UA68348C2 - Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in preventing cardiovascular disorders - Google Patents

Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in preventing cardiovascular disorders Download PDF

Info

Publication number
UA68348C2
UA68348C2 UA99105689A UA99105689A UA68348C2 UA 68348 C2 UA68348 C2 UA 68348C2 UA 99105689 A UA99105689 A UA 99105689A UA 99105689 A UA99105689 A UA 99105689A UA 68348 C2 UA68348 C2 UA 68348C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
phenyl
methylsulfonyl
fluorophenyl
trifluoromethyl
group
Prior art date
Application number
UA99105689A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of UA68348C2 publication Critical patent/UA68348C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відносить до галузі попередження серцево-судинних розладів. Більш точно, винахід відноситься до застосування інгібіторів циклооксигенази-2 або їхніх похідних для попередження серцево-судинних розладів, у тому числі атеросклерозу.
Простагландини грають головну роль при запальних процесах, і інгібування вироблення простагландинів, зокрема, вироблення РОС о, РОН» і РОЕ», є звичайною ціллю розробки протизапальних лікарських засобів.
Проте звичайні нестероїдні протизапальні засоби (НСПЗ3), що виявляють активність у відношенні індукованих 70 простагландинами больових відчуттів і набряків, пов'язаних із запальним процесом, активні також і у відношенні впливу на інші процеси, регульовані простагландинами, але не пов'язані з запаленням. Таким чином, застосування найбільше поширених НСПЗЗ у великих дозах може викликати сильні побічні ефекти, у тому числі небезпечні для життя виразки, що обмежує їхній терапевтичний потенціал. Альтернативою НСПЗЗ є застосування кортикостероїдів, що також викликають сильні негативні ефекти, особливо у випадках тривалого 12 лікування.
Виявлено, що НСПЗЗ запобігають виробленню простагландинів шляхом інгібування ферментів, що беруть участь в реакціях перетворення арахідонової кислоти в простагландини в організмі людини, у тому числі ферменту, що має назву циклооксигеназа (ЦОГ). Недавнє відкриття індукованого ферменту, пов'язаного з запаленнями (названого "циклооксигеназою-2 (ЦОГ-2)" або "Простагландин (3/Н-синтазою її") указує на практично досяжну мішень для інгібування, що забезпечує більш ефективне придушення запалення і зм'якшення побічних ефектів.
Останнім часом стає більш зрозумілою роль запальних процесів у серцево-судинних розладах. Рідкер і ін. (Кіакег еї аІ., Мем Епао. У. Мей. 336, 973-9 (1997)) описують можливу роль запалення в серцево-судинних розладах. Дж. Бойль (9. Воуїе, /. Раїй. 181, 93-9 (1997)) описує зв'язок між розривом бляшок і с 22 атеросклеротичним запаленням. Го)
З'єднання, що селективно інгібують циклооксигеназу-2, описані в патентах США МоМо5,380,738, 5,344,991, 5,393,790, 5,434,178, 5,474,995, 5,510,368 і в документах УУО96/06840, У/О96/03388, УУО96/03387, М/О96/19469,
УМ096/25405, УУО95/15316, УУО94/15932, УО94/27980, МУО95/00501, М/О94/13635, УУО94/20480 і УуО94/26731. (Піразол-1-іл|Сензолсульфаміди описані як інгібітори циклооксигенази-2, і їхня перспективність для со 30 лікування запальних процесів, артриту І больових симптомів із мінімальними побічними ефектами доведенаяку «ф доклінічних, так і в клінічних дослідженнях. їхнє застосування для лікування запальних процесів при судинних захворюваннях описано в патенті США Мо5,466,823. Проте їхнє використання для попередження захворювань, і. пов'язаних із серцево-судинними розладами, дотепер не описане. Ге)
Даний винахід спрямований на застосування інгібіторів циклооксигенази-2 для попередження 325 серцево-судинних розладів, пов'язаних із запальними процесами. Більш точно, воно відноситься до ке, застосування інгібіторів циклооксигенази-2 або їхніх похідних для попередження захворювань серцево-судинної системи.
Даний винахід передбачає спосіб попередження серцево-судинних розладів у пацієнтів, що потребують « такого попередження. Спосіб включає лікування пацієнта терапевтично ефективною кількістю |інгібітору З 50 циклооксигенази-2 або похідного або фармацевтично прийнятної солі такого інгібітору. с Вищезгаданий засіб може бути корисним при попередженні серцево-судинних розладів у пацієнта, пов'язаних з» із запальними процесами, але не обмежений такими випадками. Спосіб може бути корисним для попередження захворювання коронарних артерій, аневризм, артеріосклерозу, атеросклерозу, у тому числі атеросклерозу серцевих трансплантатів, інфаркту міокарда, емболій, серцевих нападів, тромбозу, у тому числі венозного 45 тромбозу, стенокардії, у тому числі нестаціонарної стенокардії, запалень коронарних бляшок, інфекційних
Ме запалень, у тому числі запалень, що викликаються хламідіями, запалень вірусної етіології, а також запалень,
Ге | пов'язаних із хірургічними втручаннями, наприклад, із трансплантацією, у тому числі аорто-коронарним шунтуванням; з операціями по відновленню судин, у тому числі ангіопластикою; з установкою розширювачів о (стентів), ендартеректомією і з іншими втручаннями, що зачіпають артерії, вени і капіляри. «їз» 20 Термін "попередження" охоплює або запобігання виникнення в пацієнта явних клінічних симптомів серцево-судинних розладів узагалі, або запобігання настання явної передклінічної стадії серцево-судинного со розладу. Термін охоплює також профілактичне лікування пацієнтів, що входять у групи ризику розвитку серцево-судинного розладу.
Термін "терапевтично ефективна" відноситься до кількості будь-якого агента, що забезпечує досягнення полегшення тяжкості розладу і зниження частоти нападів у процесі лікування кожним агентом за умови
ГФ) відсутності негативних побічних ефектів, звичайно пов'язаних з альтернативними способами лікування.
Термін "пацієнт" стосовно до цілей лікування відноситься до будь-якої людини або тварини, сприйнятливої о до будь-якого з відомих серцево-судинних розладів, а переважно відноситься до людини. Пацієнт може піддаватися ризику унаслідок певного режиму харчування, впливу бактеріальної або вірусної інфекції, 60 присутності звичайних передумов до захворювання, генетичної схильності до серцево-судинних розладів тощо.
Для цілей вищезгаданого способу поняття серцево-судинного розладу охоплює розлади, про які відомо, що вони містять запальну компоненту, і такі, у розвитку яких посередником є циклооксигеназа-2, проте значення поняття не обмежується такими розладами.
Інгібітори циклооксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти, застосовувані для попередження бо серцево-судинних розладів, можуть ингібувати активність ферменту по різноманітних механізмах. Як приклад зазначимо, що інгібітори, застосовувані в способах, описаних тут, можуть блокувати активність ферменту безпосередньо, діючи як субстрат ферменту. Застосування селективних інгібіторів циклооксигенази-2 має значну перевагу, що полягає в тому, що при цьому зводяться до мінімуму побічні впливи на слизову шлунка, що можуть мати місце при застосуванні неселективних НСПЗЗ, особливо у випадках тривалого застосування в профілактичних цілях.
Термін "інгібітор циклооксигенази-2" означає сполуку, здатну інгібувати циклооксигеназу-2 без істотного інгібування активності циклооксигенази-ї1. Переважно термін охоплює сполуки, що мають значення ІС во стосовно циклооксигенази-2 менше приблизно 0,2МкМ, а також що мають відношення селективності по 7/0 Чиклооксигеназі-2 до селективності по циклооксигеназі-ї не менше 50, більш переважно - не менше 100. Ще більш переважно, щоб сполуки мали значення ІС5О стосовно циклооксигенази-ї не менше приблизно 1мкм, більш переважно -- не менше 10мкМ.
Спосіб відповідно до даного винаходу відноситься до застосування інгібіторів циклооксигенази-2 або їхніх похідних для попередження серцево-судинних розладів, пов'язаних із запальними процесами. У кращих /5 варіантах здійснення винаходу інгібітор циклооксигенази-2 вибирають із таких препаратів: мелоксикам (фірми
Воегіпдег ІпдеІПеіт), німесулід (фірми Неївіпп), МК-966 (фірми Мегск 4. Со), І -783003 (фірми Мегск 5 Со), Т-614 (фірми Тоуата), 0О-1367 (фірми СПігозсіепсе), 1-748731 (фірми Мегск б Со) СтТЗ (фірми АЙНапіїс
Рпагтасеціїса), СОоР-28238 (фірми Момагіїв), ВЕ-389 (фірми Віоїог ), ОК-253035 (фірми Сіахо УУеЙсоте), (Е)-4-(1,3-біс-(циклогексилметил)-1,2,3,6-тетрагідро-2,6-діоксо-9УН-пурин-8-іл)корична кислота (фірми /сСіахо УМейсоте), І-745337 (Фірми Мегск 5 Со) і сполук формули не у Ві 5 / ї чі см о А йо ві (о) де А-замісник, вибраний із групи, що включає частково ненасичений або ненасичений гетероцикліл і частково ненасичену або ненасичену карбоциклічну групу; де В! - принаймні один замісник, вибраний із групи, що включає гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкенілі 00 арил, причому ЕК" необов'язково заміщений у положенні, що заміщається, одним або декількома радикалами, «Е вибраними з групи, що включає алкіл, галоїдний алкіл, ціан, карбоксил, алкоксикарбоніл, гідроксил, гідроксіалкіл, галоїдалкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, ариламіногрупу, нітрогрупу, алкоксіалкіл, ме) алкіл сульфініл, галоїд, алкоксигрупу й алкілтіогрупу; со
В2 - метил або аміногрупа; і 3 - радикал, вибраний із групи, що включає водень, галоїд, алкіл, алкеніл, алкиніл, оксогрупу, ціан, шо карбоксил, ціаналкіл, гетероциклілоксигрупу, алкілоксигрупу, алкілтіогрупу, алкілкарбоніл, циклоалкіл, арил, галоїдний алкіл, гетероцикліл, циклоалкеніл, аралкіл, гетероциклілалкіл, ацил, алкілтіоалкіл, гідроксіалкіл, алкоксикарбоніл, арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, аралкеніл, алкоксіалкіл, арилтіоалкіл, арилоксіалкіл, « дю аралкілтіоалкіл, аралкоксіалкіл, алкоксіаралкоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, амінокарбоніл, з амінокарбонілалкіл, алкіламінокарбоніл, М-ариламінокарбоніл, М-алкіл-М-ариламінокарбоніл, с алкіламінокарбонілалкіл, карбоксіалкіл, алкіламіногрупу, М-ариламіногрупу, М-аралкіламіногрупу, :з» М-алкіл-М-аралкіламіногрупу, /М-алкіл-М-ариламіногрупу, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, М-ариламіноалкіл,
М-аралкіламіноалкіл, М-алкіл-М-аралкіламіноалкіл, М-алкіл-М-ариламіноалкіл, арилоксигрупу, аралкоксигрупу, арилтіогрупу, аралкілтіогрупу, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, б 15 М-ариламіносульфоніл, арилсульфоніл, М-алкіл-М-ариламшоеульфоніл; або фармацевтично прийнятні солі таких сполук. (ее) Краща група сполук, що ингібують циклооксигеназу-2, складається з таких сполук: мелоксикам (фірми с Воегіпдег ІпдеІНеіт), німесулід (фірми Неївіпп), МК-966 (фірми Мегск «5 Со), І -783003 (фірми Мегск « Со), т-614 (фірми Тоуата), 0О-1367 (фірми Сійговсіепсе), 1-748731 (фірми Метгск 5 Со), І-745337 (фірми Мегск 5 Со) і ї сполук формули І, у яких замісник А вибраний із групи, що включає 5- або б--ленний частково ненасичений со гетероцикліл, 5- або б-членний ненасичений гетероцикліл, 9- або 10--ленний ненасичений конденсований гетероцикліл, нижчий циклоалкеніл і феніл; Б! вибраний із групи, що включає 5- або б-членний гетероцикліл, нижчий циклоалкіл, нижчий циклоалкеніл і арил, вибраний із групи, що включає феніл, біфеніл і нафтил, причому
В" необов'язково заміщений у положенні, що заміщається, одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає нижчий алкіл, нижчий галоїдний алкіл, ціан, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл, гідроксил,
Ф) нижчий гідроксіалкш, нижчу галоїдалкоксигрупу, аміногрупу, нижчу алкіламіногрупу, феніламіногрупу, нижчий ко алкоксіалкіл, нижчий алкілсульфініл, галоїд, нижчу алкоксигрупу і нижчу алкілтіогрупу; Б? - метил або аміногрупа; і КЗ - радикал, вибраний із групи, що включає водень, оксогрупу, ціан, карбоксил, нижчий 60о алкоксикарбоніл, нижчий карбоксіалкіл, нижчий ціаналкіл, галоїд, нижчий алкіл, нижчу алкілоксигрупу, нижчий циклоалкіл, феніл, нижчий галоїдний алкіл, 5- або б-членний гетероцикліл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий аралкіл, ацил, фенілкарбоніл, нижчий алкоксіалкіл, 5- або б--ленну гетероарилоксигрупу, амінокарбоніл, нижчий алкіламінокарбоніл, нижчу алкіламіногрупу, нижчий аміноалкіл, нижчий алкіламіноалкіл, фенілоксигрупу і нижчу аралкоксигрупу; або фармацевтично прийнятних солей таких сполук. 65 Більш краща група сполук, що ингібують циклооксигеназу-2, складається з таких сполук: мелоксикам (фірми
Воегіпдег ІпдеІПеіт), німесулід (фірми Неївіпп), МК-966 (фірми МегекК 5 Со), І-783003 (фірми МегскК 5 Со), Т-614
(фірми Тоуата), О0-1367 (фірми СпПігозсіепсе), І-748731 (фірми МегсК 5 Со), І-745337 (фірми МегскК «5 Со) і сполук формули І, у яких замісник А вибраний із групи, що включає оксазоліл, ізоксазоліл, фурил, тіеніл, дігідрофурил, піроліл, піразоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізотіазоліл, бензофурил, циклопентеніл, циклопентадіеніл, феніл і піридил; ВЕ вибраний із групи, що включає піридил, необов'язково заміщений у положенні, що заміщається одним або декількома метальними радикалами, і феніл, необов'язково заміщений у положенні, що заміщається одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає метил, етил, ізопропіл, бутил, трет-бутш, ізобутил, пентил, гексил, фторметил, дифторметил, трифторметил, ціан, карбоксил, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, гідроксил, гідроксиметил, трифторметоксигрупу, аміногрупу, 70 М-метиламіногрупу, М,М-диметиламіногрупу, М-етиламіногрупу, М,М-дипропіламіногрупу, М-бутиламіногрупу,
М-метил-М-етиламіногрупу, феніламіногрупу, метоксиметил, метилсульфініл, фтор, хлор, бром, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, п-бутоксигрупу, пентоксигрупу і метилтіогрупу; В? - метил або аміногрупа; і ВЗ - радикал, вибраний з групи, що включає водень, оксогрупу, ціан, карбоксил, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, карбоксипропіл, карбоксиметил, карбоксіетил, ціанметил, фтор, хлор, бром, метил, етил, ізопропіл, бутил, 75 трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, дифторметил, трифторметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторетил, дифторпропіл, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, п-бутоксигрупу, пентоксигрупу, циклогексил, феніл, піридил, тіеніл, тіазоліл, оксазоліл, фурил, піразиніл, гідроксиметил, гідроксипропіл, бензил, форміл, фенілкарбоніл, метоксиметил, фурилметилоксигрупу, амінокарбоніл, М-метиламінокарбоніл,
М,М-диметиламінокарбоніл, М,М-диметиламіногрупу, М-етиламіногрупу, М,М-дипропіламіногрупу,
М-бутиламіногрупу, М-метил-М-етиламіногрупу, амінометил, М,М-диметиламінометил,
М-метил-М-етиламінометил, бензилоксигрупу і фенілоксигрупу; або фармацевтично прийнятних солей таких сполук.
