MXPA04010186A

MXPA04010186A - Monoterapia para el tratamiento de la enfermedad de parkinson con inhibidor (es) de la ciclooxigenasa-2 (cox 2).

Info

Publication number: MXPA04010186A
Application number: MXPA04010186A
Authority: MX
Inventors: Diane T Stephenson
Original assignee: Pharmacia Corp
Priority date: 2002-04-18
Filing date: 2003-04-14
Publication date: 2005-02-03
Also published as: WO2003088959A2; JP2005532293A; AU2003226379A8; CA2482510A1; EP1505962A2; US20040006100A1; AU2003226379A1; BR0309337A; WO2003088959A3

Abstract

Un metodo para tratar, prevenir o inhibir la enfermedad de Parkinson, en un sujeto que necesita dicho tratamiento, inhibicion o prevencion; el metodo comprende tratar al sujeto con uno o mas inhibidor(es) selectivos(s) de la ciclooxigenasa-2, ester(es), sal(es) o profarmaco(s) del(los) mismo(s), en donde la cantidad de inhibidor(es) selectivo(s) de la ciclooxigenasa-2, ester(es), sal(es) o profarmaco(s) del(los) mismo(s) constituye una cantidad eficaz del(los) inhibidor(es) de la COX 2 para el tratamiento, inhibicion o prevencion de la enfermedad de Parkinson.

Description

M0N0TERAP1A PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON CON INHIBIDOR (ES) DE LA CICLOOXIGENASA-2 (COX 2) Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional número 60/373,317, presentada eM8 de abril de 2002.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Más particularmente, la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con inhibidor(es) de la ciclooxigenasa-2 (COX 2).

DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA La enfermedad de Parkinson (PD) es un grave trastorno neurodegenerativo que afecta a millones de personas en todo el mundo. Se cree que más de 1 % de la población mayor de 65 años padece la enfermedad de Parkinson. Standaert et al., Update on the Management of Parkinson's Disease, Contemporany Clinical Neurology, vol. 77, N°1 , págs. 169-183 (enero de 1993). Los síntomas predominantes relacionados con la enfermedad de Parkinson incluyen temblores en reposo (por ejemplo, agitación o temblor "roiling pill" (temblor que imita el movimiento que se realiza cuando se cuentan monedas) de 4-8 Hz de una mano que es máximo en reposo, que disminuye durante el movimiento y que está ausente durante el sueño; temblor en un lado o en ambos lados del cuerpo en las manos, brazos, piernas, mandíbula y cara), rigidez (agarrotamiento muscular; resistencia de tipo "ratchet" al movimiento clásico), bradiquinesia (una reducción en la cantidad de movimiento espontáneo, pérdida del movimiento normal y/o lenta iniciación de movimiento voluntario), y defectos posturales (incapacidad de mantener una postura vertical del tronco, especialmente mientras se está sentado o andando y que normalmente se manifiesta como una posición postural parada junto con una forma de andar). Otras señales de la enfermedad de Parkinson incluyen parpadeo reducido, microfonía (un volumen de voz reducido caracterizado por hablar lentamente y con una voz monótona), micrografía (típicamente, anchura de escritura reducida con aumento de la altura del carácter que se manifiesta como una manera de escribir pequeña, dificultosa y como "patas de araña"), conversión ocular impedida, sialorrea (salivación excesiva) y/o seborrea (apariencia facial anormalmente oleosa en la frente), pérdida de expresión facial y congelación (especialmente cuando se cruza una puerta de entrada), dificultades del sueño (incapacidad/dificultad con los cambios de posición durante el sueño), dificultades al masticar, estreñimiento, fatiga o malestar general, pérdida de la continuación de una palabra o pensamiento, irritabilidad o tristeza sin razón aparente, pérdida de expresión en la cara, pérdida del ánimo, depresión, alucinaciones, senilidad, cambios emocionales, problemas urinarios, problemas cutáneos, entre otros. Actualmente, la terapia de la enfermedad de Parkinson se limita al alivio sintomático de los síntomas asociados con la enfermedad de Parkinson. Por consiguiente, tal terapia no detiene la continuación de la naturaleza neurodegenerativa de la enfermedad de Parkinson. Por consiguiente, los síntomas de la enfermedad de Parkinson siguen empeorando con el tiempo. En último lugar, en una etapa avanzada de la enfermedad de Parkinson, los pacientes permanecen en la cama, se vuelven incapaces de comer y normalmente tienden a aspirar (inhalar material en tracto respiratorio). En este punto, los pacientes requieren cuidados a tiempo completo. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Beers and R. Berkow, Eds., decimoséptima edición, Publisher: Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, N.J. págs. 1466-1470 (1999). Los cambios neurológicos degenerativos asociados con la enfermedad de Parkinson incluyen la pérdida gradual de neuronas dopaminérgicas en el substantia nigra pars compacta, dando como resultado una pérdida continua de terminales dopaminérgicos en el cuerpo estriado. De esta manera, durante las primeras etapas de la enfermedad de Parkinson, cuando hay un grado menor de neurodegeneración de neuronas dopaminérgicas, la enfermedad de Parkinson responde mejor al tratamiento con fármacos sintomáticos. Sin embargo, según progrese la enfermedad de Parkinson con una pérdida mayor de neuronas dopaminérgicas, la enfermedad de Parkinson se vuelve más resistente al tratamiento con fármacos requiriendo una dosificación mayor y/o más frecuente con fármacos que producen un resultado beneficioso atenuado durante períodos de tiempo cada vez menores. Normalmente, el tratamiento prolongado con dosis mayores y/o más frecuentes da como resultado efectos secundarios indeseables del propio tratamiento con fármacos. De acuerdo con Lang, A. E. y Lozano, A. M. Parkinson's Disease, Review Article, Secondo of Two Parts, The New England Journal of Medicine, págs. 1130-1143 (15 de octubre de 1998), levodopa es el patrón de oro para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Para que levodopa sea eficaz para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson, primero debe cruzar la barrera cerebral sanguínea (BBB) para alcanzar el cerebro. Ahí, el levodopa se convierte en dopamina que proporciona un alivio sintomático de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, cuando levodopa se administra sólo oralmente, únicamente aproximadamente el 1% alcanza el cerebro y se convierte en dopamina. El levodopa administrado oralmente se metaboliza mediante una enzima descarboxilasa en una forma de metabolito que no cruza fácilmente la BBB. Más del 99% del levodopa administrado oralmente se metaboliza por la descarboxilasa y después es incapaz de cruzar la BBB. Para aumentar la cantidad de levodopa que cruza la BBB en el cerebro, se bloquea la metabolización con descarboxilasa de levodopa con un inhibidor de descarboxilasa conocido como carbidopa. De esta manera, cuando se coadministra con carbidopa, una cantidad sustancialmente aumentada de levodopa alcanza el cerebro, donde el levodopa se convierte en dopamina, que contrarresta los síntomas indeseables de la enfermedad de Parkinson. Cuando se coadministra con carbidopa, los efectos beneficiosos del levodopa se vuelven más pronunciados al combatir los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, la eficacia de levodopa típicamente dura aproximadamente 5 años después del inicio de la terapia de levodopa/carbidopa. A partir de entonces, el uso continuado de levodopa es menos eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y su uso continuado se asocia con numerosos efectos secundarios. Véase Lang et al. en 1135, cuadro 3, que lista varios problemas asociados con la terapia prolongada de la enfermedad de Parkinson con levodopa. Estos problemas incluyen control de síntomas suboptimales tempranos, síntomas motrices y no motrices resistentes al tratamiento, fluctuaciones motrices, disquinesias (movimientos involuntarios anormales), alteraciones psiquiátricas y episodios transitorios de "activación" y "desactivación". Como la eficacia de levodopa se limita a aproximadamente 5 años de terapia de levodopa-carbidopa para combatir los síntomas de la enfermedad de Parkinson, se desea retardar el inicio de la terapia de levodopa/carbidopa para aliviar los síntomas más graves asociados con la enfermedad de Parkinson presentes durante las últimas etapas de la enfermedad de Parkinson. De esta manera, existe una necesidad para descubrir otros fármacos para tratar la enfermedad de Parkinson.

En ciertas afecciones de neurodegeneración crónica, puede observarse neuroinflamación. Sin embargo, las consecuencias funcionales de los procesos de inflamación crónicos en el cerebro no se comprenden bien. Recientemente, se han descubierto compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2. Estos compuestos inhibidores de la COX 2 inhiben selectivamente la actividad de la COX 2 en una mayor extensión que la actividad de la ciclooxigenasa-1 (COX 1 ). Se ha mostrado que COX 1 es una enzima producida consecutivamente que está implicada en muchas de las funciones reguladoras no inflamatorias asociadas con las prostaglandinas. COX 2, por otra parte, es una enzima inducible que tiene una implicación significativa en el proceso inflamatorio. Véase, Needleman, P. et al., J. Rheumatol., 24, Suppl. 49: 6-8 (1997). Véase, Fu, J. Y., et al., J. Biol. Chem., 265 (28): 16737-40 (1990). Se cree que los nuevos inhibidores selectivos de la COX 2 ofrecen ventajas que incluyen la elución de los efectos secundarios dolorosos asociados con la inhibición de la COX 1. La información sobre la identificación y/o uso de inhibidores selectivos de la cicloox¡genasa-2 puede encontrarse en referencias tales como: (1 ) Buttgereit, F. et al., Am. J. Mee/., 110 (3 Suppl. 1): 13-9 (2001 ); (2) Osiri, M. et al., Arthritis Care Res., 12 (5): 351-62 (1999); (3) Buttar, N. S. et al., Mayo Clin. Proc. 75 (10): 1027-38 (2000); (4) (Wollheim, F. A., Current Opin. Rheumatol., 13: 193-201 (2001); (5) patentes de Estados Unidos IM°. 5,434,178 (compuestos de pirazol 1 ,3,5-trisustituidos); (6) 5,476,944 (derivados de tioéteres fenólicos cíclicos); (7) 5,643,933 (sulfonilfenilheterocíclicos sustituidos); 5,859,257 (compuestos de isoxazol); (8) 5,932,598 (profármacos de bencenosulfonamida que contienen inhibidores de la COX 2); (9) 6,156,781 (pirazolilbencenosulfonamidas sustituidas); (10) 6,110,960 (para dihidrobenzopirano y compuestos relacionados), (1 1 ) 6,180,651 (incluye la descripción de BMS-347070), (12) Hillson, J. L. et al., Expert Opin. Pharmacother., 1 (5): 1053-66 (2000), (para rofecoxib, Vioxx®, Merck y Co., Inc.); (13) Everts, B. et al., Clin. Rheumatol., 19 (5); 331-43 (2000), (para celecoxib, Celebrex®, Pharmacia Corporation, y rofecoxib); (14) Jamali, F., J Pharm. Sci., 4 ()); 1-6 (2001), (para celecoxib); (15) patentes de Estados Unidos N° 5,521 ,207 y 5,760,068 (para pirazolilbencenosulfonamidas sustituidas); (16) Davies, N. M. et al., Clinical Genetics, Abstr. en http://www.mmhc.com/cq/articles/CG006/davies.html (para celecoxib, valdecoxib, parecoxib, deracoxib y rofecoxib); (17) http://www.celbrex.com (para celecoxib); (18) http://www.doxauide.com/da.nsf/PrintPrint/F1 F8DD2D8B009408525698F0072 187 , 5/9/2001 (para etoricoxib, MK-663, Merck y Co. Inc.); (19) Saag, K. et al., Arch. Fam. Med., 9 (10): 1124-34 (200), (para rofecoxib); y (20) publicación de patente Internacional N° WO 00/24719 (para ABT 963, Abbott Laboratories). Varias patentes de Estados Unidos y solicitudes de patente discuten el tratamiento de diversas enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades, que incluyen las siguientes: (21) patentes de Estados Unidos N° 6,005,000, 6,262,073 B1 y 6,136,832 (uso de ciertos compuestos de fórmula Arilo— (L)— (CH2)ñ ...); (22) patente de Estados Unidos N° 6,063,807 (uso de la sal AB en la que A= un inhibidor de la ciclooxigenasa, B = ..); (23) patente de Estados Unidos N° 6,277,878 B1 (uso de ...); (24) patente de Estados Unidos N° 6,303,613 B1 (uso de con celecoxib o MK 966...); (25) patente de Estados Unidos N° 6,303,628 B1 (uso de ...); (26) patente de Estados Unidos N° 6,306,842 (uso de X-L-Y donde X= fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (NSAID), L= un engarce/espaciador opcional e Y= un inhibidor selectivo de la COX 2); (27) patente de Estados Unidos N° 6,147,080 (uso de ...); (28) publicación de solicitud de patente de Estados Unidos N° US 2001/0025044 A1 (uso de compuestos similares a los descritos en 27); (29) patente de Estados Unidos N° 6,294,170 (uso de celecoxib...); y (30) patente de Estados Unidos N° 6,265,436 (uso de ...). BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION De acuerdo con una modalidad, la invención se refiere a un nuevo método para el tratamiento, inhibición y/o prevención dé la enfermedad de Parkinson (y/o de sus síntomas) que comprende administrar, a un sujeto en necesidad del mismo, un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 que comprende un cromeno que es un benzopirano sustituido o es un cromano. De acuerdo con otra modalidad, la invención se refiere a un nuevo método para el tratamiento, inhibición y/o prevención de la enfermedad de Parkinson que comprende administrar, a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 que es I, II, III, IV, V, B-1 , B-2, ...B231 ó B-232 o una combinación(es) de los mismos (o un éster, un isómero, una sal o un profármaco de los mismos, respectivamente). Los inhibidores de la COX 2 adecuados para el uso con el método de la presente invención incluyen, pero sin limitación, los inhibidores de la COX 2 descritos en los cuadros 1 y 1A mostrados a continuación.

