KR20070112164A - 나노입자형 벤조디아제핀의 에어로졸과 주사가능한 제제 - Google Patents

나노입자형 벤조디아제핀의 에어로졸과 주사가능한 제제 Download PDF

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Abstract

안정화제로 폴리에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 존재를 필요로 하지 않는, 로라제팜과 같은 벤조디아제핀의 나노입자형 제제, 및 이러한 제제의 제조 방법과 사용 방법이 기술되어 있다. 제제는 에어로졸과 주사가능한 투여 제형에 특히 유용하고, 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핌과 하나 이상의 표면 안정화제를 포함한다. 제제는 간질 중첩증의 치료, 과민성 대장 증후군의 치료, 수면 유도, 급성 정신병의 치료, 및 마취전 약물로서 유용하다.
벤조디아제핀, 로라제팜, 에어로졸, 표면 안정화제

Description

나노입자형 벤조디아제핀의 에어로졸과 주사가능한 제제{Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine}
본원 발명은 나노입자형 벤조디아제핀의 에어로졸과 주사가능한 제제에 관한 것이고, 바람직하게는 나노입자형 로라제팜(lorazepam)의 에어로졸과 주사가능한 제제에 관한 것이다. 본원 발명의 조성물은 간질 중첩증(status epilepticus), 수면 유도(sleep induction), 급성 정신병(acute psychosis), 과민성 대장 증후군을 치료하는데 유용하고, 마취전 약물(pre-anesthesia medication)로 유용하다. 또한, 이러한 조성물의 제조 방법과 사용 방법이 본원 발명에 포함된다.
I. 약물의 투여 경로
약물의 투여 경로는 약물의 약리 효과에서 중요할 수 있다. 다양한 약물의 투여 경로가 존재하고, 이들 모두 그들 자신의 장점과 단점을 갖고 있다. 정제, 캡슐, 액제 및 그 등가물의 경구에 의한 약물 전달은 약물 전달을 위한 가장 편리한 접근 방법이지만, 다수의 약물 화합물이 경구 투여를 할 수 있는 것은 아니다. 예를 들면, 산성 상태인 위(胃) 조건에서 불안정하거나 또는 소화관에 있는 단백질 분해 효소에 의해 빨리 분해되는, 현대의 단백질 약물들은 경구 투여를 위해서는 좋지 못한 후보 물질이다. 마찬가지로, 경구로 흡수될 만큼 충분히 빨리 용해되지 않는 수(水) 난용성(poorly water soluble) 화합물은 경구 투여 제형으로 제공되었을 때 효과가 없을 것 같다. 또한, 경구 투여된 약물이 신체의 모든 조직에 전체적으로 분산되고 약리 활성을 위해 의도된 부위로 바로 분산되지 않는다면, 경구 투여는 바람직하지 않을 수 있다. 전신 투여하는 다른 유형은 피하 주사 또는 정맥내 주사이다. 이러한 접근 방법은 위장관을 피하게 하여 단백질과 펩티드의 전달을 위한 효과적인 경로가 될 수 있다. 그러나, 이러한 투여 경로는 특히 하루에 1회 이상 투여되어야만 하는 인슐린과 같은 약물에 대해서는 낮은 속도의 환자의 치료 순응도(patient compliance)를 가져오게 한다. 경피, 직장, 질내, 비강내(intranasal), 및 폐에 의한 전달을 포함하여, 약물 전달을 위한 또 다른 방법들이 개발되고 있다.
코에 의한 약물 전달은 활성 약물이 코 점막에 도달할 수 있도록 하기 위해 코를 통한 에어로졸의 흡입에 의존한다. 코 점막에는 혈관이 매우 발달되어 있기 때문에 전신 활성을 목적으로 하는 약물은 혈류로 흡수될 수 있다. 택일적으로는, 약물이 국소적으로 작용하도록 의도된다면, 약물은 활성 부위에 바로 전달되고 신체 전체로 분산될 필요가 없다; 그러므로, 상대적으로 낮은 투여량이 사용될 수 있다. 이러한 약물의 예로는, 충혈 완화제(decongestant), 항히스타민제, 및 계절성 알레르기성 비염을 위한 항-염증제 스테로이드가 있다.
