UA68348C2 - Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in preventing cardiovascular disorders - Google Patents
Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in preventing cardiovascular disorders Download PDFInfo
- Publication number
- UA68348C2 UA68348C2 UA99105689A UA99105689A UA68348C2 UA 68348 C2 UA68348 C2 UA 68348C2 UA 99105689 A UA99105689 A UA 99105689A UA 99105689 A UA99105689 A UA 99105689A UA 68348 C2 UA68348 C2 UA 68348C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- phenyl
- methylsulfonyl
- fluorophenyl
- trifluoromethyl
- group
- Prior art date
Links
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 14
- -1 cyano, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 180
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 69
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 44
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 34
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 24
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 18
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 13
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- DEVUYWTZRXOMSI-UHFFFAOYSA-N (sulfamoylamino)benzene Chemical compound NS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 DEVUYWTZRXOMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 6
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 6
- ATRQECRSCHYSNP-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=N1 ATRQECRSCHYSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 claims description 5
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 5
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004145 cyclopenten-1-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 claims description 5
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- WIRTYVGMQVIVDM-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C=NC=C[CH]1 WIRTYVGMQVIVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 claims description 4
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SOOKCKQNOCMHPV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C(C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)S1 SOOKCKQNOCMHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SAVMISCIBLZUAE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C(C(F)(F)F)S1 SAVMISCIBLZUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DEXPHZXXTBGSGZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-n-propyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(NCCC)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 DEXPHZXXTBGSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- HCSFFMYIHYYVTK-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C(NCC=2C=CC=CC=2)S1 HCSFFMYIHYYVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VCLNQQUCGTWUKD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)S1 VCLNQQUCGTWUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004689 alkyl amino carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005164 aryl thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 12
- ONJHHYBWKLDIFI-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-propan-2-yloxyfuran-2-one Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(OC(C)C)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 ONJHHYBWKLDIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 4
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- ISMZMNIRFHOTII-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-thiophen-2-yl-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N=C(C=2SC=CC=2)S1 ISMZMNIRFHOTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- APMIVVBYHLSFJD-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-1,2-oxazole Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C(F)F)ON=C1C1=CC=CC=C1 APMIVVBYHLSFJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005182 hydroxyalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 30
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 12
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 4
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 4
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010906 Cyclooxygenase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- VLXSSSFLMFXUJQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1C1=CC=CC=C1 VLXSSSFLMFXUJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- ZPMVBXDFUCFRLF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazole Chemical compound S1C(C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZPMVBXDFUCFRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFLGRTIPTPCKPJ-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-1h-imidazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=CN1 DFLGRTIPTPCKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101100216294 Danio rerio apoeb gene Proteins 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022682 acetone Drugs 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003354 cholesterol ester transfer protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- ZHCINJQZDFCSEL-CYBMUJFWSA-N ethyl (3s)-3-[[4-(4-carbamimidoylanilino)-4-oxobutanoyl]amino]pent-4-ynoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@@H](C#C)NC(=O)CCC(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 ZHCINJQZDFCSEL-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- VJDOPFARMOLELX-ZDUSSCGKSA-N ethyl 3-[[(3s)-1-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]carbamoylamino]propanoate Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)NCCC(=O)OCC)CCN1C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 VJDOPFARMOLELX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229950002383 orbofiban Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000005864 sulfonamidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229950004893 xemilofiban Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відносить до галузі попередження серцево-судинних розладів. Більш точно, винахід відноситься до застосування інгібіторів циклооксигенази-2 або їхніх похідних для попередження серцево-судинних розладів, у тому числі атеросклерозу.
Простагландини грають головну роль при запальних процесах, і інгібування вироблення простагландинів, зокрема, вироблення РОС о, РОН» і РОЕ», є звичайною ціллю розробки протизапальних лікарських засобів.
Проте звичайні нестероїдні протизапальні засоби (НСПЗ3), що виявляють активність у відношенні індукованих 70 простагландинами больових відчуттів і набряків, пов'язаних із запальним процесом, активні також і у відношенні впливу на інші процеси, регульовані простагландинами, але не пов'язані з запаленням. Таким чином, застосування найбільше поширених НСПЗЗ у великих дозах може викликати сильні побічні ефекти, у тому числі небезпечні для життя виразки, що обмежує їхній терапевтичний потенціал. Альтернативою НСПЗЗ є застосування кортикостероїдів, що також викликають сильні негативні ефекти, особливо у випадках тривалого 12 лікування.
Виявлено, що НСПЗЗ запобігають виробленню простагландинів шляхом інгібування ферментів, що беруть участь в реакціях перетворення арахідонової кислоти в простагландини в організмі людини, у тому числі ферменту, що має назву циклооксигеназа (ЦОГ). Недавнє відкриття індукованого ферменту, пов'язаного з запаленнями (названого "циклооксигеназою-2 (ЦОГ-2)" або "Простагландин (3/Н-синтазою її") указує на практично досяжну мішень для інгібування, що забезпечує більш ефективне придушення запалення і зм'якшення побічних ефектів.
Останнім часом стає більш зрозумілою роль запальних процесів у серцево-судинних розладах. Рідкер і ін. (Кіакег еї аІ., Мем Епао. У. Мей. 336, 973-9 (1997)) описують можливу роль запалення в серцево-судинних розладах. Дж. Бойль (9. Воуїе, /. Раїй. 181, 93-9 (1997)) описує зв'язок між розривом бляшок і с 22 атеросклеротичним запаленням. Го)
З'єднання, що селективно інгібують циклооксигеназу-2, описані в патентах США МоМо5,380,738, 5,344,991, 5,393,790, 5,434,178, 5,474,995, 5,510,368 і в документах УУО96/06840, У/О96/03388, УУО96/03387, М/О96/19469,
УМ096/25405, УУО95/15316, УУО94/15932, УО94/27980, МУО95/00501, М/О94/13635, УУО94/20480 і УуО94/26731. (Піразол-1-іл|Сензолсульфаміди описані як інгібітори циклооксигенази-2, і їхня перспективність для со 30 лікування запальних процесів, артриту І больових симптомів із мінімальними побічними ефектами доведенаяку «ф доклінічних, так і в клінічних дослідженнях. їхнє застосування для лікування запальних процесів при судинних захворюваннях описано в патенті США Мо5,466,823. Проте їхнє використання для попередження захворювань, і. пов'язаних із серцево-судинними розладами, дотепер не описане. Ге)
Даний винахід спрямований на застосування інгібіторів циклооксигенази-2 для попередження 325 серцево-судинних розладів, пов'язаних із запальними процесами. Більш точно, воно відноситься до ке, застосування інгібіторів циклооксигенази-2 або їхніх похідних для попередження захворювань серцево-судинної системи.
Даний винахід передбачає спосіб попередження серцево-судинних розладів у пацієнтів, що потребують « такого попередження. Спосіб включає лікування пацієнта терапевтично ефективною кількістю |інгібітору З 50 циклооксигенази-2 або похідного або фармацевтично прийнятної солі такого інгібітору. с Вищезгаданий засіб може бути корисним при попередженні серцево-судинних розладів у пацієнта, пов'язаних з» із запальними процесами, але не обмежений такими випадками. Спосіб може бути корисним для попередження захворювання коронарних артерій, аневризм, артеріосклерозу, атеросклерозу, у тому числі атеросклерозу серцевих трансплантатів, інфаркту міокарда, емболій, серцевих нападів, тромбозу, у тому числі венозного 45 тромбозу, стенокардії, у тому числі нестаціонарної стенокардії, запалень коронарних бляшок, інфекційних
Ме запалень, у тому числі запалень, що викликаються хламідіями, запалень вірусної етіології, а також запалень,
Ге | пов'язаних із хірургічними втручаннями, наприклад, із трансплантацією, у тому числі аорто-коронарним шунтуванням; з операціями по відновленню судин, у тому числі ангіопластикою; з установкою розширювачів о (стентів), ендартеректомією і з іншими втручаннями, що зачіпають артерії, вени і капіляри. «їз» 20 Термін "попередження" охоплює або запобігання виникнення в пацієнта явних клінічних симптомів серцево-судинних розладів узагалі, або запобігання настання явної передклінічної стадії серцево-судинного со розладу. Термін охоплює також профілактичне лікування пацієнтів, що входять у групи ризику розвитку серцево-судинного розладу.
Термін "терапевтично ефективна" відноситься до кількості будь-якого агента, що забезпечує досягнення полегшення тяжкості розладу і зниження частоти нападів у процесі лікування кожним агентом за умови
ГФ) відсутності негативних побічних ефектів, звичайно пов'язаних з альтернативними способами лікування.
Термін "пацієнт" стосовно до цілей лікування відноситься до будь-якої людини або тварини, сприйнятливої о до будь-якого з відомих серцево-судинних розладів, а переважно відноситься до людини. Пацієнт може піддаватися ризику унаслідок певного режиму харчування, впливу бактеріальної або вірусної інфекції, 60 присутності звичайних передумов до захворювання, генетичної схильності до серцево-судинних розладів тощо.
Для цілей вищезгаданого способу поняття серцево-судинного розладу охоплює розлади, про які відомо, що вони містять запальну компоненту, і такі, у розвитку яких посередником є циклооксигеназа-2, проте значення поняття не обмежується такими розладами.
Інгібітори циклооксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти, застосовувані для попередження бо серцево-судинних розладів, можуть ингібувати активність ферменту по різноманітних механізмах. Як приклад зазначимо, що інгібітори, застосовувані в способах, описаних тут, можуть блокувати активність ферменту безпосередньо, діючи як субстрат ферменту. Застосування селективних інгібіторів циклооксигенази-2 має значну перевагу, що полягає в тому, що при цьому зводяться до мінімуму побічні впливи на слизову шлунка, що можуть мати місце при застосуванні неселективних НСПЗЗ, особливо у випадках тривалого застосування в профілактичних цілях.
Термін "інгібітор циклооксигенази-2" означає сполуку, здатну інгібувати циклооксигеназу-2 без істотного інгібування активності циклооксигенази-ї1. Переважно термін охоплює сполуки, що мають значення ІС во стосовно циклооксигенази-2 менше приблизно 0,2МкМ, а також що мають відношення селективності по 7/0 Чиклооксигеназі-2 до селективності по циклооксигеназі-ї не менше 50, більш переважно - не менше 100. Ще більш переважно, щоб сполуки мали значення ІС5О стосовно циклооксигенази-ї не менше приблизно 1мкм, більш переважно -- не менше 10мкМ.
Спосіб відповідно до даного винаходу відноситься до застосування інгібіторів циклооксигенази-2 або їхніх похідних для попередження серцево-судинних розладів, пов'язаних із запальними процесами. У кращих /5 варіантах здійснення винаходу інгібітор циклооксигенази-2 вибирають із таких препаратів: мелоксикам (фірми
Воегіпдег ІпдеІПеіт), німесулід (фірми Неївіпп), МК-966 (фірми Мегск 4. Со), І -783003 (фірми Мегск 5 Со), Т-614 (фірми Тоуата), 0О-1367 (фірми СПігозсіепсе), 1-748731 (фірми Мегск б Со) СтТЗ (фірми АЙНапіїс
Рпагтасеціїса), СОоР-28238 (фірми Момагіїв), ВЕ-389 (фірми Віоїог ), ОК-253035 (фірми Сіахо УУеЙсоте), (Е)-4-(1,3-біс-(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)корична кислота (фірми /сСіахо УМейсоте), І-745337 (Фірми Мегск 5 Со) і сполук формули не у Ві 5 / ї чі см о А йо ві (о) де А-замісник, вибраний із групи, що включає частково ненасичений або ненасичений гетероцикліл і частково ненасичену або ненасичену карбоциклічну групу; де В! - принаймні один замісник, вибраний із групи, що включає гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкенілі 00 арил, причому ЕК" необов'язково заміщений у положенні, що заміщається, одним або декількома радикалами, «Е вибраними з групи, що включає алкіл, галоїдний алкіл, ціан, карбоксил, алкоксикарбоніл, гідроксил, гідроксіалкіл, галоїдалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, ариламіногрупу, нітрогрупу, алкоксіалкіл, ме) алкіл сульфініл, галоїд, алкоксигрупу й алкілтіогрупу; со
В2 - метил або аміногрупа; і 3 - радикал, вибраний із групи, що включає водень, галоїд, алкіл, алкеніл, алкиніл, оксогрупу, ціан, шо карбоксил, ціаналкіл, гетероциклілоксигрупу, алкілоксигрупу, алкілтіогрупу, алкілкарбоніл, циклоалкіл, арил, галоїдний алкіл, гетероцикліл, циклоалкеніл, аралкіл, гетероциклілалкіл, ацил, алкілтіоалкіл, гідроксіалкіл, алкоксикарбоніл, арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, аралкеніл, алкоксіалкіл, арилтіоалкіл, арилоксіалкіл, « дю аралкілтіоалкіл, аралкоксіалкіл, алкоксіаралкоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, амінокарбоніл, з амінокарбонілалкіл, алкіламінокарбоніл, М-ариламінокарбоніл, М-алкіл-М-ариламінокарбоніл, с алкіламінокарбонілалкіл, карбоксіалкіл, алкіламіногрупу, М-ариламіногрупу, М-аралкіламіногрупу, :з» М-алкіл-М-аралкіламіногрупу, /М-алкіл-М-ариламіногрупу, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, М-ариламіноалкіл,
М-аралкіламіноалкіл, М-алкіл-М-аралкіламіноалкіл, М-алкіл-М-ариламіноалкіл, арилоксигрупу, аралкоксигрупу, арилтіогрупу, аралкілтіогрупу, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, б 15 М-ариламіносульфоніл, арилсульфоніл, М-алкіл-М-ариламшоеульфоніл; або фармацевтично прийнятні солі таких сполук. (ее) Краща група сполук, що ингібують циклооксигеназу-2, складається з таких сполук: мелоксикам (фірми с Воегіпдег ІпдеІНеіт), німесулід (фірми Неївіпп), МК-966 (фірми Мегск «5 Со), І -783003 (фірми Мегск « Со), т-614 (фірми Тоуата), 0О-1367 (фірми Сійговсіепсе), 1-748731 (фірми Метгск 5 Со), І-745337 (фірми Мегск 5 Со) і ї сполук формули І, у яких замісник А вибраний із групи, що включає 5- або б--ленний частково ненасичений со гетероцикліл, 5- або б-членний ненасичений гетероцикліл, 9- або 10--ленний ненасичений конденсований гетероцикліл, нижчий циклоалкеніл і феніл; Б! вибраний із групи, що включає 5- або б-членний гетероцикліл, нижчий циклоалкіл, нижчий циклоалкеніл і арил, вибраний із групи, що включає феніл, біфеніл і нафтил, причому
В" необов'язково заміщений у положенні, що заміщається, одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчий галоїдний алкіл, ціан, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл, гідроксил,
Ф) нижчий гідроксіалкш, нижчу галоїдалкоксигрупу, аміногрупу, нижчу алкіламіногрупу, феніламіногрупу, нижчий ко алкоксіалкіл, нижчий алкілсульфініл, галоїд, нижчу алкоксигрупу і нижчу алкілтіогрупу; Б? - метил або аміногрупа; і КЗ - радикал, вибраний із групи, що включає водень, оксогрупу, ціан, карбоксил, нижчий 60о алкоксикарбоніл, нижчий карбоксіалкіл, нижчий ціаналкіл, галоїд, нижчий алкіл, нижчу алкілоксигрупу, нижчий циклоалкіл, феніл, нижчий галоїдний алкіл, 5- або б-членний гетероцикліл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий аралкіл, ацил, фенілкарбоніл, нижчий алкоксіалкіл, 5- або б--ленну гетероарилоксигрупу, амінокарбоніл, нижчий алкіламінокарбоніл, нижчу алкіламіногрупу, нижчий аміноалкіл, нижчий алкіламіноалкіл, фенілоксигрупу і нижчу аралкоксигрупу; або фармацевтично прийнятних солей таких сполук. 65 Більш краща група сполук, що ингібують циклооксигеназу-2, складається з таких сполук: мелоксикам (фірми
Воегіпдег ІпдеІПеіт), німесулід (фірми Неївіпп), МК-966 (фірми МегекК 5 Со), І-783003 (фірми МегскК 5 Со), Т-614
(фірми Тоуата), О0-1367 (фірми СпПігозсіепсе), І-748731 (фірми МегсК 5 Со), І-745337 (фірми МегскК «5 Со) і сполук формули І, у яких замісник А вибраний із групи, що включає оксазоліл, ізоксазоліл, фурил, тіеніл, дігідрофурил, піроліл, піразоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізотіазоліл, бензофурил, циклопентеніл, циклопентадіеніл, феніл і піридил; ВЕ вибраний із групи, що включає піридил, необов'язково заміщений у положенні, що заміщається одним або декількома метальними радикалами, і феніл, необов'язково заміщений у положенні, що заміщається одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає метил, етил, ізопропіл, бутил, трет-бутш, ізобутил, пентил, гексил, фторметил, дифторметил, трифторметил, ціан, карбоксил, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, гідроксил, гідроксиметил, трифторметоксигрупу, аміногрупу, 70 М-метиламіногрупу, М,М-диметиламіногрупу, М-етиламіногрупу, М,М-дипропіламіногрупу, М-бутиламіногрупу,
М-метил-М-етиламіногрупу, феніламіногрупу, метоксиметил, метилсульфініл, фтор, хлор, бром, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, п-бутоксигрупу, пентоксигрупу і метилтіогрупу; В? - метил або аміногрупа; і ВЗ - радикал, вибраний з групи, що включає водень, оксогрупу, ціан, карбоксил, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, карбоксипропіл, карбоксиметил, карбоксіетил, ціанметил, фтор, хлор, бром, метил, етил, ізопропіл, бутил, 75 трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, дифторметил, трифторметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторетил, дифторпропіл, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, п-бутоксигрупу, пентоксигрупу, циклогексил, феніл, піридил, тіеніл, тіазоліл, оксазоліл, фурил, піразиніл, гідроксиметил, гідроксипропіл, бензил, форміл, фенілкарбоніл, метоксиметил, фурилметилоксигрупу, амінокарбоніл, М-метиламінокарбоніл,
М,М-диметиламінокарбоніл, М,М-диметиламіногрупу, М-етиламіногрупу, М,М-дипропіламіногрупу,
М-бутиламіногрупу, М-метил-М-етиламіногрупу, амінометил, М,М-диметиламінометил,
М-метил-М-етиламінометил, бензилоксигрупу і фенілоксигрупу; або фармацевтично прийнятних солей таких сполук.