CUADRO 1 V en la que Q , Q2, l_\ L2, R25, R26, R27 y R28 son como se han descrito anteriormente. CUADRO 1A 5-(4-fluorofenil)-1 -[4-(met¡ lsulfonil)feni l]-3- (trifluorometil)pirazol; B-111 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4- (metilsulfonilfenil)tiazol; B-112 2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol; B-113 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonil)2-metiltiazol; 4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5- difluorofenil]bencenosulfonamida; 1-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benceno; 5-difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenilisoxazol; B-174 1-r2-(4-clorofenil)cicloDenten-1-ill-4-(metilsulfonil)benceno; B-175 1 -[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1 -N]-4- (metilsulfonil)benceno; De acuerdo con una modalidad, la invención se refiere a un método nuevo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 que comprende un cromeno que es benzopirano sustituido, o es un cromano. De acuerdo con otra modalidad, la invención se refiere a un método nuevo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 seleccionado entre el grupo compuesto por benzotiopiranos, dihidroquinolinas, o dihidronaftalenos que tienen la Fórmula general (I): en la que n es un número entero que es 0, 1 , 2, 3 ó 4; en la que G es O, S o NRa; en la que Ra es alquilo; en la que R1 se selecciona entre el grupo compuesto por H y a rilo; en la que R2 se selecciona entre el grupo compuesto por carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; en la que R3 se selecciona entre el grupo compuesto por haloalquilo, alquilo, aralquiio, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y en la que cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por uno o más radicales seleccionados entre H, halo, alquilo, aralquiio, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxiarilcarbonilo, nitroarilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en la que R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo; o un isómero de los mismos; e incluye los diastereómeros, enantiómeros, racematos, tautómeros, sales, ésteres, amidas y profármacos de los mismos. De acuerdo con otra modalidad, la invención también se refiere a un método nuevo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 que tiene la fórmula general (II): o un éster, un isómero, una sal o un profármaco del mismo; en la que: D se selecciona entre el grupo compuesto por un anillo heterocíclico insaturado, parcialmente insaturado y saturado, con la condición de que la fórmula (II) no sea celecoxib (B-18) o refecoxib (B-21); R13 se selecciona entre el grupo compuesto por heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo; donde R13 está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R14 es metilo o amino; y R15 es H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo o N-alquil-N-arilaminosulfonilo. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención también se refiere a un método nuevo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 que comprende un derivado de ácido fenilacético representado por la fórmula general (III): o un éster, un isómero, una sal o un profármaco del mismo; en la que R 6 es metilo o etilo; R17 es hidrógeno o flúor; R18 es hidrógeno o flúor; R19 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R20 es hidrógeno o flúor; y R21 es cloro, flúor, trifluorometilo o metilo, con la condición de que R17, R18, R19 y R20 no sean todos flúor cuando R 6 es etilo y R19 es H. De acuerdo con otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) a un paciente en necesidad del mismo, donde el inhibidor de la COX-2 tiene la fórmula estructural (IV): o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster o un profármaco del mismo, en la que: X es O o S; J es un carbociclo o heterociclo; R22 es NHS02CH3 o F; R23 es H, N02 o F; y R24 es H, NHSO2CH3 o (S02CH3)C6H4. De acuerdo con otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) a un paciente en necesidad del mismo, donde el inhibidor de la COX-2 tiene la fórmula estructural (V): o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en la que: T y M son, independientemente, fenilo, naftilo, un radical derivado de un heterociclo que comprende de 5 a 6 miembros y que tiene de 1 a 4 heteroátomos, o un radical derivado de un anillo hidrocarbonado saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; Q , Q2, L1 O L2 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, o metoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y al menos uno de Q1, Q2, L1 o L2 está en la posición para y es -S(0)n-R, donde n es 0, 1 ó 2 y R es un radical alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical haloalquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un -SO2NH2; o, Q y Q2 son metüenodioxi; o L1 y L2 son metüenodioxi; y R25, R26, R27 y R28 son independientemente hidrógeno, halógeno, un radical alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical haloalquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical aromático seleccionado entre el grupo compuesto por fenilo, naftilo, tienilo, furilo y piridilo; o, R25 y R26 son O; o, R27 y R28 son O; o, R25 y R26 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo hidrocarbonado saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o, ¿/ y Fca jUnto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo hidrocarbonado saturado que tienen de 3 a 7 átomos de carbono. La presente invención también se refiere a un método nuevo para el tratamiento, mejora o prevención de un trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 en un sujeto, comprendiendo dicho método tratar al sujeto que tiene o es susceptible de tener dicho trastorno con una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 descritos anteriormente.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS De acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que la enfermedad de Parkinson puede tratarse administrando uno o más de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 descritos en los cuadros 1 y 1A anteriores a sujeto(s) en necesidad del tratamiento. La cantidad de inhibidor(es) selectivo(s) de la ciclooxigenasa-2 que se usa(n) en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se selecciona de forma que la cantidad sea terapéuticamente eficaz para el tratamiento, inhibición y/o prevención de la enfermedad de Parkinson.

Las siguientes definiciones se proporcionan con el fin de ayudar al lector en el entendimiento de la descripción detallada de la presente invención. Los términos "hídrido" y "H" se refieren a un único átomo de hidrógeno. Este radical hídrido puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o dos radicales hídrido pueden unirse a un átomo de carbono para formar un radical metileno (-CH2-). Cuando se usa, solo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo", "alquilsulfonilo", "alcoxialquilo" e "hidroxialquilo", el término "alquilo" incluye radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Son radicales alquilo más preferidos radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alquilo inferior más preferidos son los que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, /so-amilo, hexilo y similares. El término "alquenilo" incluye radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquenilo más preferidos son radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, butenilo y 4-metilbutenilo. El término "alquinilo" se refiere a radicales lineales o ramificados que tienen de dos a aproximadamente veinte átomos de carbono, preferiblemente, de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Son radicales alquinilo más preferidos radicales "alquinilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alquinilo Inferior más preferidos son aquellos que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen propargilo, butinilo y similares. Las expresiones "alquenilo" y "alquenilo inferior" incluyen radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o como alternativa, orientaciones "E" y "Z". El término "cicloalquilo" incluye radicales carbocíclicos saturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. Son radicales cicloalquilo más preferidos radicales "cicloalquilo inferior" que tienen de tres a aproximadamente ocho átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquenilo" incluye radicales carbocíclicos parcialmente insaturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. Son radicales cicloalquenilo más preferidos radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen de cuatro a aproximadamente ocho átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y ciclohexenilo.

El término "halo" significa halógenos tales como flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" incluye radicales en los que cualquiera de uno o más de los átomos de carbono del alquilo está sustituido con halo como se ha definido anteriormente. Específicamente, se incluyen radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de radicales halo diferentes. "Haloalquilo inferior" incluye radicales que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El término "hidroxialquilo" incluye radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Son radicales hidroxialquilo más preferidos radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Los términos "alcoxi" y "alquiloxi" incluyen radicales lineales o ramificados que contienen oxi y cada uno tiene porciones alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Son radicales alcoxi más preferidos radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y ferc-butoxi. El término "alcoxialquilo" incluye radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, es decir, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Los radicales "alcoxi" pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales haloalcoxi. Son radicales haloalcoxi más preferidos radicales "haloalcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales halo. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi. El término "arilo", sólo o en combinación, significa un sistema carbocíclico aromático que contiene uno, dos o tres anillos y en el que tales anillos pueden estar unidos en de una manera colgante o pueden estar condensados. El término "arilo" incluye radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. Los restos arilo también pueden estar sustituidos en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alcoxi, aralcoxi, hidroxilo, amino, halo, nitro, alquilamino, acilo, ciano, carboxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo. Los términos "heterociclo" y "heterociclilo" incluyen radicales configurados en forma de anillo que contienen heteroátomos saturados, parcialmente insaturados e insaturados, donde los heteroátomos pueden seleccionarse entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de radicales heterociclo saturados incluyen grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.); un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, morfolinilo, etc.); un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, tiazolidinilo, etc.). Los ejemplos de radicales heterociclo y heterociclilo parcialmente insaturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol. El término "heteroarilo" incluye radicales heterociclo insaturados. Los ejemplos de radicales heterociclo insaturados, también denominados radicales "heteroarilo" incluyen grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1 ,2,4-triazolilo, 1 H-1 ,2,3-triazolilo, 2H,1 ,2,3-triazolilo, etc.) tetrazoliío (por ejemplo, 1 H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), etc.; un grupo heterociclo insaturado condensado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo, tetrazolo[1 ,5-bjpiridazinilo, etc.), etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.; un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, etc.), etc.; un grupo heterociclo insaturado condensado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, etc.), etc.; un grupo heterociclo insaturado condensado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.) y similares. El término también incluye radicales en los que los radicales heterociclo están condensados con radicales arilo. Los ejemplos de tales radicales bicíclicos condensados incluyen benzofurano, benzotiofeno, benzopirano y similares. Dicho "grupo heterociclo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo, hidroxilo, halo, alcoxi, oxo, amino y alquilamino. El término "alquiltio" incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a aproximadamente diez átomos de carbono unidos a un átomo de azufre divalente. Son radicales alquiltio más preferidos radicales "alquiltio inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquiltio inferior son metilito, etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio. El término "alquiltioalquilo" incluye radicales que contienen un radical alquiltio unido a través de un átomo de azufre divalente a un radical alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Son radicales alquiltioalquilo más preferidos radicales "alquiltioalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquiltioalquilo inferior incluyen metiltiometilo. El término "alquiisulfinilo" incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un radical divalente -S(=0)-. Son radicales alquiisulfinilo más preferidos radicales "alquiisulfinilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquiisulfinilo inferior incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo y hexilsulfinilo. El término "sulfonilo", si se usa solo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, se refiere respectivamente a radicales divalentes -S02-. "Alquilsulfonilo" incluye radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, donde alquilo se define como antes. Son radicales alquilsulfonilo más preferidos radicales "alquilsulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilsulfonilo inferior incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo. Los radicales "alquilsulfonilo" pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales haloalquilsulfonilo.

Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" se refieren a NH202S-. El término "acilo" se refiere a un radical proporcionado por el residuo después de la retirada del hidroxilo de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales radicales acilo incluyen radicales alcanoílo y aroílo. Los ejemplos de tales radicales alcanoílo inferior incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo y trifluoroacetilo. El término "carbonilo", si se usa solo o con otros términos, tales como "alcoxicarbonilo", se refiere a -(C=0)-. El término "aroílo" incluye radicales arilo con un radical carbonilo como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de aroílo incluyen benzoílo, naftoílo y similares y el arilo en dicho aroílo puede estar adicionalmente sustituido. Los términos "carboxi" o "carboxilo", si se usan solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo", se refieren a -C02H- El término "carboxialquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con un radical carboxi. Son más preferidos radicales "carboxialquilo inferior" que incluyen radicales alquilo inferior como se han definido anteriormente, y pueden estar adicionalmente sustituidos en el radical alquilo con halo. Los ejemplos de tales radicales carboxialquilo inferior incluyen carboximetilo, carboxietilo y carboxipropilo. El término "alcoxicarbonilo" significa un radical que contiene un radical alcoxi, como se ha definido anteriormente, unido mediante un átomo de oxígeno a un radical carbonilo. Son más preferidos radicales "alcoxicarbonilo inferior" con porciones alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos. Los ejemplos de tales radicales alcoxicarbonil(éster) inferior incluyen metoxicarbonilo sustituido o no sustituido, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo. Los términos "alquilcarbonilo", "arilcarbonilo" y "aralquilcarbonilo" incluyen radicales que tienen radicales alquilo, arilo y aralquilo, como se ha definido anteriormente, unidos a un radical carbonilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilcarbonilo sustituido o no sustituido, etilcarbonilo, fenilcarbonilo y bencilcarbonilo. El término "aralquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con arilo tales como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar adicionaimente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables. El término "heterocicloalquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con heterociclo saturados y parcialmente insaturados, tales como pirrolidinilmetilo, y radicales alquilo sustituidos con heteroarilo, tales como piridilmetilo, quinolilmetilo, tienilmetilo, furiletilo y quinoliletilo. El heteroarilo en dicho heteroalquilo puede estar adicionaimente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. El término "aralcoxi" incluye radicales aralquilo unidos mediante un átomo de oxígeno a otros radicales. El término "aralcoxialquilo" incluye radicales aralcoxi unidos mediante un átomo de oxígeno a un radical alquilo.

El término "aralquiltio" incluye radicales aralquilo unidos a un átomo de azufre. El término "aralquiltioalquilo" incluye radicales aralquiltio unidos mediante un átomo de azufre a un radical alquilo. El término "aminoalquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con uno o más radicales amino. Son más preferidos radicales "aminoalquilo inferior". Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo y similares. El término "alquilamino" se refiere a grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales alquilo. Se prefieren radicales "N-alquilamino inferior" que tienen porciones alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. El alquilamino inferior adecuado puede ser mono o dialquilamino tal como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, ?,?-dietilamino o similares. El término "arilamino" se refiere a grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales arilo tal como N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la poción del anillo arilo del radical. El término "aralquilamino" incluye radicales aralquilo unidos mediante un átomo de nitrógeno del amino a otros radicales. Los términos "N-arilaminoalquilo" y "N-aril-N-alquilaminoaiquilo" se refieren a grupos amino que se han sustituido con un radical arilo o un radical arilo y un alquilo, respectivamente, y que tienen el grupo amino unido a un radical alquilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen N-fenilaminometilo y N-fenil-N-metilaminometilo. El término "aminocarbonilo" se refiere a un grupo amida de la fórmula -C(=0)NH2. El término "alquilaminocarbonilo" se refiere a un grupo aminocarbonilo que se ha sustituido con uno o dos radicales alquilo en el átomo de nitrógeno de amino. Se prefieren radicales "N-alquilaminocarbonilo" y "?,?-dialquilaminocarbonilo". Son más preferidos radicales "N-alquilaminocarbonilo inferior" y "?,?-dialquilaminocarbonilo inferior" con porciones alquilo inferior como se ha definido anteriormente. El término "aminocarbonilalquilo" se refiere a un grupo carbonilalquilo que se ha sustituido con un radical amino en el átomo de carbono del carbonilo. El término "alquilaminoalquilo" incluye radicales que tienen uno o más radicales alquilo unidos a un radical aminoalquilo. El término "ariloxialquilo" incluye radicales que tienen un radical arilo unido a un radical alquilo a través de un átomo de oxígeno divalente. El término "ariltioalquilo" incluye radicales que tienen un radical arilo unido a un radical alquilo mediante un átomo de azufre divalente. Como se usa en este documento, el término "carbociclo" significa un radical de anillo hidrocarbonado. Los anillos carbocíclicos son monocíclicos o anillos condensados, unidos o espiro-policíclicos. A menos que se especifique otra cosa, los anillos monocíclicos contienen de 3 a aproximadamente 9 átomos, preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 átomos, y más preferiblemente 5 ó 6 átomos. Los anillos policíclicos contienen de aproximadamente 7 a aproximadamente 17 átomos, preferiblemente de aproximadamente a aproximadamente 14 átomos y más preferiblemente 9 ó 10 átomos. Los anillos carbocíclicos (carbociclos) pueden estar sustituidos o no sustituidos.

Como se usa en este documento, el término "purificado" significa parcialmente purificado y/o completamente purificado. De esta manera, una "composición purificada" puede estar parcialmente purificada o completamente purificada. El/los inhibidor(es) de la COX 2, así como el/los segundo(s) fármaco(s), útiles en el método de la invención para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson puede ser de cualquier pureza y calidad que sea farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de la presente invención, puede usarse cualquier isómero de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo que siga el criterio descrito a continuación en el método de la presente invención. Como se usa en este documento, el término "inhibidor de la ciclooxigenasa-2" incluye compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2 con respecto a la ciclooxigenasa-1 , y también incluye sales farmacéuticamente aceptables de esos compuestos. En la práctica, la selectividad de un inhibidor de la COX 2 varía dependiendo de la condición bajo la cual se realice el ensayo y de los inhibidores que se ensayen. Sin embargo, para los propósitos de esta memoria descriptiva, la selectividad de un inhibidor de la COX 2 puede medirse como una relación del valor CI50 in vitro o in vivo para la inhibición de la COX 1 , dividido por el valor Cl50 para la inhibición de la COX 2 (IC50 de la COX I/IC50 de la COX 2). Un inhibidor selectivo de la COX 2 es cualquier inhibidor para el que la relación de Cl50 de la COX 1 a Cl50 de la COX 2 sea mayor de 1 , preferiblemente mayor de 1.5, más preferiblemente mayor de 2, aún más preferiblemente mayor de 5, aún más preferiblemente mayor de 10, aún más preferiblemente mayor de 50 y aún más preferiblemente mayor de 100. Como se usa en este documento, el término "CI50 se refiere a la concentración de un compuesto que se requiere para producir una inhibición del 50% de la actividad de la ciclooxigenasa. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 preferidos de la presente invención tienen una Cl50 de la ciclooxigenasa-2 de menos de aproximadamente 5 µ?, más preferiblemente de menos de 1 µ . Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 preferidos tienen una CI50 de la ciclooxigenasa 1 mayor de aproximadamente 1 µ? y más preferiblemente mayor de 20 µ?. Tal selectividad preferida puede indicar una capacidad para reducir la incidencia de los efectos secundarios comunes inducidos por NSAID. También se incluyen dentro del alcance de la presente invención los compuestos que actúan como profármacos de inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2. Como se usa en este documento en referencia a los inhibidores selectivos de la COX 2, el término "profármaco" se refiere a un compuesto químico que se convierte en un inhibidor selectivo de la COX 2 activo mediante procedimientos metabolicos dentro del cuerpo. Un ejemplo de un profármaco para un inhibidor selectivo de la COX 2 es parecoxib, que es un profármaco terapéuticamente eficaz del inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 tricíclico valdecoxib. Un ejemplo de un profármaco de un inhibidor selectivo de la COX 2 preferido es parecoxib sódico. El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 de la presente invención puede ser, por ejemplo, el inhibidor selectivo de la COX 2 ácido [2- (2,4-dicloro-6-etil-3,5-dimetil-fenilamino)-5-propil-fenil]-acético, que tiene la fórmula B-1 , o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo.

En otra modalidad de la invención el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 puede ser el inhibidor selectivo de la COX 2 RS 57067 o 6- [[5-(4-clorobenzoil)-1 ,4-dimetil-1 H-pirrol-2-il]metil]-3(2H)-piridazinona, que tiene la fórmula B-2 (número de registro CAS 179382-91-3), o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo.

