알케닐, 아랄킬, 헤테로시크릴일알킬, 아실, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아랄케닐, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴옥시아킬, 아랄킬티오알킬, 아랄콕시알킬, 알콕시아랄콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐알킬, 카르복시알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐, N-알킬-N-아릴아미노술포닐중 어느 하나인 라디칼이고; 또는 그의 약리학적으로 허용된 염 중 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 염증과 관련된 심장혈관 질환 예방방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 A는 5- 또는 6- 부분적으로 불포화 헤테로시크릴일, 5- 또는 6- 불포화 헤테로시크릴일, 9-또는 10- 불포화 축합 헤테로시크릴일, 저급 시클로알케닐 및 페닐 중 어느 하나이고; 상기 R1은 5- 또는 6- 헤테로시크릴, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알케닐 및 페닐, 바이페닐 및 나프틸 중의 어느 하나인 아릴이고; 상기 상기 R1은 치환가능한 위치에 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 히드록실, 저급 히드록시알킬, 저급 할로알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 페닐아미노, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬술피닐, 할로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오중 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 치환되고; 상기 R2는 메틸 또는 아미노기이고; 상기 R3는 히드리노, 옥소, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 저급 카르복시알킬, 저급 시아노알킬, 할로, 저급 알킬, 저급 알킬옥시, 저급 시클로알킬, 페닐, 저급 할로알킬, 5- 또는 6- 헤테로시크릴일, 저급 히드록시알킬, 저급 아랄킬, 아실, 페닐카르보닐, 저급 알콕시알킬, 5- 또는 6- 헤테로아릴옥시, 아미노카르보닐, 저급 알킬아미노카르보닐, 저급 알킬아미노, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노알킬, 페닐옥시 및 저급 아랄콕시인 어느 하나의 라디칼이고; 또는 그의 약리학적으로 허용된 염인 것을 특징으로 하는 염증과 관련된 심장혈관 질환의 예방방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 A는 옥사졸일, 이속사졸일, 퓨릴, 시에닐, 디하이드로퓨릴, 피롤일, 피라졸일, 시아졸일, 이미다졸일, 이소시아졸일, 벤조퓨릴, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 페닐 및 피리딜 중 어느 하나이고; 상기 R1은 하나 또는 그 이상의 메틸 라디칼을 치환가능한 위치에 선택적으로 치환한 피리딜, 및 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 플로로메틸, 디플로로메틸, 트리플로로메틸, 시아노, 카르복실,메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 히드록실, 히드록시메틸, 트리플로로메톡시, 아미노, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N- 디프로필아미노, N-부틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 페닐아미노, 메톡시메틸, 메틸술피닐, 플로로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 펜톡시 및 메틸티오인 하나 또는 그 이상의 라디칼을 치환가능한 위치에 선택적으로 치환한 페닐이고; R2는 메틸 또는 아미노기이고; R3는 히드리도, 옥소, 시아노, 카르복실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르복시프로필, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 시아노메틸, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 디플로로메틸, 트리플로로메틸, 펜타플로로에틸, 헵타플로로프로필, 디플로로에틸, 디플로로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, 펜톡시, 시클로헥실, 페닐, 피리딜, 시에닐, 시아졸일, 옥사졸일, 퓨릴, 피라지닐, 히드록시메틸, 히드록실프로필, 벤질, 포밀, 페닐카르보닐, 메톡시메틸, 퓨릴메틸옥시, 아미노카르보닐, N- 메틸아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노, 카르보닐, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디프로필아미노, N-부틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N-메틸-N-에틸아미노메틸, 벤질옥시 및 페닐옥시인 라디칼이고; 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 염증과 관련된 심장혈관 질환의 예방방법.