Група конкретних сполук, що представляють особливий інтерес, складається з нижченаведених сполук і їх фармацевтично прийнятних солей: с мелоксикам (фірми Воегіпдег ІпдеІНеїт), німесулід (фірми Неїзіпп), МК-96б6 (фірми Мегск 5 Со), І-783003 о (фірми Мегск « Со), Т-614 (фірми Тосуата), О-1367 (фірми СпПігозсіепсе), І -748731 (фірми Мегск 5 Со), І-745337 (фірми Мегск 5. Со); (1). в-ацетил-3-(4-фторфеніл)-2-(4-метилсульфоніл)фенілімідаза(і,2-а)-піридин; (2) 5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-3-феніл-2-(5Н)-фуранон; (ее) (3). 5-(4-фторфеніл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-3--трифторметил)-піразол; (4). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-феніл-3-"-трифторметил)-піразол; З (5). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-«4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; со (6). 4-(3,5-біс(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (7) 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-феніл-1Н-піразол-1 -іл)у-бензолсульфамід; со (8). 4-(3,5-біс(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (Се) (9). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3--4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (10). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-нітрофеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (11). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(5-хлор-2-тіеніл)-1Н-піразол-1-1-іл)-бензолсульф-амід; « (12). 4-(4-хлор-3,5-дифеніл-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (13). 4-(5-(4-хлорфенк)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; - с (143. 4-І5-феніл-3-«(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; а (15). 4-І5-(4-фторфеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; "» (16). 4-(5-(4-метоксифеніл)-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульф-амід; (17). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (18). 4-І5--(4-метилфеніл)-3-«-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (о) (19). 4-(4-хлор-5-(4-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; бо (20). 4-(З3--дифторметил)-5-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (21). 4-ІЗ--дифторметил)-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (95) (22). 4-І(З--дифторметил)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; 1» 50 (23). 4-ІЗ-ціан-5-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (24). 4-І(3--дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід;
ІЧ е) (25). 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (26). 4-(4-хлор-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|-бензол сульфамід; (27). 4-І5-(4-фторфеніл)-3-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (28). 4-І5-(4-М,М-диметиламіно)феніл)-3-"-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (29). 5-(4-фторфеніл)-6-І(4--(метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4Згепт-5-ен; о (30). 4-(6-(4-фторфеніл)спіро|2.4)гепт-5-ен-5-іл|ІсСензолсульфамід; іме) (31). 6-(4-фторфеніл)-7-І(4--"метилсульфоніл)феніл|спіро-(З.Докт-б-ен; (32). 5-(3-хлор-4-метоксифеніл)-6-(4--метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4гепт-5-ен; 60 (33). 4-І6-(3З-хлор-4-метоксифеніл)спіро|2.4)гепт-5-ен-5-іл|ІсСензолсульфамід; (34). 5-(3,5-дихлор-4-метоксифеніл)-6-(4-(метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4-Ігепт-5-ен; (35). 5-(3-хлор-4-фторфеніл)-6-І4-(метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.АЗгепт-5-ен; (36). 4-І6-(3,4-дихлорфеніл)спіро|2.4Згепт-5-ен-5-іл|ІсСензолсульфамід; (37). 2-(3-хлор-4-фторфеніл)-4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)тіазол; 65 (38). 2-(2-хлорфеніл)-4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфоніл феніл)тіазол; (39). 5-(4-фторфеніл)-4-(4-метилсульфонілфеніл)-2-метилтіазол;
(40). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметилтіазол; (41). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-(2-тіеийіл)тіазол; (42). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-бензиламінотіазол; (43). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-(1-пропіламіно)тіазол; (44). 2-І(3,5-дихлорфенокси)метил-4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфоніл)феніл|-тіазол; (45). 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметилтіазол; (46) 1-метилсульфоніл-4-(1,1-диметил-4-(4-фторфеніл)циклопента-2,4-діен-3-іл| бензол; (47). 4--4--4-фторфеніл)-1,1-диметилциклопента-2,4-діен-3-іл|ІсСензолсульфамід; 70 (48). 5-(4-фторфеніл)-6-(4-(метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4)гепта-4,6б-діен; (49). 4-І(6-(4-фторфенш)спіро(2.4Згепта-4,6-діен-5-іл|ІСензолсульфамід; (50). 6-(4-фторфеніл)-2-метокси-5-І(4--(метилсульфоніл)феніл|піридин-3-карбо-нітрил; (51). 2-бром-6-(4-фторфеніл)-5-(4--(метилсульфоніл)фенігі|пірвдин-3-карбо-нітрил; (52). 6-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|2-феніл-піридин-3-карбо-нітрил; (53). -(2-(4-метилпірвдин-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бсензол-сульфамід; (54). 4-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензол-сульфамід; (55). 4--2-(-2-метилпірвдин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензол-сульфамід; (56). 3-(1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-«(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-піридин; (57) 2-11-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-«(трифторметил)-1Н-імідазол- 1-іл|-пірвдин; (58). 2-метил-4-/1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-піридин; (59). 2-метил-6-(/1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-піридин; (60). 4-(2-(б-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензол-сульфамід; (61). 2-(3,4-дифторфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл)4-(трифторметил)-1Н-імідазол; (62). 4--2-(4-метилфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бсензолсульфамід; сч (63). 2-(4-хлорфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-метил-1Н-імідазол; (64). 2-(4-хлорфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-феніл-1Н-імідазол; і) (65). 2-(4-хлорфеніл)-4-(4-фторфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-1Н-імідазол; (66). 2-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-«ірифторметил)-1Н-імідазол; (67). 1-(4-(метилсульфоніл)феніл|2-феніл-4-трифторметил-1Н-імідазол; со зо (68). 2-(4-метилфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол; (69). 4--2-(3-хлор-4-метилфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензол-сульфамід; - (70). 2-(3-фтор-5-метилфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл)|-4--трифторметил)-1Н-імідазол; с (72). 2-(3-метилфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол; (73). 4--2-(З-метилфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол-1-іл|-бсензолсульфамід; со (74). 1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(3-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імід-азол; «о (75). 4--2-(3-хлорфеніл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (76). 4-(2-феніл-)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бсензолсульфамід; (77). 4--2-(4-метокси-3-хлорфенш)-4-«трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бсензол-сульфамід; (78). 1-алліл-4-(4-фторфеніл)-3-(4-(метилсульфоніл)феніл|-5-(трифторметил)-1Н-піразол; « (79). 4-/1-етил-4-(4-фторфеніл)-5-"«трифторметил)-1Н-піразол-3-іл|ІСензолсульф-амід; з с (80). М-феніл-І4-(4-фторфеніл)-3-(4--метилсульфоніл)феніл|-5-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)іацетамід; . (81). етил-І4-(4-фторфеніл)-3-(4--метилсульфоніл)феніл|-5-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл| ацетат; и?» (82). 4-(4-фторфеніл)-3-І(4--(метилсульфоніл)феніл|-1-(2-фенілетил)-1Н-піразол; (83). 4-(4-фторфеніл)-3-(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-(2-фенілетил)-5-(трифтор-метил)піразол; (84). 1-етил-І4-(4-фторфеніл)-3-І(4--"метилсульфоніл)феніл|-5-«"трифторметил)-1Н-піразол;
Ге» (85). 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметил-1Н-імідазол; (86). 4-(4-(метилсульфоніл)феніл|-5-(2-тіофеніл)-2-(трифторметил)-1Н-імідазол; со (87). 5-(4-фторфеніл)-2-метокси-4-І4-(метилсульфоніл)феніл|-6-«(трифторметил)-піридин; 2) (88). 2-етокси-5-(4-фторфеніл)-4-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-6-«(трифторметил)-піридин; (89) -«4-фторфеніл)-4-(4--метилсульфоніл)феніл|-2-(2-пропінілокси)-6-(трифторметил) піридин; ве (90). 2-бром-5-(4-фторфеніл)-4-І(4--метилсульфоніл)феніл|-6-"«трифторметил)-піридин; с (91). 4-(2-(3-хлор-4-метоксифеніл)-4,5-дифторфеніл|бензолсульфамід; (92). 1-(4-фторфеніл)-2-(4--«метилсульфоніл)феніл|бензол; (93). 5-дифторметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-фенілізоксазол; (94). 4-(З-етил-5-фенілізоксазол-4-іл|сензолсульфамід; (95). 4--(5-дифторметил-3-фенілізоксазол-4-іл|ІсСензолсульфамід;
Ф) (96). 4-(5-гідроксиметил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфамід; ка (97). 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфамід; (98). 1-(2-(4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; во (99). 1-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; (100). 1-(2-(4-хлорфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; (101). 1-(2-(2,4-дихлорфеніл)циюіопентен-1-іл|-4--(метилсульфоніл)бензол; (102). 1-(2-(4-трифторметилфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; (103). 1-(2-(4-мєтилтіофеніл)циклопентен-1-іл-4--(метилсульфоніл)бензол; 65 (104). 1-(2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)-бензол; (105). 4-І2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|Ібсензолсульфамід;
(106). 1-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)-бензол; (107) 4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен- 1-іл|ІсСензолсульфамід; (108). 4-(2-(4-фторфеніл)-циклопентен-1-іл|Ісензолсульфамід; (109). 4--2-(4-хлорфеніл)-циклопентен-1-іл|Ібсензолсульфамід; (110). 1-(2-(4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|-4-(метилсульфоніл)бензол; (111). 1-(2-(2,3-дифторфеніл)циклопентен-1-іл)|-4- (метилсульфоніл)бензол; (112). 4-І2-(3-фтор-4-метоксифеніл)циклопентан-1-іл|Ісензолсульфамід; (113). 1-(2-(3-хлор-4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)-бензол; 70 (114). 4-І2-(3-хлор-4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|Ісензолсульфамід; (115). 4-2-(2-метилпіридин-5-іл)уциклопентен-1-іл|сСегоолсульфамід; (116). етил-2-І4-(4-фторфеніл)-5-(4--метилсульфоніл)феніл|оксазол-2-іл|-2-бензилацетат; (117). 2-І4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-оксазол-2-іл|оцтова кислота; (118). 2-(трет-бутил)-4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-оксазол; (119). 4-(4-фторфеніл)-5-(4--(метилсульфоніл)феніл|-2-фенілоксазол; (120) 4-(4-фторфеніл)-2-метил-5-І(4--(метилсульфоніл)феніл|оксазол; і (121). 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-2-трифторметил-4-оксазоліл|-бензолсульфамід.
