ES2291641T3 - Uso farmaceutico de inhibidores de cox-2 en trastornos oculares mediados por angiogenesis. - Google Patents
Uso farmaceutico de inhibidores de cox-2 en trastornos oculares mediados por angiogenesis. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula I en la que R es metilo o etilo; R1 es cloro o fluoro; R2 es hidrógeno o fluoro; R3 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R4 es hidrógeno o fluoro; y R5 es cloro, fluoro, difluorometilo o metilo; o una de sus sales o uno de sus ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un trastorno ocular mediado por angiogénesis, en donde dicho trastorno ocular mediado por angiogénesis se selecciona de degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética y edema macular diabético.
Description
Uso farmacéutico de inhibidores de COX -2 en
trastornos oculares mediados por angiogénesis.
Esta invención se refiere a inhibidores de
ciclooxigenasa-2 (inhibidores de
COX-2) selectivos, en particular al uso de
inhibidores de COX-2 en el tratamiento de
enfermedades oculares relacionadas con la angiogénesis, en donde
dicha enfermedad mediada por angiogénesis se selecciona de
degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética
y edema macular diabético.
Los inhibidores de COX-2 y su
uso como fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias y dolor son bien
conocidos en la técnica. Además, se ha propuesto (véase, por
ejemplo, USP 6.025.353, Searle) usar inhibidores de
COX-2 para tratar trastornos relacionados con la
angiogénesis, incluyendo estados oftálmicos tales como rechazo de
injertos corneales, neovascularización ocular, neovascularización
retinal, incluyendo neovascularización después de lesión o
infección, retinopatía diabética, fibroplasias retrolentales y
glaucoma neovascular.
Se ha encontrado ahora que ciertos inhibidores
de COX-2, en particular inhibidores de
COX-2 derivados de ácido
2-arilaminofenilacético substituido con alquilo en
5, tienen propiedades deseables para el uso en el tratamiento de una
enfermedad neovascular ocular.
De acuerdo con esto, la invención proporciona un
método para tratar un trastorno ocular mediado por angiogénesis en
un sujeto que necesite tal tratamiento, que comprende administrar al
sujeto una cantidad eficaz de un inhibidor de COX-2
de fórmula I
en la
que
R es metilo o etilo;
R_{1} es cloro o fluoro;
R_{2} es hidrógeno o fluoro;
R_{3} es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo,
etilo, metoxi, etoxi o hidroxi;
R_{4} es hidrógeno o fluoro; y
R_{5} es cloro, fluoro, difluorometilo o
metilo;
una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
o
uno de sus ésteres de profármaco
farmacéuticamente aceptables.
Además, la invención proporciona el uso de un
compuesto de fórmula I (o una de sus sales o uno de sus ésteres de
profármaco farmacéuticamente aceptables), según se define
anteriormente, para la preparación de un medicamento, para el uso
en el tratamiento de un trastorno ocular mediado por angiogénesis,
en donde dicha enfermedad mediada por angiogénesis se selecciona de
degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética
y edema macular diabético.
Trastornos oculares mediados por angiogénesis
que pueden tratarse de acuerdo con la invención incluyen
enfermedades y trastornos oculares que implican directamente o
indirectamente angiogénesis o neovascularización, tales como
degeneración macular relacionada con la edad y retinopatía
diabética.
En la presente descripción, los términos
"tratamiento" o "tratar" se refieren a tratamiento tanto
profiláctico como preventivo así como tratamiento curativo o
modificador de la enfermedad, incluyendo tratamiento de pacientes
con riesgo de contraer la enfermedad o que se sospecha que han
contraído la enfermedad así como pacientes que están enfermos o se
ha diagnosticado que sufren una enfermedad o estado médico.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Compuestos particularmente preferidos de fórmula
I son aquellos en los que R es metilo o etilo; R_{1} es cloro o
fluoro; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es hidrógeno, fluoro, cloro,
metilo o hidroxi; R_{4} es hidrógeno y R_{5} es cloro, fluoro o
metilo; sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres
farmacéuticamente aceptables.