  8. 제 5항에 있어서, 상기 화합물은 멜록시캄(베링거 잉겔하임: Boehringer Ingekheim); 니메술리드(헬신사:Helsinn); MK-966(멜크사:Merck ＆ Co.); L-78003(멜크사:Merck ＆ Co.); T-614(토야마사:Toyama); D-1367(키로사이언스: Chiroscience); L-748731(멜크사:Merck ＆ Co.); L-745337(멜크사:Merck ＆ Co.);
    8-아세틸-3-(4-플로로페닐)-2-(4-메틸술포닐)페닐-이미다조(1,2-a)피리딘;
    5,5-디메틸-4-(4-메틸술포닐)페닐-3-페닐-2-(5H)-퓨라논;
    5-(4-플로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(트리플로로메틸)피라졸;
    4-(4-플로로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-페닐-3-(트리플로로메틸)피라졸;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3,5-bis(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3,5-bis(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(5-클로로-2-시에닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-(4-클로로-3,5-디페닐-1H-피라졸-1-일)벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-페닐-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-플로로페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-메톡시페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(디플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(디플로로메틸)-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(디플로로메틸)-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(디플로로메틸)-5-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-시아노-5-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[3-(디플로로메틸)-5-(3-플로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(3-플로로-4-메톡시페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[4-클로로-5-페닐-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    5-(4-플로로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2,4]헵-5-텐;
    4-[6-(4-플로로페닐)스피로[2,4]헵-5-텐-5-일]벤젠술폰아미드;
    6-(4-플로로페닐)-7-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[3,4]옥-6-텐;
    5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2,4]헵-5-텐;
    4-[6-(3-클로로-4-메톡시페닐)스피로[2,4]헵-5-텐-5-일]벤젠술폰아미드;
    5-(3,5-디클로로-4-메톡시페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2,4]헵-5-텐;
    5-(3-클로로-4-플로로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2,4]헵-5-텐;
    4-[6-(3,4-디클로로페닐)스피로[2,4]헵-5-텐-5-일]벤젠술폰아미드;
    2-(3-클로로-4-플로로페닐)-4-(4-플로로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)시아졸;
    2-(2-클로로페닐)-4-(4-플로로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)시아졸;
    5-(4-플로로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-메틸시아졸;
    4-(4-플로로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플로로메틸시아졸;
    4-(4-플로로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-(2-시에닐)시아졸;
    4-(4-플로로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-벤질아미노시아졸;
    4-(4-플로로페닐)-5-(4-메틸술포닐페닐)-2-(1-프로필아미노)시아졸;
    2-[(3,5-디클로로페녹시)메틸]-4-(4-플로로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]시아졸;
    5-(4-플로로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-2-트리플로로메틸시아졸;
    1-메틸술포닐-4-[1,1-디메틸-4-(4-플로로페닐)시클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠;
    4-[4-(4-플로로페닐)-1,1-디메틸시클로펜타-2,4-디엔-3-일]벤젠술폰아미드;
    5-(4-프롤로페닐)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]스피로[2,4]헵타-4,6-디엔;
    4-[6-(4-플로로페닐)스피로[2,4]헵타-4,6-디엔-5-일]벤젠술폰아미드;
    6-(4-플로로페닐)-2-메톡시-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-피리딘-3-카르보니트릴;
    2-브로모-6-(4-플로로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-피리딘-3-카르보니트릴;
    6-(4-플로로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-피리딘-3-카르보니트릴;
    4-[2-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    3-{1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-2-일}피리딘;
    2-{1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-2-일}피리딘;
    2-메틸-4-{1-[4-(메틸술포닐)페닐-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-2-일}피리딘;
    2-메틸-6-{1-[4-(메틸술포닐)페닐-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-2-일}피리딘;
    4-[2-(6-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    2-(3,4-디플로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸;
    4-[2-(4-메틸페닐)-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드;
    2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-1H-이미다졸;
    2-(4-클로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-페닐-1H-이미다졸;