Група конкретних сполук, що представляють більш підвищений інтерес, складається з нижченаведених сполук і їх фармацевтично прийнятних солей:
МК-966 (фірми Мегск 5 Со), І-752860 (МегскК 5 Со), І-783003 (фірми МегсК 5 Со), Т-614 (фірми Тоуата),
О0-1367 (фірми СпПігозсіепсе), І -748731 (фірми Мегск б Со), І1-745337 (фірми МегсК 5 Со); і таких сполук формули І: (1). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфамід; (2). 4-15-(4-метилфеніл)-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ібсензолсульфамід; сч (3). 4-І5-(3З-фтор)-4-метоксифеніл)-3-(дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ібсензол-сульфамід; (4) 3-(1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил- 1Н-імідазол-2-іл|-піридин; і) (5). 2-метил-5-(1-(4-(метидсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл|-піридин; (6). 4--2-(5-метилметилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (7) 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)бензолсульфамід; со зо (8). 4-(5-гідроксиметил-3-феншізоксазол-4-іл)бензолсульфамід; (9). (2-трифторметил-5-(3,4-дифторфеніп)-4-оксазоліл|Сензолсульфамід; - (10) 4-(2-метил-4-феніл-5-оксазоліл)бензолсульфамід; і с (11). 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл-2-трифторметил)-4-оксазоліл|Ібєбензолсульфамід,
Підгрупа інгібіторів циклооксигенази-2 вибрана зі сполук формули ІЇ со в (Се) в? ва с: ої У ІІ «
Ге) ях їй до ші с ч» де Гези вибраний із групи, що включає водень, алкіл, галоїдний алкіл, алкоксикарбоніл, ціан, ціаналкіл, " карбоксил, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, карбоксіалкіламінокарбоніл, карбоксіалкіл, аралкоксикарбонілалкіламіно-карбоніл, амінокарбонілалкіл, алкоксикарбонілціаналкеніл і гідроксіалкіл;
Ме во вибраний із групи, що включає водень, алкіл, ціан, гідроксіалкіл, циклоалкіл, алкілсульфоніл і галоїд; і (ее) 29 вибраний із групи, що включає аралкеніл, арил, циклоалкіл, циклоалкеніл і гетероцикліл, причому В" необов'язково заміщений у положенні, що заміщається, одним або декількома радикалами, вибраними з групи, о що включає галоїд, алкілтіогрупу, алкілсульфоніл, ціан, нітрогрупу, галоїдний алкіл, алкіл, гідроксил, «» 20 алкеніл, гідроксіалкіл, карбоксил, циклоалкіл, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкоксигрупу, галоїдалкоксигрупу, сульфамід, гетероцикліл і аміногрупу; со або фармацевтично прийнятних солей чи похідних таких сполук.
Група сполук, що представляють особливий інтерес, складається з тих сполук формули І, у котрих В 7 вибраний із групи, що включає водень, нижчий алкіл, нижчий галоїдний алкіл, нижчий алкоксикарбоніл, ціан, 25 нижчий ціаналкіл, карбоксил, амінокарбоніл, нижчий алкіламінокарбоніл, нижчий циклоалкіламінокарбоніл,
ГФ) ариламінокарбоніл, нижчий карбоксіалкіл-амінокарбоніл, нижчий амінокарбоніл алкіл, нижчий юю аралкоксикарбонілалкіламінокарбоніл, нижчий карбоксіалкіл, нижчий алкоксикарбонілціаналкеніл і нижчий гідроксіалкіл; у котрих во вибраний із групи, що включає водень, нижчий алкіл, ціан, нижчий гідроксіалкіл, во нижчий циклоалкіл, нижчий алкілсульфоніл і галоїд; і КЗ вибраний із групи, що включає аралкеніл, арил, циклоалкіл, циклоалкеніл і гетероцикліл, причому В" необов'язково заміщений у положенні, що заміщається, одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає галоїд, нижчу алкілтіогрупу, нижчий алкілсульфоніл, ціан, нітрогрупу, нижчий галоїдний алкіл, нижчий алкіл, гідроксил, нижчий алкеніл, нижчий гідроксіалкіл, карбоксил, нижчий циклоалкіл, нижчу алкіламіногрупу, нижчу діалкіламіногрупу, нижчий 65 алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, нижчу алкоксигрупу, нижчу галоїдалкоксигрупу, сульфамід, 5- або б--ленний гетероцикліл і аміногрупу; або фармацевтично прийнятних солей або похідних таких сполук.
Сімейство конкретних сполук, що представляють особливий інтерес, у межах формули | складається з нижченаведених сполук, а також їх фармацевтично прийнятних солей і похідних: (1). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-«трифторметил)-1Н-тразол-1-іл|Ісензолсульфамід; (2). 4-(5-феніл-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфамід; (3). 4-І5-(4-фторфеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ісензолсульфамід; (4). 4-І5-(4-метоксифеніл)-3-«-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ібсензолсульфамід; (5). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--(дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфамід; (6) 4- (5-(4-метилфеніл)-3-"«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл| бензол сульфамід; 70 (7). 4-(4-хлор-5-(4-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ібсензолсульф-амід; (8). 4-ІЗ--дифторметил)-5-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (9). 4-ІЗ--дифторметил)-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|ісензолсульфамід; (10). 4-(З3--дифторметил)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфамід; (11). 4-ІЗ-ціан-5-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-1-іл|ісензолсульфамід; (12). 4-І(З3--дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (13). 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (143. 4-(4-хлор-5-феніл-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (15). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфамід; і (16). 4-І5-(4-(М,М-диметиламіно)феніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід.
Сімейство конкретних сполук, що представляють більш підвищений інтерес, у межах формули І складається з нижченаведених сполук і їх фармацевтично прийнятних солей або похідних: (1). 4-І5-(4-метилфеніл)-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфамід; (2) 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-тразол-1-іл|Ібензолсульфамід; і (3). 4-І5-(3-фтор-4-метоксифенш)-3-(дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфамід. сч
Припускається, що термін "похідні" охоплює будь-які сполуки, структурно подібні інгібіторам циклооксигенази-2 або такі що мають практично еквівалентну біологічну активність; такі похідні можуть і) включати проліки таких сполук, але не обмежені ними.
Термін "водень" означає одиночний водневий атом (Н). Цей атом водню може бути з'єднаний, наприклад, з атомом кисню, створюючи радикал гідроксилу, або два водневих атоми можуть бути приєднані до атому (3 зо Вуглецю, створюючи радикал метилен (-СН2-). Термін "алкіл", ужитий самий по собі або в сполученні з іншими термінами, наприклад, "галоїдний алкіл", "алкілсульфоніл", "алкоксіалкіл" і "гідроксіалкіл", охоплює радикали « лінійної або розгалуженої будови, що містять від 1 атому до приблизно 20 атомів вуглецю або, переважно, від 1 с атому до приблизно 12 атомів вуглецю. Більш кращими алкільними радикалами є "нижчі алкільні" радикали, що містять від 1 до приблизно 10 вуглецевих атомів. Найбільше кращими є нижчі алкільні радикали, що містять від со 1 до приблизно б вуглецевих атомів. Прикладами таких радикалів є метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, «о ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізоаміл, гексил тощо. Термін "алкеніл" охоплює радикали лінійної або розгалуженої будови, що включають, принаймні, один подвійний зв'язок вуглець-вуглець і що містять від 2 до приблизно 20 вуглецевих атомів, переважно від 2 до приблизно 12 вуглецевих атомів. Більш кращими алкенільними радикалами є "нижчі алкенільні" радикали, що містять від 2 до приблизно 6 вуглецевих атомів. «
Прикладами алкенільних радикалів є етеніл, пропеніл, алліл, бутеніл і 4-метилбутеніл. Термін "алкиніл" нт) с охоплює радикали лінійної або розгалуженої будови, що містять від 2 до приблизно 20 вуглецевих атомів, переважно від 2 до приблизно 12 вуглецевих атомів. Більш кращими алкінільними радикалами є "нижчі ;» алкінільні" радикали, що містять від 2 до приблизно 10 вуглецевих атомів. Найбільше кращими є нижчі алкінільні радикали, що містять від 2 до приблизно б вуглецевих атомів. Прикладами таких радикалів є пропаргіл, бутиніл тощо. Терміни "алкеніл", "нижчий алкеніл' охоплюють радикали, що мають "цис"-і
Ге» "транс"-орієнтацію або, інакше, "Е" і "2" орієнтацію. Термін "циклоалкіл" охоплює насичені карбоциклічні радикали, що містять від З до 12 атомів вуглецю. Більш кращими є "нижчі циклоалкільні" радикали, що містять со від З до приблизно 8 вуглецевих атомів. Прикладами таких радикалів є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і 2) циклогексил. Термін "циклоалкеніл" охоплює частково ненасичені карбоциклічні радикали, що містять від З 5р атомів до 12 атомів вуглецю. Більш кращими є "нижчі циклоалкенільні" радикали, що містять від 4 до приблизно ве 8 вуглецевих атомів. Прикладами таких радикалів є циклобутеніл, циклопентеніл, циклопентадіеніл. і с циклогексеніл. Термін "галоїд" означає галоїди, наприклад, фтор, хлор, бром або йод. Термін "галоїдний алкіл" охоплює радикали, у яких при однім або декількох вуглецевих атомах алкілу як замісники є галоїди, що відповідають вищенаведеному визначенню. Зокрема, цей термін охоплюють моногалоїдні, дигалоїдні і полігалоїдні алкіли. Моногалоїдний алкіл, наприклад, може містити в радикалі один атом йоду, брому, хлору або фтору. Дигалоїдні і полігалоїдні алкіли можуть містити два або більш атоми того самого галоїду або сполучення (Ф) різноманітних галоїдних радикалів. Термін "нижчі галоїдні алкіли" охоплює радикали, що містять від 1 до 6 ка вуглецевих атомів. Прикладами галоїдних алкілів є фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, бо дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил і дихлорпропіл. Термін "гідроксіалкіл" охоплює алкільні радикали лінійної або розгалуженої будови, що містять від 1 до приблизно 10 вуглецевих атомів, будь-який із котрих може мати як замісники один або декілька гідроксильних радикалів. Більш кращими є "нижчі гідроксіалкільні" радикали, що містять від 1 до 6 вуглецевих атомів і один або декілька гідроксильних радикалів. Прикладами таких радикалів є гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, гідроксибутил і гідроксигексил. Терміни 65 "алкокси(група)" і "алкілокси(група)" охоплюють радикали лінійної або розгалуженої будови, що містять оксигрупи, кожний із який має в алкільній частині від 1 до приблизно 10 вуглецевих атомів. Більш кращими алкоксильними радикалами є "нижчі алкоксигрупи", що містять від 1 до б вуглецевих атомів. Прикладами таких радикалів є метокси-, етокси-, пропокси-, бутокси- і трет-бутоксигрупи. Термін "алкоксіалкіл" охоплює алкільні радикали, до яких приєднані один або декілька алкоксигруп, створюючи моноалкоксіалкільні і діалкоксіалкільні радикали. Алкоксильні радикали можуть бути додатково заміщені одним або декількома атомами галогену, наприклад, фтору, хлору або брому, при цьому утворяться галоїдалкоксигрупи. Більш кращими галоїдалкоксигрупами є "нижчі галоїдалкоксигрупи", що містять від 1 до 6 вуглецевих атомів і один або декілька галоїдних атомів. Прикладами таких радикалів є фторметокси-, хлорметокси-, трифтометокси-, трифторетокси-, фторетокси- і фторпропоксигрупи. Термін "арил", ужитий самий по собі або в сполученні, /о означає карбоциклічну ароматичну систему, що містить одне, два або три кільця, у котрої зазначені кільця можуть бути з'єднані між собою проміжними зв'язками або конденсовані. Термін "арил" охоплює ароматичні радикали, наприклад, феніл, нафтил, тетрагідронафтил, індан і біфеніл. Арильні фрагменти можуть бути також заміщені в положеннях, що заміщаються, одним або декількома замісниками, обраними незалежно один від одного з групи, що включає алкіл, алкоксіалкіл, алкіламіноалкіл, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, амінокарбонілалкіл, алкоксигрупу, аралкоксигрупу, гідроксил, аміногрупу, галоїд, нітрогрупу, алкіламіногрупу, ацил, ціан, карбоксигрупу, амінокарбоніл, алкоксикарбоніл і аралкоксикарбоніл. Термін "гетероцикліл" охоплює насичені, частково ненасичені і ненасичені циклічні (кільцеобразні) радикали, що містять гетероатоми, причому останні можуть бути вибрані з групи, що складається з азоту, сірки і кисню. Прикладами насичених гетероциклілів є насичені гетеромоноциклічні групи, що містять від З до б членів і що включають від 1 атому дО 4 атомів азоту (наприклад, піролідиніл, імідазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл тощо); насичені гетеромоноциклічні групи, що містять від З до б членів і що включають від 1 атому до 2 атомів кисню і від 1 атому до З атомів азоту (наприклад, морфолініл тощо); насичені гетеромоноциклічні групи, що містять від З до б членів і що включають від 1 атому до 2 атомів сірки і від 1 атому до З атомів азоту (наприклад, тіазолідиніл тощо). Прикладами частково ненасичених гетероциклілів є дигідротіофен, дигідропіран, сч 2гв дигідрофуран і дигідротіазол. Термін "гетероарил" охоплює ненасичені гетероцикліли. Приклади ненасичених о гетероциклілів, називаних також гетероарилами, включають ненасичені гетеромоноциклічні групи, що містять від
З до б членів і що включають від 1 атому до 4 атомів азоту, наприклад, піроліл, піролініл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, триазоліли (наприклад, /4Н-1,2,4-триазоліл, 1Н-1,2,3-триазоліл, 2Н-1,2,3-триазоліл тощо), тетразоліли (наприклад, 1Н-тетразоліл, 2Н-тетразоліл тощо) і (3 зо інші; ненасичені гетероциклічні групи, що містять від 1 атому до 5 атомів азоту, наприклад, індоліл, ізоїндоліл, індолізиніл, бензимідазоліл, хіноліл, ізохіноліл, індазоліл, бензотриазоліл, тетразолпіридазиніл « (наприклад, тетразолі1,5-Ь|піридазиніл тощо) і інші; ненасичені гетеромоноциклічні групи, що містять від З до с 6 членів і що включають один атом кисню, наприклад, піраніл, фурил тощо; ненасичені гетеромоноциклічні групи, що містять від З до б членів і що включають один атом сірки, наприклад, тіеніл тощо; ненасичені со гетеромоноциклічні групи, що містять від З до 6 членів і що включають 1 атом або 2 атома кисню і від 1 атому «о до З атомів азоту, наприклад, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл (наприклад, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл тощо) і інші; ненасичені конденсовані гетероцикліли, що містять 1 атом або 2 атома кисню і від 17 атому до З атомів азоту (наприклад, бензоксазоліл, бензоксадиазоліл тощо); ненасичені гетеромоноциклічні групи, що містять від З до 6 членів і що містять 2 атома сірки і від 1 атому до «
З атомів азоту, наприклад, тіазоліл, тіадіазоліл (наприклад, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, ств) с 1,2,5-тіадіазоліл тощо) і інші; ненасичені конденсовані гетероцикліли, що містять 1 атом або 2 атома сірки і . від 1 атому до З атомів азоту (наприклад, бензтіазоліл, бензтіадіазоліл тощо); і інші. Цей термін охоплює а також радикали, у яких гетероцикліли конденсовані з арилами. Прикладами таких конденсованих біциклічних радикалів є бензофуран, бензотіофен і інші. Згадані "гетероцикліли" можуть нести від 1 до З замісників,
Наприклад, алкілів, гідроксилів, галоїдів, алкоксигруп, оксогруп, аміногруп і алкіламіногруп. Термін
Ге» "алкілтіо(група)" охоплює радикали, що містять алкіл лінійної або розгалуженої будови, що містить від 1 до 10 вуглецевих атомів, приєднаний до двовалентного атома сірки. Більш кращими алкілтіогрупами є "нижчі со алкілтіогрупи", в алкільному радикалі яких міститься від 1 атому до б атомів вуглецю. Прикладами таких нижчих 2) алкілтіогруп є метилтіо-, етилтіо-, пропілтіо-, бутилтіо- і гексилтіогрупи. Термін "алкілтіоалкіл" охоплює радикали, що містять алкілтіогрупу, приєднану через двовалентний атом сірки до алкільного радикала, що ве містить від 1 атому до приблизно 10 атомів вуглецю. Більш кращими алкілтіоалкілами є "нижчі алкілтіоалкіли", с у яких алкільний радикал містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю. Прикладом такого нижчого алкілтіоалкілу є метилтіометил. Термін "алкілсульфініл" охоплює радикали, що містять алкіл лінійної або розгалуженої будови, що містить від 1 до 10 вуглецевих атомів, приєднаний до двовалентної групи-53(-0)-. Більш кращими алкіл ов бульфінілами є нижчі алкіл сул ьфініли, у яких алкільний радикал містить від 1 атому до б атомів вуглецю.