Una modalidad particularmente preferida se
refiere a los compuestos de fórmula I en la que R es metilo o etilo;
R_{1} es fluoro; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es hidrógeno,
fluoro o hidroxi; R_{4} es hidrógeno y R_{5} es cloro; sus
sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres de profármaco
farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad particularmente preferida de la
invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R es etilo
o metilo; R_{1} es fluoro; R_{2} es hidrógeno o fluoro; R_{3}
es hidrógeno, fluoro, etoxi o hidroxi; R_{4} es hidrógeno o
fluoro y R_{5} es cloro, fluoro o metilo; sus sales
farmacéuticamente aceptables y sus ésteres de profármaco
farmacéuticamente aceptables.
Se mencionan además compuestos en los que R es
metilo o etilo; R_{1} es fluoro; R_{2}-R_{4}
son hidrógeno o fluoro y R_{5} es cloro o fluoro; sus sales
farmacéuticamente aceptables y sus ésteres de profármaco
farmacéuticamente aceptables.
Una modalidad adicional de la invención se
refiere a los compuestos de fórmula I en la que R es metilo o etilo;
R_{1} es fluoro; R_{2} es fluoro; R_{3} es hidrógeno, etoxi o
hidroxi; R_{4} es fluoro y R_{5} es fluoro; sus sales
farmacéuticamente aceptables y sus ésteres de profármaco
farmacéuticamente aceptables.
Otra modalidad de la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula I en la que R es metilo, R_{1}
es fluoro; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es hidrógeno o fluoro;
R_{4} es hidrógeno y R_{5} es cloro; sus sales
farmacéuticamente aceptables y sus ésteres de profármaco
farmacéuticamente aceptables.
Modalidades particularmente preferidas de la
invención se refieren a compuestos de fórmula I
- (a)
- en la que R es metilo; R_{1} es fluoro; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es hidrógeno; R_{4} es hidrógeno y R_{5} es cloro; sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables;
- (b)
- en la que R es metilo; R_{1} es fluoro; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es fluoro; R_{4} es hidrógeno y R_{5} es cloro; sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables;
- (c)
- en la que R es etilo; R_{1} es fluoro; R_{2} es fluoro; R_{3} es hidrógeno; R_{4} es fluoro y R_{5} es fluoro; sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables;
- (d)
- en la que R es etilo; R_{1} es cloro; R_{2} es hidrógeno; R_{3} es cloro; R_{4} es hidrógeno y R_{5} es metilo; sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables;
Lo más preferiblemente, se usa ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus
profármacos farmacéuticamente aceptables como el inhibidor de
COX-2 de la invención.
Sales farmacológicamente aceptables de los
compuestos de fórmula I son preferiblemente sales con bases,
convenientemente sales metálicas derivadas de los grupos Ia, Ib,
IIa y IIb de la Tabla Periódica de los Elementos, incluyendo sales
de metales alcalinos, por ejemplo sales potásicas y especialmente
sódicas, o sales de metales alcalinotérreos, preferiblemente sales
cálcicas o magnésicas, y también sales amónicas con amoníaco o
aminas orgánicas.
Ésteres de profármaco farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I son derivados estéricos
que se pueden convertir mediante solvolisis o bajo condiciones
fisiológicas en los ácidos carboxílicos libres de fórmula I. Tales
ésteres son, por ejemplo, ésteres alquílicos inferiores (tales como
el éster metílico o etílico), ésteres
carboxi-alquílicos(inferiores) tales como el
éster carboximetílico, ésteres
nitrooxi-alquílicos(inferiores) (tales como
el éster 4-nitrooxibutílico) y similares.
Profármacos preferidos son los compuestos de fórmula Ia
en la que R y
R_{1}-R_{5} tienen el significado que se define
anteriormente aquí para compuestos de fórmula I; y sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I y Ia y su síntesis
se describen en las solicitudes de patente internacional publicadas
Nº WO 99/11605 y WO 01/23346.