En una modalidad preferida de la invención el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 es de la clase estructural cromeno que es un benzopirano sustituido o un análogo de benzopirano sustituido, e incluso más preferiblemente seleccionado entre el grupo compuesto por benzotiopiranos sustituidos, dihidroquinolinas o dihidronaftalenos que tienen la estructura mostrada por las fórmulas generales (l)-(V), mostradas a continuación, y que poseen, a modo de ejemplo y no como limitación, las estructuras descritas en el cuadro 1 , incluyendo los diastereómeros, enantiómeros, racematos, tautómeros, sales, ésteres, amidas y profármacos de los mismos. Además, en las patentes de Estados Unidos No. 6,034,256 y 6,077,850 se describen inhibidores selectivos de la COX 2 que son benzopiranos útiles en la práctica de la presente invención. La fórmula (I) es: en la que n es un número entero que es 0, 1 , 2, 3 ó 4; en la que G es O, S o NRa; en la que Ra es alquilo; en la que R se selecciona entre el grupo compuesto por H y arilo; en la que R2 se selecciona entre el grupo compuesto por carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; en la que R3 se selecciona entre el grupo compuesto por haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre alquiltio, nitro y alquiisulfonilo; y en la que cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, amino-sulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquiisulfonilo, hidroxiarilcarboniio, nitroarilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en la que R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; e incluye los diastereómeros, enantiómeros, racematos, tautómeros, sales, ásteres, amidas y profármacos de la misma. El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de fórmula (I) en la que: n es un número entero que es 0, , 2, 3 ó 4; en la que: G es O, S o NRb; R1 es H; R es alquilo; R2 se selecciona entre el grupo compuesto por carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; R3 se selecciona entre el grupo compuesto por haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo, donde cada haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo está opcionalmente sustituido, independientemente, con uno o más radicales seleccionados entre el grupo compuesto por alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por hídrido, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en la que R4 junto con el anillo E forma un radical naftilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de fórmula (I), en la que: n es un número entero que es 0, 1 , 2, 3, ó 4; G es oxígeno o azufre; R es H: R2 es carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior, o alcoxicarbonilo inferior; R3 es haloalquilo inferior, cicloalquilo inferior o fenilo; y cada R4 es H, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosuifonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo de 5 miembros que contiene nitrógeno, heterociclosulfonilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, alquiisulfonilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo inferior o alquilcarbonilo inferior; o en la que R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo; o un isómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de fórmula (I) en la que: R2 es carboxilo; R3 es haloalquilo inferior; y cada R4 es H, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, amino, aminosulfonilo, alquilaminosuifonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, fenilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo inferior o alquilcarbonilo inferior; o en la que R4 junto con el anillo E forma un radical naftilo; o un isómero una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de fórmula (I) en la que: n es un número entero que es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R3 es fluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, difluorometilo o trifluorometilo; y cada R4 es H, cloro, flúor, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo-terc-butilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, metoxi, etoxi, ¡sopropilo, terc-butiloxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, amino, N,N-d¡metilamino, ?,?-dietilamino, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2-furilmetil)aminosulfonilo, nitro, N.N-dimetilaminosulfonilo, aminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N-etilsulfonilo, 2,2-dimetiletilaminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, N-(2-metilpropil)aminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, metiisulfonilo, bencilcarbonilo, 2,2-dimetilpropilcarbonilo, fenilacetilo o fenilo; o en la que R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo; o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de fórmula (I) en la que: n es un número entero que es 0, 1 , 2, 3 ó 4; R3 es trifluorometilo o pentafluoroetilo; y cada R4 es independientemente H, cloro, flúor, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2-fur¡lmet¡l)aminosulfonilo, N.N-dimetilaminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N-(2,2-dimetiletil)am¡nosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, 2-metilpropilaminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, metilsulfonilo, bencilcarbonilo o fenilo; o donde R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo; o un isómero o un profármaco del mismo. El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa -2 junto con el/los método(s) de la presente invención también puede ser un compuesto que tiene estructura de la fórmula (I): en la que: n = 4; G es O o S; R1 es H; R2 es C02H; R3 es haloalquilo inferior; un primer R4 que corresponde a R9 es hídrido o halo; un segundo R4 que corresponde a R 0 es H, halo, alquilo inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, aralquilcarbonilo inferior, dialquilaminosulfonilo inferior, alquilaminosulfonilo inferior, aralquilaminosulfonilo inferior, heteroaralquilaminosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo de 5 miembros que contiene nitrógeno o heterociclosulfonilo de 6 miembros que contiene nitrógeno; un tercer R4 que corresponde a R 1 es H, alquilo inferior, halo, alcoxi inferior o arilo; y un cuarto R4 que corresponde a R 2 es H, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior y arilo; donde la fórmula (I) se representa por la fórmula (la): o un isómero o profármaco del mismo. El inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 usando junto con el/los método(s) de la presente invención también puede ser un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (la) en la que: R8 es trifluorometilo o pentafluoroetilo; R9 es H, cloro o flúor; R10 es H, cloro, bromo, flúor, yodo, metilo, ferc-butilo, trifluorometoxi, metoxi, bencilcarbonilo, dimetilaminosulfonilo, ¡sopropilaminosulfonilo, metilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo, feniletilaminosulfonilo, metilpropilaminosulfonilo, metilsulfonilo o morfolinosulfonilo; R11 es H, metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo, cloro, metoxi, dietilamino o fenilo; y R12 es H, cloro, bromo, flúor, metilo, etilo, ferc-butilo, metoxi o fenilo; o un isómero o profármaco del mismo. La presente invención también se refiere a un método nuevo para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 que comprende BMS-347070 (B-74), ABT 963 (B-25), NS-398 (B-26), L-745337 (B-214), RWJ-63556 (B-215) o L-784512 (B-216). De los inhibidores de la COX 2 presentados en el cuadro 1A, los presentados en el cuadro 1B son inhibidores de la COX 2 de cromeno como se indica a continuación: CUADRO 1 Eiemplos de inhibidores selectivos de la COX 2 de cromeno En una modalidad preferida adicional de la invención, el inhibidor de la ciclooxigenasa puede seleccionarse entre la clase de inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 tricíclicos representados por la estructura general de fórmula (II): en la que: D se selecciona entre el grupo compuesto por un heterociclilo insaturado, parcialmente insaturado o saturado y un anillo carbocíclico insaturado, parcialmente insaturado o saturado, con la condición de que la fórmula (II) no sea celecoxib (B-18) o refecoxib (B-21 ); R13 se selecciona entre el grupo compuesto por heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, donde R13 está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R14 se selecciona entre el grupo compuesto por metilo o amino; y R15 se selecciona entre el grupo compuesto por un radical seleccionado entre H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heteroaciclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquio, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo o N-alquil-N-arilaminosulfonilo; o un profármaco del mismo. En una modalidad aún más preferida de la invención, el/los inhibidor(es) selectivo(s) de la ciclooxigenasa-2 triciclico(s), para el uso junto con el/los método(s) de la presente invención se representa(n) por la fórmula (II) anterior y se selecciona(n) entre el grupo de compuestos, ilustrados en el cuadro 2, compuesto por celecoxib (B-18), valdecoxib (B-19), deracoxib (B-20), refecocib (B-21 ), etoricoxib (MK-663; B-22), JTE-522 (B-23) o un profármaco del mismo.

CUADRO 2 Ejemplos de inhibidores selectivos de la COX-2 tricíclicos En una modalidad aún más preferida de la invención, el inhibidor selectivo de la COX 2 se selecciona entre el grupo compuesto por celecoxib, rofecoxib y etoricoxib. En otra modalidad preferida de la invención, parecoxib, (B-24), que es un profármaco terapéuticamente eficaz del inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 tricíclico, valdecoxib, (B-19), puede emplearse ventajosamente como una fuente de un inhibidor de ciclooxigenasas (véase, por ejemplo, el documento US 5,932,598) junto con el/los método(s) de la presente invención.

Una forma preferida de parecoxib es parecoxib sódico. En otra modalidad preferida de la invención, el compuesto ABT-963 que tiene la fórmula (B-25) que se ha descrito previamente en la publicación internacional número WO 00/24719, es otro inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 tricíclico que puede emplearse ventajosamente junto con el/los método(s) de la presente invención.

Otro inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 preferido que es útil junto con el/los método(s) de la presente invención es N-(2-ciclohexiloxinitrofenil)-metano sulfonamida (NS-398) - que tiene una estructura mostrada a continuación como B-26. Las aplicaciones de este compuesto se han descrito, por ejemplo, por Yoshimi, N. et al., en Japanese J. Cáncer Res., 90 (4): 406-412 (1999); Falgueyret, J.-P. et al., en Science Spectra disponible en: hhtp://www .gbhap.com/Science Spectra/20-1 -article.htm (06/06/2001 ); e Iwata, K. et. al., en Jpn. J. Pharmacol., 75 (2): 191 -194 (1997).