Прикладами таких нижчих алкілсульфінілів є метил сульфініл, етилсульфініл, бутилсульфініл і гексилсульфініл.
Ф) Термін "сульфоніл", ужитий самий по собі або в сполученні з іншими термінами (наприклад, алкілсульфоніл), ка означає двовалентний радикал -505-. Термін "алкілсульфоніл" охоплює алкільні радикали, приєднані до сульфонільної групи, де алкіл відповідає вищенаведеному визначенню. Більш кращими алкілсульфонілами є бо "Чижчі алкілсульфоніли", що містять від 1 до 6 вуглецевих атомів. Прикладами таких нижчих алкілсульфонілів є метил сульфоніл, етилсульфоніл і пропілсульфоніл. Алкілсульфоніли можуть бути додатково заміщені одним або декількома атомами галоїду, наприклад, фтору, хлору або брому, створюючи галощалкілсульфоніли.
Терміни "сульфамід", "аміносульфоніл" і "сульфонамідил" означають групу МН»О»з-. Термін "ацил" означає радикал, утворений як залишок після відщіплення гідроксилу від органічної кислоти. Прикладами ацильних 65 радикалів є алканоїли й ароїли. Прикладами нижчих алканоїлів є форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, валерил, ізовалерил, півалоїл, гексаноїл, трифторацетил. Термін "карбоніл", ужитий самий по собі або в сполученні з іншими термінами, наприклад, "алкоксикарбоніл", означає групу --С-0)-. Термін "ароїл" охоплює арильні радикали з приєднаним карбонілом. Прикладами ароїлів є бензоїл, нафтоїл тощо, причому арил у згаданому ароїлі може бути додатково заміщений. Терміни "карбоксигрупа" або "карбоксил", ужиті самі по собі або в сполученнях з іншими термінами, наприклад, "карбоксіалкіл", означають групу -СО 5Н. Термін "карбоксіалкіл" охоплює алкільні радикали, заміщені карбоксилом. Більш кращими є "нижчі карбоксіалкіли", що охоплюють нижчі алкіли відповідно до вищенаведеного визначення і можуть мати в алкільному радикалі додаткові замісники у вигляді атомів галоїдів. Прикладами таких нижчих карбоксіалкілів є карбоксиметил, карбоксіетил і карбоксипропіл. Термін "алкоксикарбоніл" означає радикал, що містить алкоксигрупу відповідно /0о до вищенаведеного визначення, приєднану до карбонілу через атом кисню. Більш кращими є "нижчі алкоксикарбоніли", у яких алкільний радикал містить від 1 до б вуглецевих атомів. Прикладами таких нижчих алкоксикарбонільних (складноефірних) радикалів є заміщені або незаміщені метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл і гексилоксикарбоніл. Терміни "алкілкарбоніл", "арилкарбоніл"' Її "аралкілкарбоніл" охоплюють радикали, що містять приєднані до карбонільної групи відповідно алкіл, арил і аралкіл відповідно до вищенаведених визначень. Прикладами таких радикалів є заміщені або незаміщені метилкарбоніл, етилкарбоніл, фенілкарбоніл і бензилкарбоніл. Термін "аралкіл" охоплює арилзаміщені алкільні радикали, наприклад, бензил, дифенілметил, трифенілметил, феніл етил і дифеніл етил. Арил у згаданому аралкілі може бути додатково заміщений галоїдом, алкілом, алкоксигрупою, галоїдним алкілом і галоїдалкоксигрутюю. Терміни "бензил" і "фенілметил" є взаємозамінними. Термін "гетероциклілалкіл" охоплює 2о насичені і частково ненасичені гетероциклілзаміщені алкіли, наприклад, піролідинілметил, і гетероарилзаміщені алкіли, наприклад, пиридилметил, хінолілметил, тієнілметил, фурилетил і хінолілетил, Гетероарил у згаданому гетероаралкілі може бути додатково заміщений галоїдом, алкілом, алкоксигрупою, галоїдним алкілом і галоїдалкоксигрупою. Термін "аралкокси(група)" охоплює аралкільні радикали, приєднані до інших радикалів через атом кисню. Термін "аралкоксіалкіл" охоплює аралкоксигрупи, приєднані через атом кисню до алкілів. сч об Термін "аралкілтіо(групауохоплює аралкільні радикали, приєднані до атома сірки. Термін "аралкілтіоалкіл" охоплює аралкілтіогрупи, приєднані через атом сірки до алкілів. Термін "аміноалкіл" охоплює алкільні і) радикали, заміщені одною або декількома аміногрупами. Більш кращими є "нижчі аміноалкіли". Прикладами таких радикалів є амінометил, аміноетил тощо. Термін "алкіламіно-(група)" означає аміногрупу, заміщену одним або двома алкільними радикалами. Кращими є "нижчі М-алкіламіногрупи", у яких алкільні радикали містять від 1 со зо атому до б атомів вуглецю. Кращі нижчі алкіламіногрупи можуть являти собою моно- або діалкіламіногрупи, наприклад, М-метиламіногрупу, М-етиламіногрупу, М,М-диметиламіногрупу, М,М-діетиламіногрупу тощо. Термін - "ариламіно(група)" означає аміногрупу, заміщену одним або двома арильними радикалами, наприклад, с
М-феніламіногрупу. Ариламіногрупи можуть мати в арильному фрагменті замісники. Термін "аралкіламіно(група)" охоплює аралкільні радикали, приєднані до інших радикалів через атом азоту аміногрупи. Терміни со "М-ариламіноалкіл" і "М-арил-М-алкіл-аміноалкіл" означають аміногрупи, заміщені відповідно одним арильним «о радикалом або одним арильним і одним алкільним радикалами і що містять аміногрупу, приєднану до алкільного радикала. Прикладами таких радикалів є М-феніламінометил і М-феніл-М-метиламінометил. Термін "амінокарбоніл" означає амідну групу формули-С(-О)МН».. Термін "алкіламінокарбоніл" означає амінокарбонільну групу, заміщену одним або двома алкільними радикалами при амінному атомі азоту. Кращими « до Є М-алкіламінокарбоніли і М,М-діалкіламінокарбоніли. Більш кращими є "нижчі М-алкіламінокарбоніли" і "нижчі сплю) с М,М-діалкіламінокарбоніли", що містять нижчі алкіли відповідно до вищенаведеного визначення. Термін "алкіламіноалкіл" охоплює радикали, що містять один або декілька алкілів, приєднаних до аміноалкілу. Термін ;» "арилоксіалкіл" охоплює радикали, що містять арильний радикал, приєднаний до алкільного радикала через двовалентний атом кисню. Термін "арилтіоалкіл" охоплює радикали, що містять арильний радикал, приєднаний до алкільного радикала через двовалентний атом сірки.
Ге» Сполуки, застосовувані в способі відповідно до даного винаходу, можуть бути у формі вільних основ або у формі фармацевтично прийнятних солей - продуктів приєднання кислот. Термін "фармацевтично прийнятні солі" со охоплює звичайно застосовувані солі лужних металів і солі, що утворяться при приєднанні вільних кислот або 2) вільних основ. Природа солі не має істотного значення за умови, що вона фармацевтично прийнятна. Придатні для цілей даного винаходу фармацевтично прийнятні солі, що утворяться при приєднанні кислот до сполук о формули І, можуть бути отримані з використанням неорганічних або органічних кислот. Прикладами таких с неорганічних кислот є хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводнева, азотна, вугільна, сірчана і фосфорна кислоти. Придатні органічні кислоти можуть бути вибрані з класів аліфатичних, циклоаліфатичних, ароматичних, араліфатичних, гетероциклічних, карбонових і сульфонових кислот, прикладами яких є мурашина, ов оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, глюконова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, глюкуронова, малеїнова, фумарова, піровиноградна, аспарагінова, глутамінова, бензойна, антранілова, (Ф) мезилова, 4-гідроксибензойна, фенілоцтова, мигдальна, ембонова, метансульфонова, етансульфонова, ка бензолсульфонова, пантотенова, 2-гідроксіетансульфонова, толуолсульфонова, сульфанілова, циклогексиламіносульфонова, стеариновіа, альгенова, В-гідроксимасляна, саліцилова, галактарова і бор гапактуронова кислоти. Придатні для цілей даного винаходу фармацевтично прийнятні солі, що утворяться при приєднанні основ до сполук формули І, включають солі металів - алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку або солі органічних основ, одержувані з М,М'-дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етилендіаміну, меглюміну (М-метилглюкаміна) і прокаїну. Всі ці солі можуть бути отримані відомими способами з відповідних сполук формули І шляхом реакції, наприклад, відповідної кислоти зі сполукою 65 формули |.
Біологічна оцінка
Доступні декілька видів піддослідних тварин, придатних для оцінки попередження серцево-судинних розладів, у тому числі попередження атеросклерозу. Див. роботи Стебенса (Зіепрепз, Ргод. Сага. Оів., ХХІХ, 1007-8 (1986)) і Ужана й ін. (7Напо еї а/ї., Зсіепсе, 258, 468-71 (1992)).
Миші АРОе як моделі для атеросклерозу описані Роузліром і ін. (Козеїеєаг еї аї., Апегіозс. Тпготь. Магзе.
Віої. 16, 1013-18 (1996)). Інгібітор, циклооксигенази-2 повинний бути активний у відношенні попередження атеросклеротичних уражень при дозах 2Омг/кг.
Даний винахід включає фармацевтичну композицію для попередження серцево-судинних розладів, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І! у сполученні з, принаймні, одним фармацевтично 70 прийнятним носієм, ад'ювантом або розріджувачем (усі ці інгредієнти об'єднуються в даному описі за назвою "носіїв") і при бажанні інші активні інгредієнти. Активні сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути введені в організм будь-яким придатним для цієї цілі шляхом, відомим знаючим спеціалістам, переважно у формі фармацевтичної композиції, пристосованої для введення цим шляхом, і в дозах, ефективних для проведеного лікування. Активні інгредієнти і композиції можуть вводитися в організм, наприклад, пероральним, 7/5 Внутрішньосудинним, внутрішньочеревний, інтраназальним (через ніс), внутрішньобронхіальними, підшкірними, внутрішньом'язовим шляхами або локально (у тому числі з використанням аерозолів).
Способи і композиції, застосовувані відповідно до даного винаходу, можуть бути застосовані самі по собі або в сполученні з додатковими засобами попередження серцево-судинних розладів, відомими знаючим спеціалістам. Способи і композиції відповідно до даного винаходу можуть бути застосовані як допоміжні засоби.
Наприклад, інгібітор циклооксигенази-2 може застосовуватися самий по собі або в сполученні з іншими агентами, лікарськими засобами або живильними речовинами.
У промисловому виробництві, у процесі клінічних іспитів і в стадії доклінічної розробки є численні засоби для лікування серцево-судинних розладів, що можна використовувати разом із селективними інгібіторами циклооксигенази-2 для попередження серцево-судинних розладів шляхом комбінованої лікарської терапії. Як сч ов такі агенти можуть бути використані одне або декілька лікарських засобів, обраних із декількох основних категорій (але не обмежені цими категоріями), як-от гіполіпоїдних засобів, у тому числі інгібіторів ІВАТ, і) фібратів, нікотинової кислоти, статинів, інгібіторів СЕТР і секвестрантів жовчної кислоти, антиоксидантів, у тому числі вітаміну Е і пробуколу, антагоністів Пра (у тому числі ксемілофібана й орбофібана), інгібіторів альдостерону (у тому числі спіролактону і епоксимексренону), антагоністів А (у тому числі со зо лозартана), бета-блокаторів, аспірину, діуретиків і інгібіторів ацетонового шумування.
Вираз "комбінована терапія" (або "допоміжна терапія") у визначенні застосування |інгібітору - циклооксигенази-2 і одного або декількох інших лікарських засобів охоплює послідовне введення кожного з с засобів в організм у режимі, що забезпечує позитивний ефект сполучення лікарських засобів, а також спільне, практично одночасне введення цих засобів в організм, наприклад, у виді однієї лікарської форми, що со
Зз5 характеризується постійним співвідношенням згаданих активних засобів, або у виді декількох окремих лікарських «о форм засобів.
Лікарська форма для перорального введення може бути виконана, наприклад, у вигляді таблетки, капсули, суспензії або рідини. Фармацевтичну композицію переважно виготовляють у формі одиниць дозування, що містять конкретну кількість активного інгредієнта. Прикладами таких одиниць дозування є капсули, таблетки, « порошки, гранули або суспензії, що містять звичайні добавки, наприклад, лактозу, манніт, кукурудзяний з с крохмаль або картопляний крохмаль; з'єднувальні, наприклад, кристалічну целюлозу, похідні целюлози, гумміарабик, кукурудзяний крохмаль або желатин; дезінтегратори, наприклад, кукурудзяний крохмаль, ;» картопляний крохмаль або натрієву карбоксиметилцелюлозу; і змащувальні агенти, наприклад, тальк або стеарат магнію. Активний інгредієнт може бути введений також способом ін'єкції у вигляді композиції, у якій
ЯК носій можуть бути використані, наприклад, фізіологічний сольовий розчин, розчин декстрози або вода.
Ге» Для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного або внутрішньочеревного введення сполука може бути комбінована зі стерильним водним розчином, що переважно ізотонічний із кров'ю пацієнта. Такі лікарські со форми можуть бути приготовлені шляхом розчинення твердого активного інгредієнта у воді, що містить 2) фізіологічно сумісні речовини, наприклад, хлористий натрій, гліцин тощо, і що має установлений за допомогою буфера рнН, сумісний із фізіологічними умовами, для одержання водного розчину і стерилізації цього розчину. ве Лікарські форми можуть бути розфасовані в контейнери, що містять одиничні дози або дози для багатократного с введення, наприклад, герметизовані ампули або флакони.