Група конкретних сполук, що представляють особливий інтерес, складається з нижченаведених сполук і їх фармацевтично прийнятних солей: с мелоксикам (фірми Воегіпдег ІпдеІНеїт), німесулід (фірми Неїзіпп), МК-96б6 (фірми Мегск 5 Со), І-783003 о (фірми Мегск « Со), Т-614 (фірми Тосуата), О-1367 (фірми СпПігозсіепсе), І -748731 (фірми Мегск 5 Со), І-745337 (фірми Мегск 5. Со); (1). в-ацетил-3-(4-фторфеніл)-2-(4-метилсульфоніл)фенілімідаза(і,2-а)-піридин; (2) 5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-3-феніл-2-(5Н)-фуранон; (ее) (3). 5-(4-фторфеніл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-3--трифторметил)-піразол; (4). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-феніл-3-"-трифторметил)-піразол; З (5). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-«4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; со (6). 4-(3,5-біс(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (7) 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-феніл-1Н-піразол-1 -іл)у-бензолсульфамід; со (8). 4-(3,5-біс(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (Се) (9). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3--4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (10). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-нітрофеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (11). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(5-хлор-2-тіеніл)-1Н-піразол-1-1-іл)-бензолсульф-амід; « (12). 4-(4-хлор-3,5-дифеніл-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (13). 4-(5-(4-хлорфенк)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; - с (143. 4-І5-феніл-3-«(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; а (15). 4-І5-(4-фторфеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; "» (16). 4-(5-(4-метоксифеніл)-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульф-амід; (17). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (18). 4-І5--(4-метилфеніл)-3-«-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (о) (19). 4-(4-хлор-5-(4-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; бо (20). 4-(З3--дифторметил)-5-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (21). 4-ІЗ--дифторметил)-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (95) (22). 4-І(З--дифторметил)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; 1» 50 (23). 4-ІЗ-ціан-5-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (24). 4-І(3--дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід;
ІЧ е) (25). 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (26). 4-(4-хлор-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|-бензол сульфамід; (27). 4-І5-(4-фторфеніл)-3-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (28). 4-І5-(4-М,М-диметиламіно)феніл)-3-"-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (29). 5-(4-фторфеніл)-6-І(4--(метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4Згепт-5-ен; о (30). 4-(6-(4-фторфеніл)спіро|2.4)гепт-5-ен-5-іл|ІсСензолсульфамід; іме) (31). 6-(4-фторфеніл)-7-І(4--"метилсульфоніл)феніл|спіро-(З.Докт-б-ен; (32). 5-(3-хлор-4-метоксифеніл)-6-(4--метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4гепт-5-ен; 60 (33). 4-І6-(3З-хлор-4-метоксифеніл)спіро|2.4)гепт-5-ен-5-іл|ІсСензолсульфамід; (34). 5-(3,5-дихлор-4-метоксифеніл)-6-(4-(метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4-Ігепт-5-ен; (35). 5-(3-хлор-4-фторфеніл)-6-І4-(метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.АЗгепт-5-ен; (36). 4-І6-(3,4-дихлорфеніл)спіро|2.4Згепт-5-ен-5-іл|ІсСензолсульфамід; (37). 2-(3-хлор-4-фторфеніл)-4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)тіазол; 65 (38). 2-(2-хлорфеніл)-4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфоніл феніл)тіазол; (39). 5-(4-фторфеніл)-4-(4-метилсульфонілфеніл)-2-метилтіазол;
(40). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметилтіазол; (41). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-(2-тіеийіл)тіазол; (42). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-бензиламінотіазол; (43). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-(1-пропіламіно)тіазол; (44). 2-І(3,5-дихлорфенокси)метил-4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфоніл)феніл|-тіазол; (45). 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметилтіазол; (46) 1-метилсульфоніл-4-(1,1-диметил-4-(4-фторфеніл)циклопента-2,4-діен-3-іл| бензол; (47). 4--4--4-фторфеніл)-1,1-диметилциклопента-2,4-діен-3-іл|ІсСензолсульфамід; 70 (48). 5-(4-фторфеніл)-6-(4-(метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4)гепта-4,6б-діен; (49). 4-І(6-(4-фторфенш)спіро(2.4Згепта-4,6-діен-5-іл|ІСензолсульфамід; (50). 6-(4-фторфеніл)-2-метокси-5-І(4--(метилсульфоніл)феніл|піридин-3-карбо-нітрил; (51). 2-бром-6-(4-фторфеніл)-5-(4--(метилсульфоніл)фенігі|пірвдин-3-карбо-нітрил; (52). 6-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|2-феніл-піридин-3-карбо-нітрил; (53). -(2-(4-метилпірвдин-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бсензол-сульфамід; (54). 4-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензол-сульфамід; (55). 4--2-(-2-метилпірвдин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензол-сульфамід; (56). 3-(1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-«(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-піридин; (57) 2-11-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-«(трифторметил)-1Н-імідазол- 1-іл|-пірвдин; (58). 2-метил-4-/1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-піридин; (59). 2-метил-6-(/1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-піридин; (60). 4-(2-(б-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензол-сульфамід; (61). 2-(3,4-дифторфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл)4-(трифторметил)-1Н-імідазол; (62). 4--2-(4-метилфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бсензолсульфамід; сч (63). 2-(4-хлорфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-метил-1Н-імідазол; (64). 2-(4-хлорфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-феніл-1Н-імідазол; і) (65). 2-(4-хлорфеніл)-4-(4-фторфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-1Н-імідазол; (66). 2-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-«ірифторметил)-1Н-імідазол; (67). 1-(4-(метилсульфоніл)феніл|2-феніл-4-трифторметил-1Н-імідазол; со зо (68). 2-(4-метилфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол; (69). 4--2-(3-хлор-4-метилфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензол-сульфамід; - (70). 2-(3-фтор-5-метилфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл)|-4--трифторметил)-1Н-імідазол; с (72). 2-(3-метилфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол; (73). 4--2-(З-метилфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол-1-іл|-бсензолсульфамід; со (74). 1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(3-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імід-азол; «о (75). 4--2-(3-хлорфеніл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (76). 4-(2-феніл-)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бсензолсульфамід; (77). 4--2-(4-метокси-3-хлорфенш)-4-«трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бсензол-сульфамід; (78). 1-алліл-4-(4-фторфеніл)-3-(4-(метилсульфоніл)феніл|-5-(трифторметил)-1Н-піразол; « (79). 4-/1-етил-4-(4-фторфеніл)-5-"«трифторметил)-1Н-піразол-3-іл|ІСензолсульф-амід; з с (80). М-феніл-І4-(4-фторфеніл)-3-(4--метилсульфоніл)феніл|-5-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)іацетамід; . (81). етил-І4-(4-фторфеніл)-3-(4--метилсульфоніл)феніл|-5-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл| ацетат; и?» (82). 4-(4-фторфеніл)-3-І(4--(метилсульфоніл)феніл|-1-(2-фенілетил)-1Н-піразол; (83). 4-(4-фторфеніл)-3-(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-(2-фенілетил)-5-(трифтор-метил)піразол; (84). 1-етил-І4-(4-фторфеніл)-3-І(4--"метилсульфоніл)феніл|-5-«"трифторметил)-1Н-піразол;
Ге» (85). 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметил-1Н-імідазол; (86). 4-(4-(метилсульфоніл)феніл|-5-(2-тіофеніл)-2-(трифторметил)-1Н-імідазол; со (87). 5-(4-фторфеніл)-2-метокси-4-І4-(метилсульфоніл)феніл|-6-«(трифторметил)-піридин; 2) (88). 2-етокси-5-(4-фторфеніл)-4-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-6-«(трифторметил)-піридин; (89) -«4-фторфеніл)-4-(4--метилсульфоніл)феніл|-2-(2-пропінілокси)-6-(трифторметил) піридин; ве (90). 2-бром-5-(4-фторфеніл)-4-І(4--метилсульфоніл)феніл|-6-"«трифторметил)-піридин; с (91). 4-(2-(3-хлор-4-метоксифеніл)-4,5-дифторфеніл|бензолсульфамід; (92). 1-(4-фторфеніл)-2-(4--«метилсульфоніл)феніл|бензол; (93). 5-дифторметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-фенілізоксазол; (94). 4-(З-етил-5-фенілізоксазол-4-іл|сензолсульфамід; (95). 4--(5-дифторметил-3-фенілізоксазол-4-іл|ІсСензолсульфамід;
Ф) (96). 4-(5-гідроксиметил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфамід; ка (97). 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфамід; (98). 1-(2-(4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; во (99). 1-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; (100). 1-(2-(4-хлорфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; (101). 1-(2-(2,4-дихлорфеніл)циюіопентен-1-іл|-4--(метилсульфоніл)бензол; (102). 1-(2-(4-трифторметилфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; (103). 1-(2-(4-мєтилтіофеніл)циклопентен-1-іл-4--(метилсульфоніл)бензол; 65 (104). 1-(2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)-бензол; (105). 4-І2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|Ібсензолсульфамід;
(106). 1-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)-бензол; (107) 4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен- 1-іл|ІсСензолсульфамід; (108). 4-(2-(4-фторфеніл)-циклопентен-1-іл|Ісензолсульфамід; (109). 4--2-(4-хлорфеніл)-циклопентен-1-іл|Ібсензолсульфамід; (110). 1-(2-(4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|-4-(метилсульфоніл)бензол; (111). 1-(2-(2,3-дифторфеніл)циклопентен-1-іл)|-4- (метилсульфоніл)бензол; (112). 4-І2-(3-фтор-4-метоксифеніл)циклопентан-1-іл|Ісензолсульфамід; (113). 1-(2-(3-хлор-4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)-бензол; 70 (114). 4-І2-(3-хлор-4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|Ісензолсульфамід; (115). 4-2-(2-метилпіридин-5-іл)уциклопентен-1-іл|сСегоолсульфамід; (116). етил-2-І4-(4-фторфеніл)-5-(4--метилсульфоніл)феніл|оксазол-2-іл|-2-бензилацетат; (117). 2-І4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-оксазол-2-іл|оцтова кислота; (118). 2-(трет-бутил)-4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-оксазол; (119). 4-(4-фторфеніл)-5-(4--(метилсульфоніл)феніл|-2-фенілоксазол; (120) 4-(4-фторфеніл)-2-метил-5-І(4--(метилсульфоніл)феніл|оксазол; і (121). 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-2-трифторметил-4-оксазоліл|-бензолсульфамід.
Група конкретних сполук, що представляють більш підвищений інтерес, складається з нижченаведених сполук і їх фармацевтично прийнятних солей:
МК-966 (фірми Мегск 5 Со), І-752860 (МегскК 5 Со), І-783003 (фірми МегсК 5 Со), Т-614 (фірми Тоуата),
О0-1367 (фірми СпПігозсіепсе), І -748731 (фірми Мегск б Со), І1-745337 (фірми МегсК 5 Со); і таких сполук формули І: (1). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфамід; (2). 4-15-(4-метилфеніл)-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ібсензолсульфамід; сч (3). 4-І5-(3З-фтор)-4-метоксифеніл)-3-(дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ібсензол-сульфамід; (4) 3-(1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил- 1Н-імідазол-2-іл|-піридин; і) (5). 2-метил-5-(1-(4-(метидсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол-2-іл|-піридин; (6). 4--2-(5-метилметилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (7) 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл)бензолсульфамід; со зо (8). 4-(5-гідроксиметил-3-феншізоксазол-4-іл)бензолсульфамід; (9). (2-трифторметил-5-(3,4-дифторфеніп)-4-оксазоліл|Сензолсульфамід; - (10) 4-(2-метил-4-феніл-5-оксазоліл)бензолсульфамід; і с (11). 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл-2-трифторметил)-4-оксазоліл|Ібєбензолсульфамід,
Підгрупа інгібіторів циклооксигенази-2 вибрана зі сполук формули ІЇ со в (Се) в? ва с: ої У ІІ «
Ге) ях їй до ші с ч» де Гези вибраний із групи, що включає водень, алкіл, галоїдний алкіл, алкоксикарбоніл, ціан, ціаналкіл, " карбоксил, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, карбоксіалкіламінокарбоніл, карбоксіалкіл, аралкоксикарбонілалкіламіно-карбоніл, амінокарбонілалкіл, алкоксикарбонілціаналкеніл і гідроксіалкіл;
Ме во вибраний із групи, що включає водень, алкіл, ціан, гідроксіалкіл, циклоалкіл, алкілсульфоніл і галоїд; і (ее) 29 вибраний із групи, що включає аралкеніл, арил, циклоалкіл, циклоалкеніл і гетероцикліл, причому В" необов'язково заміщений у положенні, що заміщається, одним або декількома радикалами, вибраними з групи, о що включає галоїд, алкілтіогрупу, алкілсульфоніл, ціан, нітрогрупу, галоїдний алкіл, алкіл, гідроксил, «» 20 алкеніл, гідроксіалкіл, карбоксил, циклоалкіл, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкоксигрупу, галоїдалкоксигрупу, сульфамід, гетероцикліл і аміногрупу; со або фармацевтично прийнятних солей чи похідних таких сполук.