Los compuestos inhibidores de
COX-2 de fórmula I y sus sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables se usan preferiblemente en la forma de
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
los mismos junto o mezclada con excipientes o portadores adecuados
para aplicación bien enteral, bien parenteral o bien tópica.
Además, también pueden contener otras substancias terapéuticamente
valiosas. Las composiciones pueden prepararse de acuerdo con
métodos de mezcladura, granulación o revestimiento convencionales,
respectivamente, y contienen de aproximadamente 0,1 a 90%,
preferiblemente de aproximadamente 1 a 60%, del ingrediente
activo.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
los compuestos de fórmula I pueden ser, por ejemplo, composiciones
para administración enteral, tal como oral, rectal, de inhalación de
aerosol o nasal; composiciones para administración parenteral, tal
como intravenosa o subcutánea, composiciones para administración
transdérmica (por ejemplo, pasiva o iontoforética) o composiciones
para administración tópica.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas
que comprenden los compuestos de fórmula I están adaptadas a la
administración oral o tópica.
El modo particular de administración y la
dosificación pueden ser seleccionados por el médico asistente
teniendo en cuenta las particularidades del paciente, especialmente
la edad, el peso, el estilo de vida, el nivel de actividad,
etc.
etc.
Formas orales preferidas son tabletas y cápsulas
de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con a)
diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol,
sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice,
talco, ácido esteárico, su sal magnésica o cálcica y/o
polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por
ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina,
tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o
polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo
almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas
efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, sabores y
edulcorantes. Las tabletas pueden estar bien revestidas con película
o bien revestidas entéricamente de acuerdo con métodos conocidos en
la técnica.
Composiciones inyectables adecuadas son
soluciones o suspensiones acuosas isotónicas, y los supositorios se
preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones
grasas. Dichas composiciones pueden esterilizarse y/o contener
adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes,
humectantes o emulsionantes, promotores de la solución, sales para
regular la presión osmótica y/o tampones.
Formulaciones adecuadas para la aplicación
transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la
invención con un portador. Portadores ventajosos incluyen
disolventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar
al paso a través de la piel del paciente. Por ejemplo, los
dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que
comprende un miembro de soporte, un depósito que contiene el
compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera
de control de la velocidad para aportar el compuesto a la piel del
paciente a una velocidad controlada y predeterminada durante un
período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo
a
la piel.
la piel.
Formulaciones preferidas para aplicación tópica,
por ejemplo a la piel y los ojos, incluyen soluciones acuosas,
suspensiones, pomadas, cremas, geles o formulaciones pulverizables,
por ejemplo, para el aporte mediante aerosol o similares. Tales
formulaciones tópicas contienen típicamente de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 50% en peso, preferiblemente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 20% en peso de compuesto inhibidor de
COX-2.
La dosificación de inhibidor de
COX-2 administrada depende del sujeto, el peso
corporal, la edad y el estado individual, y de la forma de
administración. Una dosificación unitaria para la administración
oral a un mamífero de aproximadamente 50 a 70 kg de peso puede
contener entre aproximadamente 5 y 2000 mg, por ejemplo de
100-800 mg, preferiblemente 200-400
mg del ingrediente activo. Cuando el inhibidor de
COX-2 es ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, una dosis
apropiada está en el intervalo de 100 a 1500 mg de ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
al día, por ejemplo 200-1000 mg/día, tal como 200,
400, 500, 600, 800, 900 ó 1000 mg/día, administrados en una o dos
dosis al día.
Las formulaciones parenterales son especialmente
fluidos inyectables que son eficaces de diversos modos, tales como
intravenosamente, intramuscularmente, intraperitonealmente,
intransalmente, intradérmicamente o subcutáneamente.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
compuestos de fórmula I para el uso de acuerdo con la invención se
suministran convenientemente en la forma de un envase que comprende
la composición, por ejemplo como una dosis simple o múltiples dosis
de la misma o como un depósito de composición para aplicación
repetida (por ejemplo, para aplicación tópica), junto con
instrucciones escritas u otras indicaciones (por ejemplo, un
prospecto) para el uso en el tratamiento de un trastorno ocular
mediado por angiogénesis.