Лікарські форми для парентерального введення звичайно являють собою стерильні водні препарати активної сполуки, переважно изотонічні. Препарати для ін'єкцій можуть бути приготовлені також шляхом суспендування або емульгування сполук у неводних розчинниках, наприклад, у рослинній олії, синтетичних гліцеридах аліфатичних кислот, складних ефірах вищих аліфатичних кислот або в пропіленгліколі.
Ф) Лікарські форми для місцевого застосування включають відомі желе, креми, масла тощо. Для прийому у ка вигляді аерозолів сполуки можуть бути введені в рецептури разом із відомими аегерозольними наповнювачами, наприклад, фізіологічним сольовим розчином, і вживатися з застосуванням відомих розпилювачів, що бо випускаються серійно. Для підвищення біосумісності в рецептуру можуть бути введені жирні кислоти.
Аерозольний засіб уведення є кращим при застосуванні лікарських засобів у профілактичних цілях із безпосереднім введенням у легені.
Для введення ректальним шляхом активний інгредієнт може бути введений до складу свічок, виготовлених із застосуванням основ, твердих при кімнатній температурі і що плавляться або розчиняються при температурі б5 біла. У число звичайно застосовуваних основ входять масло какао, оброблений гліцерином желатин, гідрогенізовані рослинні олії, поліетиленгліколі різноманітної молекулярної маси й ефіри жирних кислот із поліетиленстеаратом.
Форму дозування і дози можна легко встановити на основі відомих схем лікування або профілактики.
Кількість введеної в організм пацієнта терапевтично активної сполуки і режим прийому для лікування хворобливого стана з застосуванням сполук і/або композицій відповідно до даного винаходу залежать від множини чинників, у тому числі від віку, маси тіла, статі і стана здоров'я пацієнта, тяжкості захворювання, способу і частоти введення лікарського засобу і від конкретної введеної сполуки, місця його введення і фармакокінетичних властивостей і, отже, можуть варіювати в широких межах. Як правило, у випадках локального (а не системного) уведення сполук і застосування їх для цілей профілактики (а не лікування) 7/0 дозування препаратів зменшують. Лікування можна повторювати з необхідною періодичністю протягом часу, визнаного лікарем необхідним для лікування. Знаючим спеціалістам відомо, що може знадобитися оптимізація режиму прийому і терапевтично ефективної кількості інгібітору для кожного індивідуального випадку. Лікарські форми можуть містити активний інгредієнт у кількостях від приблизно 0,1мг до 2000Омг, переважно в діапазоні від приблизно 0,5мг до 500мг, найбільше переважно в межах від приблизно 1мг до 200мг. Добова доза може /5 вкладати від приблизно 0,01мг/кг до 100мг/кг маси тіла, переважно від приблизно 0,5мг/кг до приблизно 5Омг/кг і найбільше переважно від приблизно О,1мг/кг до 2Омг/кг. Добову дозу можна вводити в один прийом або розподіляти на кілька прийомів (до 4).
Всі патентні документи, на які в даному описі є посилання, включаються в опис цими посиланнями.
Хоча даний винахід описаний стосовно до конкретних варіантів його здійснення, подробиці цих варіантів не 2о варто розглядати як обмеження.
Claims (16)
1. Застосування терапевтично ефективної кількості сполуки, вибраної з групи, що включає 5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл)феніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он, о 5-метансульфамід-6-(2,4-дифтортіофеніл)-1-інданон і сполуки формули (8) і 2-8 ' (8) дз « де А - замісник, вибраний з групи, що включає частково ненасичений або ненасичений гетероцикліл і о частково ненасичену або ненасичену карбоциклічну групу; с де КВ! - принаймні один замісник, вибраний з групи, що включає гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл і со арил, причому В! необов'язково заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає алкіл, галоїдний алкіл, ціан, карбоксил, алкоксикарбоніл, гідроксил, гідроксіалкіл, галоїдалкокси-, аміно-, алкіламіно-, ариламіно-, нітрогрупу, алкоксіалкіл, алкілсульфініл, галоїд, алкоксигрупу і алкілтіогрупу; « В2 - метил або аміногрупа; і - с ві - радикал, вибраний з групи, що включає водень, галоїд, алкіл, алкеніл, алкініл, оксогрупу, ціан, и карбоксил, ціаналкіл, гетероциклілокси-, алкілокси-, алкілтіогрупу, алкілкарбоніл, циклоалкіл, арил, "» галоїдний алкіл, гетероцикліл, циклоалкеніл, аралкіл, гетероциклілалкіл, ацил, алкілтіоалкіл, гідроксіалкіл, алкоксикарбоніл, арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, аралкеніл, алкоксіалкіл, арилтіоалкіл, арилоксіалкіл, аралкілтіоалкіл, аралкоксіалкіл, алкоксіаралкоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, амінокарбоніл, (о) амінокарбонілалкіл, алкіламінокарбоніл, М-ариламінокарбоніл, М-алкіл-М-ариламінокарбоніл, со алкіламінокарбонілалкіл, карбоксіалкіл, алкіламіно-, М-ариламіно-, М-аралкіламіно-, М-алкіл-М-аралкіламіно-, М-алкіл-М-ариламіногрупу, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, М-ариламіноалкіл, М-аралкіламіноалкіл, (95) М-алкіл-М-аралкіламіноалкіл, М-алкіл-М-ариламіноалкіл, арилокси-, аралкокси-, арилтіо-, аралкілтіогрупу, їх 50 алкілсульфініл, алкілсульфоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, М-ариламіносульфоніл, арилсульфоніл, М-алкіл-М-ариламіносульфоніл; за умови, що сполуки не є ІЧ е) З-хлор-1-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфоніл)піразолом; і фармацевтично прийнятні солі таких сполук; для виготовлення лікарського засобу для попередження у пацієнта серцево-судинного розладу, пов'язаного із запальним процесом.
о
2. Застосування за п. 1, причому замісник А вибраний з групи, що включає 5- або б--ленний частково ненасичений гетероцикліл, 5- або б-ч-ленний ненасичений гетероцикліл, 9- або 10--ленний ненасичений ю конденсований гетероцикліл, С/-Св-циклоалкеніл і феніл; В вибраний з групи, що включає 5- і б-членний гетероцикліл, Сз-Св-циклоалкіл, С.-Св-циклоалкеніл і арил, вибраний з групи, що включає феніл, біфеніл і 60 нафтил, причому В! необов'язково заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає С.-Св-алкіл, С.-Св-галоїдний алкіл, ціан, карбоксил, Сі-Св-алкоксикарбоніл, гідроксил, С.-Св-гідроксіалкіл, С.4-Св-галоїдалкокси-, аміно-, С.4-Св-алкіламіно-, феніламіногрупу, Сі1-Св-алкоксі-С.4-Св-алкіл, Сі-Св-алкілсульфініл, галоїд, Сі-Св-алкоксі- і С1-Св-алкілтіогрупу; В? ре метил або аміногрупа; ів3- радикал, вибраний Кк! групи, що включає водень, оксогрупу, ціан, карбоксил,
С.-С.-алкоксикарбоніл, карбоксі-Сі-Св-алкіл, Сі-Св-ціаналкіл, галоїд, С.і-Св-алкіл, С.і-Св-алкілоксигрупу,
С3-Св-циклоалкіл, феніл, С.--Св-галоїдний алкіл, 5- або б--ленний гетероцикліл, С.4-Се-гідроксі-Сі-Св-алкіл, арил-С.-Св-алкіл, ацил, фенілкарбоніл, С.-Св-алкоксі-Сі-Св-алкіл, 5- або б-членну гетероарилоксигрупу, амінокарбоніл, С.--Св-алкіламінокарбоніл, С.-Св-алкіламіногрупу, С.--Св-аміноалкіл, С.-Св-алкіламінсоалкіл, фенілокси- і арил-С4-Св- алкоксигрупу.
3. Застосування за п. 2, причому замісник А вибраний з групи, що включає оксазоліл, ізоксазоліл, фурил, тієніл, дигідрофурил, ппіроліл, піразоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізотіазоліл, бензофурил, циклопентеніл, циклопентадієніл, феніл і піридил; Б! вибраний з групи, що включає піридил, необов'язково заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома метильними радикалами, і феніл, необов'язково 70 заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає метил, етил, ізопропіл, бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, фторметил, дифторметил, трифторметил, ціан, карбоксил, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, гідроксил, гідроксиметил, трифторметокси-, аміно-, М-метиламіно-, М,М-диметиламіно-, М-етиламіно-, М-дипропіламіно-, М-бутиламіно-, М-метил-М-етиламіно-, феніламіногрупу, метоксиметил, метилсульфініл, фтор, хлор, бром, метокси-, етокси-, 75 пропокси-, п-бутокси-, пентокси- і метилтіогрупу; 22 - метил або аміногрупа; і КЗ - радикал, вибраний з групи, що включає водень, оксогрупу, ціан, карбоксил, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, карбоксипропіл, карбоксиметил, карбоксіетил, ціанметил, фтор, хлор, бром, метил, етил, ізопропіл, бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, дифторметил, трифторметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторетил, дифторпропіл, метокси-, етокси-, пропокси-, п-бутокси-, пентоксигрупу, циклогексил, феніл, піридил, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, фурил, піразиніл, гідроксиметил, гідроксипропіл, бензил, форміл, фенілкарбоніл, метоксиметил, фурилметилоксигрупу, амінокарбоніл, М-метиламінокарбоніл, М,М-диметиламінокарбоніл, М,М-диметиламіно-, М-етиламіно-, М,М-дипропіламіно-, М-бутиламіно-, М-метил-М-етиламіногрупу, амінометил, М,М-диметиламінометил, М-метил-М-етиламінометил, бензилокси- і фенілоксигрупу. с
4. Застосування за п. 1, причому сполука вибрана з такої групи сполук або їхніх фармацевтично прийнятних о солей: (а) 5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл)феніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он; (6) 5-метансульфамід-6-(2,4-дифтортіофеніл)-1-інданон;
(1). 8-ацетил-3-(4-фторфеніл)-2-(4-метилсульфоніл)фенілімідазо(1,2-а)-піридин; (ее) (2) 5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-3-феніл-2-(5Н)-фуранон;
(3). 5-(4-фторфеніл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-3--трифторметил)-піразол; З
(4). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-феніл-3-"-трифторметил)-піразол; со
(5). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-«4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід;
(6). 4-(3,5-біс(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; со
(7). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (Се)
(8). 4-(3,5-біс(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід;
(9). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3--4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (10). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-нітрофеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; « (11). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(5-хлор-2-тієніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (12). 4-(4-хлор-3,5-дифеніл-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; - с (13). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; а (143. 4-І5-феніл-3-«(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; "» (15). 4-І5-(4-фторфеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (16). 4-(5-(4-метоксифеніл)-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (17). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (о) (18). 4-(І5-(4-метилфеніл)-3--трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; бо (19). 4-(4-хлор-5-(4-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (20). 4-(З3--дифторметил)-5-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (95) (21). 4-ІЗ--дифторметил)-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; 1» 50 (22). А4-(З3--дифторметил)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (23). 4-ІЗ-ціан-5-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; ІЧ е) (24). 4-ІЗ3--дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (25). 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (26). 4-(4-хлор-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (27). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (28). 4-І5-(4-М,М-диметиламіно)феніл-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; о (29). 5-(4-фторфеніл)-6-І(4--(метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4Згепт-5-ен; іме) (30). 4-(6-(4-фторфеніл)спіро|2.4)гепт-5-ен-5-іл|ІсСензолсульфамід; (31). 6-(4-фторфеніл)-7-І(4--"метилсульфоніл)феніл|спіро-(З.Докт-б-ен; 60 (32). 5-(3-хлор-4-метоксифеніл)-6-(4--метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4гепт-5-ен; (33). 4-І6-(3З-хлор-4-метоксифеніл)спіро|2.4)гепт-5-ен-5-іл|ІсСензолсульфамід; (34). 5-(3,5-дихлор-4-метоксифеніл)-6-(4-(метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4-Ігепт-5-ен; (35). 5-(3-хлор-4-фторфеніл)-6-І4-(метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.АЗгепт-5-ен; (36). 4-І6-(3,4-дихлорфеніл)спіро|2.4Згепт-5-ен-5-іл|ІсСензолсульфамід; 65 (37) 2- (З-хлор-4-фторфеніл)-4- (4-фторфеніл)-5- (4-метилсульфонілфеніл) тіазол; (38) 2- (2-хлорфеніл)-4- (4-фторфеніл)-5- (4-метилсульфонілфеніл)тіазол;
(39). 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-метилтіазол; (40). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметилтіазол; (41)4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-(2-тієніл)тіазол; (42). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-бензиламінотіазол; (43). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-(1-пропіламіно)тіазол; (44). 2-І(3,5-дихлорфенокси)метил-4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфоніл)феніл|/-тіазол; (45). 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметилтіазол; (46). 1-метилсульфоніл-4-(/1,1-диметил-4-(4-фторфеніл)циклопента-2,4-дієн-3-іл|бензол; 70 (47). 4--4--4-фторфеніл)-1,1-диметилциклопента-2,4-дієн-3-іл|ІСензолсульфамід; (48). 5-(4-фторфеніл)-6-(4--метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4Згепта-4,6-дієн; (49). 4-(6-(4-фторфеніл)спіро|(2.4Ігепта-4,б-дієн-5-іл|ІсСензолсульфамід; (50). 6-(4-фторфеніл)-2-метокси-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|піридин-3-карбонітрил; (51). 2-бром-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|піридин-3-карбонітрил; (52). 6-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл)|-2-фенілпіридин-3-карбонітрил; (53). 4-(2-(4-метилпіридин-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (54). 4-І2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (55). 4-І2-(2-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (56). 3-(1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-«(трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|-піридин; (57). 2-(11-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-«(трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|-піридин; (58). 2-метил-4-/1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|-піридин; (59). 2-метил-6-(/1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|-піридин; (60). 4-(2-(б-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (61). 2-(3,4-дифторфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4--трифторметил)-1Н-імідазол; сч (62). 4--2-(4-метилфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бсензолсульфамід; (63). 2-(4-хлорфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-метил-1Н-імідазол; і) (64). 2-(4-хлорфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-феніл-1Н-імідазол; (65). 