Група сполук, що представляють особливий інтерес, складається з тих сполук формули І, у котрих В 7 вибраний із групи, що включає водень, нижчий алкіл, нижчий галоїдний алкіл, нижчий алкоксикарбоніл, ціан, 25 нижчий ціаналкіл, карбоксил, амінокарбоніл, нижчий алкіламінокарбоніл, нижчий циклоалкіламінокарбоніл,
ГФ) ариламінокарбоніл, нижчий карбоксіалкіл-амінокарбоніл, нижчий амінокарбоніл алкіл, нижчий юю аралкоксикарбонілалкіламінокарбоніл, нижчий карбоксіалкіл, нижчий алкоксикарбонілціаналкеніл і нижчий гідроксіалкіл; у котрих во вибраний із групи, що включає водень, нижчий алкіл, ціан, нижчий гідроксіалкіл, во нижчий циклоалкіл, нижчий алкілсульфоніл і галоїд; і КЗ вибраний із групи, що включає аралкеніл, арил, циклоалкіл, циклоалкеніл і гетероцикліл, причому В" необов'язково заміщений у положенні, що заміщається, одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає галоїд, нижчу алкілтіогрупу, нижчий алкілсульфоніл, ціан, нітрогрупу, нижчий галоїдний алкіл, нижчий алкіл, гідроксил, нижчий алкеніл, нижчий гідроксіалкіл, карбоксил, нижчий циклоалкіл, нижчу алкіламіногрупу, нижчу діалкіламіногрупу, нижчий 65 алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, нижчу алкоксигрупу, нижчу галоїдалкоксигрупу, сульфамід, 5- або б--ленний гетероцикліл і аміногрупу; або фармацевтично прийнятних солей або похідних таких сполук.
Сімейство конкретних сполук, що представляють особливий інтерес, у межах формули | складається з нижченаведених сполук, а також їх фармацевтично прийнятних солей і похідних: (1). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-«трифторметил)-1Н-тразол-1-іл|Ісензолсульфамід; (2). 4-(5-феніл-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфамід; (3). 4-І5-(4-фторфеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ісензолсульфамід; (4). 4-І5-(4-метоксифеніл)-3-«-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ібсензолсульфамід; (5). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--(дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфамід; (6) 4- (5-(4-метилфеніл)-3-"«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл| бензол сульфамід; 70 (7). 4-(4-хлор-5-(4-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ібсензолсульф-амід; (8). 4-ІЗ--дифторметил)-5-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (9). 4-ІЗ--дифторметил)-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|ісензолсульфамід; (10). 4-(З3--дифторметил)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфамід; (11). 4-ІЗ-ціан-5-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-1-іл|ісензолсульфамід; (12). 4-І(З3--дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (13). 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (143. 4-(4-хлор-5-феніл-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (15). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфамід; і (16). 4-І5-(4-(М,М-диметиламіно)феніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід.
Сімейство конкретних сполук, що представляють більш підвищений інтерес, у межах формули І складається з нижченаведених сполук і їх фармацевтично прийнятних солей або похідних: (1). 4-І5-(4-метилфеніл)-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|ІсСензолсульфамід; (2) 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-тразол-1-іл|Ібензолсульфамід; і (3). 4-І5-(3-фтор-4-метоксифенш)-3-(дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Ісензолсульфамід. сч
Припускається, що термін "похідні" охоплює будь-які сполуки, структурно подібні інгібіторам циклооксигенази-2 або такі що мають практично еквівалентну біологічну активність; такі похідні можуть і) включати проліки таких сполук, але не обмежені ними.
Термін "водень" означає одиночний водневий атом (Н). Цей атом водню може бути з'єднаний, наприклад, з атомом кисню, створюючи радикал гідроксилу, або два водневих атоми можуть бути приєднані до атому (3 зо Вуглецю, створюючи радикал метилен (-СН2-). Термін "алкіл", ужитий самий по собі або в сполученні з іншими термінами, наприклад, "галоїдний алкіл", "алкілсульфоніл", "алкоксіалкіл" і "гідроксіалкіл", охоплює радикали « лінійної або розгалуженої будови, що містять від 1 атому до приблизно 20 атомів вуглецю або, переважно, від 1 с атому до приблизно 12 атомів вуглецю. Більш кращими алкільними радикалами є "нижчі алкільні" радикали, що містять від 1 до приблизно 10 вуглецевих атомів. Найбільше кращими є нижчі алкільні радикали, що містять від со 1 до приблизно б вуглецевих атомів. Прикладами таких радикалів є метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, «о ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізоаміл, гексил тощо. Термін "алкеніл" охоплює радикали лінійної або розгалуженої будови, що включають, принаймні, один подвійний зв'язок вуглець-вуглець і що містять від 2 до приблизно 20 вуглецевих атомів, переважно від 2 до приблизно 12 вуглецевих атомів. Більш кращими алкенільними радикалами є "нижчі алкенільні" радикали, що містять від 2 до приблизно 6 вуглецевих атомів. «
Прикладами алкенільних радикалів є етеніл, пропеніл, алліл, бутеніл і 4-метилбутеніл. Термін "алкиніл" нт) с охоплює радикали лінійної або розгалуженої будови, що містять від 2 до приблизно 20 вуглецевих атомів, переважно від 2 до приблизно 12 вуглецевих атомів. Більш кращими алкінільними радикалами є "нижчі ;» алкінільні" радикали, що містять від 2 до приблизно 10 вуглецевих атомів. Найбільше кращими є нижчі алкінільні радикали, що містять від 2 до приблизно б вуглецевих атомів. Прикладами таких радикалів є пропаргіл, бутиніл тощо. Терміни "алкеніл", "нижчий алкеніл' охоплюють радикали, що мають "цис"-і
Ге» "транс"-орієнтацію або, інакше, "Е" і "2" орієнтацію. Термін "циклоалкіл" охоплює насичені карбоциклічні радикали, що містять від З до 12 атомів вуглецю. Більш кращими є "нижчі циклоалкільні" радикали, що містять со від З до приблизно 8 вуглецевих атомів. Прикладами таких радикалів є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і 2) циклогексил. Термін "циклоалкеніл" охоплює частково ненасичені карбоциклічні радикали, що містять від З 5р атомів до 12 атомів вуглецю. Більш кращими є "нижчі циклоалкенільні" радикали, що містять від 4 до приблизно ве 8 вуглецевих атомів. Прикладами таких радикалів є циклобутеніл, циклопентеніл, циклопентадіеніл. і с циклогексеніл. Термін "галоїд" означає галоїди, наприклад, фтор, хлор, бром або йод. Термін "галоїдний алкіл" охоплює радикали, у яких при однім або декількох вуглецевих атомах алкілу як замісники є галоїди, що відповідають вищенаведеному визначенню. Зокрема, цей термін охоплюють моногалоїдні, дигалоїдні і полігалоїдні алкіли. Моногалоїдний алкіл, наприклад, може містити в радикалі один атом йоду, брому, хлору або фтору. Дигалоїдні і полігалоїдні алкіли можуть містити два або більш атоми того самого галоїду або сполучення (Ф) різноманітних галоїдних радикалів. Термін "нижчі галоїдні алкіли" охоплює радикали, що містять від 1 до 6 ка вуглецевих атомів. Прикладами галоїдних алкілів є фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, бо дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил і дихлорпропіл. Термін "гідроксіалкіл" охоплює алкільні радикали лінійної або розгалуженої будови, що містять від 1 до приблизно 10 вуглецевих атомів, будь-який із котрих може мати як замісники один або декілька гідроксильних радикалів. Більш кращими є "нижчі гідроксіалкільні" радикали, що містять від 1 до 6 вуглецевих атомів і один або декілька гідроксильних радикалів. Прикладами таких радикалів є гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, гідроксибутил і гідроксигексил. Терміни 65 "алкокси(група)" і "алкілокси(група)" охоплюють радикали лінійної або розгалуженої будови, що містять оксигрупи, кожний із який має в алкільній частині від 1 до приблизно 10 вуглецевих атомів. Більш кращими алкоксильними радикалами є "нижчі алкоксигрупи", що містять від 1 до б вуглецевих атомів. Прикладами таких радикалів є метокси-, етокси-, пропокси-, бутокси- і трет-бутоксигрупи. Термін "алкоксіалкіл" охоплює алкільні радикали, до яких приєднані один або декілька алкоксигруп, створюючи моноалкоксіалкільні і діалкоксіалкільні радикали. Алкоксильні радикали можуть бути додатково заміщені одним або декількома атомами галогену, наприклад, фтору, хлору або брому, при цьому утворяться галоїдалкоксигрупи. Більш кращими галоїдалкоксигрупами є "нижчі галоїдалкоксигрупи", що містять від 1 до 6 вуглецевих атомів і один або декілька галоїдних атомів. Прикладами таких радикалів є фторметокси-, хлорметокси-, трифтометокси-, трифторетокси-, фторетокси- і фторпропоксигрупи. Термін "арил", ужитий самий по собі або в сполученні, /о означає карбоциклічну ароматичну систему, що містить одне, два або три кільця, у котрої зазначені кільця можуть бути з'єднані між собою проміжними зв'язками або конденсовані. Термін "арил" охоплює ароматичні радикали, наприклад, феніл, нафтил, тетрагідронафтил, індан і біфеніл. Арильні фрагменти можуть бути також заміщені в положеннях, що заміщаються, одним або декількома замісниками, обраними незалежно один від одного з групи, що включає алкіл, алкоксіалкіл, алкіламіноалкіл, карбоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, амінокарбонілалкіл, алкоксигрупу, аралкоксигрупу, гідроксил, аміногрупу, галоїд, нітрогрупу, алкіламіногрупу, ацил, ціан, карбоксигрупу, амінокарбоніл, алкоксикарбоніл і аралкоксикарбоніл. Термін "гетероцикліл" охоплює насичені, частково ненасичені і ненасичені циклічні (кільцеобразні) радикали, що містять гетероатоми, причому останні можуть бути вибрані з групи, що складається з азоту, сірки і кисню. Прикладами насичених гетероциклілів є насичені гетеромоноциклічні групи, що містять від З до б членів і що включають від 1 атому дО 4 атомів азоту (наприклад, піролідиніл, імідазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл тощо); насичені гетеромоноциклічні групи, що містять від З до б членів і що включають від 1 атому до 2 атомів кисню і від 1 атому до З атомів азоту (наприклад, морфолініл тощо); насичені гетеромоноциклічні групи, що містять від З до б членів і що включають від 1 атому до 2 атомів сірки і від 1 атому до З атомів азоту (наприклад, тіазолідиніл тощо). Прикладами частково ненасичених гетероциклілів є дигідротіофен, дигідропіран, сч 2гв дигідрофуран і дигідротіазол. Термін "гетероарил" охоплює ненасичені гетероцикліли. Приклади ненасичених о гетероциклілів, називаних також гетероарилами, включають ненасичені гетеромоноциклічні групи, що містять від
З до б членів і що включають від 1 атому до 4 атомів азоту, наприклад, піроліл, піролініл, імідазоліл, піразоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, триазоліли (наприклад, /4Н-1,2,4-триазоліл, 1Н-1,2,3-триазоліл, 2Н-1,2,3-триазоліл тощо), тетразоліли (наприклад, 1Н-тетразоліл, 2Н-тетразоліл тощо) і (3 зо інші; ненасичені гетероциклічні групи, що містять від 1 атому до 5 атомів азоту, наприклад, індоліл, ізоїндоліл, індолізиніл, бензимідазоліл, хіноліл, ізохіноліл, індазоліл, бензотриазоліл, тетразолпіридазиніл « (наприклад, тетразолі1,5-Ь|піридазиніл тощо) і інші; ненасичені гетеромоноциклічні групи, що містять від З до с 6 членів і що включають один атом кисню, наприклад, піраніл, фурил тощо; ненасичені гетеромоноциклічні групи, що містять від З до б членів і що включають один атом сірки, наприклад, тіеніл тощо; ненасичені со гетеромоноциклічні групи, що містять від З до 6 членів і що включають 1 атом або 2 атома кисню і від 1 атому «о до З атомів азоту, наприклад, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл (наприклад, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл тощо) і інші; ненасичені конденсовані гетероцикліли, що містять 1 атом або 2 атома кисню і від 17 атому до З атомів азоту (наприклад, бензоксазоліл, бензоксадиазоліл тощо); ненасичені гетеромоноциклічні групи, що містять від З до 6 членів і що містять 2 атома сірки і від 1 атому до «
З атомів азоту, наприклад, тіазоліл, тіадіазоліл (наприклад, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, ств) с 1,2,5-тіадіазоліл тощо) і інші; ненасичені конденсовані гетероцикліли, що містять 1 атом або 2 атома сірки і . від 1 атому до З атомів азоту (наприклад, бензтіазоліл, бензтіадіазоліл тощо); і інші. Цей термін охоплює а також радикали, у яких гетероцикліли конденсовані з арилами. Прикладами таких конденсованих біциклічних радикалів є бензофуран, бензотіофен і інші. Згадані "гетероцикліли" можуть нести від 1 до З замісників,
Наприклад, алкілів, гідроксилів, галоїдів, алкоксигруп, оксогруп, аміногруп і алкіламіногруп. Термін
Ге» "алкілтіо(група)" охоплює радикали, що містять алкіл лінійної або розгалуженої будови, що містить від 1 до 10 вуглецевих атомів, приєднаний до двовалентного атома сірки. Більш кращими алкілтіогрупами є "нижчі со алкілтіогрупи", в алкільному радикалі яких міститься від 1 атому до б атомів вуглецю. Прикладами таких нижчих 2) алкілтіогруп є метилтіо-, етилтіо-, пропілтіо-, бутилтіо- і гексилтіогрупи. Термін "алкілтіоалкіл" охоплює радикали, що містять алкілтіогрупу, приєднану через двовалентний атом сірки до алкільного радикала, що ве містить від 1 атому до приблизно 10 атомів вуглецю. Більш кращими алкілтіоалкілами є "нижчі алкілтіоалкіли", с у яких алкільний радикал містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю. Прикладом такого нижчого алкілтіоалкілу є метилтіометил. Термін "алкілсульфініл" охоплює радикали, що містять алкіл лінійної або розгалуженої будови, що містить від 1 до 10 вуглецевих атомів, приєднаний до двовалентної групи-53(-0)-. Більш кращими алкіл ов бульфінілами є нижчі алкіл сул ьфініли, у яких алкільний радикал містить від 1 атому до б атомів вуглецю.