    2-(4-클로로페닐)-4-(4-플로로페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-1H-이미다졸;
    2-(3-플로로-4-메톡시페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐-4-(트리플로로메틸)]-1H-이미다졸;
    1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐-4-트리플로로메틸-1H-이미다졸;
    2-(4-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플로로메틸-1H-이미다졸;
    4-[2-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술포닐아미드;
    2-(3-플로로-5-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸;
    4-[2-(3-플로로-5-메틸페닐)-4-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술포닐아미드;
    2-(3-메틸페닐)-1-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-트리플로로메틸-1H-이미다졸;
    4-[2-(3-메틸페닐)-4-트리플로로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술포닐아미드;
    1-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(3-클로로페닐)-4-트리플로로메틸-1H-이미다졸;
    4-[2-(3-클로로페닐)-4-트리플로로메틸-1H-이미다졸-1-일]벤젠술포닐아미드;
    4-(2-페닐-4-트리플로로메틸-1H-이미다졸-1-일)벤젠술포닐아미드;
    4-[2-(4-메톡시-3-클로로페닐)-4-트리플로로메틸-1H-이미다졸-1-일)벤젠술포닐아미드;
    1-아릴-4-(4-플로로페닐)-3-[4-(메틸술포닐페닐]-5-(트리플로로메틸)-1H-피라졸;
    4-[1-에틸-4-(4-플로로페닐)-5-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-3-일]벤젠술포닐아미드;
    N-페닐-[4-(4-루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세타미드;
    에틸[4-(4-플로로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세테이트;
    4-(4-플로로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-1H-피라졸;
    4-(4-플로로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-1-(2-페닐에틸)-5-(트리플로로메틸)피라졸;
    1-에틸-4-(4-플로로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(트리플로로메틸)-1H-피라졸;
    5-(4-플로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸;
    4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5-(2-티오페닐)-2-(트리플로로메틸)-1H-이미다졸;
    5-(4-플로로페닐)-2-메톡시-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플로로메틸)피리딘;
    2-에톡시-5-(4-플로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플로로메틸)피리딘;
    5-(4-플로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-(2-프로피닐옥시)-6-(트리플로로메틸)피리딘;
    2-브로모-5-(4-플로로페닐)-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-6-(트리플로로메틸)피리딘;
    4-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4,5-디플로로페닐]벤젠술폰아미드;
    1-(4-플로로페닐)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]벤젠;
    5-디플로로메틸-4-(4-메틸술포닐페닐)-3-페닐이속사졸;
    4-[3-에틸-5-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-디플로로메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    4-[5-메틸-3-페닐-이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드;
    1-[2-(4-플로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(4-플로로-2-메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(2,4-디클로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(4-트리플로로메틸페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(4-메틸티오페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(4-플로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    4-[2-(4-플로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    1-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    4-[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[2-(4-플로로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[2-(4-클로로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    1-[2-(4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    1-[2-(2,3-디플로로페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    4-[2-(3-플로로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    1-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)시클로펜텐-1-일]-4-(메틸술포닐)벤젠;
    4-[2-(3-클로로-4-플로로페닐)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    4-[2-(2-메틸피리딘-5-일)시클로펜텐-1-일]벤젠술폰아미드;
    에틸-2-[4-(4-플로로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸-2-일]-2-벤질아세테이트;
    2-[4-(4-플로로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸-2-일]아세트산;
    2-(tert-부틸)-4-(4-플로로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸;
    4-(4-플로로페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-페닐옥사졸;
    4-(4-플로로페닐)-2-메틸-5-[4-(메틸술포닐)페닐]옥사졸;및
    4-[5-(3-플로로-4-메톡시페닐)-2-트리플로로메틸-4-옥사졸일]벤젠술폰아미드로 구성된 그룹의 화합물과 그 약리학적으로 허용된 염의 화합물인 것을 특징으로 하는 염증과 관련된 심장혈관 질환의 예방방법.