폐에 의한 약물 전달은 약물이 폐에 도달할 수 있도록 하기 위하여 입과 목구멍을 통한 에어로졸의 흡입에 의존한다. 전신으로 작용하는 약물을 위해서, 약물 입자는 폐의 폐포 부위에 도달하는 것이 바람직한 반면에, 전도 기 도(conducting airway)의 평활근에 작용하는 약물은 세기관지(bronchiole) 부위에 우선적으로 집적되어야만 한다. 이러한 약물로는 베타-아고니스트(beta-agonist), 항콜린제, 및 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다.
A. 액적 ( droplet )/입자 크기가 집적 부위( deposition site )를 결정한다.
치료용 에어로졸을 개발함에 있어서, 흡입된 입자의 공기 역학에 따른 크기 분포가 환자에게서 액적 또는 입자의 집적 부위를 정할 때 유일한 가장 중요한 변수가 된다; 간단히 말해서, 크기 분포는 약물 표적화가 성공하느냐 또는 실패하느냐 여부를 결정할 것이다. P. Byron, "Aerosol Formulation, Generation, and Delivery Using Nonmetered Systems," Respiratory Drug Delivery, 144-151, 144 (CRC Press, 1989)을 참조한다. 따라서, 치료용 에어로졸을 개발할 때의 전제 조건은 선택적인(preferential) 입자 크기이다. 흡입된 에어로졸의 집적은 다양한 입자 크기에 따라 다양한 메카니즘을 수반한다. D. Swift (1980); Parodi et al., "Airborne Particles and Their Pulmonary Deposition," in Scientific Foundations of Respiratory Medicine, Scaddings et al. (eds.), pp. 545-557 (W. B. Saunders, Philadelphia, 1981); J. Heyder, "Mechanism of Aerosol Particle Deposition," Chest, 80:820-823 (1981).
일반적으로, 흡입된 입자들은 두 개의 메카니즘, 즉 일반적으로 크기가 큰 입자에서 두드러지는 충돌(impaction)과 크기가 작은 입자에서 일반적으로 행하여지는 침전(sedimentation)중 어느 하나에 의해 집적된다. 흡입된 입자의 모멘텀이 충분히 커서 입자가 공기 흐름을 따라가지 않고 생리 표면과 마주치게 될 때, 충돌 이 일어난다. 대조적으로, 흡입된 공기 흐름 내에서 이동하던 매우 작은 입자들이 공기 흐름 내의 임의의 확산의 결과로 인하여, 생리 표면과 마주치게 될 때, 침전이 폐의 깊은 부위에서 주로 일어나게 된다. 코를 통해 흡입되어 비강으로 투여된 약물 화합물의 경우, 이 약물은 코의 점막에 바로 충돌하는 것이 바람직하다; 따라서, 크기가 큰(약 5 내지 100㎛) 입자 또는 액적이 코에 의한 약물 전달을 목적으로 할 때 일반적으로 바람직하다.
폐에 의한 약물 전달은 입과 목구멍을 통한 에어로졸의 흡입에 의해 수행된다. 일반적으로 약 5 미크론(micron)보다 큰 공기역학적 직경(aerodynamic diameter)을 가진 입자들은 폐에 도달하지 못하고; 대신에, 이들은 목구멍 뒷 부분에서 충돌하는 경향이 있고, 삼켜져서 아마도 경구로 흡수된다. 약 2 내지 약 5 미크론의 직경을 가진 입자들은 폐의 상부 내지 중간 부분(전도 기도)에 도달할 수 있을 만큼 충분히 작지만, 폐포에 도달하기에는 너무 크다. 훨씬 더 작은 입자, 즉 약 0.5 내지 약 2 미크론인 입자들은 폐포 부위에 도달할 수 있다. 매우 작은 입자들은 방출될 수도 있지만, 약 0.5 미크론보다 더 작은 직경을 가진 입자들은 또한 침전에 의해 폐포 부위에 집적될 수 있다.