Los Compuestos de fórmula I pueden usarse con
otros agentes antiangiogénicos, incluyendo bisfosfonatos, por
ejemplo ibandronato, alendronato o zoledronato y sus sales y
ésteres, antagonistas de EGFR.
Modalidades preferidas de la presente invención
incluyen usos, según se describen anteriormente, en los que el
compuesto de fórmula (I), en particular ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético,
sus sales farmacéuticamente aceptables o sus ésteres de profármaco
farmacéuticamente aceptables, está en la forma de una composición
oral y el trastorno ocular mediado por angiogénesis se selecciona de
degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética
y edema macular diabético, más preferiblemente de degeneración
macular relacionada con la edad y retinopatía diabética.
Las propiedades antiangiogénicas oculares de
compuestos de fórmula I pueden demostrarse usando procedimientos y
modelos animales adecuados; por ejemplo como los descritos
posteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
La retinopatía isquémica se produce en ratones
C57/BL6J mediante el siguiente método: Ratones de siete días de edad
y sus madres se ponen en una incubadora hermética al aire y se
exponen a una atmósfera de 75 \pm 3% de oxígeno durante 5 días.
La temperatura de la incubadora se mantiene a 23 \pm 2ºC y el
oxígeno se mide cada 8 horas con un analizador de oxígeno. Después
de 5 días, los ratones se retiran de la incubadora, se ponen en
aire ambiental y se comienza el tratamiento con fármaco inhibidor de
COX-2. Los fármacos se diluyen en solución salina
tamponada con fosfato (PBS) o dimetilsulfóxido al 1% dependiendo de
sus características de solubilidad y a continuación se diluyen
hasta su concentración final con PBS. Vehículo (control) o vehículo
que contiene diversas concentraciones de fármaco (volumen = 50
\mul en neonatos y 100 \mul en ratones adultos) se ponen en el
estómago mediante sonda. Después de 5 días de tratamiento a P 17,
los ratones se sacrifican, los ojos se extirpan rápidamente y se
congelan en compuesto de imbibición a temperatura de corte óptima
(OCT; Miles Diagnostics, Elkhart, IN) o se fijan en formalina
tamponada con fosfato al 10% y se embeben en parafina. Los ratones
C57BL6J adultos también se tratan mediante sonda con fármaco o
vehículo y, después de 5 días, se sacrifican y sus ojos se procesan
para secciones congeladas o parafínicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Secciones congeladas (10 \mum) de ojos
procedentes de ratones tratados con fármacos de control se tiñen
histoquímicamente con lectina B4 de griffonia simplicifolia
biotinilada (Vector Laboratories, Burlingame, CA) que se une
selectivamente a células endoteliales. Las rodajas se incuban en
metanol/H_{2}O_{2} durante 30 minutos a 4ºC, se lavan con TBS
0,05 M y se incuban durante 30 minutos en suero porcino normal al
10%. Las rodajas se enjuagan con solución salina tamponada con Tris
0,05 M, pH 7,6 (TBS), y se incuban 2 horas a temperatura ambiente
con lectina biotinilada. Después de enjuagarse con TBS 0,05 M, las
rodajas se incuban con avidina acoplada a peroxidasa (Vector
Laboratories) durante 45 minutos a temperatura ambiente. Después de
lavarse durante 10 minutos con TBS 0,05 M, las rodajas se incuban
con diaminobenzidina para dar un producto de reacción pardo.
Algunas rodajas se contratiñen con hematoxilina y todas se montan
con Cytoseal.