Прикладами таких нижчих алкілсульфінілів є метил сульфініл, етилсульфініл, бутилсульфініл і гексилсульфініл.
Ф) Термін "сульфоніл", ужитий самий по собі або в сполученні з іншими термінами (наприклад, алкілсульфоніл), ка означає двовалентний радикал -505-. Термін "алкілсульфоніл" охоплює алкільні радикали, приєднані до сульфонільної групи, де алкіл відповідає вищенаведеному визначенню. Більш кращими алкілсульфонілами є бо "Чижчі алкілсульфоніли", що містять від 1 до 6 вуглецевих атомів. Прикладами таких нижчих алкілсульфонілів є метил сульфоніл, етилсульфоніл і пропілсульфоніл. Алкілсульфоніли можуть бути додатково заміщені одним або декількома атомами галоїду, наприклад, фтору, хлору або брому, створюючи галощалкілсульфоніли.
Терміни "сульфамід", "аміносульфоніл" і "сульфонамідил" означають групу МН»О»з-. Термін "ацил" означає радикал, утворений як залишок після відщіплення гідроксилу від органічної кислоти. Прикладами ацильних 65 радикалів є алканоїли й ароїли. Прикладами нижчих алканоїлів є форміл, ацетил, пропіоніл, бутирил, ізобутирил, валерил, ізовалерил, півалоїл, гексаноїл, трифторацетил. Термін "карбоніл", ужитий самий по собі або в сполученні з іншими термінами, наприклад, "алкоксикарбоніл", означає групу --С-0)-. Термін "ароїл" охоплює арильні радикали з приєднаним карбонілом. Прикладами ароїлів є бензоїл, нафтоїл тощо, причому арил у згаданому ароїлі може бути додатково заміщений. Терміни "карбоксигрупа" або "карбоксил", ужиті самі по собі або в сполученнях з іншими термінами, наприклад, "карбоксіалкіл", означають групу -СО 5Н. Термін "карбоксіалкіл" охоплює алкільні радикали, заміщені карбоксилом. Більш кращими є "нижчі карбоксіалкіли", що охоплюють нижчі алкіли відповідно до вищенаведеного визначення і можуть мати в алкільному радикалі додаткові замісники у вигляді атомів галоїдів. Прикладами таких нижчих карбоксіалкілів є карбоксиметил, карбоксіетил і карбоксипропіл. Термін "алкоксикарбоніл" означає радикал, що містить алкоксигрупу відповідно /0о до вищенаведеного визначення, приєднану до карбонілу через атом кисню. Більш кращими є "нижчі алкоксикарбоніли", у яких алкільний радикал містить від 1 до б вуглецевих атомів. Прикладами таких нижчих алкоксикарбонільних (складноефірних) радикалів є заміщені або незаміщені метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл і гексилоксикарбоніл. Терміни "алкілкарбоніл", "арилкарбоніл"' Її "аралкілкарбоніл" охоплюють радикали, що містять приєднані до карбонільної групи відповідно алкіл, арил і аралкіл відповідно до вищенаведених визначень. Прикладами таких радикалів є заміщені або незаміщені метилкарбоніл, етилкарбоніл, фенілкарбоніл і бензилкарбоніл. Термін "аралкіл" охоплює арилзаміщені алкільні радикали, наприклад, бензил, дифенілметил, трифенілметил, феніл етил і дифеніл етил. Арил у згаданому аралкілі може бути додатково заміщений галоїдом, алкілом, алкоксигрупою, галоїдним алкілом і галоїдалкоксигрутюю. Терміни "бензил" і "фенілметил" є взаємозамінними. Термін "гетероциклілалкіл" охоплює 2о насичені і частково ненасичені гетероциклілзаміщені алкіли, наприклад, піролідинілметил, і гетероарилзаміщені алкіли, наприклад, пиридилметил, хінолілметил, тієнілметил, фурилетил і хінолілетил, Гетероарил у згаданому гетероаралкілі може бути додатково заміщений галоїдом, алкілом, алкоксигрупою, галоїдним алкілом і галоїдалкоксигрупою. Термін "аралкокси(група)" охоплює аралкільні радикали, приєднані до інших радикалів через атом кисню. Термін "аралкоксіалкіл" охоплює аралкоксигрупи, приєднані через атом кисню до алкілів. сч об Термін "аралкілтіо(групауохоплює аралкільні радикали, приєднані до атома сірки. Термін "аралкілтіоалкіл" охоплює аралкілтіогрупи, приєднані через атом сірки до алкілів. Термін "аміноалкіл" охоплює алкільні і) радикали, заміщені одною або декількома аміногрупами. Більш кращими є "нижчі аміноалкіли". Прикладами таких радикалів є амінометил, аміноетил тощо. Термін "алкіламіно-(група)" означає аміногрупу, заміщену одним або двома алкільними радикалами. Кращими є "нижчі М-алкіламіногрупи", у яких алкільні радикали містять від 1 со зо атому до б атомів вуглецю. Кращі нижчі алкіламіногрупи можуть являти собою моно- або діалкіламіногрупи, наприклад, М-метиламіногрупу, М-етиламіногрупу, М,М-диметиламіногрупу, М,М-діетиламіногрупу тощо. Термін - "ариламіно(група)" означає аміногрупу, заміщену одним або двома арильними радикалами, наприклад, с
М-феніламіногрупу. Ариламіногрупи можуть мати в арильному фрагменті замісники. Термін "аралкіламіно(група)" охоплює аралкільні радикали, приєднані до інших радикалів через атом азоту аміногрупи. Терміни со "М-ариламіноалкіл" і "М-арил-М-алкіл-аміноалкіл" означають аміногрупи, заміщені відповідно одним арильним «о радикалом або одним арильним і одним алкільним радикалами і що містять аміногрупу, приєднану до алкільного радикала. Прикладами таких радикалів є М-феніламінометил і М-феніл-М-метиламінометил. Термін "амінокарбоніл" означає амідну групу формули-С(-О)МН».. Термін "алкіламінокарбоніл" означає амінокарбонільну групу, заміщену одним або двома алкільними радикалами при амінному атомі азоту. Кращими « до Є М-алкіламінокарбоніли і М,М-діалкіламінокарбоніли. Більш кращими є "нижчі М-алкіламінокарбоніли" і "нижчі сплю) с М,М-діалкіламінокарбоніли", що містять нижчі алкіли відповідно до вищенаведеного визначення. Термін "алкіламіноалкіл" охоплює радикали, що містять один або декілька алкілів, приєднаних до аміноалкілу. Термін ;» "арилоксіалкіл" охоплює радикали, що містять арильний радикал, приєднаний до алкільного радикала через двовалентний атом кисню. Термін "арилтіоалкіл" охоплює радикали, що містять арильний радикал, приєднаний до алкільного радикала через двовалентний атом сірки.
Ге» Сполуки, застосовувані в способі відповідно до даного винаходу, можуть бути у формі вільних основ або у формі фармацевтично прийнятних солей - продуктів приєднання кислот. Термін "фармацевтично прийнятні солі" со охоплює звичайно застосовувані солі лужних металів і солі, що утворяться при приєднанні вільних кислот або 2) вільних основ. Природа солі не має істотного значення за умови, що вона фармацевтично прийнятна. Придатні для цілей даного винаходу фармацевтично прийнятні солі, що утворяться при приєднанні кислот до сполук о формули І, можуть бути отримані з використанням неорганічних або органічних кислот. Прикладами таких с неорганічних кислот є хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводнева, азотна, вугільна, сірчана і фосфорна кислоти. Придатні органічні кислоти можуть бути вибрані з класів аліфатичних, циклоаліфатичних, ароматичних, араліфатичних, гетероциклічних, карбонових і сульфонових кислот, прикладами яких є мурашина, ов оцтова, пропіонова, бурштинова, гліколева, глюконова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, глюкуронова, малеїнова, фумарова, піровиноградна, аспарагінова, глутамінова, бензойна, антранілова, (Ф) мезилова, 4-гідроксибензойна, фенілоцтова, мигдальна, ембонова, метансульфонова, етансульфонова, ка бензолсульфонова, пантотенова, 2-гідроксіетансульфонова, толуолсульфонова, сульфанілова, циклогексиламіносульфонова, стеариновіа, альгенова, В-гідроксимасляна, саліцилова, галактарова і бор гапактуронова кислоти. Придатні для цілей даного винаходу фармацевтично прийнятні солі, що утворяться при приєднанні основ до сполук формули І, включають солі металів - алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку або солі органічних основ, одержувані з М,М'-дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, холіну, діетаноламіну, етилендіаміну, меглюміну (М-метилглюкаміна) і прокаїну. Всі ці солі можуть бути отримані відомими способами з відповідних сполук формули І шляхом реакції, наприклад, відповідної кислоти зі сполукою 65 формули |.
Біологічна оцінка
Доступні декілька видів піддослідних тварин, придатних для оцінки попередження серцево-судинних розладів, у тому числі попередження атеросклерозу. Див. роботи Стебенса (Зіепрепз, Ргод. Сага. Оів., ХХІХ, 1007-8 (1986)) і Ужана й ін. (7Напо еї а/ї., Зсіепсе, 258, 468-71 (1992)).
Миші АРОе як моделі для атеросклерозу описані Роузліром і ін. (Козеїеєаг еї аї., Апегіозс. Тпготь. Магзе.
Віої. 16, 1013-18 (1996)). Інгібітор, циклооксигенази-2 повинний бути активний у відношенні попередження атеросклеротичних уражень при дозах 2Омг/кг.
Даний винахід включає фармацевтичну композицію для попередження серцево-судинних розладів, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І! у сполученні з, принаймні, одним фармацевтично 70 прийнятним носієм, ад'ювантом або розріджувачем (усі ці інгредієнти об'єднуються в даному описі за назвою "носіїв") і при бажанні інші активні інгредієнти. Активні сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути введені в організм будь-яким придатним для цієї цілі шляхом, відомим знаючим спеціалістам, переважно у формі фармацевтичної композиції, пристосованої для введення цим шляхом, і в дозах, ефективних для проведеного лікування. Активні інгредієнти і композиції можуть вводитися в організм, наприклад, пероральним, 7/5 Внутрішньосудинним, внутрішньочеревний, інтраназальним (через ніс), внутрішньобронхіальними, підшкірними, внутрішньом'язовим шляхами або локально (у тому числі з використанням аерозолів).
Способи і композиції, застосовувані відповідно до даного винаходу, можуть бути застосовані самі по собі або в сполученні з додатковими засобами попередження серцево-судинних розладів, відомими знаючим спеціалістам. Способи і композиції відповідно до даного винаходу можуть бути застосовані як допоміжні засоби.
Наприклад, інгібітор циклооксигенази-2 може застосовуватися самий по собі або в сполученні з іншими агентами, лікарськими засобами або живильними речовинами.
У промисловому виробництві, у процесі клінічних іспитів і в стадії доклінічної розробки є численні засоби для лікування серцево-судинних розладів, що можна використовувати разом із селективними інгібіторами циклооксигенази-2 для попередження серцево-судинних розладів шляхом комбінованої лікарської терапії. Як сч ов такі агенти можуть бути використані одне або декілька лікарських засобів, обраних із декількох основних категорій (але не обмежені цими категоріями), як-от гіполіпоїдних засобів, у тому числі інгібіторів ІВАТ, і) фібратів, нікотинової кислоти, статинів, інгібіторів СЕТР і секвестрантів жовчної кислоти, антиоксидантів, у тому числі вітаміну Е і пробуколу, антагоністів Пра (у тому числі ксемілофібана й орбофібана), інгібіторів альдостерону (у тому числі спіролактону і епоксимексренону), антагоністів А (у тому числі со зо лозартана), бета-блокаторів, аспірину, діуретиків і інгібіторів ацетонового шумування.
Вираз "комбінована терапія" (або "допоміжна терапія") у визначенні застосування |інгібітору - циклооксигенази-2 і одного або декількох інших лікарських засобів охоплює послідовне введення кожного з с засобів в організм у режимі, що забезпечує позитивний ефект сполучення лікарських засобів, а також спільне, практично одночасне введення цих засобів в організм, наприклад, у виді однієї лікарської форми, що со
Зз5 характеризується постійним співвідношенням згаданих активних засобів, або у виді декількох окремих лікарських «о форм засобів.
Лікарська форма для перорального введення може бути виконана, наприклад, у вигляді таблетки, капсули, суспензії або рідини. Фармацевтичну композицію переважно виготовляють у формі одиниць дозування, що містять конкретну кількість активного інгредієнта. Прикладами таких одиниць дозування є капсули, таблетки, « порошки, гранули або суспензії, що містять звичайні добавки, наприклад, лактозу, манніт, кукурудзяний з с крохмаль або картопляний крохмаль; з'єднувальні, наприклад, кристалічну целюлозу, похідні целюлози, гумміарабик, кукурудзяний крохмаль або желатин; дезінтегратори, наприклад, кукурудзяний крохмаль, ;» картопляний крохмаль або натрієву карбоксиметилцелюлозу; і змащувальні агенти, наприклад, тальк або стеарат магнію. Активний інгредієнт може бути введений також способом ін'єкції у вигляді композиції, у якій
ЯК носій можуть бути використані, наприклад, фізіологічний сольовий розчин, розчин декстрози або вода.
Ге» Для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного або внутрішньочеревного введення сполука може бути комбінована зі стерильним водним розчином, що переважно ізотонічний із кров'ю пацієнта. Такі лікарські со форми можуть бути приготовлені шляхом розчинення твердого активного інгредієнта у воді, що містить 2) фізіологічно сумісні речовини, наприклад, хлористий натрій, гліцин тощо, і що має установлений за допомогою буфера рнН, сумісний із фізіологічними умовами, для одержання водного розчину і стерилізації цього розчину. ве Лікарські форми можуть бути розфасовані в контейнери, що містять одиничні дози або дози для багатократного с введення, наприклад, герметизовані ампули або флакони.