2-(4-хлорфеніл)-4-(4-фторфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-1Н-імідазол; (66). 2-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1-І(4--"метилсульфоніл)феніл|-4-(трифторметил)-1Н-імідазол; со зо (67). 1--4-(метилсульфоніл)феніл|-2-феніл-4-трифторметил-1Н-імідазол; (68). 2-(4-метилфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол; - (69). 4-(2-(3-хлор-4-метилфеніл)-4-"'трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; с (70). 2-(3-фтор-5-метилфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл)|-4--трифторметил)-1Н-імідазол; (71). 4-(2-(3-фтор-5-метилфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; со (72). 2-(3-метилфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол; «о (73). 4--2-(З-метилфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол-1-іл|-бсензолсульфамід; (74). 1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(3-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол; (75). 4--2-(3-хлорфеніл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (76). 4-(2-феніл-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; « (77). 4--2-(4-метокси-3-хлорфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бсензолсульфамід; з с (78). 1-аліл-4-(4-фторфеніл)-3-І(4--(метилсульфоніл)феніл|-5-«"трифторметил)-1Н-піразол; . (79). 4-/1-етил-4-(4-фторфеніл)-5-"«трифторметил)-1Н-піразол-3-іл|-бСензолсульфамід; и?» (80). М-феніл-І4-(4-фторфеніл)-3-(4--метилсульфоніл)феніл|-5-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)іацетамід; (81). етил-І4-(4-фторфеніл)-3-(4--метилсульфоніл)феніл|-5-"'трифторметил)-1Н-піразол-1-ілІіацетат; (82). 4-(4-фторфеніл)-3-І(4--(метилсульфоніл)феніл|-1-(2-фенілетил)-1Н-піразол; Ге» (83). 4-(4-фторфеніл)-3-І4-(метилсульфоніл)феніл|-1-(2-фенілетил)-5-(трифторметил)піразол; (84). 1-етил-4-(4-фторфеніл)-3-4--(метилсульфоніл)феніл|-5-"трифторметил)-1Н-піразол; со (85). 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметил-1Н-імідазол; 2) (86). 4-(4-(метилсульфоніл)феніл|-5-(2-тіофеніл)-2-(трифторметил)-1Н-імідазол; (87). 5-(4-фторфеніл)-2-метокси-4-І4-(метилсульфоніл)феніл|-6-«(трифторметил)-піридин; ве (88). 2-етокси-5-(4-фторфеніл)-4-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-6-«(трифторметил)-піридин; с (89). 5-(4-фторфеніл)-4-(4--метилсульфоніл)феніл|-2-(2-пропінілокси)-6-(трифторметил)-піридин; (90). 2-бром-5-(4-фторфеніл)-4-І(4--метилсульфоніл)феніл|-6-"«трифторметил)-піридин; (91). 4-(2-(3-хлор-4-метоксифеніл)-4,5-дифторфеніл|бензолсульфамід; (92) 1-(4-фторфеніл)-2- (4-(метилсульфоніл)феніл|бензол; (93). 5-дифторметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-фенілізоксазол; Ф) (94). 4-(З-етил-5-фенілізоксазол-4-іл|сензолсульфамід; ка (95). 4--(5-дифторметил-3-фенілізоксазол-4-іл|ІсСензолсульфамід; (96). 4-(5-гідроксиметил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфамід; во (97). 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфамід; (98). 1-(2-(4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; (99). 1-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; (100). 1-(2-(4-хлорфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; (101). 1-(2-(2,4-дихлорфеніл)циклопентен-1-іл|-4-(метилсульфоніл)бензол; 65 (102). 1-(2-(4-трифторметилфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; (103). 1-(2-(4-метилтіофеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол;
(104). 1-(2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)-бензол; (105). 4-І2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|Ібсензолсульфамід; (106). 1-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)-бензол; (107). 4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|Ібсензолсульфамід; (108). 4-(2-(4-фторфеніл)-циклопентен-1-іл|Ісензолсульфамід; (109). 4--2-(4-хлорфеніл)-циклопентен-1-іл|Ібсензолсульфамід; (110). 1-(2-(4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|-4-(метилсульфоніл)бензол; (111). 1-(2-(2,3-дифторфеніл)циклопентен-1-іл|-4-(метилсульфоніл)бензол; 70 (112). 4-І2-(3-фтор-4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|Ібсензолсульфамід; (113). 1-(2-(3-хлор-4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)-бензол; (114). 4-І2-(3-хлор-4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|Ісензолсульфамід; (115). 4-2-(2-метилпіридин-5-іл)уциклопентен-1-іл|Ісензолсульфамід; (116). етил-2-І4-(4-фторфеніл)-5-(4--метилсульфоніл)феніл|оксазол-2-іл|-2-бензилацетат; (117). 2-І4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-оксазол-2-іл|оцтова кислота; (118). 2-(трет-бутил)-4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-оксазол; (119). 4-(4-фторфеніл)-5-(4--(метилсульфоніл)феніл|-2-фенілоксазол; (120) 4-(4-фторфеніл)-2-метил-5-І(4--(метилсульфоніл)феніл|оксазол і (121). 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-2-трифторметил-4-оксазоліл|-бензолсульфамід.
5. Застосування за п. 1, причому серцево-судинний розлад вибраний з групи, що включає захворювання коронарних артерій, аневризму, артеріосклероз, атеросклероз, в тому числі атеросклероз серцевих трансплантатів, інфаркт міокарда, емболію, інсульт, тромбоз, в тому числі венозний тромбоз, стенокардію, в тому числі нестаціонарну стенокардію, запалення, пов'язані з коронарними бляшками, запалення, викликані бактеріями, в тому числі запалення, викликані хламідіями, запалення вірусної етіології, а також запалення, сч ов пов'язані з хірургічними втручаннями, наприклад, із трансплантацією судин, в тому числі аорто-коронарним шунтуванням; з операціями по відновленню судин, в тому числі ангіопластикою; з установкою розширювачів і) (стентів), ендартеректомією і з іншими втручаннями, що зачіпають артерії, вени і капіляри.
6. Застосування терапевтично активної кількості сполуки формули ЇЇ ве ЇЇ со Ре "хо ;
р М. Д-т. со оо МІ їжи с де В вибраний з групи, що включає водень, алкіл, галоїдний алкіл, алкоксикарбоніл, ціан, ціаналкіл, (се) карбоксил, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, карбоксіалкіламінокарбоніл, карбоксіалкіл, аралкоксикарбонілалкіламінокарбоніл, амінокарбонілалкіл, алкоксикарбонілціаналкеніл і гідроксіалкіл; « о вибраний з групи, що включає водень, алкіл, ціан, гідроксіалкіл, циклоалкіл, алкілсульфоніл і галоїд; і о вибраний з групи, що включає аралкеніл, арил, циклоалкіл, циклоалкеніл і гетероцикліл, причому В" З с необов'язково заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома радикалами, вибраними ч» з групи, що включає галоїд, алкілтіогрупу, алкілсульфоніл, ціан, нітрогрупу, галоїдний алкіл, алкіл, " гідроксил, алкеніл, гідроксіалкіл, карбоксил, циклоалкіл, алкіламіно-, діалкіламіногрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкокси-, галоїдалкоксигрупу, сульфаміл, гетероцикліл і аміногрупу; або фармацевтично прийнятних солей або похідних таких сполук; (22) для виготовлення лікарського засобу для попередження у пацієнта серцево-судинного розладу, пов'язаного о із запальним процесом.
7. Застосування за п. 6, причому К7 вибраний з групи, що включає водень, С.і-Св-алкіл, С4-Св-галоїдний і алкіл, С.-Св-алкоксикарбоніл, ціан, С3-Св-ціаналкіл, карбоксил, амінокарбоніл, С.-Св-алкіламінокарбоніл, їх 20 С3-Св-циклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, карбоксі-С.--Св-алкіламінокарбоніл, амінокарбоніл-С 4-Св-алкіл, арил-Сі-Св-алкоксикарбонілалкіламінокарбоніл, карбоксі-С1-Св-алкіл, со С.-Св-алкоксикарбонілціаналкеніл і. Со-Се-гідроксіалкіл; КЕ? вибраний з групи, що включає водень, Сі-Св-алкіл, ціан, С4-Св-гідроксіалкіл, Сз-Св-циклоалкіл, С--Св-алкілсульфоніл і галоїд; і КУ вибраний з групи, що включає аралкеніл, арил, циклоалкіл, циклоалкеніл і гетероцикліл; причому 7 необов'язково заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає галоїд, (Ф) С.-Св-алкілтіогрупу, Сі-Св-алкілсульфоніл, ціан, нітрогрупу, С.і-Св-галоїдний алкіл, С.і-Св-алкіл, гідроксил, ГІ Со-Св-алкеніл, С.--Се-гідроксіалкіл, карбоксил, С3-Св-циклоалкіл, С.--Св-алкіламіно-, ді-С--Св-алкіламіногрупу,
С.і-Св-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.і-Св-алкоксі-, С.4-Св-галоїдалкоксигрупу, сульфаміл, 5- або б-членний во гетероцикліл і аміногрупу.
8. Застосування за п. 6, в якому серцево-судинний розлад, пов'язаний із запаленням, вибраний з групи, що включає захворювання коронарних артерій, аневризму, артеріосклероз, атеросклероз, в тому числі атеросклероз серцевих трансплантатів, інфаркт міокарда, емболію, інсульт, тромбоз, в тому числі венозний тромбоз, стенокардію, в тому числі нестаціонарну стенокардію, запалення, пов'язані з коронарними бляшками, 65 запалення, викликані бактеріями, в тому числі запалення, викликані хламідіями, запалення вірусної етіології, а також запалення, пов'язані з хірургічними втручаннями, наприклад, із трансплантацією судин, в тому числі аорто-коронарним шунтуванням; з операціями по відновленню судин, в тому числі ангіопластикою; з установкою розширювачів (стентів), ендартеректомією і з іншими втручаннями, що зачіпають артерії, вени і капіляри.
9. Лікарський засіб для попередження у пацієнта серцево-судинного розладу, пов'язаного із запаленням, який містить терапевтично ефективну кількість сполуки, вибраної з групи, що включає 5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл)феніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он, 5-метансульфамід-6-(2,4-дифтортіофеніл)-1-інданон і сполуки формули о 1 70 а А че де А - замісник, вибраний з групи, що включає частково ненасичений або ненасичений гетероцикліл і частково ненасичену або ненасичену карбоциклічну групу; де В! - принаймні один замісник, вибраний з групи, що включає гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл і арил, причому КЕ! факультативно заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає алкіл, галоїдний алкіл, ціан, карбоксил, алкоксикарбоніл, гідроксил, гідроксіалкіл, галоїдалкокси-, аміно-, алкіламіно-, ариламіно-, нітрогрупу, алкоксіалкіл, алкілсульфініл, галоїд, алкокси- і алкілтіогрупу; В2 - метил або аміногрупа; і ВЗ -радикал, вибраний з групи, що включає водень, галоїд, алкіл, алкеніл, алкініл, оксогрупу, ціан, карбоксил, ціаналкіл, гетероциклілокси-, алкілокси-, алкілтіогрупу, алкілкарбоніл, циклоалкіл, арил, галоїдний алкіл, гетероцикліл, циклоалкеніл, аралкіл, гетероциклілалкіл, ацил, алкілтіоалкіл, гідроксіалкіл, алкоксикарбоніл, арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, аралкеніл, алкоксіалкіл, арилтіоалкіл, арилоксіалкіл, СМ аралкілтіоалкіл, аралкоксіалкіл, алкоксіаралкоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, амінокарбоніл, о амінокарбонілалкіл, алкіламінокарбоніл, М-ариламінокарбоніл, М-алкіл-М-ариламінокарбоніл, алкіламінокарбонілалкіл, карбоксіалкіл, алкіламіно-, М-ариламіно-, М-аралкіламіно-, М-алкіл-М-аралкіламіно-, М-алкіл-М-ариламіногрупу, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, М-ариламіноалкіл, М-аралкіламіноалкіл, М-алкіл-М-аралкіламіноалкіл, М-алкіл-М-ариламіноалкіл, арилокси-, аралкокси-, арилтіо-, аралкілтіогрупу, 00 алкілсульфініл, алкілсульфоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, М-ариламіносульфоніл, арилсульфоніл, « М-алкіл-М-ариламіносульфоніл; за умови, що сполука не є З-хлор-1-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфоніл)піразолом; і фармацевтично прийнятні солі таких сполук. со
10. Лікарський засіб за п. 9, який відрізняється тим, що замісник А вибраний з групи, що включає 5- або со б--ленний частково ненасичений гетероцикліл, 5- або б--ленний ненасичений гетероцикліл, 9- або 10--ленний ненасичений конденсований гетероцикліл, С/-Св-циклоалкеніл і феніл; Б! вибраний з групи, що включає 5- і ісе) б-членний гетероцикліл, С3-Св-циклоалкіл, С/-Сд-циклоалкеніл і арил, вибраний з групи, що включає феніл, біфеніл і нафтил, причому КЕ! необов'язково заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає С.і-Св-алкіл, Сі-Св-галоїдний алкіл, ціан, карбоксил, «
С.-Св-алкоксикарбоніл, гідроксил, С.-Св-гідроксіалкіл, С.-Св-галоїдалкокси-, аміно-, С.--Св-алкіламіно-, - то феніламіногрупу, С1-Св-алкоксі-С4-Св-алкіл, Сі-Св-алкілсульфініл, галоїд, С4-Св-алкоксі- і С4-Св-алкілтіогрупу; В2 с - метил або аміногрупа; і КЗ - радикал, вибраний з групи, що включає водень, оксогрупу, ціан, карбоксил, :з» С.-С.-алкоксикарбоніл, карбоксі-Сі-Св-алкіл, Сі-Св-ціаналкіл, галоїд, С.і-Св-алкіл, С.і-Св-алкілоксигрупу, С3-Св-циклоалкіл, феніл, С-Св-галоїдний алкіл, 5- або б-членний гетероцикліл, С41-Св-гідрокси-С 4-Св-алкіл, арил-Сі-Св-алкіл, ацил, фенілкарбоніл, С.--Св-алкоксі-Сі-Св-алкіл, 5- або б-членну гетероарилоксигрупу, Ге» амінокарбоніл, С.--Св-алкіламінокарбоніл, С.-Св-алкіламіногрупу, С.--Св-аміноалкіл, С.-Св-алкіламінсоалкіл, фенілокси- і арил-С.-Св-алкоксигрупу. со 11. Лікарський засіб за п. 10, який відрізняється тим, що замісник А вибраний з групи, що включає оксазоліл, 2) ізоксазоліл, фурил, тієніл, дигідрофурил, піроліл, піразоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізотіазоліл, бензофурил, циклопентеніл, циклопентадієніл, феніл і піридил; В! вибраний з групи, що включає піридил, необов'язково ть заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома метильними радикалами, і феніл, о необов'язково заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає метил, етил, ізопропіл, бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, фторметил, дифторметил, трифторметил, ціан, карбоксил, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, гідроксил, гідроксиметил, трифторметокси-, аміно-, М-метиламіно-, М,М-диметиламіно-, М-етиламіно-, М,М-дипропіламіно-, М-бутиламіно-, М-метил-М-етиламіно-, феніламіногрупу, метоксиметил, метилсульфініл, фтор, хлор, бром, метокси-, етокси-, о пропокси-, п-бутокси-, пентокси- і метилтіогрупу; В? - метил або аміногрупа; і ВЗ - радикал, вибраний з групи, іме) що включає водень, оксогрупу, ціан, карбоксил, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, карбоксипропіл, карбоксиметил, карбоксіетил, ціанметил, фтор, хлор, бром, метил, етил, ізопропіл, бутил, трет-бутил, 60 ізобутил, пентил, гексил, дифторметил, трифторметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторетил, дифторпропіл, метокси-, етокси-, пропокси-, п-бутокси-, пентоксигрупу, циклогексил, феніл, піридил, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, фурил, ппіразиніл, гідроксиметил, гідроксипропіл, бензил, форміл, фенілкарбоніл, метоксиметил, фурилметилоксигрупу, амінокарбоніл, М-метиламінокарбоніл, М,М-диметиламінокарбоніл, М,М-диметиламіно-, М-етиламіно-, М,М-дипропіламіно-, М-бутиламіно-, М-метил-М-етиламіногрупу, амінометил, 65 М,М-диметиламінометил, М-метил-М-етиламінометил, бензилокси- і фенілоксигрупу.