Para realizar determinaciones cuantitativas,
secciones en serie de 10 \mum se cortan a lo largo de toda la
extensión de cada ojo. Todo el ojo se muestrea tiñendo secciones
separadas aproximadamente 50-60 \mum, lo que
proporciona 13 secciones por ojo para el análisis. Las secciones
teñidas con lectina se examinan con un microscopio Axioskop (Zeiss,
Thornwood, NY) y las imágenes se digitalizan usando una videocámara
a color 3 CCD (IK-TU40A, Toshiba, Tokio, Japón) y
una placa caturadora de video. Se usa software
Image-Pro Plus (Media Cybernetics, Silver Spring,
MD) para delinear células teñidas con lectina sobre la superficie de
la retina y su área se mide. La media de las 13 medidas de cada ojo
se usa como un solo valor experimental.
\vskip1.000000\baselineskip
Camadas de ratones C57/BL6J recién nacidos se
dividen en grupos de tratamiento y control que recibían diariamente
inyecciones subcutáneas de 10 mg/kg de fármaco o vehículo,
respectivamente. A P7 o P10, los ratones se anestesian con éter y
se perfunden con 1 ml de solución salina tamponada con fosfato que
contiene 50 mg/ml de dextrano marcado con fluoresceína (pm promedio
2 x 10^{6}, Sigma, St. Louis, MO). Los ojos se extirpan y se fijan
durante 1 hora en formalina tamponada con fosfato al 10%. La córnea
y el cristalino se retiran y toda la retina se diseca
cuidadosamente del globo ocular, se corta radialmente del borde de
la retina hasta el ecuador en los 4 cuadrantes y se monta en plano
en Aquamount, con los fotorreceptores hacia arriba. Los montajes en
plano se examinan mediante microscopía de fluorescencia y las
imágenes se digitalizan usando una videocámara a color 3 CCD
(IK-TU40A, Toshiba, Tokio, Japón) y una placa
capturadora de video. Se usa software Image-Pro Plus
(Media Cybernetics, Silver Spring, MD) para medir la distancia
desde el centro del nervio óptico hasta el frente de avance de
vasos retinales en desarrollo en cada cuadrante y la media se usa
como un solo valor experimental.
\vskip1.000000\baselineskip
La neovascularización coroidal se genera
mediante modificación de una técnica descrita previamente.
Brevemente, ratones C57BL/6J macho de 4 a 5 semanas de edad se
anestesian con hidrocloruro de ketamina (100 mg/kg de peso
corporal) y las pupilas se dilatan con tropicamida al 1%. Se aportan
tres quemaduras de fotocoagulación de láser de kriptón (tamaño de
la mancha 100 \mum, 0,1 segundos de duración, 150 mW) a cada
retina usando el sistema de aporte de lámpara de ranura de un
Coherent Model 920 Photocoagulator y un cubreobjetos manual como
lente de contacto. Las quemaduras se realizan en las posiciones de
las 9, 12 y 3 en punto del polo posterior de la retina. La
producción de una ampolla en el momento del láser, que indica
ruptura de la membrana de Bruch, es un factor importante al obtener
CNV, de modo que solo los ratones en los que se produce una ampolla
para las tres quemaduras se incluyen en el estudio. Diez ratones se
asignan aleatoriamente al tratamiento con vehículo solo y diez
ratones recibían vehículo que contenía 120 \mumoles/kg/día de uno
de los fármacos de prueba administrado oralmente mediante sonda.
Después de 14 días, los ratones se sacrifican con una sobredosis de
pentobarbital sódico y sus ojos se extirpan rápidamente y se
congelan en compuesto de imbibición de temperatura de corte óptima
(OCT).
\vskip1.000000\baselineskip
Secciones en serie congeladas (10 \mum) se
cortan a lo largo de toda la extensión de cada quemadura y se tiñen
histoquímicamente con lectina B4 de griffonia simplicifolia
biotinilada (Vector Laboratories, Burlingame, CA), que se une
selectivamente a células endoteliales. Las rodajas se incuban en
metanol/H_{2}O_{2} durante 30 minutos a 4ºC, se lavan con TBS
0,05 M y se incuban durante 30 minutos en suero de cerdo normal al
10%. Las rodajas se enjuagan con solución de TBS 0,05 M y se
incuban 2 horas a 37ºC con lectina biotinilada. Después de
enjuagarse con TBS 0,05 M, las rodajas se incuban con
estreptavidina-fosfatasa (Kirkegaard and Perry
Laboratories, Cabin John, MD) durante 30 minutos a temperatura
ambiente. Después de un lavado de 10 minutos en tampón de Tris 0,05
M, pH 7,6, las rodajas se revelan en Histomark Red (Kirkegaard y
Perry) para dar un producto de reacción rojo y se montan con
Cytoseal (Stephens Scientific, Riverdale, NJ). Algunas rodajas se
tiñen por contraste con Contrast Blue (Kirkegaard
y Perry).
y Perry).