Лікарські форми для парентерального введення звичайно являють собою стерильні водні препарати активної сполуки, переважно изотонічні. Препарати для ін'єкцій можуть бути приготовлені також шляхом суспендування або емульгування сполук у неводних розчинниках, наприклад, у рослинній олії, синтетичних гліцеридах аліфатичних кислот, складних ефірах вищих аліфатичних кислот або в пропіленгліколі.
Ф) Лікарські форми для місцевого застосування включають відомі желе, креми, масла тощо. Для прийому у ка вигляді аерозолів сполуки можуть бути введені в рецептури разом із відомими аегерозольними наповнювачами, наприклад, фізіологічним сольовим розчином, і вживатися з застосуванням відомих розпилювачів, що бо випускаються серійно. Для підвищення біосумісності в рецептуру можуть бути введені жирні кислоти.
Аерозольний засіб уведення є кращим при застосуванні лікарських засобів у профілактичних цілях із безпосереднім введенням у легені.
Для введення ректальним шляхом активний інгредієнт може бути введений до складу свічок, виготовлених із застосуванням основ, твердих при кімнатній температурі і що плавляться або розчиняються при температурі б5 біла. У число звичайно застосовуваних основ входять масло какао, оброблений гліцерином желатин, гідрогенізовані рослинні олії, поліетиленгліколі різноманітної молекулярної маси й ефіри жирних кислот із поліетиленстеаратом.
Форму дозування і дози можна легко встановити на основі відомих схем лікування або профілактики.
Кількість введеної в організм пацієнта терапевтично активної сполуки і режим прийому для лікування хворобливого стана з застосуванням сполук і/або композицій відповідно до даного винаходу залежать від множини чинників, у тому числі від віку, маси тіла, статі і стана здоров'я пацієнта, тяжкості захворювання, способу і частоти введення лікарського засобу і від конкретної введеної сполуки, місця його введення і фармакокінетичних властивостей і, отже, можуть варіювати в широких межах. Як правило, у випадках локального (а не системного) уведення сполук і застосування їх для цілей профілактики (а не лікування) 7/0 дозування препаратів зменшують. Лікування можна повторювати з необхідною періодичністю протягом часу, визнаного лікарем необхідним для лікування. Знаючим спеціалістам відомо, що може знадобитися оптимізація режиму прийому і терапевтично ефективної кількості інгібітору для кожного індивідуального випадку. Лікарські форми можуть містити активний інгредієнт у кількостях від приблизно 0,1мг до 2000Омг, переважно в діапазоні від приблизно 0,5мг до 500мг, найбільше переважно в межах від приблизно 1мг до 200мг. Добова доза може /5 вкладати від приблизно 0,01мг/кг до 100мг/кг маси тіла, переважно від приблизно 0,5мг/кг до приблизно 5Омг/кг і найбільше переважно від приблизно О,1мг/кг до 2Омг/кг. Добову дозу можна вводити в один прийом або розподіляти на кілька прийомів (до 4).
Всі патентні документи, на які в даному описі є посилання, включаються в опис цими посиланнями.
Хоча даний винахід описаний стосовно до конкретних варіантів його здійснення, подробиці цих варіантів не 2о варто розглядати як обмеження.

Claims (16)

Формула винаходу
1. Застосування терапевтично ефективної кількості сполуки, вибраної з групи, що включає 5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл)феніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он, о 5-метансульфамід-6-(2,4-дифтортіофеніл)-1-інданон і сполуки формули (8) і 2-8 ' (8) дз « де А - замісник, вибраний з групи, що включає частково ненасичений або ненасичений гетероцикліл і о частково ненасичену або ненасичену карбоциклічну групу; с де КВ! - принаймні один замісник, вибраний з групи, що включає гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл і со арил, причому В! необов'язково заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає алкіл, галоїдний алкіл, ціан, карбоксил, алкоксикарбоніл, гідроксил, гідроксіалкіл, галоїдалкокси-, аміно-, алкіламіно-, ариламіно-, нітрогрупу, алкоксіалкіл, алкілсульфініл, галоїд, алкоксигрупу і алкілтіогрупу; « В2 - метил або аміногрупа; і - с ві - радикал, вибраний з групи, що включає водень, галоїд, алкіл, алкеніл, алкініл, оксогрупу, ціан, и карбоксил, ціаналкіл, гетероциклілокси-, алкілокси-, алкілтіогрупу, алкілкарбоніл, циклоалкіл, арил, "» галоїдний алкіл, гетероцикліл, циклоалкеніл, аралкіл, гетероциклілалкіл, ацил, алкілтіоалкіл, гідроксіалкіл, алкоксикарбоніл, арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, аралкеніл, алкоксіалкіл, арилтіоалкіл, арилоксіалкіл, аралкілтіоалкіл, аралкоксіалкіл, алкоксіаралкоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, амінокарбоніл, (о) амінокарбонілалкіл, алкіламінокарбоніл, М-ариламінокарбоніл, М-алкіл-М-ариламінокарбоніл, со алкіламінокарбонілалкіл, карбоксіалкіл, алкіламіно-, М-ариламіно-, М-аралкіламіно-, М-алкіл-М-аралкіламіно-, М-алкіл-М-ариламіногрупу, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, М-ариламіноалкіл, М-аралкіламіноалкіл, (95) М-алкіл-М-аралкіламіноалкіл, М-алкіл-М-ариламіноалкіл, арилокси-, аралкокси-, арилтіо-, аралкілтіогрупу, їх 50 алкілсульфініл, алкілсульфоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, М-ариламіносульфоніл, арилсульфоніл, М-алкіл-М-ариламіносульфоніл; за умови, що сполуки не є ІЧ е) З-хлор-1-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфоніл)піразолом; і фармацевтично прийнятні солі таких сполук; для виготовлення лікарського засобу для попередження у пацієнта серцево-судинного розладу, пов'язаного із запальним процесом.
о
2. Застосування за п. 1, причому замісник А вибраний з групи, що включає 5- або б--ленний частково ненасичений гетероцикліл, 5- або б-ч-ленний ненасичений гетероцикліл, 9- або 10--ленний ненасичений ю конденсований гетероцикліл, С/-Св-циклоалкеніл і феніл; В вибраний з групи, що включає 5- і б-членний гетероцикліл, Сз-Св-циклоалкіл, С.-Св-циклоалкеніл і арил, вибраний з групи, що включає феніл, біфеніл і 60 нафтил, причому В! необов'язково заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає С.-Св-алкіл, С.-Св-галоїдний алкіл, ціан, карбоксил, Сі-Св-алкоксикарбоніл, гідроксил, С.-Св-гідроксіалкіл, С.4-Св-галоїдалкокси-, аміно-, С.4-Св-алкіламіно-, феніламіногрупу, Сі1-Св-алкоксі-С.4-Св-алкіл, Сі-Св-алкілсульфініл, галоїд, Сі-Св-алкоксі- і С1-Св-алкілтіогрупу; В? ре метил або аміногрупа; ів3- радикал, вибраний Кк! групи, що включає водень, оксогрупу, ціан, карбоксил,
С.-С.-алкоксикарбоніл, карбоксі-Сі-Св-алкіл, Сі-Св-ціаналкіл, галоїд, С.і-Св-алкіл, С.і-Св-алкілоксигрупу,
С3-Св-циклоалкіл, феніл, С.--Св-галоїдний алкіл, 5- або б--ленний гетероцикліл, С.4-Се-гідроксі-Сі-Св-алкіл, арил-С.-Св-алкіл, ацил, фенілкарбоніл, С.-Св-алкоксі-Сі-Св-алкіл, 5- або б-членну гетероарилоксигрупу, амінокарбоніл, С.--Св-алкіламінокарбоніл, С.-Св-алкіламіногрупу, С.--Св-аміноалкіл, С.-Св-алкіламінсоалкіл, фенілокси- і арил-С4-Св- алкоксигрупу.
3. Застосування за п. 2, причому замісник А вибраний з групи, що включає оксазоліл, ізоксазоліл, фурил, тієніл, дигідрофурил, ппіроліл, піразоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізотіазоліл, бензофурил, циклопентеніл, циклопентадієніл, феніл і піридил; Б! вибраний з групи, що включає піридил, необов'язково заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома метильними радикалами, і феніл, необов'язково 70 заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає метил, етил, ізопропіл, бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, фторметил, дифторметил, трифторметил, ціан, карбоксил, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, гідроксил, гідроксиметил, трифторметокси-, аміно-, М-метиламіно-, М,М-диметиламіно-, М-етиламіно-, М-дипропіламіно-, М-бутиламіно-, М-метил-М-етиламіно-, феніламіногрупу, метоксиметил, метилсульфініл, фтор, хлор, бром, метокси-, етокси-, 75 пропокси-, п-бутокси-, пентокси- і метилтіогрупу; 22 - метил або аміногрупа; і КЗ - радикал, вибраний з групи, що включає водень, оксогрупу, ціан, карбоксил, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, карбоксипропіл, карбоксиметил, карбоксіетил, ціанметил, фтор, хлор, бром, метил, етил, ізопропіл, бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, дифторметил, трифторметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторетил, дифторпропіл, метокси-, етокси-, пропокси-, п-бутокси-, пентоксигрупу, циклогексил, феніл, піридил, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, фурил, піразиніл, гідроксиметил, гідроксипропіл, бензил, форміл, фенілкарбоніл, метоксиметил, фурилметилоксигрупу, амінокарбоніл, М-метиламінокарбоніл, М,М-диметиламінокарбоніл, М,М-диметиламіно-, М-етиламіно-, М,М-дипропіламіно-, М-бутиламіно-, М-метил-М-етиламіногрупу, амінометил, М,М-диметиламінометил, М-метил-М-етиламінометил, бензилокси- і фенілоксигрупу. с
4. Застосування за п. 1, причому сполука вибрана з такої групи сполук або їхніх фармацевтично прийнятних о солей: (а) 5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл)феніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он; (6) 5-метансульфамід-6-(2,4-дифтортіофеніл)-1-інданон;
(1). 8-ацетил-3-(4-фторфеніл)-2-(4-метилсульфоніл)фенілімідазо(1,2-а)-піридин; (ее) (2) 5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-3-феніл-2-(5Н)-фуранон;
(3). 5-(4-фторфеніл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-3--трифторметил)-піразол; З
(4). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-феніл-3-"-трифторметил)-піразол; со
(5). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-«4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід;
(6). 4-(3,5-біс(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; со
(7). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (Се)
(8). 4-(3,5-біс(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід;
(9). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3--4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (10). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-нітрофеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; « (11). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(5-хлор-2-тієніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (12). 4-(4-хлор-3,5-дифеніл-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; - с (13). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; а (143. 4-І5-феніл-3-«(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; "» (15). 4-І5-(4-фторфеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (16). 4-(5-(4-метоксифеніл)-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (17). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (о) (18). 4-(І5-(4-метилфеніл)-3--трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; бо (19). 4-(4-хлор-5-(4-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (20). 4-(З3--дифторметил)-5-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (95) (21). 4-ІЗ--дифторметил)-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; 1» 50 (22). А4-(З3--дифторметил)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (23). 4-ІЗ-ціан-5-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; ІЧ е) (24). 4-ІЗ3--дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (25). 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (26). 4-(4-хлор-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (27). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (28). 4-І5-(4-М,М-диметиламіно)феніл-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; о (29). 5-(4-фторфеніл)-6-І(4--(метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4Згепт-5-ен; іме) (30). 4-(6-(4-фторфеніл)спіро|2.4)гепт-5-ен-5-іл|ІсСензолсульфамід; (31). 6-(4-фторфеніл)-7-І(4--"метилсульфоніл)феніл|спіро-(З.Докт-б-ен; 60 (32). 5-(3-хлор-4-метоксифеніл)-6-(4--метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4гепт-5-ен; (33). 4-І6-(3З-хлор-4-метоксифеніл)спіро|2.4)гепт-5-ен-5-іл|ІсСензолсульфамід; (34). 5-(3,5-дихлор-4-метоксифеніл)-6-(4-(метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4-Ігепт-5-ен; (35). 5-(3-хлор-4-фторфеніл)-6-І4-(метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.АЗгепт-5-ен; (36). 4-І6-(3,4-дихлорфеніл)спіро|2.4Згепт-5-ен-5-іл|ІсСензолсульфамід; 65 (37) 2- (З-хлор-4-фторфеніл)-4- (4-фторфеніл)-5- (4-метилсульфонілфеніл) тіазол; (38) 2- (2-хлорфеніл)-4- (4-фторфеніл)-5- (4-метилсульфонілфеніл)тіазол;
(39). 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-метилтіазол; (40). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметилтіазол; (41)4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-(2-тієніл)тіазол; (42). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-бензиламінотіазол; (43). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-(1-пропіламіно)тіазол; (44). 2-І(3,5-дихлорфенокси)метил-4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфоніл)феніл|/-тіазол; (45). 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметилтіазол; (46). 1-метилсульфоніл-4-(/1,1-диметил-4-(4-фторфеніл)циклопента-2,4-дієн-3-іл|бензол; 70 (47). 4--4--4-фторфеніл)-1,1-диметилциклопента-2,4-дієн-3-іл|ІСензолсульфамід; (48). 5-(4-фторфеніл)-6-(4--метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4Згепта-4,6-дієн; (49). 4-(6-(4-фторфеніл)спіро|(2.4Ігепта-4,б-дієн-5-іл|ІсСензолсульфамід; (50). 6-(4-фторфеніл)-2-метокси-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|піридин-3-карбонітрил; (51). 2-бром-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|піридин-3-карбонітрил; (52). 6-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл)|-2-фенілпіридин-3-карбонітрил; (53). 4-(2-(4-метилпіридин-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (54). 4-І2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (55). 4-І2-(2-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (56). 3-(1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-«(трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|-піридин; (57). 2-(11-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-«(трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|-піридин; (58). 2-метил-4-/1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|-піридин; (59). 2-метил-6-(/1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|-піридин; (60). 4-(2-(б-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (61). 2-(3,4-дифторфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4--трифторметил)-1Н-імідазол; сч (62). 4--2-(4-метилфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бсензолсульфамід; (63). 2-(4-хлорфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-метил-1Н-імідазол; і) (64). 