Otros compuestos que son útiles para el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 junto con el/los método(s) de la presente invención incluyen, pero sin limitación: ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B- 27); ácido 6-cloro-7-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-28); ácido 8-(1 -metiletil)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-29); ácido 6-cloro-8-(1 -metiletil)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-30); ácido 2-tr¡fluorometil-3H-nafto[2,1-b]piran-3-carboxílico (B-31 ); ácido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico (B-32); ácido 6-bromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B- 33) ; ácido 8-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B- 34) ; ácido 6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxilico (B-35); ácido 5,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-36); ácido 8-fenil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-37); ácido 7,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-38); ácido 6,8-bis(d¡metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-39); ácido 7-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-40); ácido 7-fenil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B- 41 ); 7 ácido 6-cloro-7-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-42); ácido 6-cioro-8-etil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxíl¡co (B-43); ácido 6-c!oro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico (B-44); ácido 6,7-dicloro-2-tr¡fluoromet¡l-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico (B-45); ácido 6,8-dicloro-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-46); ácido 6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-47); ácido 8-cloro-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-48); ácido 8-cloro-6-metoxi-2-trifIuorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-49); ácido 6-bromo-8-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-50); ácido 8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-51); ácido 8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-52); ácido 8-bromo-5-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-53); ácido 6-cloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-54); ácido 6-bromo-8-metoxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-55); ácido 6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-56); ácido 6-[(dimetilamino)sulfonil]-2-tr¡fluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-57); ácido 6[(metilamino)slfonil]-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-58); ácido 6-[(4-morfolino)sulfonil]- 2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-59); ácido 6-[(1 ,1-dimetiletil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-60); ácido 6-[(2-metilprop¡l)aminosulfonio]-2-tr¡fIuorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-61 ); ácido 6-metilsfulonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-62); ácido 8-cloro-6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1 benzopiran-3-carboxílico (B-63); ácido 6-fenilacet¡l-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-64); ácido 6,8-dibromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-65); ácido 8-cloro-5,6-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico (B-66); ácido 6,8-dicloro-(S)-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-67); ácido 6-bencilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-68); ácido 6-[[N-(2-fur¡lmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-69); ácido 6-[[N-(2-feniietil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-70); ácido 6-yodo-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico (B- 71); ácido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-pentafluoroetil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-72); ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-73); 3-[(3-cloro-fenil)-(4-metanosulfonil-fenii)-metileno]-dih¡dro-furan-2-ona o BMS-347070 (B-74); 8-acetil-3-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil)fenil-imidazo(1 ,2-a)piridina (B-75); 5,5^?G?ß???-4-(4-?t?????8???????)?????-3-????-2-(5?)-??G3???3 (B-76); 5-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol (B-77); 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-fenil — 3-(trifluorometil)pirazol (B-78); 4-(5-(4-clorofenil)-5-[4-(metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il)bencenosulfonam¡da (B-79); 4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida (B- 80) ; 4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)bencenosulfonamida (B- 81) ; 4-(3,5-b¡s(4-metox¡fen¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)bencenosulfonamida (B-82); 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1 -¡l)bencenosulfonam¡da (B-83); 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-nitrofenil)-1 H-pirazol-1 -il)bencenosulfonamida (B-84); 4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloor-2-tienil)-1 H-pirazol-1 -il)bencenosulfonamida (B-85); 4-(4-cloro-3,5-difen¡l-1H-1-¡l)bencenosulfonam¡da (B-86); 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)bencenosulfonamida (B-87); 4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)bencenosulfonamida (B- 88); 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)bencenosulfonamida (B-89); 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)bencenosulfonamida (B-90); 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida (B-91); 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-¡l)bencenosulfonamida (B-92); 4-[4-cloro-5-(4-clorofen¡l)-3-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-pirazol-1 -il)bencenosulfonamida (B-93); 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida (B-94); 4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida (B- 95); 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -¡l)bencenosulfonamida (B-96); 4-[3-ciano-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida (B-97); 4-[3-(difluorometil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il)bencenosulfonamida (B-98); 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -¡l)bencenosulfonamida (B-99); 4-[4-cloro-5-fen¡l-1 H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida (B-100); 4-[5-(4-clorofen¡l)-3-(h¡drox¡metil)-1 H-pirazol-1 -il)bencenosulfonami'da (B-101); 4-[5-(4-(N,N-dirnetilamino)fenil]-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)bencenosulfonamida (B-102); 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsufonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno (B- 103); 4- [6-(4-fluorofenil)espiro[2,4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida (B-104); 6-(4-fluorofenil)-7-[4-(metilsufonil)fenil]espiro[3,4]oct-6-eno (B-105); 5- (3-cloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno (B-106); 4- [6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2,4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida (B-107); 5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno (B-108); 5- (3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno (B-109); 4- [6-(3,4-d¡clorofen¡l)espiro[2,4]hept-5-en-5-iljbencenosulfonamida (B-110); 2-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfon¡lfenil)tiazol (B-1 1 ); 2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)t¡azol (B- 112); 5- (4-fluorofen¡l)-4-(4-met¡lsulfonilfenil)-2-met¡ltiazol (B-113); 4-(4-fluorofen¡l)-5-(4-metilsulfon¡lfen¡l)-2-tr¡fluorometilt¡azol (B- 114); 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-ttenil)tiazol (B- 5); 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilam¡not¡azol (B- 116) ; 4- (4-fluorofenil)-5-(4-met¡lsulfon¡lfen¡l)-2-(1-propilamino)t¡azol (B- 17) ; 2-[(3,5-d¡clorofenox¡)met¡l)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-met¡lsulfonil)fenil]tiazol (B-118); 5- (4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol (B- 119); 1 -met¡lsulfon¡l-4-[1 ,1 ,-d¡met¡l-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il]benceno (B-120); 4-[4-(4-fluorofenil)-1 ,3-dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il]bencenosulfonamida (B-121); 5- (4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4}hepta-4,6-dieno (B-122); 4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2,4]hepta-4>6-dien-5-il]bencenosulfonamida (B-123); 6- (4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridinan-3-carbonitrilo (B-124); 2- bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo (B-125); 6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-piridina-3-carbonitrilo (B-126); 4-[2-(4-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-1-il]bencenosulfonam¡da (B-127); 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -¡l]bencenosulfonami'da (B-128); 4-[2-(2-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il]bencenosulfonamida (B-129); 3- [1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina (B-130); 2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-¡l]piridina (B-131); 2-metil-4-[1-[4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l-4-(tr¡fluorometil)-1 H-¡m¡dazol-2-il]pir¡dina (B-132); 2-metil-6-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina (B-133); 35 4-[2-(6-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -il]bencenosulfonamida (B-134); 2-(3,4-difluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol (B-135); 4-[2-(4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-iljbencenosulfonamida (B-136); 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-rnetil-1 H-imidazol (B- 137); 2-(4-clorofenil)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-fenil-1 H-imidazol (B-138); 2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 H-imidazol (B-139); 2-(3-fluoro-4-metoxifenil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol (B-140); 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluorometil-1 H-imidazol (B- 141 ); 2-(4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil- H-¡midazol (B-142); 4-[2-(3-cloro-4-rnetilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il]bencenosulfonamida (B- 43); 2-(3-fluoro-5-metilfenil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol (B-144); 4-[2-(3-fluoro-5-met¡lfenil)-4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-¡midazol-1-il]bencenosulfonamida (B-145); 2-(3-metilfenil)-1-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-4-trifluoromet¡l-1 H-¡midazol (B-146); 4-[2-(3-metilfenil)-4-tr¡fluorometil-1 H-imidazol-1 -il]bencenosulfonam¡da (B-147); 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol (B-148); 4-[2-(3-clorofenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1 -iljbencenosulfonamida (B-149); 4-[2-fenil-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1 -il]bencenosulfonamida (B- 150); 4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-ftrifluorometil-1 H-imidazol-1 -il]bencenosulfonamida (B-151); 1 -alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-metilsfulfon¡l)fenil]-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol (B-152); 4-[1 -etil-4-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-il]bencenosulfonamida (B-153); N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetamida (B-154); [4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]acetato de etilo (B-155); 4-(4-fluorofen¡l)-3-[4-(met¡lsulfonil)fen¡l]-1 -(2-feniletil)-1 H-p¡razol (B-156); 4- (4-fluorofenil)-3-[4-(met¡lsulfoníl)fen¡l]-1-(2-feniletil)-5-(trifluorometil)pirazol (B-157); 1 -etil-4-(4-fluorofen¡l)-3-[4-(met¡lsulfonil)fen¡l]-5-(trifluorometil-1 H-pirazol (B-158); 5- (4-fluorofenil)-4-(4-metilsfulfonilfenil)-2-trifluorometil-1H-¡midazol (B-159); 4- [4-(metiIsulfonil)fen¡l]-5-(2-tiofen¡l)-2-(tr¡fluoromet¡l-1H-imidazol (B-160); 5- (4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(met¡lsulfonil)fen¡l]-6-(trifluorometil)piridina (B-161 ); 2-etoxi-5-(4-fluorofen¡l)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina (B-162); 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfon¡l)fenil]-2-(2-prop¡n¡loxi)-6-(trifluorometil)piridina (B-163); 2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina (B-164); 4- [2-(3-cloro-4-metox¡fenil)-4,5-d¡fluorofen¡l]bencenosulfonam¡da (B-165); 1 -(4-fluorofen¡l)-2-[4-(metilsulfon¡l)fenil]-benceno (B-166); 5- difluoromet¡l-4-(4-metilsulfon¡lfen¡l)-3-fenil¡soxazol (B-167); 4-[3-et¡l-5-fen¡lisoxazol-4-il]bencenosulfonamida (B-168); 4-[5-difluorometil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida (B- 169) ; 4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il]-bencenosulfonamida (B- 170) ; 4-[5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il]bencenosulfonamida (B- 71 ); 1 -[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B- 172); 1 -[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B-173); 1 -[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B- 174) ; 1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B- 175) ; 1 -[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B-176); 1 -[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B- 177); 1 -[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno (B-178); 4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida (B-179); 1 -[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B-180); 4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencenosulfonamida (B-181 ); 4-[2-(4-fIuorofenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonam¡da (B-182); 4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1 -NJbencenosulfonamida (B-183); 1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno (B- 184); 1- [2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno (B-185); 4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]bencenosulfonamida (B- 86); 1 -[2-(3-cloro-4-metoxif6nil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B-187); 4-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencensulfonamida (B- 188) ; 4-[2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1 il]bencenosulfonamida (B- 189) ; 2- [4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]-2-bencil-acetato de etilo (B-190); ácido 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol-2-il]acético (B-191 ); 2-(ferc-butil)-4-(4-fiuorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol (B- 192); 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazol (B-193); 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazol (B-194); 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazoliljbencenosulfonamida (B-195); ácido 6-cloro-7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifluorom8til-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-196); ácido 6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico (B-197); 5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil)-4-metilsulfonil-2(5H)-furanona (B- 198) ; ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzot¡opiran-3-carboxílico (B- 199) ; 4-[5-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida (B-200); 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida (B-201); 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida (B-202); 3- [1-(4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il]piridina (B-203); 2-metil-5-[1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il]piridina (B-204); 4- [2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -iljbencenosulfonamida (B-205); 4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida (B-206); 4-[5-h¡droximetil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonam¡da (B-207); [2-trifluorometil-5-(3,4-difluoro)-4-oxazolil]bencenosulfonamida (B-208); 4-[2-metil-4-fenil-5-oxazolil]bencenosulfonamida (B-209); 4-[5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]bencenosulfonamida (B-210); ácido [2-(2,4-dicloro-6-metil-fen¡lamino)-5-etil-fen¡l]-acético o COX 189 (B-211 ); A/-(4-n¡tro-2-fenox¡-fenil)-metanosulfonamida o nimesulida (B- 212); A/-[6-(2,4-difluoro-fenox¡)-1-oxo-indan-5-¡l]-metanosulfonamida o flosulida (B-213); A-[6-(2,4-difluoro-fenilsulfan¡l)-1 -oxo-1 H-inden-5-?]-metanosulfonamida, sal sódica o L-745337 (B-214); -[5-(4-fluoro-fenilsulfanil)-tiofen-2-il]-metanosulfonamida o RW J-63556 (B-215); 3-(3,4-difluoro-fenoxi)-4-(4-metanosulfon¡l-fenil)-5-metil-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-5H-furan-2-ona o L-784512 o L-784512 (B-216); (5Z)-2-amino-5-[[3,5-j /s(1 ,1 -dimetiletil)-4-hidroxif8nil]metileno]- 4(5H)-tiazolona o darbufelona (B-217); CS-502 (B-218); LAS-34475 (B-219); LAS-34555 (B-220); S-33516 (B-221 ); SD-8381 (B-222); L-783003 (B-223); N-[3-(formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1 -benzopiran-7-il]-metanosulfonamida o T-614 (B-224); D-1367 (B-225); L-748731 (B-226); ácido (6aR,10aR)-3-(1 ,1-dimetilheptil)-6a,7,10,10a-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9-carboxílico o CT3 (B-227); CGP-28238 (B-228); 4- [[3,5-bis(1 -dimetiletil)-4-hidroxifenil]metileno]dihidro-2-metil-2H-1 ,2-oxazin-3(4H)-ona o BF-389 (B-229); GR-253035 (B-230); ácido 6-dioxo-9H-purin-8-il-cinámico (B-231); o 5- 2474 (B-232); o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco de los mismos, respectivamente. Para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson pueden preferirse ciertos subgrupos de los inhibidores de la COX 2 indicados anteriormente e incluyen, pero sin limitación, de B-1 a B-5, de B-6 a B-10, de B-11 a B-15, de B-16 a B-20, de B-21 a B-25m de B-26 a B-30, de B-31 a B-35, de B-36 a B-40, de B-41 a B45, de B-46 a B-50, de B-51 a B-55, de B-56 a B-60, de B-61 a B-65, de B-66 a B-70, de B-71 a B-75, de B-76 a B-80, de B-81 a B-85, de B-86 a B-90, de B-91 a B-95, de B-96 a B-100, de B-101 a B-105, de B-106 a B-110, de B-11 1 a B-115, de B-1 16 a B-120, de B-121 a B-125, de B-126 a B-130, de B-131 a B-135, de B-136 a B-140, de B-141 a B-145, de B146 a B-150, de B-15 a B-155, de B-156 a B-160, de B-161 a B-165, de B-166 a B-170, de B-171 a B-175, de B-176 a B-180, de B-18 a B-185, de B-186 a B-190, de B-191 a B-195, de B-196 a B-200, de B-201 a B-205, de B-206 a B-210, de B-21 1 a B-215, de B-216 a B-220, de B-221 a B-225, de B-226 a B-230, de B-231 a B-232 o combinaciones de los mismos. En una modalidad más preferida de la invención, el inhibidor de la ciclooxigenasa usado junto con el/los método(s) de la presente invención puede seleccionarse entre la clase de inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 derivados de ácido fenilacético representados por la estructura general de la fórmula (III): en la que R16 es metilo o etilo; R17 es cloro o flúor; R18 es hidrógeno o flúor; R19 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R20 es hidrógeno o flúor; y R21 es cloro, flúor, trifluorometilo o metilo; Con la condición de que R 7, R18, R 9 y R20 no son todos flúor cuando R 6 es etilo y R19 es H. Un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2- derivado de ácido fenilacético particularmente preferido usado junto con el/los método(s) de la presente invención es un compuesto que tiene la denominación de la COX 189 (B-211) y que tiene la estructura mostrada en la fórmula (III) en la que: R 5 es etilo; R 7 y R19 son cloro; R 8 y R20 son hidrógeno; y R2 es metilo. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 descritos anteriormente pueden denominarse colectivamente como inhibidores selectivos de la COX 2 o inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 que son útiles en la presente invención pueden suministrarse por cualquier fuente mientras que el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 sea farmacéuticamente aceptable. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 pueden aislarse y purificarse a partir de fuentes naturales o pueden sintetizarse. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 deberían ser de una calidad y pureza tal que sea convencional en el mercado para el uso de productos farmacéuticos. 45 En el presente método, un sujeto en necesidad de tratamiento de la enfermedad de Parkinson se trata con una cantidad de al menos un inhibidor selectivo de la COX 2, donde la cantidad del inhibidor selectivo de la COX 2 es suficiente para constituir una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Como se usa en este documento, una "cantidad eficaz" significa la dosis o cantidad eficaz que se administra a un paciente y la frecuencia de la administración al sujeto que es suficiente para obtener un efecto terapéutico que se determina fácilmente por un especialista en la técnica, mediante el uso de técnicas el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. La dosis o cantidad eficaz que se administra a un paciente y la frecuencia de administración al sujeto pueden determinarse fácilmente por un especialista en la técnica mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad eficaz o dosis, se consideran varios factores atendiendo al diagnóstico, incluyendo, pero sin limitación, la potencia y duración de acción de los compuestos usados; la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se trate, así como el sexo, edad, peso, salud general y respuesta individual del paciente a tratar, y otras circunstancias relevantes. La frase "terapéuticamente eficaz" indica la capacidad de un agente para prevenir o reducir la gravedad del trastorno o sus síntomas indeseables, mientras que se evitan efectos secundarios adversos típicamente asociados con las terapias alternativas. Los especialistas en la técnica apreciarán que las dosis también pueden determinarse de acuerdo con las directrices proporcionadas en Goodman y Goldman's The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics, Novena Edición (1996), Apéndice II, págs 1707-1711 y en Goodman y Golman's The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics, Décima Edición (2001 ), Apéndice II, págs 475-493. La cantidad de inhibidor selectivo de la COX 2 que se usa en el presente método puede ser una cantidad que sea suficiente para constituir una cantidad eficaz para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson. En el presente método, la cantidad de inhibidor selectivo de la COX 2 que se usa en el método nuevo de tratamiento preferiblemente varía de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 miligramos por día por kilogramo de peso corporal del sujeto (mg/día kg), más preferiblemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg/día kg, aún más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/día kg. Cuando el inhibidor selectivo de la COX 2 comprende rofecoxib, se prefiere que la cantidad usada esté dentro de un intervalo de aproximadamente 0.15 a aproximadamente 1.0 mg/día kg, y aún más preferiblemente de aproximadamente 0.18 a aproximadamente 0.4 mg/día kg. Cuando el inhibidor selectivo de la COX 2 comprende etoricoxib, se prefiere que la cantidad usada esté dentro del intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 mg/día kg, y aún más preferiblemente de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 4 mg/día kg. Cuando el inhibidor selectivo de la COX 2 comprende celecoxib, se prefiere que la cantidad usada esté dentro del intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/día kg, aún más preferiblemente de aproximadamente 1.4 a aproximadamente 8.6 mg/día kg, y aún más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 mg/día kg. Cuando el inhibidor selectivo de la COX 2 comprende valdecoxib, se prefiere que la cantidad usada esté dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg/día kg, y aún más preferiblemente de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 4 mg/día kg. Cuando el inhibidor selectivo de la COX 2 comprende parecoxib, se prefiere que la cantidad usada esté dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg/día kg, y aún más preferiblemente de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 3 mg/día kg. En términos de dosificaciones diarias absolutas, cuando el inhibidor selectivo de la COX 2 comprende rofecoxib, se prefiere que la cantidad usada sea de aproximadamente 10 a aproximadamente 75 mg/día, preferiblemente de aproximadamente 12.5 a aproximadamente 50 mg/día. Cuando el inhibidor selectivo de la COX 2 comprende etoricoxib, se prefiere que la cantidad usada sea de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg/día, más preferiblemente de aproximadamente 60 a aproximadamente 90 mg/día. Cuando el inhibidor selectivo de la COX 2 comprende celecoxib, se prefiere que la cantidad usada sea de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg/día, más preferiblemente de aproximadamente 200 a aproximadamente 800 mg/día. Cuando el inhibidor selectivo de la COX 2 comprende valdecoxib, se prefiere que la cantidad usada sea de aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg/día, más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg/día. Cuando el inhibidor selectivo de la COX 2 comprende parecoxib, se prefiere que la cantidad usada esté dentro del intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/día, más preferiblemente de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 mg/día. El/los ¡nhibidor(es) selectivo(s) de la COX 2 que se han descrito anteriormente pueden proporcionarse en una composición terapéutica para que las cantidades preferidas de los mismos se suministren mediante una dosis unitaria, una cápsula unitaria por ejemplo, o, mediante hasta cuatro, o más, formas de dosificación unitarias. La expresión "cantidad farmacológicamente eficaz" significa que la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se busque por un Investigador o médico. Esta cantidad puede ser una cantidad terapéuticamente eficaz. La expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa en este documento para indicar que el nombre modificado es apropiado para el uso en un producto farmacéutico. Los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen iones metálicos e iones orgánicos. Los iones metálicos más preferidos incluyen, pero sin limitación, sales de metales alcalinos apropiadas, sales de metales alcalmotérreos y otros iones metálicos fisiológicamente aceptables. Los iones ejemplares incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc en sus valencias normales. Los iones orgánicos preferidos incluyen aminas terciarias protonadas y cationes de amino cuaternario, incluyendo en parte, trimetilamina, dietilamina, ?,?'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etileno-diamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ácidos farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido pirúvico, ácido oxalacético, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido co, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido benzoico y similares. También se incluyen dentro del uso del (de los) método(s) de la presente invención las formas isoméricas y tautómeros de las sales farmacéuticamente aceptables de los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2. Las sales farmacéuticamente aceptables ilustrativas se preparan a partir de ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, ciclohexilamino sulfónico, algénico, ß-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos usados en el (los) método(s) de la presente invención incluyen sales de iones metálicos y sales de iones orgánicos. Las sales de iones metálicos más preferidas incluyen, pero sin limitación, sales de metales alcalinos apropiadas (grupo la), sales de metales alcalinotérreos (grupo lia) y otros iones metálicos fisiológicamente aceptables. Tales sales pueden obtenerse a partir de iones de aluminio, calcio, magnesio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc. Las sales orgánicas preferidas pueden obtenerse a partir de aminas terciarias y sales de amino cuaternario, incluyendo en parte, trimetilamina, dietilamina, N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas las sales anteriores pueden prepararse por los especialistas en la técnica por medios convencionales a partir de los compuestos correspondientes de la presente invención. El método de ia presente invención es útil para, pero sin limitación, la prevención, inhibición y/o tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Como se usan en este documento, los términos "PD" y "trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2" pretenden incluir, sin limitación, cada uno de los síntomas asociados con la enfermedad de Parkinson que se mencionan en esta solicitud. El método de la presente invención incluye el tratamiento, inhibición y/o prevención de un trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 en un sujeto, donde el método comprende tratar al sujeto que tiene o es susceptible del trastorno, con una cantidad terapéuticamente eficaz del(de los) ¡nhibidor(es) selectivo(s) de la ciclooxigenasa 2 que se han descrito en esta descripción. Este método es útil cuando el trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 es la enfermedad de Parkinson. El término "tratar" significa aliviar los síntomas, eliminar la causa de la base temporal o permanente, o prevenir o retardar la aparición de los síntomas. El término "tratamiento" incluye alivio, eliminación de la causa de o prevención de síntomas indeseables asociados con la enfermedad de Parkinson. Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estas combinaciones también son útiles para el tratamiento de mamíferos, incluyendo caballos, perros, gatos, ratas, ratones, ovejas, cerdos, etc. El término "sujeto" para los propósitos de tratamiento incluye cualquier sujeto humano o animal que esté en necesidad de la prevención de, o que tenga dolor, inflamación y/o cualquiera de los trastornos conocidos asociados con la inflamación. El sujeto es típicamente un sujeto humano.