Para realizar determinaciones cuantitativas, las
secciones teñidas con lectina se examina con un microscopio
Axioskop (Zeiss, Thornwood, NY) y las imágenes se digitalizan usando
una videocámara a color 3 CCD (IK-TU40A, Toshiba,
Tokio, Japón) y una placa capturadora de video. Se usa software
Image-Pro Plus (Media Cybernetics, Silver Spring,
MD) para delinear y medir el área de vasos sanguíneos teñidos con
lectina en el espacio subretinal. Para cada lesión, se realizan
medidas del área para todas las secciones sobre las que aparecía
algo de la lesión y se sumaban entre sí para dar el área de medida
integrada. Los valores se promedian para dar un valor experimental
por ratón. Una prueba t de 2 muestras para varianzas desiguales se
realiza para comparar el logaritmo del área integrada media entre
ratones de tratamiento y control.
Los compuestos de fórmula I inhiben la
angiogénesis ocular cuando se prueban en los modelos descritos
anteriormente.
Los siguientes ejemplos están destinados a
ilustrar la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 1, anteriormente, indica la fórmula
para una partida de aproximadamente 250.000 tabletas revestidas con
película de liberación inmediata de ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético.
Para elaborar las tabletas, se dispersa dióxido de titanio en agua,
seguido por la adición de povidona y mezcladura durante 20 minutos
para elaborar una suspensión de povidona/dióxido de titanio. La
substancia farmacológica, lactosa, celulosa microcristalina y
croscarmelosa se mezclan en un mezclador de alto cizallamiento (por
ejemplo, un Collette Gral) durante 5 minutos para formar una mezcla
farmacológica. La mezcla farmacológica se granula en el mezclador
de alto cizallamiento con la suspensión de povidona/dióxido de
titanio. La suspensión se bombea a una velocidad de 3 kg/min en la
mezcla farmacológica. La mezcla resultante se mezcla 90 segundos
adicionales después de que se añada toda la suspensión. La
granulación en húmedo se seca en un secador de lecho fluido, usando
una temperatura del aire de entrada de 50ºC. El objetivo de agua
residual es 3,5% (con un intervalo permisible de
2,5-4,5%). La granulación secada se hace pasar a
través de un tamiz usando un molino (oscilador) y un tamiz de malla
30. Las etapas previas se repiten para elaborar una segunda
granulación.
El dióxido de titanio de la fase extragranular
se hace pasar a través de un tamiz manual de malla 60. Las
granulaciones en seco se mezclan con la celulosa microcristalina, la
croscarmelosa sódica y el dióxido de titanio de la fase
extragranular en un mezclador de doble envuelta durante 300
revoluciones para formar una penúltima mezcla. Se hace pasar
estearato magnésico a través de un tamiz manual de malla 60 y se
mezcla con la penúltima mezcla en un mezclador de doble envuelta
durante 50 revoluciones para formar una mezcla de formación de
tabletas. La mezcla de formación de tabletas se prensa en tabletas
usando una prensa para tabletas y matrices ovaladas.
Los polvos de revestimiento (Opadry) se mezclan
con agua purificada para elaborar una suspensión de revestimiento
al 15% p/p. Las tabletas se revisten con película con la suspensión
de revestimiento en un recipiente de revestimiento usando una
temperatura del aire de entrada de 60ºC a 75ºC.