2-(4-хлорфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-феніл-1Н-імідазол; (65). 2-(4-хлорфеніл)-4-(4-фторфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-1Н-імідазол; (66). 2-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1-І(4--"метилсульфоніл)феніл|-4-(трифторметил)-1Н-імідазол; со зо (67). 1--4-(метилсульфоніл)феніл|-2-феніл-4-трифторметил-1Н-імідазол; (68). 2-(4-метилфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол; - (69). 4-(2-(3-хлор-4-метилфеніл)-4-"'трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; с (70). 2-(3-фтор-5-метилфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл)|-4--трифторметил)-1Н-імідазол; (71). 4-(2-(3-фтор-5-метилфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; со (72). 2-(3-метилфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол; «о (73). 4--2-(З-метилфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол-1-іл|-бсензолсульфамід; (74). 1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(3-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол; (75). 4--2-(3-хлорфеніл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (76). 4-(2-феніл-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; « (77). 4--2-(4-метокси-3-хлорфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бсензолсульфамід; з с (78). 1-аліл-4-(4-фторфеніл)-3-І(4--(метилсульфоніл)феніл|-5-«"трифторметил)-1Н-піразол; . (79). 4-/1-етил-4-(4-фторфеніл)-5-"«трифторметил)-1Н-піразол-3-іл|-бСензолсульфамід; и?» (80). М-феніл-І4-(4-фторфеніл)-3-(4--метилсульфоніл)феніл|-5-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)іацетамід; (81). етил-І4-(4-фторфеніл)-3-(4--метилсульфоніл)феніл|-5-"'трифторметил)-1Н-піразол-1-ілІіацетат; (82). 4-(4-фторфеніл)-3-І(4--(метилсульфоніл)феніл|-1-(2-фенілетил)-1Н-піразол; Ге» (83). 4-(4-фторфеніл)-3-І4-(метилсульфоніл)феніл|-1-(2-фенілетил)-5-(трифторметил)піразол; (84). 1-етил-4-(4-фторфеніл)-3-4--(метилсульфоніл)феніл|-5-"трифторметил)-1Н-піразол; со (85). 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметил-1Н-імідазол; 2) (86). 4-(4-(метилсульфоніл)феніл|-5-(2-тіофеніл)-2-(трифторметил)-1Н-імідазол; (87). 5-(4-фторфеніл)-2-метокси-4-І4-(метилсульфоніл)феніл|-6-«(трифторметил)-піридин; ве (88). 2-етокси-5-(4-фторфеніл)-4-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-6-«(трифторметил)-піридин; с (89). 5-(4-фторфеніл)-4-(4--метилсульфоніл)феніл|-2-(2-пропінілокси)-6-(трифторметил)-піридин; (90). 2-бром-5-(4-фторфеніл)-4-І(4--метилсульфоніл)феніл|-6-"«трифторметил)-піридин; (91). 4-(2-(3-хлор-4-метоксифеніл)-4,5-дифторфеніл|бензолсульфамід; (92) 1-(4-фторфеніл)-2- (4-(метилсульфоніл)феніл|бензол; (93). 5-дифторметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-фенілізоксазол; Ф) (94). 4-(З-етил-5-фенілізоксазол-4-іл|сензолсульфамід; ка (95). 4--(5-дифторметил-3-фенілізоксазол-4-іл|ІсСензолсульфамід; (96). 4-(5-гідроксиметил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфамід; во (97). 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфамід; (98). 1-(2-(4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; (99). 1-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; (100). 1-(2-(4-хлорфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; (101). 1-(2-(2,4-дихлорфеніл)циклопентен-1-іл|-4-(метилсульфоніл)бензол; 65 (102). 1-(2-(4-трифторметилфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; (103). 1-(2-(4-метилтіофеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол;
(104). 1-(2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)-бензол; (105). 4-І2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|Ібсензолсульфамід; (106). 1-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)-бензол; (107). 4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|Ібсензолсульфамід; (108). 4-(2-(4-фторфеніл)-циклопентен-1-іл|Ісензолсульфамід; (109). 4--2-(4-хлорфеніл)-циклопентен-1-іл|Ібсензолсульфамід; (110). 1-(2-(4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|-4-(метилсульфоніл)бензол; (111). 1-(2-(2,3-дифторфеніл)циклопентен-1-іл|-4-(метилсульфоніл)бензол; 70 (112). 4-І2-(3-фтор-4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|Ібсензолсульфамід; (113). 1-(2-(3-хлор-4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)-бензол; (114). 4-І2-(3-хлор-4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|Ісензолсульфамід; (115). 4-2-(2-метилпіридин-5-іл)уциклопентен-1-іл|Ісензолсульфамід; (116). етил-2-І4-(4-фторфеніл)-5-(4--метилсульфоніл)феніл|оксазол-2-іл|-2-бензилацетат; (117). 2-І4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-оксазол-2-іл|оцтова кислота; (118). 2-(трет-бутил)-4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-оксазол; (119). 4-(4-фторфеніл)-5-(4--(метилсульфоніл)феніл|-2-фенілоксазол; (120) 4-(4-фторфеніл)-2-метил-5-І(4--(метилсульфоніл)феніл|оксазол і (121). 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-2-трифторметил-4-оксазоліл|-бензолсульфамід.
5. Застосування за п. 1, причому серцево-судинний розлад вибраний з групи, що включає захворювання коронарних артерій, аневризму, артеріосклероз, атеросклероз, в тому числі атеросклероз серцевих трансплантатів, інфаркт міокарда, емболію, інсульт, тромбоз, в тому числі венозний тромбоз, стенокардію, в тому числі нестаціонарну стенокардію, запалення, пов'язані з коронарними бляшками, запалення, викликані бактеріями, в тому числі запалення, викликані хламідіями, запалення вірусної етіології, а також запалення, сч ов пов'язані з хірургічними втручаннями, наприклад, із трансплантацією судин, в тому числі аорто-коронарним шунтуванням; з операціями по відновленню судин, в тому числі ангіопластикою; з установкою розширювачів і) (стентів), ендартеректомією і з іншими втручаннями, що зачіпають артерії, вени і капіляри.
6. Застосування терапевтично активної кількості сполуки формули ЇЇ ве ЇЇ со Ре "хо ;
р М. Д-т. со оо МІ їжи с де В вибраний з групи, що включає водень, алкіл, галоїдний алкіл, алкоксикарбоніл, ціан, ціаналкіл, (се) карбоксил, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, карбоксіалкіламінокарбоніл, карбоксіалкіл, аралкоксикарбонілалкіламінокарбоніл, амінокарбонілалкіл, алкоксикарбонілціаналкеніл і гідроксіалкіл; « о вибраний з групи, що включає водень, алкіл, ціан, гідроксіалкіл, циклоалкіл, алкілсульфоніл і галоїд; і о вибраний з групи, що включає аралкеніл, арил, циклоалкіл, циклоалкеніл і гетероцикліл, причому В" З с необов'язково заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома радикалами, вибраними ч» з групи, що включає галоїд, алкілтіогрупу, алкілсульфоніл, ціан, нітрогрупу, галоїдний алкіл, алкіл, " гідроксил, алкеніл, гідроксіалкіл, карбоксил, циклоалкіл, алкіламіно-, діалкіламіногрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкокси-, галоїдалкоксигрупу, сульфаміл, гетероцикліл і аміногрупу; або фармацевтично прийнятних солей або похідних таких сполук; (22) для виготовлення лікарського засобу для попередження у пацієнта серцево-судинного розладу, пов'язаного о із запальним процесом.
7. Застосування за п. 6, причому К7 вибраний з групи, що включає водень, С.і-Св-алкіл, С4-Св-галоїдний і алкіл, С.-Св-алкоксикарбоніл, ціан, С3-Св-ціаналкіл, карбоксил, амінокарбоніл, С.-Св-алкіламінокарбоніл, їх 20 С3-Св-циклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, карбоксі-С.--Св-алкіламінокарбоніл, амінокарбоніл-С 4-Св-алкіл, арил-Сі-Св-алкоксикарбонілалкіламінокарбоніл, карбоксі-С1-Св-алкіл, со С.-Св-алкоксикарбонілціаналкеніл і. Со-Се-гідроксіалкіл; КЕ? вибраний з групи, що включає водень, Сі-Св-алкіл, ціан, С4-Св-гідроксіалкіл, Сз-Св-циклоалкіл, С--Св-алкілсульфоніл і галоїд; і КУ вибраний з групи, що включає аралкеніл, арил, циклоалкіл, циклоалкеніл і гетероцикліл; причому 7 необов'язково заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає галоїд, (Ф) С.-Св-алкілтіогрупу, Сі-Св-алкілсульфоніл, ціан, нітрогрупу, С.і-Св-галоїдний алкіл, С.і-Св-алкіл, гідроксил, ГІ Со-Св-алкеніл, С.--Се-гідроксіалкіл, карбоксил, С3-Св-циклоалкіл, С.--Св-алкіламіно-, ді-С--Св-алкіламіногрупу,
С.і-Св-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.і-Св-алкоксі-, С.4-Св-галоїдалкоксигрупу, сульфаміл, 5- або б-членний во гетероцикліл і аміногрупу.
8. Застосування за п. 6, в якому серцево-судинний розлад, пов'язаний із запаленням, вибраний з групи, що включає захворювання коронарних артерій, аневризму, артеріосклероз, атеросклероз, в тому числі атеросклероз серцевих трансплантатів, інфаркт міокарда, емболію, інсульт, тромбоз, в тому числі венозний тромбоз, стенокардію, в тому числі нестаціонарну стенокардію, запалення, пов'язані з коронарними бляшками, 65 запалення, викликані бактеріями, в тому числі запалення, викликані хламідіями, запалення вірусної етіології, а також запалення, пов'язані з хірургічними втручаннями, наприклад, із трансплантацією судин, в тому числі аорто-коронарним шунтуванням; з операціями по відновленню судин, в тому числі ангіопластикою; з установкою розширювачів (стентів), ендартеректомією і з іншими втручаннями, що зачіпають артерії, вени і капіляри.
9. Лікарський засіб для попередження у пацієнта серцево-судинного розладу, пов'язаного із запаленням, який містить терапевтично ефективну кількість сполуки, вибраної з групи, що включає 5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл)феніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он, 5-метансульфамід-6-(2,4-дифтортіофеніл)-1-інданон і сполуки формули о 1 70 а А че де А - замісник, вибраний з групи, що включає частково ненасичений або ненасичений гетероцикліл і частково ненасичену або ненасичену карбоциклічну групу; де В! - принаймні один замісник, вибраний з групи, що включає гетероцикліл, циклоалкіл, циклоалкеніл і арил, причому КЕ! факультативно заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає алкіл, галоїдний алкіл, ціан, карбоксил, алкоксикарбоніл, гідроксил, гідроксіалкіл, галоїдалкокси-, аміно-, алкіламіно-, ариламіно-, нітрогрупу, алкоксіалкіл, алкілсульфініл, галоїд, алкокси- і алкілтіогрупу; В2 - метил або аміногрупа; і ВЗ -радикал, вибраний з групи, що включає водень, галоїд, алкіл, алкеніл, алкініл, оксогрупу, ціан, карбоксил, ціаналкіл, гетероциклілокси-, алкілокси-, алкілтіогрупу, алкілкарбоніл, циклоалкіл, арил, галоїдний алкіл, гетероцикліл, циклоалкеніл, аралкіл, гетероциклілалкіл, ацил, алкілтіоалкіл, гідроксіалкіл, алкоксикарбоніл, арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, аралкеніл, алкоксіалкіл, арилтіоалкіл, арилоксіалкіл, СМ аралкілтіоалкіл, аралкоксіалкіл, алкоксіаралкоксіалкіл, алкоксикарбонілалкіл, амінокарбоніл, о амінокарбонілалкіл, алкіламінокарбоніл, М-ариламінокарбоніл, М-алкіл-М-ариламінокарбоніл, алкіламінокарбонілалкіл, карбоксіалкіл, алкіламіно-, М-ариламіно-, М-аралкіламіно-, М-алкіл-М-аралкіламіно-, М-алкіл-М-ариламіногрупу, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, М-ариламіноалкіл, М-аралкіламіноалкіл, М-алкіл-М-аралкіламіноалкіл, М-алкіл-М-ариламіноалкіл, арилокси-, аралкокси-, арилтіо-, аралкілтіогрупу, 00 алкілсульфініл, алкілсульфоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, М-ариламіносульфоніл, арилсульфоніл, « М-алкіл-М-ариламіносульфоніл; за умови, що сполука не є З-хлор-1-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфоніл)піразолом; і фармацевтично прийнятні солі таких сполук. со
10. Лікарський засіб за п. 9, який відрізняється тим, що замісник А вибраний з групи, що включає 5- або со б--ленний частково ненасичений гетероцикліл, 5- або б--ленний ненасичений гетероцикліл, 9- або 10--ленний ненасичений конденсований гетероцикліл, С/-Св-циклоалкеніл і феніл; Б! вибраний з групи, що включає 5- і ісе) б-членний гетероцикліл, С3-Св-циклоалкіл, С/-Сд-циклоалкеніл і арил, вибраний з групи, що включає феніл, біфеніл і нафтил, причому КЕ! необов'язково заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає С.і-Св-алкіл, Сі-Св-галоїдний алкіл, ціан, карбоксил, «
С.-Св-алкоксикарбоніл, гідроксил, С.-Св-гідроксіалкіл, С.-Св-галоїдалкокси-, аміно-, С.--Св-алкіламіно-, - то феніламіногрупу, С1-Св-алкоксі-С4-Св-алкіл, Сі-Св-алкілсульфініл, галоїд, С4-Св-алкоксі- і С4-Св-алкілтіогрупу; В2 с - метил або аміногрупа; і КЗ - радикал, вибраний з групи, що включає водень, оксогрупу, ціан, карбоксил, :з» С.-С.-алкоксикарбоніл, карбоксі-Сі-Св-алкіл, Сі-Св-ціаналкіл, галоїд, С.і-Св-алкіл, С.і-Св-алкілоксигрупу, С3-Св-циклоалкіл, феніл, С-Св-галоїдний алкіл, 5- або б-членний гетероцикліл, С41-Св-гідрокси-С 4-Св-алкіл, арил-Сі-Св-алкіл, ацил, фенілкарбоніл, С.--Св-алкоксі-Сі-Св-алкіл, 5- або б-членну гетероарилоксигрупу, Ге» амінокарбоніл, С.--Св-алкіламінокарбоніл, С.-Св-алкіламіногрупу, С.--Св-аміноалкіл, С.-Св-алкіламінсоалкіл, фенілокси- і арил-С.-Св-алкоксигрупу. со 11. Лікарський засіб за п. 10, який відрізняється тим, що замісник А вибраний з групи, що включає оксазоліл, 2) ізоксазоліл, фурил, тієніл, дигідрофурил, піроліл, піразоліл, тіазоліл, імідазоліл, ізотіазоліл, бензофурил, циклопентеніл, циклопентадієніл, феніл і піридил; В! вибраний з групи, що включає піридил, необов'язково ть заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома метильними радикалами, і феніл, о необов'язково заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає метил, етил, ізопропіл, бутил, трет-бутил, ізобутил, пентил, гексил, фторметил, дифторметил, трифторметил, ціан, карбоксил, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, гідроксил, гідроксиметил, трифторметокси-, аміно-, М-метиламіно-, М,М-диметиламіно-, М-етиламіно-, М,М-дипропіламіно-, М-бутиламіно-, М-метил-М-етиламіно-, феніламіногрупу, метоксиметил, метилсульфініл, фтор, хлор, бром, метокси-, етокси-, о пропокси-, п-бутокси-, пентокси- і метилтіогрупу; В? - метил або аміногрупа; і ВЗ - радикал, вибраний з групи, іме) що включає водень, оксогрупу, ціан, карбоксил, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, карбоксипропіл, карбоксиметил, карбоксіетил, ціанметил, фтор, хлор, бром, метил, етил, ізопропіл, бутил, трет-бутил, 60 ізобутил, пентил, гексил, дифторметил, трифторметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторетил, дифторпропіл, метокси-, етокси-, пропокси-, п-бутокси-, пентоксигрупу, циклогексил, феніл, піридил, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, фурил, ппіразиніл, гідроксиметил, гідроксипропіл, бензил, форміл, фенілкарбоніл, метоксиметил, фурилметилоксигрупу, амінокарбоніл, М-метиламінокарбоніл, М,М-диметиламінокарбоніл, М,М-диметиламіно-, М-етиламіно-, М,М-дипропіламіно-, М-бутиламіно-, М-метил-М-етиламіногрупу, амінометил, 65 М,М-диметиламінометил, М-метил-М-етиламінометил, бензилокси- і фенілоксигрупу.