Para los métodos de prevención, el sujeto es cualquier sujeto humano o animal, y preferiblemente es un sujeto que está en necesidad de prevención y/o tratamiento de la enfermedad de Parkinson. El sujeto puede ser un sujeto humano que esté en riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson. El sujeto puede estar en riesgo de padecer la enfermedad de Parkinson debido a predisposición genética, estilo de vida, dieta, exposición a agentes que provocan el trastorno, exposición a agentes patógenos y similares. Junto con el método de la invención, la(s) composición(es) farmacéuticas de la COX 2 pueden administrarse por vía entérica o parenteral. La administración parenteral incluye subcutánea, intramuscular, intradérmica, intramamaria, intravenosa, y otros métodos de administración conocidos en la técnica. La administración entérica incluye soluciones, comprimidos, cápsulas de liberación sostenida, cápsulas con recubrimiento entérico y jarabes. Cuando se administra, la composición farmacéutica puede estar a o próxima a la temperatura corporal. La frase "administración" en la definición del uso del agente inhibidor de la ciclooxigenasa-2 pretende incluir la administración de cada agente de una manera y en un régimen que proporcionarán efectos beneficiosos de la terapia de combinación de fármacos, y también se entiende que incluye la co-administración de 2 o más de estos agentes inhibidores de la COX 2 de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una cápsula unitaria o dispositivo de dosificación que tenga una relación fijada de estos agentes activos, o en múltiples cápsulas o dispositivos de dosificación separados para cada agente, donde las cápsulas o dispositivos de dosificación separados pueden tomarse conjuntamente al mismo tiempo, o tomarse en un período suficiente para recibir un efecto beneficioso del agente inhibidor de la COX 2 constituyente de la combinación. Las expresiones "terapéuticamente eficaz" y "eficaz para el tratamiento, prevención o inhibición", pretenden calificar la cantidad de cada agente inhibidor de la COX 2 que conseguirá el objetivo de la reducción de la gravedad y/o frecuencia de incidencia de los síntomas asociados con la enfermedad de Parkinson, mientras que evita los efectos secundarios adversos asociados típicamente con las terapias alternativas. En particular, la composición farmacéutica de uno o más inhibidores de la COX 2 junto con el/los método(s) de la presente invención pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, trociscos, pastillas, chicles, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas blandas o duras o jarabes o elixires. Las composiciones deseadas para el uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo compuesto por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y comestibles. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y de disgregación, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retardar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proporcionar una acción sostenida durante un periodo mayor. Por ejemplo, puede emplearse un material retardador del tiempo tal como monoestarato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina dura en las que los ingredientes activos se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda en las que los ingredientes activos están presentes tal cual, o mezclados con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas pueden producirse de forma que contengan los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes de dispersión o humectantes pueden ser fosfatidas de origen natural, por ejemplo lecltina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de poliooxietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, o uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo los ingredientes activos en un ácido graso omega-3, un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Para proporcionar una preparación oral apetecible pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente, y agentes aromatizantes. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes. Los jarabes y elixires que contienen la nueva combinación pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. La composición farmacéutica de inhibidor(es) de la COX 2 de la presente invención junto con el método de la presente invención también pueden administrarse por vía parenteral, subcutánea o intravenosa, o intramuscular o intraesternal, o mediante técnicas de infusión, en forma de suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles. Tales suspensiones pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión, agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente, y otros agentes aceptables. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo en forma de una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- y diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos n-3 poliinsaturados pueden encontrar uso en la preparación de composiciones inyectables. La composición farmacéutica de inhibidor(es) de la COX 2 de la presente invención junto con el método de la presente invención también puede administrarse por inhalación, en forma de aerosoles o soluciones para nebulizadores, o por vía rectal, en forma de supositorios preparados mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura normal pero líquido a la temperatura rectal y que por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y poli-etilenglicoles. Las composiciones farmacéuticas de ¡nhibidor(es) de la COX 2 junto con el método de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica, en forma de parches, cremas, pomadas, geles, colirios, soluciones o suspensiones. Por supuesto, las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vías de administración diferentes a la administración tópica.