La Tabla 2 indica los contenidos de una tableta
revestida con película de ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético
de 200 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, las formulaciones de tabletas pueden
contener alcohol
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)bencílico
y/o ácido
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)benzoico
en una cantidad entre aproximadamente 0,01 y 2% en peso, más
específicamente entre aproximadamente 0,1 y 1.
Una formulación alternativa es como la indicada
en la Tabla 3, con información acerca del porcentaje p/p, mg/dosis y
kg/partida de 50.000 tabletas.
\vskip1.000000\baselineskip
La partida se granula como se describe en el
Ejemplo 1. La granulación se seca hasta humedad residual (% de LOD)
de 1,79%. El procedimiento de formulación es el mismo que para las
partidas de investigación que se describen anteriormente, excepto
para la etapa adicional de revestir con Opadry en un recipiente de
revestimiento. Los polvos de revestimiento (Opadry) se mezclan con
agua purificada para elaborar una suspensión de revestimiento al
15% p/p. Las tabletas se revisten con película con la suspensión de
revestimiento en un recipiente de revestimiento usando una
temperatura de aire de entrada de 60ºC a 75ºC. Basándose en datos de
friabilidad, se usa una fuerza buscada de 18 KN (intervalo
16-20 KN) para comprimir el resto de la partida,
dando como resultado una friabilidad aceptable (menos de 0,5%) y
los tiempos de desintegración de menos de 5 min. La fuerza de salida
es aproximadamente 800 N a lo largo de la prueba de compresión.
Esto demuestra que la combinación se lubrica adecuadamente. No se
observa picado/pegado sobre la superficie de la matriz después de
225 minutos. Así, se alcanza una tableta de tamaño menor con alta
carga de fármaco (65%) usando un procedimiento de granulación de
alto cizallamiento, usando una herramienta ovoide de 17 x 6,7 mm
para dar tabletas con características de dureza y friabilidad
aceptables.
Además, las formulaciones para tabletas pueden
contener alcohol
5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)bencílico
y/o ácido
metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)benzoico
en una cantidad entre aproximadamente 0,01 y 2% en peso, más
específicamente entre aproximadamente 0,1 y 1%.
Fuerzas de dosificación de tabletas de entre 5 y
125 mg pueden ajustarse variando el peso total y la relación de los
tres primeros ingredientes. Generalmente, es preferible mantener una
relación 1:1 para celulosa microcristalina:monohidrato de
lactosa.
Fuerzas de dosificación de tabletas de entre 5 y
125 mg pueden ajustarse variando el peso total y la relación de los
tres primeros ingredientes. Generalmente, es preferible mantener una
relación 1:1 para celulosa microcristalina:monohidrato de
lactosa.
Fuerzas de dosificación de cápsulas de entre 1 y
50 mg pueden ajustarse variando el peso total y la relación de los
tres primeros ingredientes. Generalmente, es preferible mantener una
relación 1:1 para celulosa microcristalina:monohidrato de
lactosa.
Fuerzas de dosificación de suspensión de entre 1
y 50 mg/5 ml pueden ajustarse variando la relación de los dos
primeros ingredientes.
Claims (5)
1. Uso de un compuesto de fórmula I
en la
que
R es metilo o etilo;
R_{1} es cloro o fluoro;
R_{2} es hidrógeno o fluoro;
R_{3} es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo,
etilo, metoxi, etoxi o hidroxi;
R_{4} es hidrógeno o fluoro; y
R_{5} es cloro, fluoro, difluorometilo o
metilo;
- \quad
- o una de sus sales o uno de sus ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables,
- \quad
- en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un trastorno ocular mediado por angiogénesis, en donde dicho trastorno ocular mediado por angiogénesis se selecciona de degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética y edema macular diabético.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el compuesto de fórmula I es ácido
5-metil-2-(2-cloro-6-fluoroanilino)fenilacético
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus
ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el compuesto de fórmula I está en la forma de una composición
oral.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el compuesto de fórmula I está en la forma de una composición
tópica.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el trastorno ocular mediado por angiogénesis se selecciona de
degeneración macular relacionada con la edad y retinopatía
diabética.
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