  9. 제 5항에 있어서, 상기 심장혈관 질환은 관상동맥 질환, 동맥류, 동맥경화증, 심장 이식 동맥경화를 포함하는 죽상경화증, 심근 경색, 색전증, 뇌졸증, 혈전증, 정맥혈전증을 포함하는 혈전증, 불안전한 협심증을 포함하는 협심증, 관상 프라그 염증, 클라미디아(Chlamydia)가 유발하는 염증을 포함하는 박테리아 유발 염증, 바이러스 유발 염증, 관상동맥 바이패스 수술을 포함하는 혈관이식과 같은 외과처치와 관련된 염증, 혈관 성형술을 포함하는 혈관이식처치, 스텐트 삽입술, 동맥내막절제술, 또는 동맥, 정맥 및 모세혈관이 포함된 다른 다양한 처치의 예방 중 어느 하나인 염증과 관련된 심장혈관 질환의 예방방법.
  10. 각 주체의 치료에 효과적인 양의 화학식 Ⅱ의 화합물과 또는 그의 약리학적으로 허용된 염 또는 그 유도체를 포함하고,
    상기 R4는 히드리도, 알킬, 할로알킬, 알콕시카르보닐, 시아노, 시아노알킬, 카르복실, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 카르복시알킬아미노카르보닐, 카르복시알킬, 아랄콕시카르보닐알킬, 아마노카르보닐, 아미노카르보닐알킬, 알콕시카르보닐시아노알케닐 및 히드록시알킬 중 어느 하나이고; 상기 R5는 히드리노, 알킬, 시아노, 히드록시알킬, 시클로알킬, 알킬술포닐 및 할로 중 어느 하나이고; 상기 R6은 아랄케닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릭 중 어느 하나이고; 상기 R4는 할로, 알킬티오, 알킬술포닐, 시아노, 니트로, 할로알킬, 알킬, 히드록실, 알케닐, 히드록시알킬, 카르복실, 시클로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알콕시, 할로알콕시, 술파밀, 헤테로시클릭 및 아미노의 하나 또는 그 이상의 라디칼로서 치환가능한 위치에 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 염증과 관련된 심장혈관 질환의 예방방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 R4는 히드리노, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 시아노, 저급 시아노알킬, 카르보닐, 아미노카르보닐, 저급 알킬아미노카르보닐, 저급 시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 저급 카르복시알킬아미노카르보닐, 저급 아미노카르보닐알킬, 저급 아랄콕시카르보닐알킬아미노카르보닐, 저급 카르복시알킬, 저급 알콕시카르보닐시아노알케닐 및 저급 히드록시알킬 중 어느 하나이고; 상기 R5는 히드리도, 저급 알킬, 시아노, 저급 히드록시알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알킬술포닐 및 할로 중 어느 하나이고; 상기 R6은 아랄케닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클릭 중 어느 하나이고; 상기 R4는 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬술포닐, 시아노, 니트로, 저급 할로알킬, 저급 알킬, 히드록실, 저급 알케닐, 저급 히드록시알킬, 카르복실, 저급 시클로알킬, 저급 알킬아미노, 저급 디알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 술파밀, 5-또는 6-헤테로시클릭 및 아미노의 하나 또는 그이상의 라디칼로서 치환 가능한 위치에 선택적으로 치환하거나; 또는 그의 약리학적으로 허용된 염 또는 그 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 염증과 관련된 심장혈관 질환의 예방방법.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 심장혈관 질환은 관상동맥 질환, 동맥류, 동맥경화증, 심장 이식 동맥경화를 포함하는 죽상경화증, 심근 경색, 색전증, 뇌졸증, 혈전증, 정맥혈전증을 포함하는 혈전증, 불안전한 협심증을 포함하는 협심증, 관상 프라그 염증, 클라미디아(Chlamydia)가 유발하는 염증을 포함하는 박테리아 유발 염증, 바이러스 유발 염증, 관상동맥 바이패스 수술을 포함하는 혈관이식같은 외과처치와 관련된 염증, 혈관 성형술을 포함하는 혈관이식처치, 스텐트 삽입술, 동맥내막절제술, 또는 동맥, 정맥 및 모세혈관이 포함된 다른 다양한 처치의 예방 중 어느 하나인 염증과 관련된 심장혈관 질환의 예방방법.
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