Las dosis diarias pueden variar dentro de amplios límites y se ajustarán a las necesidades individuales en cada caso particular. En general, para la administración a adultos, una dosis diaria apropiada se ha descrito anteriormente, aunque los límites que se han identificado como preferidos pueden excederse si es necesario. La dosis diaria puede administrarse en forma de una sola dosis o en forma de dosis divididas. Diversos sistemas de liberación incluyen, por ejemplo, cápsulas, comprimidos y cápsulas de gelatina. Los siguientes ejemplos describen modalidades de la invención. Otras modalidades dentro del alcance de las modalidades de este documento serán evidentes para un especialista en la técnica a partir de la consideración de la memoria descriptiva o de la práctica de la invención como se ha descrito en este documento. Se entiende que la memoria descriptiva, junto con los ejemplos, se considera únicamente ejemplar, indicándose el alcance y espíritu de la invención por las modalidades y los ejemplos. En los ejemplos, todos los porcentajes se dan sobre una base en peso a menos que se indique otra cosa. Todas las referencias citadas en esta memoria descriptiva, incluyendo sin limitación, todos los documentos, publicaciones, patentes, solicitudes de patente, presentaciones, textos, informes, manuscritos, folletos, libros, direcciones de Internet, artículos de publicaciones, revistas y similares, se incorporan como referencia en su totalidad en esta memoria descriptiva. El análisis de las referencias de este documento sólo pretende resumir las afirmaciones hechas por sus autores y no se admite que ninguna referencia constituye técnica antecedente. Los solicitantes se reservan el derecho de cuestionar la exactitud y pertinencia de las referencias citadas. En vista de lo anterior, se observará que se han obtenido varias ventajas de la invención y otros resultados ventajosos. Como podrían realizarse diversos cambios en los métodos anteriores y en las composiciones sin apartarse del alcance de la invención, se entiende que todo lo contenido por esta solicitud se interpretará como ilustrativo y no en sentido limitante. A continuación se proporcionan modalidades ejemplares y no limitantes de la presente invención. Los síntomas ejemplares de la enfermedad de Parkinson que pueden tratarse con las composiciones de los cuadros 1-1 A anteriores se indican en el cuadro 3 a continuación: CUADRO 3 Indicación(es) Ejemplares de la enfermedad de Parkinson con el inhibidor No. específico de la COX 2 de los cuadros 1-1 A 1. Temblor 2. Rigidez 3. Bradiquinesia 4. Defectos posturales 5. Parpadeo reducido 6. Dificultades en la comunicación incluyendo, pero sin limitación, volumen y tono de voz, etc. 7. icrografia 8. Conversación ocular impedida 9. Sialorrea 10. Seborrea 11. Pérdida de expresión facial 12. Congelación 13. Depresión 14. Alucinaciones 15. Manifestaciones Psiquiátricas Los siguientes cuadros 4 y 5 presentan diversas formas de dosificación de la composición farmacéutica para el uso junto con el método de la presente invención. Nótese que las formas de dosificación del cuadro 5 excluyen todas las formas de dosificación que pueden aplicarse por vía transdérmica. Por lo contrario, el cuadro 6 incluye tales formas de dosificación aplicadas por vía transdérmica.

CUADRO 4 Formas de Dosificación Ejemplares (diferentes de aquellas que se aplican No. por vía transdérmica) Formas de dosificación oral 1. Comprimidos 2. Comprimido de Liberación Lenta 3. Comprimido Efervescente 4. Comprimido de Recubrimiento Entérico 5. Comprimido Comprimido 6. Comprimido Moldeado 7. Cápsula 8. Cápsula de Liberación Lenta 9. Cápsula de Uso en o con Nebulizador 10. Cápsula de Gelatina 11. Comprimido Oblongo 12. Trocisco 13. Polvo 14. Pastilla 15. Chicle 16. Solución 17. Suspensión 18. Emulsión 19. Dispersión Formas de Dosificación Parenteral 20. Inyección Intramuscular 21. Inyección Intravenosa 22. Inhalante 23. Aerosol 24. Nebulización Líquida 25. Elixir 26. Colirio 27. Inyección 28. Gránulos 29. Implantes 30. Solución Otica 31. Supositorio 32. Jarabe 33. Tinte 34. Solución Oftálmica 35. Gel Oral 36. Pasta Oral 37. Inhalante Oral CUADRO 5 Para una lista más completa de formas de dosificación además de las proporcionadas en los cuadros 4 y 5, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, Arthur Osol (editor), 16a Edición (1980). Véase también cada una de las ediciones posteriores del mismo (es decir, cada edición posterior a la fecha de Remington's Pharmaceutical Sciences). Véase también, The United States Pharmacopeia, 21a Edición, United States Pharmacopeia Convention, Washington, D. C. (1985). Véase también cada una de las ediciones posteriores a la misma (es decir, cada edición posterior a la fecha de The United States Pharmacopeia).