12. Лікарський засіб за п. 9, який відрізняється тим, що сполука вибрана з такої групи сполук або їх фармацевтично прийнятних солей: (а) 5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл)феніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он, (6) 5-метансульфамід-6-(2,4-дифтортіофеніл)-1-інданон;
(1). 8-ацетил-3-(4-фторфеніл)-2-(4-метилсульфоніл)фенілімідазо(1,2-а)-піридин; (2) 5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-3-феніл-2-(5Н)-фуранон;
(3). 5-(4-фторфеніл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-3--трифторметил)-піразол;
(4). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-феніл-3-"-трифторметил)-піразол;
(5). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-«4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; 70 (6). 4-(3,5-біс(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід;
(7). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід;
(8). 4-(3,5-біс(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід;
(9). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3--4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (10). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-нітрофеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (11). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(5-хлор-2-тієніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (12). 4-(4-хлор-3,5-дифеніл-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (13). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (143. 4-І5-феніл-3-«(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (15). 4-І5-(4-фторфеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (16). 4-(5-(4-метоксифеніл)-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (17). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (18). 4-І5--(4-метилфеніл)-3-«-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (19). 4-(4-хлор-5-(4-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (20). 4-(З3--дифторметил)-5-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; сч (21). 4-ІЗ--дифторметил)-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (22). А4-(З3--дифторметил)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; і) (23) 4- І(З-ціан-5-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (24) 4- ІЗ--(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (25). 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; со зо (26). 4-(4-хлор-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (27). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; - (28). 4-І5-(4-М,М-диметиламіно)феніл)-3-"-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; с (29). 5-(4-фторфеніл)-6-І(4--(метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4Згепт-5-ен; (30). 4-(6-(4-фторфеніл)спіро|2.4)гепт-5-ен-5-іл|ІсСензолсульфамід; со (31). 6-(4-фторфеніл)-7-І(4--"метилсульфоніл)феніл|спіро-(З.Докт-б-ен; «о (32). 5-(3-хлор-4-метоксифеніл)-6-(4--метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4гепт-5-ен; (33). 4-І6-(3З-хлор-4-метоксифеніл)спіро|2.4)гепт-5-ен-5-іл|ІсСензолсульфамід; (34). 5-(3,5-дихлор-4-метоксифеніл)-6-(4-(метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4-Ігепт-5-ен; (35). 5-(3-хлор-4-фторфеніл)-6-І4-(метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.АЗгепт-5-ен; « (36). 4-І6-(3,4-дихлорфеніл)спіро|2.4Згепт-5-ен-5-іл|ІсСензолсульфамід; з с (37). 2-(3-хлор-4-фторфеніл)-4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)тіазол; . (38) 2- (2-хлорфеніл)-4- (4- фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)тіазол; и?» (39). 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-метилтіазол; (40). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметилтіазол; (41). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-(2-тієніл)тіазол; Ге» (42). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-бензиламінотіазол; (43). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-(1-пропіламіно)тіазол; со (44). 2-І(3,5-дихлорфенокси)метил-4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфоніл)феніл|/-тіазол; 2) (45). 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметилтіазол; (46). 1-метилсульфоніл-4-(/1,1-диметил-4-(4-фторфеніл)циклопента-2,4-дієн-3-іл|бензол; ве (47). 4--4--4-фторфеніл)-1,1-диметилциклопента-2,4-дієн-3-іл|ІСензолсульфамід; с (48). 5-(4-фторфеніл)-6-(4--метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4Згепта-4,6-дієн; (49). 4-(6-(4-фторфеніл)спіро|(2.4Ігепта-4,б-дієн-5-іл|ІсСензолсульфамід; (50). 6-(4-фторфеніл)-2-метокси-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|піридин-3-карбонітрил; (51). 2-бром-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|піридин-3-карбонітрил; (52). 6-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл)|-2-фенілпіридин-3-карбонітрил; Ф) (53). 4-(2-(4-метилпіридин-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; ка (54). 4-І2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (55). 4-І2-(2-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; во (56). 3-(1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-«(трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|-піридин; (57). 2-(11-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-«(трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|-піридин; (58). 2-метил-4-/1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|-піридин; (59). 2-метил-6-(/1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|-піридин; (60). 4-(2-(б-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; 65 (61). 2-(3,4-дифторфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4--трифторметил)-1Н-імідазол; (62). 4--2-(4-метилфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бсензолсульфамід;
(63). 2-(4-хлорфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-метил-1Н-імідазол; (64) 2-(4-хлорфеніл)-1-(4- (метилсульфоніл)феніл|-4-феніл-1Н-імідазол; (65). 2-(4-хлорфеніл)-4-(4-фторфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-1Н-імідазол; (66). 2-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1-І(4--"метилсульфоніл)феніл|-4-(трифторметил)-1Н-імідазол; (67). 1--4-(метилсульфоніл)феніл|-2-феніл-4-трифторметил-1Н-імідазол; (68). 2-(4-метилфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол; (69). 4-(2-(3-хлор-4-метилфеніл)-4-"'трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (70). 2-(3-фтор-5-метилфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл)|-4--трифторметил)-1Н-імідазол; 70 (71). 4-(2-(3-фтор-5-метилфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (72). 2-(3-метилфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол; (73). 4--2-(З-метилфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол-1-іл|-бсензолсульфамід; (74). 1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(3-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол; (75). 4--2-(3-хлорфеніл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (76). 4-(2-феніл-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (77). 4--2-(4-метокси-3-хлорфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бсензолсульфамід; (78). 1-аліл-4-(4-фторфеніл)-3-І(4--(метилсульфоніл)феніл|-5-«"трифторметил)-1Н-піразол; (79). 4-(1-етил-4-(4-фторфеніл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-3-іл|Сензолсульфамід; (80). М-феніл-І4-(4-фторфеніл)-3-(4--метилсульфоніл)феніл|-5-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)іацетамід; (81). етил-І4-(4-фторфеніл)-3-(4--метилсульфоніл)феніл|-5-"'трифторметил)-1Н-піразол-1-ілІіацетат; (82). 4-(4-фторфеніл)-3-І(4--(метилсульфоніл)феніл|-1-(2-фенілетил)-1Н-піразол; (83). 4-(4-фторфеніл)-3-І4-(метилсульфоніл)феніл|-1-(2-фенілетил)-5-(трифторметил)піразол; (84). 1-етил-4-(4-фторфеніл)-3-4--метилсульфоніл)феніл-5-"трифторметил)-1Н- піразол; сч (85). 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметил-1Н-імідазол; (86) 4-(4- (метилсульфоніл)феніл|-5-(2-тіофеніл)-2- (трифторметил)-1Н-імідазол; і) (87). 5-(4-фторфеніл)-2-метокси-4-І4-(метилсульфоніл)феніл|-6-«(трифторметил)-піридин; (88). 2-етокси-5-(4-фторфеніл)-4-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-6-«(трифторметил)-піридин; (89). 5-(4-фторфеніл)-4-(4--метилсульфоніл)феніл|-2-(2-пропінілокси)-6-(трифторметил)-піридин; со зо (90). 2-бром-5-(4-фторфеніл)-4-І(4--метилсульфоніл)феніл|-6-"«трифторметил)-піридин; (91). 4-(2-(3-хлор-4-метоксифеніл)-4,5-дифторфеніл|бензолсульфамід; - (92). 1-(4-фторфеніл)-2-(4--«метилсульфоніл)феніл|бензол; с (93). 5-дифторметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-фенілізоксазол; (94). 4-(З-етил-5-фенілізоксазол-4-іл|сензолсульфамід; со (95). 4--(5-дифторметил-3-фенілізоксазол-4-іл|ІсСензолсульфамід; «о (96). 4-(5-гідроксиметил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфамід; (97). 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфамід; (98). 1-(2-(4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; (99). 1-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; « (100). 1-(2-(4-хлорфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; з с (101). 1-(2-(2,4-дихлорфеніл)циклопентен-1-іл|-4-(метилсульфоніл)бензол; . (102). 1-(2-(4-трифторметилфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; и?» (103). 1-(2-(4-метилтіофеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; (104). 1-(2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)-бензол; (105). 4-І2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|Ібсензолсульфамід; Ге» (106). 1-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)-бензол; (107). 4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|Ібсензолсульфамід; со (108). 4-(2-(4-фторфеніл)-циклопентен-1-іл|Ісензолсульфамід; 2) (109)4-(2- (4-хлорфеніл)-циклопентен-1-іл|Ібсензолсульфамід; (110). 1-(2-(4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|-4-(метилсульфоніл)бензол; ве (111). 1-(2-(2,3-дифторфеніл)циклопентен-1-іл|-4-(метилсульфоніл)бензол; с (112). 4-І2-(3-фтор-4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|Ібсензолсульфамід; (113). 1-(2-(3-хлор-4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)-бензол; (114). 4-І2-(3-хлор-4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|Ісензолсульфамід; (115). 4-2-(2-метилпіридин-5-іл)уциклопентен-1-іл|Ісензолсульфамід; (116). етил-2-І4-(4-фторфеніл)-5-(4--метилсульфоніл)феніл|оксазол-2-іл|-2-бензилацетат; Ф) (117). 2-І4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-оксазол-2-іл|оцтова кислота; ка (118). 2-(трет-бутил)-4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-оксазол; (119). 4-(4-фторфеніл)-5-(4--(метилсульфоніл)феніл|-2-фенілоксазол; во (120) 4-(4-фторфеніл)-2-метил-5-І(4--(метилсульфоніл)феніл|оксазол і (121). 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-2-трифторметил-4-оксазоліл|-бензолсульфамід.
13. Лікарський засіб за п. 9, який відрізняється тим, що серцево-судинний розлад вибраний з групи, що включає захворювання коронарних артерій, аневризму, артеріосклероз, атеросклероз, в тому числі атеросклероз серцевих трансплантатів, інфаркт міокарда, емболію, інсульт, тромбоз, в тому числі венозний б5 тромбоз, стенокардію, в тому числі нестаціонарну стенокардію, запалення, пов'язані з коронарними бляшками, запалення, викликані бактеріями, в тому числі запалення, викликані хламідіями, запалення вірусної етіології,
а також запалення, пов'язані з хірургічними втручаннями, наприклад, із трансплантацією судин, в тому числі аорто-коронарним шунтуванням; з операціями по відновленню судин, в тому числі ангіопластикою; з установкою розширювачів (стентів), ендартеректомією і з іншими втручаннями, що зачіпають артерії, вени і капіляри.
14. Лікарський засіб для попередження у пацієнта серцево-судинного розладу, пов'язаного з запаленням, який містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули ЇЇ ве ЇЇ ЕЕ: НМ, ее в-0- М. я оо МІ в де В вибраний з групи, що включає водень, алкіл, галоїдний алкіл, алкоксикарбоніл, ціан, ціаналкіл, карбоксил, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, 75 карбоксіалкіламінокарбоніл, карбоксіалкіл, аралкоксикарбонілалкіламінокарбоніл, амінокарбонілалкіл, алкоксикарбонілціаналкеніл і гідроксіалкіл; о вибраний з групи, що включає водень, алкіл, ціан, гідроксіалкіл, циклоалкіл, алкілсульфоніл і галоїд; і 25 вибраний з групи, що включає аралкеніл, арил, циклоалкіл, циклоалкеніл і гетероцикліл, причому 7 необов'язково заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає галоїд, алкілтіогрупу, алкілсульфоніл, ціан, нітрогрупу, галоїдний алкіл, алкіл, гідроксил, алкеніл, гідроксіалкіл, карбоксил, циклоалкіл, алкіламіно-, діалкіламіногрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкокси-, галоїдалкоксигрупу, сульфамід, гетероцикліл і аміногрупу; або фармацевтично прийнятної солі або похідної такої сполуки.
15. Лікарський засіб за п. 14, який відрізняється тим, що БК" вибраний з групи, що включає водень, с
С.-С.-алкіл, С.-Св-галоїдний алкіл, С--Св-алкоксикарбоніл, ціан, С3-Свд-ціаналкіл, карбоксил, амінокарбоніл, Ге)
С.-Св-алкіламінокарбоніл, С3-Св-циклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, карбоксі-С -Св-алкіламінокарбоніл, амінокарбоніл-Сі-Св-алкіл, арил-С--Св-алкоксикарбонілалкіламінокарбоніл, карбоксі-С1-Св-алкіл, Сі-Св-алкоксикарбонілціаналкеніл і. С.-Се-гідроксіалкіл; В? вибраний з групи, що включає со зо водень, С.-Св-алкіл, ціан, Сі-Св-гідроксіалкіл, С3-Св-циклоалкіл, С4-Св-алкілсульфоніл і галоїд; і о вибраний з групи, що включає аралкеніл, арил, циклоалкіл, циклоалкеніл і гетероцикліл; причому БК? необов'язково М заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що со включає галоїд, С.-Св-алкілтіогрупу, С.і-Св-алкілсульфоніл, ціан, нітрогрупу, С.--Св-галоїдний алкіл,
С.і-Св-алкіл, гідроксил, Со-Св-алкеніл, С.-Срв-гідроксіалкіл, карбоксил, С3-Св-циклоалкіл, С.1-Св-алкіламіно-, со ді-Сі-Св-алкіламіногрупу, С--Св-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-Св-алкоксі-, С.4-Св-галоїдалкоксигрупу, Ге) сульфаміл, 5- або 6б--ленний гетероцикліл і аміногрупу.