12. Лікарський засіб за п. 9, який відрізняється тим, що сполука вибрана з такої групи сполук або їх фармацевтично прийнятних солей: (а) 5,5-диметил-4-(4-(метилсульфоніл)феніл)-3-(2-пропокси)-5Н-фуран-2-он, (6) 5-метансульфамід-6-(2,4-дифтортіофеніл)-1-інданон;
(1). 8-ацетил-3-(4-фторфеніл)-2-(4-метилсульфоніл)фенілімідазо(1,2-а)-піридин; (2) 5,5-диметил-4-(4-метилсульфоніл)феніл-3-феніл-2-(5Н)-фуранон;
(3). 5-(4-фторфеніл)-1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-3--трифторметил)-піразол;
(4). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-1-феніл-3-"-трифторметил)-піразол;
(5). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-«4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; 70 (6). 4-(3,5-біс(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід;
(7). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід;
(8). 4-(3,5-біс(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід;
(9). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3--4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (10). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(4-нітрофеніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (11). 4-(5-(4-хлорфеніл)-3-(5-хлор-2-тієніл)-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (12). 4-(4-хлор-3,5-дифеніл-1Н-піразол-1-іл)-бензолсульфамід; (13). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (143. 4-І5-феніл-3-«(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (15). 4-І5-(4-фторфеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (16). 4-(5-(4-метоксифеніл)-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (17). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3--дифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (18). 4-І5--(4-метилфеніл)-3-«-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (19). 4-(4-хлор-5-(4-хлорфеніл)-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (20). 4-(З3--дифторметил)-5-(4-метилфеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; сч (21). 4-ІЗ--дифторметил)-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (22). А4-(З3--дифторметил)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; і) (23) 4- І(З-ціан-5-(4-фторфеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (24) 4- ІЗ--(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; (25). 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-3-"-трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; со зо (26). 4-(4-хлор-5-феніл-1Н-піразол-1-іл|-бсензолсульфамід; (27). 4-І5-(4-хлорфеніл)-3-(гідроксиметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; - (28). 4-І5-(4-М,М-диметиламіно)феніл)-3-"-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|-бензолсульфамід; с (29). 5-(4-фторфеніл)-6-І(4--(метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4Згепт-5-ен; (30). 4-(6-(4-фторфеніл)спіро|2.4)гепт-5-ен-5-іл|ІсСензолсульфамід; со (31). 6-(4-фторфеніл)-7-І(4--"метилсульфоніл)феніл|спіро-(З.Докт-б-ен; «о (32). 5-(3-хлор-4-метоксифеніл)-6-(4--метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4гепт-5-ен; (33). 4-І6-(3З-хлор-4-метоксифеніл)спіро|2.4)гепт-5-ен-5-іл|ІсСензолсульфамід; (34). 5-(3,5-дихлор-4-метоксифеніл)-6-(4-(метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4-Ігепт-5-ен; (35). 5-(3-хлор-4-фторфеніл)-6-І4-(метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.АЗгепт-5-ен; « (36). 4-І6-(3,4-дихлорфеніл)спіро|2.4Згепт-5-ен-5-іл|ІсСензолсульфамід; з с (37). 2-(3-хлор-4-фторфеніл)-4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)тіазол; . (38) 2- (2-хлорфеніл)-4- (4- фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)тіазол; и?» (39). 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-метилтіазол; (40). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметилтіазол; (41). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-(2-тієніл)тіазол; Ге» (42). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-бензиламінотіазол; (43). 4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфонілфеніл)-2-(1-пропіламіно)тіазол; со (44). 2-І(3,5-дихлорфенокси)метил-4-(4-фторфеніл)-5-(4-метилсульфоніл)феніл|/-тіазол; 2) (45). 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметилтіазол; (46). 1-метилсульфоніл-4-(/1,1-диметил-4-(4-фторфеніл)циклопента-2,4-дієн-3-іл|бензол; ве (47). 4--4--4-фторфеніл)-1,1-диметилциклопента-2,4-дієн-3-іл|ІСензолсульфамід; с (48). 5-(4-фторфеніл)-6-(4--метилсульфоніл)феніл|спіро-(2.4Згепта-4,6-дієн; (49). 4-(6-(4-фторфеніл)спіро|(2.4Ігепта-4,б-дієн-5-іл|ІсСензолсульфамід; (50). 6-(4-фторфеніл)-2-метокси-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|піридин-3-карбонітрил; (51). 2-бром-6-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|піридин-3-карбонітрил; (52). 6-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл)|-2-фенілпіридин-3-карбонітрил; Ф) (53). 4-(2-(4-метилпіридин-2-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; ка (54). 4-І2-(5-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (55). 4-І2-(2-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; во (56). 3-(1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-«(трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|-піридин; (57). 2-(11-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-«(трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|-піридин; (58). 2-метил-4-/1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|-піридин; (59). 2-метил-6-(/1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-2-іл|-піридин; (60). 4-(2-(б-метилпіридин-3-іл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; 65 (61). 2-(3,4-дифторфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4--трифторметил)-1Н-імідазол; (62). 4--2-(4-метилфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бсензолсульфамід;
(63). 2-(4-хлорфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл|-4-метил-1Н-імідазол; (64) 2-(4-хлорфеніл)-1-(4- (метилсульфоніл)феніл|-4-феніл-1Н-імідазол; (65). 2-(4-хлорфеніл)-4-(4-фторфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-1Н-імідазол; (66). 2-(3-фтор-4-метоксифеніл)-1-І(4--"метилсульфоніл)феніл|-4-(трифторметил)-1Н-імідазол; (67). 1--4-(метилсульфоніл)феніл|-2-феніл-4-трифторметил-1Н-імідазол; (68). 2-(4-метилфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол; (69). 4-(2-(3-хлор-4-метилфеніл)-4-"'трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (70). 2-(3-фтор-5-метилфеніл)-1-(4--метилсульфоніл)феніл)|-4--трифторметил)-1Н-імідазол; 70 (71). 4-(2-(3-фтор-5-метилфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (72). 2-(3-метилфеніл)-1-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-4-трифторметил-1Н-імідазол; (73). 4--2-(З-метилфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол-1-іл|-бсензолсульфамід; (74). 1-(4-(метилсульфоніл)феніл|-2-(3-хлорфеніл)-4-трифторметил-1Н-імідазол; (75). 4--2-(3-хлорфеніл)-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (76). 4-(2-феніл-4-(трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бензолсульфамід; (77). 4--2-(4-метокси-3-хлорфеніл)-4--трифторметил)-1Н-імідазол-1-іл|-бсензолсульфамід; (78). 1-аліл-4-(4-фторфеніл)-3-І(4--(метилсульфоніл)феніл|-5-«"трифторметил)-1Н-піразол; (79). 4-(1-етил-4-(4-фторфеніл)-5-«трифторметил)-1Н-піразол-3-іл|Сензолсульфамід; (80). М-феніл-І4-(4-фторфеніл)-3-(4--метилсульфоніл)феніл|-5-"трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)іацетамід; (81). етил-І4-(4-фторфеніл)-3-(4--метилсульфоніл)феніл|-5-"'трифторметил)-1Н-піразол-1-ілІіацетат; (82). 4-(4-фторфеніл)-3-І(4--(метилсульфоніл)феніл|-1-(2-фенілетил)-1Н-піразол; (83). 4-(4-фторфеніл)-3-І4-(метилсульфоніл)феніл|-1-(2-фенілетил)-5-(трифторметил)піразол; (84). 1-етил-4-(4-фторфеніл)-3-4--метилсульфоніл)феніл-5-"трифторметил)-1Н- піразол; сч (85). 5-(4-фторфеніл)-4--4-метилсульфонілфеніл)-2-трифторметил-1Н-імідазол; (86) 4-(4- (метилсульфоніл)феніл|-5-(2-тіофеніл)-2- (трифторметил)-1Н-імідазол; і) (87). 5-(4-фторфеніл)-2-метокси-4-І4-(метилсульфоніл)феніл|-6-«(трифторметил)-піридин; (88). 2-етокси-5-(4-фторфеніл)-4-І(4-(метилсульфоніл)феніл|-6-«(трифторметил)-піридин; (89). 5-(4-фторфеніл)-4-(4--метилсульфоніл)феніл|-2-(2-пропінілокси)-6-(трифторметил)-піридин; со зо (90). 2-бром-5-(4-фторфеніл)-4-І(4--метилсульфоніл)феніл|-6-"«трифторметил)-піридин; (91). 4-(2-(3-хлор-4-метоксифеніл)-4,5-дифторфеніл|бензолсульфамід; - (92). 1-(4-фторфеніл)-2-(4--«метилсульфоніл)феніл|бензол; с (93). 5-дифторметил-4-(4-метилсульфонілфеніл)-3-фенілізоксазол; (94). 4-(З-етил-5-фенілізоксазол-4-іл|сензолсульфамід; со (95). 4--(5-дифторметил-3-фенілізоксазол-4-іл|ІсСензолсульфамід; «о (96). 4-(5-гідроксиметил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфамід; (97). 4-(5-метил-3-фенілізоксазол-4-іл|Ісензолсульфамід; (98). 1-(2-(4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; (99). 1-(2-(4-фтор-2-метилфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; « (100). 1-(2-(4-хлорфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; з с (101). 1-(2-(2,4-дихлорфеніл)циклопентен-1-іл|-4-(метилсульфоніл)бензол; . (102). 1-(2-(4-трифторметилфеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; и?» (103). 1-(2-(4-метилтіофеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)бензол; (104). 1-(2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)-бензол; (105). 4-І2-(4-фторфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|Ібсензолсульфамід; Ге» (106). 1-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)-бензол; (107). 4-(2-(4-хлорфеніл)-4,4-диметилциклопентен-1-іл|Ібсензолсульфамід; со (108). 4-(2-(4-фторфеніл)-циклопентен-1-іл|Ісензолсульфамід; 2) (109)4-(2- (4-хлорфеніл)-циклопентен-1-іл|Ібсензолсульфамід; (110). 1-(2-(4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|-4-(метилсульфоніл)бензол; ве (111). 1-(2-(2,3-дифторфеніл)циклопентен-1-іл|-4-(метилсульфоніл)бензол; с (112). 4-І2-(3-фтор-4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|Ібсензолсульфамід; (113). 1-(2-(3-хлор-4-метоксифеніл)циклопентен-1-іл|-4--метилсульфоніл)-бензол; (114). 4-І2-(3-хлор-4-фторфеніл)циклопентен-1-іл|Ісензолсульфамід; (115). 4-2-(2-метилпіридин-5-іл)уциклопентен-1-іл|Ісензолсульфамід; (116). етил-2-І4-(4-фторфеніл)-5-(4--метилсульфоніл)феніл|оксазол-2-іл|-2-бензилацетат; Ф) (117). 2-І4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-оксазол-2-іл|оцтова кислота; ка (118). 2-(трет-бутил)-4-(4-фторфеніл)-5-(4-(метилсульфоніл)феніл|-оксазол; (119). 4-(4-фторфеніл)-5-(4--(метилсульфоніл)феніл|-2-фенілоксазол; во (120) 4-(4-фторфеніл)-2-метил-5-І(4--(метилсульфоніл)феніл|оксазол і (121). 4-І5-(3-фтор-4-метоксифеніл)-2-трифторметил-4-оксазоліл|-бензолсульфамід.
13. Лікарський засіб за п. 9, який відрізняється тим, що серцево-судинний розлад вибраний з групи, що включає захворювання коронарних артерій, аневризму, артеріосклероз, атеросклероз, в тому числі атеросклероз серцевих трансплантатів, інфаркт міокарда, емболію, інсульт, тромбоз, в тому числі венозний б5 тромбоз, стенокардію, в тому числі нестаціонарну стенокардію, запалення, пов'язані з коронарними бляшками, запалення, викликані бактеріями, в тому числі запалення, викликані хламідіями, запалення вірусної етіології,
а також запалення, пов'язані з хірургічними втручаннями, наприклад, із трансплантацією судин, в тому числі аорто-коронарним шунтуванням; з операціями по відновленню судин, в тому числі ангіопластикою; з установкою розширювачів (стентів), ендартеректомією і з іншими втручаннями, що зачіпають артерії, вени і капіляри.