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de un inhibidor de la COX-2 que tiene la fórmula estructural (I): en la que: G es O, S o NRa; Ra es alquilo; R1 es H o arilo; R2 es carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; R3 es haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo opcional e independientemente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; n es un entero que es 0, 1 , 2, 3 ó 4; y cada R4 es independientemente H, halo, alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, hetereroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, mono- o dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroarilalquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxiarilcarbonilo, nitroarilo, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilo o heteroarilo; donde dichos radicales arilo o heteroarilo están opcional e independientemente sustituidos con uno o más radicales que son alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arílamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi o alquiltio; o donde R4 junto con los átomos a los que está unido R4 y el resto del anillo E forma un radical naftilo, para preparar un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un paciente. 2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde G es O o S; R2 es carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior y alcoxicarbonilo inferior; R3 es haloalquilo inferior, cicloalquilo inferior, o fenilo; y cada uno de uno o más R4 es independientemente H, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfoniio inferior, heterociclosulfonilo de 5 miembros que contiene nitrógeno, heterociclosulfonilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, alquilsulfonilo inferior, aralquilcarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior, y fenilo opcional e independientemente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi o alquiltio; o donde R4 junto con los átomos a los que está unido R4 y el resto del anillo E forma un radical naftilo. 3. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, en donde: R2 es carboxilo; R3 es haloalquilo inferior; y cada uno de uno o más de R4 es independientemente H, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, heterociclosulfonilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, fenilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo inferior o alquilcarbonilo inferior; o donde R4 junto con los átomos a los que está unido R4 y el resto del anillo E forma un radical naftilo. 4. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 3, en donde dicho haloalquilo inferior R3 es fluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropiio, dicloroetilo, dicloropropilo, difluorometilo o trifluorometilo, y cada uno de uno o más de R4 es independientemente H, cloro, flúor, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, terc-butiloxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, amino, N,N-dimetilamino, ?,?-dietilamino, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2-furilmetil)aminosuifonilo, nitro, N,N-dimetilaminosulfonilo, aminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo, N-etilsulfonilo, 2,2-dimetiletilaminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, N-(2-metilpropil)aminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, metilsulfonilo, bencilcarbonilo, 2,2-dimetilpropilcarbonilo, fenilacetilo o fenilo; o donde R4 junto con los átomos de carbono a los que está unido R4 y el resto del anillo E forma un radical naftilo. 5. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde: R3 es trifluorometilo o pentafluoroetilo; y cada uno de uno o más de R4 es independientemente H, cloro, flúor, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ?,?-dietilamino, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2-furilmetil)aminosulfonilo, ?,?-dimetilaminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo, N-(2,2-dimetiletil)aminosulfon¡lo, isopropilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, 2-metilpropilaminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, metilsulfonilo, bencilcarbonilo o fenilo; o donde R4 junto con los átomos a los que está unido R4 y el resto del anillo E forma un radical naftilo. 6. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 5, en donde: R3 es trifluorometilo o pentafluoroetilo; cada uno de uno o más de R4 es independientemente H, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, cloro, bromo, flúor, yodo, metilo, trifluorometoxi, metoxi, bencilcarbonilo, dimetilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo, feniletilaminosulfonilo, metilpropilaminosulfonilo, metilsulfonilo, morfolinosulfonilo, ?,?-dietilamino o fenilo. 7.- El uso de un inhibidor de la COX 2 que tiene la fórmula estructural (II): o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en la que: D es un anillo heterocíclico insaturado, parcialmente ¡nsaturado o saturado o un anillo carbocíclico insaturado, parcialmente insaturado o saturado, con la condición de que la fórmula (II) no sea celecoxib (B-18) o refecoxib (B-21); R13 es heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o arilo, donde R 3 está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquitio; R14 es metilo o amino; y R15 es H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, anisulfonilo o N-alquil-N-arilaminosulfonilo, para preparar un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un paciente. 8.- El uso de un inhibidor de la COX 2 que tiene la fórmula estructural (III): o un éster, una sal farmacéuticamente eficaz, un éster o un profármaco del mismo; en la que R16 es metilo o etilo; R17 es hidrógeno o flúor; R18 es hidrógeno o flúor; R 9 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R20 es hidrógeno o flúor; y R21 es cloro, flúor, trifluorometilo o metilo, con la condición de que R17, R18, R19 y R20 no sean todos flúor cuando R16 es etilo y R19 es H, para preparar un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un paciente. 9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde: R16 es etilo; R17 y R 9 son cloro; R18 y R20 son hidrógeno; y R2 es metilo. 10.- El uso de un inhibidor de la COX-2 que tiene la fórmula estructural (IV): o un Isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster o un profármaco del mismo, en la que: X es O o S; J es un carbociclo o heterociclo; R22 es NHSO2CH3 o F; R23 es H, N02 o F; y R24 es H, NHS02CH3 o (S02CH3)C6H4, para preparar un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un paciente. 11.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde el inhibidor de la COX-2 es nimesulida, flosulida, NS-398, L-745337, RWJ-63556 o L-784512. El uso de un inhibidor de la COX 2 que tiene la fórmula estructural (V): o un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, en la que: T y son, Independientemente, fenilo, naftilo, un radical derivado de un heterociclo que comprende de 5 a 6 miembros y que tiene de 1 a 4 heteroátomos, o un radical derivado de un anillo hidrocarbonado saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; Q1, Q2, L1 o L2 son, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, o metoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y al menos uno de Q , Q2, L1 o L2 está en la posición para y es -S(0)n-R, donde n es 0, 1 ó 2 y R es un radical alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical haloalquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un -SO2NH2; o, Q1 y Q2 son metilenodioxi; o L y L2 son metilenodioxi; y R25, R26, R27 y R28 son independientemente hidrógeno, halógeno, un radical alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un radical haloalquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical aromático seleccionado entre el grupo compuesto por fenilo, naftilo, tienilo, furilo y piridilo; o, R25 y R26 son O; o, R27 y R28 son O; o, R25 y R26 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo hidrocarbonado saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o R27 y R28 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo hidrocarbonado saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, para preparar un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un paciente. 13. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde el inhibidor de la COX-2 es N-(2-ciclohexiloxinitrofenil)metanosulfonamída, o (E)-4-[(4-metilfenil)(tetrahidro-2-oxo-3-furanilideno)metil]bencenosulfonamida. 14. - El uso de un compuesto inhibidor de la COX 2 designado como B-1 , B-2, B-3, B-4, B-5, B-6, B-7, B-8, B-9, B-10, B-11, B-12, B-13, B-14, B-15, B-16, B- 7, B-18, B-19, B-20, B-21 , B-22, B-23, B-24, B-25, B-26, B-27, B-28, B-29, B-30, B-31 , B-32, B-33, B-34, B-35, B-36, B-37, B-38, B-39, B-40, B-41 , B-42, B-43, B-44, B-45, B-46, B-47, B-48, B-49, B-50, B-51 , B-52, B-53, B-54, B-55, B-56, B-57, B-58, B-59, B-60, B-61 , B-62, B-63, B-64, B-65, B-66, B-67, B-68, B-69, B-70, B-71 , B-72, B-73, B-74, B-75, B-76, B-77, B-78, B-79, B-80, B-81 , B-82, B-83, B-84, B-85, B-86, B-87, B-88, B-89, B-90, B-91 , B-92, B-93, B-94, B-95, B-96, B-97, B-98, B-99, B-100, B-101 , B-102, B-103, B-104, B-105, B-106, B-107, B-108, B-109, B-110, B-111 , B-112, B-113, B-1 14, B-115, B-116, B-1 17, B-1 18, B-1 19, B-120, B-121 , B-122, B-123, B-124, B-125, B-126, B-127, B-128, B-129, B-130, B-131 , B-132, B-133, B-134, B-135, B-136, B-137, B-138, B-139, B-140, B-141 , B-142, B-143, B-144, B-145, B-146, B-147, B-148, B-149, B-150, B-151 , B-152, B-153, B-154, B-155, B-156, B-157, B-158, B-159, B-160, B-161 , B-162, B-163, B-164, B-165, B-166, B-167, B-168, B-169, B-170, B-171 , B-172, B-173, B-174, B-175, B-176, B-177, B-178, B-179, B-180, B-181 , B-182, B-183, B-184, B-185, B-186, B-187, B-188, B-189, B-190, B-191 , B-192, B-193, B-194, B-195, B-196, B-197, B-198, B-199, B-200, B-201 , B-202, B-203, B-204, B-205, B-206, B-207, B-208, B-209, B-210, B-21 1 , B-212, B-213, B-214, B-215, B-216, B-217, B-218, B-219, B-220, B-221 , B-222, B-223, B-224, B-225, B-226, B-227, B-228, B-229, B-230, B-231 o B-232, o un isómero, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en un paciente. 15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el inhibidor de la COX 2 es valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, JTE-522, parecoxib, ABT-963 o BMS-347070 y un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo. 16. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde el inhibidor de la COX 2 es rofecoxib, etoricoxib, JTE-522, parecoxib, ABT-963 o BMS-347070. 17. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde el inhibidor de la COX 2 es parecoxib sódico. 18. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una Cl50 de la COX 2 de menos de aproximadamente 5 µp???/?. 19. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una proporción de selectividad de Cl50 de la COX 1 a Cl50 de la COX 2 de al menos aproximadamente 10. 20. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una CI50 de la COX 2 de menos de aproximadamente 1 µp???/? y una proporción de selectividad de CI50 de la COX 1 a Cl50 de la COX 2 de al menos aproximadamente 100. 21 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una Cl50 de la COX 1 de al menos aproximadamente 1 µ????/?. 22. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una Cl50 de la COX 1 de al menos aproximadamente 20 µ????/?. 23. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, en donde el medicamento provee de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg del compuesto/día por kg de peso corporal del paciente. 24. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde el medicamento provee de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg del compuesto/día por kg de peso corporal del paciente. 25. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde el medicamento provee de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5 mg del compuesto/día por kg de peso corporal del paciente. 26. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el paciente es un animal. 27. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 26, en donde el paciente es un ser humano. 28. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de la COX 2 es administrable por vía entérica o parenteral en una o más dosis por día. 29.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una Cl50 de la COX 2 de menos de aproximadamente 5 µ????/?. 30.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 29, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una proporción de selectividad de CI50 de la COX 1 a Cl50 de la COX 2 de al menos aproximadamente 10. 31. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una Cl50 de la COX 2 de al menos aproximadamente 1 µ?t???/? y una proporción de selectividad de CI50 de la COX 1 a Cl50 de la COX 2 de al menos aproximadamente 100. 32. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 29, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una CI50 de la COX 1 de al menos aproximadamente 1 µ????/?. 33. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 32, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una Cl50 de la COX 1 de al menos aproximadamente 20 µ????/?. 34. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde el medicamento provee de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg del compuesto/día por kg de peso corporal del paciente. 35. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 34, en donde el medicamento provee de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg del compuesto/día por kg de peso corporal del paciente. 36. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 35, en donde el medicamento provee de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5 mg del compuesto/día por kg de peso corporal del paciente. 37. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde el paciente es un animal. 38. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 37, en donde el paciente es un ser humano. 39. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde el inhibidor de la COX 2 es administrable por vía entérica o parenteral en una o más dosis por día. 40. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una Cl50 de la COX 2 de menos de aproximadamente 5 µ?t???/?. 41.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 40, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una proporción de selectividad de CI50 de la COX 1 a Cl50 de la COX 1 a Cl50 de al menos aproximadamente 10. 42. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una CI50 de la COX 2 de menos de aproximadamente 1 µp???/? y una proporción de selectividad de CI50 de la COX 1 a Cl50 de la COX 2 de al menos aproximadamente 100. 43. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 40, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una CI50 de la COX 1 de menos de aproximadamente 1 µ????/?. 44.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 43, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una Cl50 de la COX 1 de al menos aproximadamente 20 µ????/?. 45. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el medicamento provee de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg del compuesto/día por kg de peso corporal del paciente. 46. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 45, en donde el medicamento provee de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg del compuesto/día por kg de peso corporal del paciente. 47. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 46, en donde el medicamento provee de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 mg del compuesto/día por kg de peso corporal del paciente. 48. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el paciente es un animal. 49. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, en donde el paciente es un ser humano. 50.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el inhibidor de la COX 2 es administrable por vía entérica o parenteral en una o más dosis por día. 51. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una CI50 de la COX 2 de menos de aproximadamente 5 µ????/?. 52. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 51 , en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una proporción de selectividad de Cl50 de la COX 1 a Cl50 de la COX 2 de menos de aproximadamente 10. 53. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una CI50 de la COX 2 de menos de aproximadamente 1 µG???/? y una proporción de selectividad de Cl50 de la COX 1 a CI50 de la COX 2 de al menos aproximadamente 100. 54. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 51 , en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una Cl50 de la COX 1 de al menos aproximadamente 1 µp???/?. 55. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 54, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una Cl50 de la COX 1 de al menos aproximadamente 20 µ????/?. 56. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde el medicamento provee de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg del compuesto/día por kg de peso corporal del paciente. 57. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 56, en donde el medicamento provee de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg del compuesto/día por kg de peso corporal del paciente. 58. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 57, en donde el medicamento provee de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 mg del compuesto/día por kg de peso corporal del paciente. 59. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde el paciente es un animal. 60. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 59, en donde el paciente es un ser humano. 61. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde el medicamento es administrable por vía entérica o parenteral en una o más dosis por día. 62.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una CI5o de la COX 2 de menos de aproximadamente 5 µ????/?. 63.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una porción de selectividad de Cl50 de la COX 1 a CI50 de la COX 2 de al menos aproximadamente 10. 64. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una CI50 de la COX 2 de menos de aproximadamente 1 µ?????? y una proporción de selectividad de CI50 de la COX 1 a CI50 de la COX 2 de al menos aproximadamente 100. 65. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una CI50 de la COX 1 de al menos aproximadamente 1 µ?t????. 66. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 65, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una Cl50 de la COX 1 de al menos aproximadamente 20 µ????/?. 67. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde el medicamento provee de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg del compuesto/día por kg de peso corporal del paciente. 68. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 67, en donde el medicamento provee de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg del compuesto/día por kg de peso corporal del paciente. 69. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 68, en donde el medicamento provee de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 mg del compuesto/día por kg de peso corporal del paciente. 70. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde el paciente es un animal. 71. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 70, en donde el paciente es un ser humano. 72. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 12, en donde el inhibidor de la COX 2 es administrable por vía entérica o parenteral en una o más dosis por día. 73. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una Cl50 de la COX 2 de menos de aproximadamente 5 µ????/?. 74.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 73, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una proporción de selectividad de CI5o de la COX 1 a CI5o de la COX 2 de al menos aproximadamente 10. 75. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una CI50 de la COX 2 de menos de aproximadamente 1 µ????/? y una proporción de selectividad de Cl50 de la COX 1 a CI50 de la COX 2 de al menos aproximadamente 100. 76. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 73, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una Cl50 de la COX 1 de al menos aproximadamente 1 µp???/?. 77.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 76, en donde el inhibidor de la COX 2 o isómero, sal farmacéuticamente aceptable, éster o profármaco del mismo tiene una CI50 de la COX 1 de al menos aproximadamente 20 µ?t???/?. 78. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/día por kg de peso corporal del paciente. 79. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 78, donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg/día por kg de peso corporal del paciente. 80.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 79, donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 mg/día por kg de peso corporal del paciente. 81. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el paciente es un animal. 82. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 81 , en donde el paciente es un ser humano. 83. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el inhibidor de la COX 2 es administrable por vía entérica o parenteral en una o más dosis por día.