16. Лікарський засіб за п. 14, який відрізняється тим, що серцево-судинний розлад, пов'язаний із запаленням, вибраний з групи, що включає захворювання коронарних артерій, аневризму, артеріосклероз, атеросклероз, в « тому числі атеросклероз серцевих трансплантатів, інфаркт міокарда, емболію, інсульт, тромбоз, в тому числі 70 венозний тромбоз, стенокардію, в тому числі нестаціонарну стенокардію, запалення, пов'язані з коронарними - с бляшками, запалення, викликані бактеріями, в тому числі запалення, викликані хламідіями, запалення вірусної ц етіології, а також запалення, пов'язані з хірургічними втручаннями, наприклад, з трансплантацією судин, в "» тому числі аорто-коронарним шунтуванням; з операціями по відновленню судин, в тому числі ангіопластикою; з установкою розширювачів (стентів), ендартеректомією і з іншими втручаннями, що зачіпають артерії, вени і Капіляри. (22) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних со мікросхем", 2004, М 8, 15.08.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і оз науки України. їз 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4462697P | 1997-04-18 | 1997-04-18 | |
PCT/US1998/007318 WO1998047509A1 (en) | 1997-04-18 | 1998-04-16 | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA68348C2 true UA68348C2 (en) | 2004-08-16 |
Family
ID=21933403
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA99105689A UA68348C2 (en) | 1997-04-18 | 1998-04-16 | Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in preventing cardiovascular disorders |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1498140A2 (uk) |
JP (1) | JP2001527542A (uk) |
KR (1) | KR20010006443A (uk) |
CN (1) | CN1253502A (uk) |
AP (1) | AP9901674A0 (uk) |
AU (1) | AU745797B2 (uk) |
BG (1) | BG103803A (uk) |
BR (1) | BR9808932A (uk) |
CA (1) | CA2286673A1 (uk) |
EA (1) | EA199900837A1 (uk) |
EE (2) | EE9900517A (uk) |
GE (1) | GEP20022812B (uk) |
HU (1) | HUP0001777A3 (uk) |
ID (1) | ID23687A (uk) |
IL (1) | IL132163A0 (uk) |
IS (1) | IS5203A (uk) |
NO (1) | NO995077L (uk) |
NZ (1) | NZ500141A (uk) |
OA (1) | OA11261A (uk) |
PL (1) | PL337098A1 (uk) |
SK (1) | SK138799A3 (uk) |
TR (1) | TR199902545T2 (uk) |
UA (1) | UA68348C2 (uk) |
WO (1) | WO1998047509A1 (uk) |
YU (1) | YU53899A (uk) |
ZA (1) | ZA983249B (uk) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6514949B1 (en) | 1994-07-11 | 2003-02-04 | University Of Virginia Patent Foundation | Method compositions for treating the inflammatory response |
US6448235B1 (en) | 1994-07-11 | 2002-09-10 | University Of Virginia Patent Foundation | Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists |
US6710033B1 (en) | 1996-08-14 | 2004-03-23 | Vanderbilt University | Methods and treatment of multiple sclerosis |
US7030152B1 (en) | 1997-04-02 | 2006-04-18 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Systematic inflammatory markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases and as tools to aid in the selection of agents to be used for the prevention and treatment of atherosclerotic disease |
US6890526B2 (en) | 1997-05-06 | 2005-05-10 | Vanderbilt University | Methods and reagents for the treatment of multiple sclerosis |
US6117878A (en) * | 1998-02-24 | 2000-09-12 | University Of Virginia | 8-phenyl- or 8-cycloalkyl xanthine antagonists of A2B human adenosine receptors |
US7378400B2 (en) | 1999-02-01 | 2008-05-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce an inflammatory response from arthritis |
US7427606B2 (en) | 1999-02-01 | 2008-09-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue |
US6232297B1 (en) | 1999-02-01 | 2001-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for treating inflammatory response |
US6322771B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-11-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists |
EP1520590A1 (en) * | 1999-08-31 | 2005-04-06 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Systemic inflammatory markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases |
EP1767223A1 (en) * | 1999-08-31 | 2007-03-28 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Systemic inflammatory markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases |
EP1212101A1 (en) * | 1999-08-31 | 2002-06-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Systemic inflammatory markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases |
ES2286270T3 (es) * | 2001-07-19 | 2007-12-01 | Pharmacia Corporation | Combinacion de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de la hmg coa reductasa. |
WO2003029264A2 (en) | 2001-10-01 | 2003-04-10 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof |
MY151199A (en) | 2001-11-02 | 2014-04-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Substituted diphenyl heterocycles useful for treating hcv infection |
KR100686537B1 (ko) * | 2001-12-28 | 2007-02-27 | 씨제이 주식회사 | 사이클로옥시게나제-2 의 저해제로서 선택성이 뛰어난디아릴 1,2,4-트리아졸 유도체 |
EP1480689A1 (en) * | 2002-02-28 | 2004-12-01 | Eli Lilly And Company | Method of treating atherosclerosis and hypercholesterolemia |
US7157473B2 (en) | 2002-08-23 | 2007-01-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Pyridyl substituted heterocycles useful for treating or preventing HCV infection |
EP1400243A1 (en) * | 2002-09-19 | 2004-03-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Calcium-activated K channel activator |
JP2004189711A (ja) * | 2002-12-11 | 2004-07-08 | Raul Altman | 急性冠動脈症候群および関連病態の治療のための抗血小板薬と組合せたメロキシカムの使用 |
CA2513102C (en) | 2003-01-27 | 2011-03-22 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use |
US7115642B2 (en) | 2003-05-02 | 2006-10-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Substituted diphenyl isoxazoles, pyrazoles and oxadiazoles useful for treating HCV infection |
EP1620412A2 (en) | 2003-05-02 | 2006-02-01 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and hydro isomers thereof |
CA2519189C (en) | 2003-05-07 | 2012-07-17 | Osteologix A/S | Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions |
US7220745B2 (en) | 2003-05-15 | 2007-05-22 | Rigel Pharmaceuticals | Heterocyclic compounds useful to treat HCV |
WO2005049065A2 (en) | 2003-11-19 | 2005-06-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Synergistic combinations of dihaloacetamide with interferon or ribavirin for treatment hcv infections |
US7514434B2 (en) | 2004-02-23 | 2009-04-07 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds having an oxadiazole moiety and hydro isomers thereof |
ATE395338T1 (de) | 2004-06-04 | 2008-05-15 | Merck & Co Inc | Pyrazolderivate, zusammensetzungen, die solche verbindungen enthalten, und anwendungsverfahren |
NZ553288A (en) | 2004-08-02 | 2010-12-24 | Univ Virginia | 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity |
WO2006023272A1 (en) | 2004-08-02 | 2006-03-02 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity |
WO2006028618A1 (en) | 2004-08-02 | 2006-03-16 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity |
WO2007027230A2 (en) | 2005-05-02 | 2007-03-08 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic anti-viral compounds comprising metabolizable moieties and their uses |
US20070037797A1 (en) * | 2005-08-15 | 2007-02-15 | Hellstrom Harold R | Method of reducing the risk of adverse cardiovascular (CV) events associated with the administration of pharmaceutical agents which favor CV events |
US8404275B2 (en) * | 2007-07-01 | 2013-03-26 | Vitalis Llc | Combination tablet with chewable outer layer |
CA2756870A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Arqule, Inc. | Substituted indolo-pyridinone compounds |
EP2770978B1 (en) | 2011-10-28 | 2018-01-10 | Vitalis LLC | Anti-flush compositions |
CN115671097B (zh) * | 2022-08-23 | 2024-02-13 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 用于防治动脉粥样硬化及斑块不稳定性的化合物及其应用 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3103372A1 (de) * | 1981-01-27 | 1982-09-02 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung |
JP2893903B2 (ja) * | 1990-09-12 | 1999-05-24 | 藤沢薬品工業株式会社 | 虚血―再灌流障害予防、治療剤 |
JP3086312B2 (ja) * | 1991-10-28 | 2000-09-11 | 富山化学工業株式会社 | インターロイキン6の産生抑制剤並びにその産生抑制作用が有効な疾患の治療・予防剤 |
US5380738A (en) * | 1993-05-21 | 1995-01-10 | Monsanto Company | 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents |
US5344991A (en) * | 1993-10-29 | 1994-09-06 | G.D. Searle & Co. | 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation |
US5434178A (en) * | 1993-11-30 | 1995-07-18 | G.D. Searle & Co. | 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation |
PL180717B1 (pl) * | 1993-11-30 | 2001-03-30 | Searle & Co | N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL |
US5393790A (en) * | 1994-02-10 | 1995-02-28 | G.D. Searle & Co. | Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation |
EP0772606A1 (en) * | 1994-07-27 | 1997-05-14 | G.D. SEARLE & CO. | Substituted thiazoles for the treatment of inflammation |
US5620999A (en) * | 1994-07-28 | 1997-04-15 | Weier; Richard M. | Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
US5616601A (en) * | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
AU699593B2 (en) * | 1995-02-13 | 1998-12-10 | G.D. Searle & Co. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
JPH11509835A (ja) * | 1995-05-19 | 1999-08-31 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | 炎症を治療するための置換オキサゾール |
US5643933A (en) * | 1995-06-02 | 1997-07-01 | G. D. Searle & Co. | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
AU5886296A (en) * | 1995-06-02 | 1996-12-18 | G.D. Searle & Co. | Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclo oxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
JPH11507670A (ja) * | 1995-06-12 | 1999-07-06 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | シクロオキシゲナーゼ−2インヒビターと5−リポキシゲナーゼインヒビターの組合せによる炎症と炎症関連疾患の治療 |
WO1996041645A1 (en) * | 1995-06-12 | 1996-12-27 | G.D. Searle & Co. | Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations |
US5700816A (en) * | 1995-06-12 | 1997-12-23 | Isakson; Peter C. | Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor |
GB9520584D0 (en) * | 1995-10-09 | 1995-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
-
1998
- 1998-04-16 SK SK1387-99A patent/SK138799A3/sk unknown
- 1998-04-16 KR KR1019997009533A patent/KR20010006443A/ko active Search and Examination
- 1998-04-16 ID IDW991219A patent/ID23687A/id unknown
- 1998-04-16 AP APAP/P/1999/001674A patent/AP9901674A0/en unknown
- 1998-04-16 UA UA99105689A patent/UA68348C2/uk unknown
- 1998-04-16 NZ NZ500141A patent/NZ500141A/en unknown
- 1998-04-16 CA CA002286673A patent/CA2286673A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-16 EE EEP199900517A patent/EE9900517A/xx unknown
- 1998-04-16 AU AU74662/98A patent/AU745797B2/en not_active Ceased
- 1998-04-16 GE GEAP19985037A patent/GEP20022812B/en unknown
- 1998-04-16 PL PL98337098A patent/PL337098A1/xx unknown
- 1998-04-16 YU YU53899A patent/YU53899A/sh unknown
- 1998-04-16 EP EP04023890A patent/EP1498140A2/en not_active Withdrawn
- 1998-04-16 HU HU0001777A patent/HUP0001777A3/hu unknown
- 1998-04-16 BR BR9808932-3A patent/BR9808932A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-16 EA EA199900837A patent/EA199900837A1/ru unknown
- 1998-04-16 EE EEP200300169A patent/EE200300169A/xx unknown
- 1998-04-16 CN CN98804252A patent/CN1253502A/zh active Pending
- 1998-04-16 WO PCT/US1998/007318 patent/WO1998047509A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-04-16 EP EP98922028A patent/EP0979077A1/en not_active Withdrawn
- 1998-04-16 JP JP54611398A patent/JP2001527542A/ja not_active Withdrawn
- 1998-04-16 TR TR1999/02545T patent/TR199902545T2/xx unknown
- 1998-04-16 IL IL13216398A patent/IL132163A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-17 ZA ZA983249A patent/ZA983249B/xx unknown
-
1999
- 1999-09-30 IS IS5203A patent/IS5203A/is unknown
- 1999-10-13 BG BG103803A patent/BG103803A/bg unknown
- 1999-10-18 NO NO995077A patent/NO995077L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-10-18 OA OA9900228A patent/OA11261A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2286673A1 (en) | 1998-10-29 |
ID23687A (id) | 2000-05-11 |
BG103803A (bg) | 2000-05-31 |
HUP0001777A2 (hu) | 2001-05-28 |
EA199900837A1 (ru) | 2000-10-30 |
PL337098A1 (en) | 2000-07-31 |
AP9901674A0 (en) | 1999-12-31 |
NZ500141A (en) | 2002-05-31 |
JP2001527542A (ja) | 2001-12-25 |
EP1498140A2 (en) | 2005-01-19 |
NO995077D0 (no) | 1999-10-18 |
AU745797B2 (en) | 2002-03-28 |
KR20010006443A (ko) | 2001-01-26 |
SK138799A3 (en) | 2001-01-18 |
ZA983249B (en) | 1999-04-19 |
NO995077L (no) | 1999-12-17 |
EE9900517A (et) | 2000-06-15 |
IS5203A (is) | 1999-09-30 |
CN1253502A (zh) | 2000-05-17 |
TR199902545T2 (xx) | 2000-01-21 |
WO1998047509A1 (en) | 1998-10-29 |
BR9808932A (pt) | 2000-08-01 |
EP0979077A1 (en) | 2000-02-16 |
GEP20022812B (en) | 2002-10-25 |
IL132163A0 (en) | 2001-03-19 |
EE200300169A (et) | 2003-06-16 |
OA11261A (en) | 2003-07-24 |
AU7466298A (en) | 1998-11-13 |
YU53899A (sh) | 2002-10-18 |
HUP0001777A3 (en) | 2001-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA68348C2 (en) | Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in preventing cardiovascular disorders | |
US6342510B1 (en) | Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitors and a leukotriene B4 receptor antagonist | |
EP0843549B1 (en) | Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene a 4 hydrolase inhibitor | |
US20010031757A1 (en) | Method for treating inflammatory diseases by administering a thrombin inhibitor | |
CA2321687C (en) | Combination of a selective nmda nr2b antagonist and a cox-2 inhibitor | |
US20030114416A1 (en) | Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate | |
US20020035156A1 (en) | Combination therapy in the prevention of cardiovascular disorders | |
US20070072861A1 (en) | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders | |
US20030114418A1 (en) | Method for the treatment and prevention of pain and inflammation with glucosamine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions therefor | |
US20030207846A1 (en) | Treatment of pain, inflammation, and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and aspirin | |
EP1539240A2 (en) | Methods and compositions for treating t cell mediated inflammatory/autoimmune diseases and disorders in subjects having a glucocorticoid regulation deficiency | |
US20050004224A1 (en) | Treatment of Alzheimer's disease with the R(-) isomer of a 2-arylpropionic acid non-steroidal anti-inflammatory drug alone or in combination with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor | |
MXPA99009495A (en) | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders | |
CZ9903642A3 (cs) | Použití inhibitorů cyklooxygenasy-2 pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění | |
KR20040063112A (ko) | 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 및 글루코사민을이용한 통증 및 염증의 치료 및 예방을 위한 조성물 | |
MXPA05000259A (es) | Uso de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 y agentes tromboliticos para el tratamiento o prevencion de un evento vaso-oclusivo. | |
CA2545731A1 (en) | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a neurotrophic factor-modulating agent for the treatment of central nervous system mediated disorders |