14. Лікарський засіб для попередження у пацієнта серцево-судинного розладу, пов'язаного з запаленням, який містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули ЇЇ ве ЇЇ ЕЕ: НМ, ее в-0- М. я оо МІ в де В вибраний з групи, що включає водень, алкіл, галоїдний алкіл, алкоксикарбоніл, ціан, ціаналкіл, карбоксил, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, 75 карбоксіалкіламінокарбоніл, карбоксіалкіл, аралкоксикарбонілалкіламінокарбоніл, амінокарбонілалкіл, алкоксикарбонілціаналкеніл і гідроксіалкіл; о вибраний з групи, що включає водень, алкіл, ціан, гідроксіалкіл, циклоалкіл, алкілсульфоніл і галоїд; і 25 вибраний з групи, що включає аралкеніл, арил, циклоалкіл, циклоалкеніл і гетероцикліл, причому 7 необов'язково заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що включає галоїд, алкілтіогрупу, алкілсульфоніл, ціан, нітрогрупу, галоїдний алкіл, алкіл, гідроксил, алкеніл, гідроксіалкіл, карбоксил, циклоалкіл, алкіламіно-, діалкіламіногрупу, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкокси-, галоїдалкоксигрупу, сульфамід, гетероцикліл і аміногрупу; або фармацевтично прийнятної солі або похідної такої сполуки.
15. Лікарський засіб за п. 14, який відрізняється тим, що БК" вибраний з групи, що включає водень, с
С.-С.-алкіл, С.-Св-галоїдний алкіл, С--Св-алкоксикарбоніл, ціан, С3-Свд-ціаналкіл, карбоксил, амінокарбоніл, Ге)
С.-Св-алкіламінокарбоніл, С3-Св-циклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, карбоксі-С -Св-алкіламінокарбоніл, амінокарбоніл-Сі-Св-алкіл, арил-С--Св-алкоксикарбонілалкіламінокарбоніл, карбоксі-С1-Св-алкіл, Сі-Св-алкоксикарбонілціаналкеніл і. С.-Се-гідроксіалкіл; В? вибраний з групи, що включає со зо водень, С.-Св-алкіл, ціан, Сі-Св-гідроксіалкіл, С3-Св-циклоалкіл, С4-Св-алкілсульфоніл і галоїд; і о вибраний з групи, що включає аралкеніл, арил, циклоалкіл, циклоалкеніл і гетероцикліл; причому БК? необов'язково М заміщений в придатному для заміщення положенні одним або декількома радикалами, вибраними з групи, що со включає галоїд, С.-Св-алкілтіогрупу, С.і-Св-алкілсульфоніл, ціан, нітрогрупу, С.--Св-галоїдний алкіл,
С.і-Св-алкіл, гідроксил, Со-Св-алкеніл, С.-Срв-гідроксіалкіл, карбоксил, С3-Св-циклоалкіл, С.1-Св-алкіламіно-, со ді-Сі-Св-алкіламіногрупу, С--Св-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, С.-Св-алкоксі-, С.4-Св-галоїдалкоксигрупу, Ге) сульфаміл, 5- або 6б--ленний гетероцикліл і аміногрупу.
16. Лікарський засіб за п. 14, який відрізняється тим, що серцево-судинний розлад, пов'язаний із запаленням, вибраний з групи, що включає захворювання коронарних артерій, аневризму, артеріосклероз, атеросклероз, в « тому числі атеросклероз серцевих трансплантатів, інфаркт міокарда, емболію, інсульт, тромбоз, в тому числі 70 венозний тромбоз, стенокардію, в тому числі нестаціонарну стенокардію, запалення, пов'язані з коронарними - с бляшками, запалення, викликані бактеріями, в тому числі запалення, викликані хламідіями, запалення вірусної ц етіології, а також запалення, пов'язані з хірургічними втручаннями, наприклад, з трансплантацією судин, в "» тому числі аорто-коронарним шунтуванням; з операціями по відновленню судин, в тому числі ангіопластикою; з установкою розширювачів (стентів), ендартеректомією і з іншими втручаннями, що зачіпають артерії, вени і Капіляри. (22) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних со мікросхем", 2004, М 8, 15.08.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і оз науки України. їз 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
UA99105689A 1997-04-18 1998-04-16 Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in preventing cardiovascular disorders UA68348C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4462697P 1997-04-18 1997-04-18
PCT/US1998/007318 WO1998047509A1 (en) 1997-04-18 1998-04-16 Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA68348C2 true UA68348C2 (en) 2004-08-16

Family

ID=21933403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99105689A UA68348C2 (en) 1997-04-18 1998-04-16 Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in preventing cardiovascular disorders

Country Status (26)

Country Link
EP (2) EP1498140A2 (uk)
JP (1) JP2001527542A (uk)
KR (1) KR20010006443A (uk)
CN (1) CN1253502A (uk)
AP (1) AP9901674A0 (uk)
AU (1) AU745797B2 (uk)
BG (1) BG103803A (uk)
BR (1) BR9808932A (uk)
CA (1) CA2286673A1 (uk)
EA (1) EA199900837A1 (uk)
EE (2) EE9900517A (uk)
GE (1) GEP20022812B (uk)
HU (1) HUP0001777A3 (uk)
ID (1) ID23687A (uk)
IL (1) IL132163A0 (uk)
IS (1) IS5203A (uk)
NO (1) NO995077L (uk)
NZ (1) NZ500141A (uk)
OA (1) OA11261A (uk)
PL (1) PL337098A1 (uk)
SK (1) SK138799A3 (uk)
TR (1) TR199902545T2 (uk)
UA (1) UA68348C2 (uk)
WO (1) WO1998047509A1 (uk)
YU (1) YU53899A (uk)
ZA (1) ZA983249B (uk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US6448235B1 (en) 1994-07-11 2002-09-10 University Of Virginia Patent Foundation Method for treating restenosis with A2A adenosine receptor agonists
US6710033B1 (en) 1996-08-14 2004-03-23 Vanderbilt University Methods and treatment of multiple sclerosis
US7030152B1 (en) 1997-04-02 2006-04-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Systematic inflammatory markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases and as tools to aid in the selection of agents to be used for the prevention and treatment of atherosclerotic disease
US6890526B2 (en) 1997-05-06 2005-05-10 Vanderbilt University Methods and reagents for the treatment of multiple sclerosis
US6117878A (en) * 1998-02-24 2000-09-12 University Of Virginia 8-phenyl- or 8-cycloalkyl xanthine antagonists of A2B human adenosine receptors
US7378400B2 (en) 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7427606B2 (en) 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
EP1520590A1 (en) * 1999-08-31 2005-04-06 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Systemic inflammatory markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases
EP1767223A1 (en) * 1999-08-31 2007-03-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Systemic inflammatory markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases
EP1212101A1 (en) * 1999-08-31 2002-06-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Systemic inflammatory markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases
ES2286270T3 (es) * 2001-07-19 2007-12-01 Pharmacia Corporation Combinacion de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de la hmg coa reductasa.
WO2003029264A2 (en) 2001-10-01 2003-04-10 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof
MY151199A (en) 2001-11-02 2014-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Substituted diphenyl heterocycles useful for treating hcv infection
KR100686537B1 (ko) * 2001-12-28 2007-02-27 씨제이 주식회사 사이클로옥시게나제-2 의 저해제로서 선택성이 뛰어난디아릴 1,2,4-트리아졸 유도체
EP1480689A1 (en) * 2002-02-28 2004-12-01 Eli Lilly And Company Method of treating atherosclerosis and hypercholesterolemia
US7157473B2 (en) 2002-08-23 2007-01-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyridyl substituted heterocycles useful for treating or preventing HCV infection
EP1400243A1 (en) * 2002-09-19 2004-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Calcium-activated K channel activator
JP2004189711A (ja) * 2002-12-11 2004-07-08 Raul Altman 急性冠動脈症候群および関連病態の治療のための抗血小板薬と組合せたメロキシカムの使用
CA2513102C (en) 2003-01-27 2011-03-22 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
US7115642B2 (en) 2003-05-02 2006-10-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted diphenyl isoxazoles, pyrazoles and oxadiazoles useful for treating HCV infection
EP1620412A2 (en) 2003-05-02 2006-02-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and hydro isomers thereof
CA2519189C (en) 2003-05-07 2012-07-17 Osteologix A/S Water-soluble strontium salts for use in treatment of cartilage and/or bone conditions
US7220745B2 (en) 2003-05-15 2007-05-22 Rigel Pharmaceuticals Heterocyclic compounds useful to treat HCV
WO2005049065A2 (en) 2003-11-19 2005-06-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Synergistic combinations of dihaloacetamide with interferon or ribavirin for treatment hcv infections
US7514434B2 (en) 2004-02-23 2009-04-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds having an oxadiazole moiety and hydro isomers thereof
ATE395338T1 (de) 2004-06-04 2008-05-15 Merck & Co Inc Pyrazolderivate, zusammensetzungen, die solche verbindungen enthalten, und anwendungsverfahren
NZ553288A (en) 2004-08-02 2010-12-24 Univ Virginia 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity
WO2006023272A1 (en) 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
WO2006028618A1 (en) 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
WO2007027230A2 (en) 2005-05-02 2007-03-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic anti-viral compounds comprising metabolizable moieties and their uses
US20070037797A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-15 Hellstrom Harold R Method of reducing the risk of adverse cardiovascular (CV) events associated with the administration of pharmaceutical agents which favor CV events
US8404275B2 (en) * 2007-07-01 2013-03-26 Vitalis Llc Combination tablet with chewable outer layer
CA2756870A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
EP2770978B1 (en) 2011-10-28 2018-01-10 Vitalis LLC Anti-flush compositions
CN115671097B (zh) * 2022-08-23 2024-02-13 上海交通大学医学院附属第九人民医院 用于防治动脉粥样硬化及斑块不稳定性的化合物及其应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3103372A1 (de) * 1981-01-27 1982-09-02 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
JP2893903B2 (ja) * 1990-09-12 1999-05-24 藤沢薬品工業株式会社 虚血―再灌流障害予防、治療剤
JP3086312B2 (ja) * 1991-10-28 2000-09-11 富山化学工業株式会社 インターロイキン６の産生抑制剤並びにその産生抑制作用が有効な疾患の治療・予防剤
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
PL180717B1 (pl) * 1993-11-30 2001-03-30 Searle & Co N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
EP0772606A1 (en) * 1994-07-27 1997-05-14 G.D. SEARLE & CO. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
AU699593B2 (en) * 1995-02-13 1998-12-10 G.D. Searle & Co. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
JPH11509835A (ja) * 1995-05-19 1999-08-31 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症を治療するための置換オキサゾール
US5643933A (en) * 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
AU5886296A (en) * 1995-06-02 1996-12-18 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclo oxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
JPH11507670A (ja) * 1995-06-12 1999-07-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターと５−リポキシゲナーゼインヒビターの組合せによる炎症と炎症関連疾患の治療
WO1996041645A1 (en) * 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
GB9520584D0 (en) * 1995-10-09 1995-12-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
CA2286673A1 (en) 1998-10-29
ID23687A (id) 2000-05-11
BG103803A (bg) 2000-05-31
HUP0001777A2 (hu) 2001-05-28
EA199900837A1 (ru) 2000-10-30
PL337098A1 (en) 2000-07-31
AP9901674A0 (en) 1999-12-31
NZ500141A (en) 2002-05-31
JP2001527542A (ja) 2001-12-25
EP1498140A2 (en) 2005-01-19
NO995077D0 (no) 1999-10-18
AU745797B2 (en) 2002-03-28
KR20010006443A (ko) 2001-01-26
SK138799A3 (en) 2001-01-18
ZA983249B (en) 1999-04-19
NO995077L (no) 1999-12-17
EE9900517A (et) 2000-06-15
IS5203A (is) 1999-09-30
CN1253502A (zh) 2000-05-17
TR199902545T2 (xx) 2000-01-21
WO1998047509A1 (en) 1998-10-29
BR9808932A (pt) 2000-08-01
EP0979077A1 (en) 2000-02-16
GEP20022812B (en) 2002-10-25
IL132163A0 (en) 2001-03-19
EE200300169A (et) 2003-06-16
OA11261A (en) 2003-07-24
AU7466298A (en) 1998-11-13
YU53899A (sh) 2002-10-18
HUP0001777A3 (en) 2001-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA68348C2 (en) Use of cyclooxygenase-2 inhibitors in preventing cardiovascular disorders
US6342510B1 (en) Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitors and a leukotriene B4 receptor antagonist
EP0843549B1 (en) Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene a 4 hydrolase inhibitor
US20010031757A1 (en) Method for treating inflammatory diseases by administering a thrombin inhibitor
CA2321687C (en) Combination of a selective nmda nr2b antagonist and a cox-2 inhibitor
US20030114416A1 (en) Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
US20020035156A1 (en) Combination therapy in the prevention of cardiovascular disorders
US20070072861A1 (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
US20030114418A1 (en) Method for the treatment and prevention of pain and inflammation with glucosamine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions therefor
US20030207846A1 (en) Treatment of pain, inflammation, and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and aspirin
EP1539240A2 (en) Methods and compositions for treating t cell mediated inflammatory/autoimmune diseases and disorders in subjects having a glucocorticoid regulation deficiency
US20050004224A1 (en) Treatment of Alzheimer's disease with the R(-) isomer of a 2-arylpropionic acid non-steroidal anti-inflammatory drug alone or in combination with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor
MXPA99009495A (en) Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
CZ9903642A3 (cs) Použití inhibitorů cyklooxygenasy-2 pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění
KR20040063112A (ko) 시클로옥시게나제-2 선택성 억제제 및 글루코사민을이용한 통증 및 염증의 치료 및 예방을 위한 조성물
MXPA05000259A (es) Uso de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 y agentes tromboliticos para el tratamiento o prevencion de un evento vaso-oclusivo.
CA2545731A1 (en) Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a neurotrophic factor-modulating agent for the treatment of central nervous system mediated disorders