B. 코에 의한 약물 전달과 폐에 의한 약물 전달에 사용되는 장치
비강내 전달(전신 및 국소)로 의도된 약물은 수성 용액 또는 현탁액으로, 할로겐화된 탄화수소 추진제에 넣은 용액 또는 현탁액(가압된 정량 흡입기)으로, 또는 건조 분말로 투여될 수 있다. 수성 제제를 위한 정량 스프레이 펌프, 코에 의한 전달을 위한 pMDI, 및 DPI는 예를 들면, Valois of America 또는 Pfeiffer of America로부터 입수가능하다.
또한, 폐에 의한 전달로 의도된 약물은 수성 제제로, 할로겐화된 탄화수소 추진제에 넣은 현탁액 또는 용액으로, 또는 건조 분말로 투여될 수 있다. 수성 제제는 유압 또는 초음파 진동(atornization) 중 어느 하나를 사용하는 액체 네뷸라이저(liquid nebulizer)에 의해 에어로졸화 되어야 하고, 추진제를 기초로 하는 시스템은 적절한 가압된 정량 흡입기(pressurized metered-dose inhaler, pMDI)를 필요로 하고, 건조 분말은 약물을 효율적으로 분산시킬 수 있는 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler, DPI) 장치를 필요로 한다. 수성 및 다른 비-가압된 액체 시스템을 위해, 다양한 네뷸라이저(작은 용량의 네뷸라이저를 포함)가 제제를 에어로졸화 하는데 이용가능하다. 압축기로 작동되는 네뷸라이저는 제트 기술을 구비하고 액체 에어로졸을 생성하는데 압축된 공기를 사용한다. 이러한 장치는 예를 들면 Healthdyne Technologies, Inc.; Invacare, Inc.; Mountain Medical Equipment, Inc.; Pari Respiratory, Inc.; Mada Medical, Inc.; Puritan-Bennet; Schuco, Inc., DeVilbiss Health Care, Inc.; 및 Hospitak, Inc.로부터 상업적으로 입수가능하다. 초음파 네뷸라이저는 흡입 가능한 액체 액적을 생성하기 위해 압전 결정의 진동 형태로 된 역학적 에너지에 의존하고, 이들은 예를 들면 Omron Heathcare, Inc. 및 DeVilbiss Health Care, Inc.로부터 상업적으로 입수가능하다.
추진제로 작동되는 흡입기(propellant driven inhaler, pMDI)는 매번 작용시에 약물의 정량 투여량을 방출한다. 약은 할로겐화된 탄화수소와 같은 적절한 추진제에서 약물의 현탁액 또는 용액으로 제제화된다. pMDI는 예를 들면, Newman, S. P., Aerosols and the Lung, Clarke et al ., eds., pp. 197-224 (Butterworths, London, England, 1984)에서 기술되어 있다.
건조 분말의 해응집(deaggregation)과 에어로졸화(aerosolization)를 포함하는 건조 분말 흡입기(Dry powder inhaler, DPI)는 보통, 약물 투여량을 전달하기 위하여, 장치로부터 끌어 올려진 흡입된 공기의 분출에 의존하고 있다. 이러한 장치는 예를 들면, 흡인 단계와 주입 단계를 갖는 공기에 의한 분말 방사기(pneumatic powder ejector)에 관한 것으로 Douche 등에 의해 등재된 미국등록특허 제4,807,814호; 축 방향의 공기 흐름 튜브를 갖고 있는 손에-잡히는 분말 분산기를 기술하고 있는 SU 628930 (요약서); 벤튜리 제한의 축방향 공기 입구 튜브 상류를 가진 벤튜리 이덕터(venturi eductor)를 기술하고 있는 Fox et al ., Powder and Bulk Engineering, 33-36쪽 (1988 3월); 접을 수 있는 확장 챔버를 가진 손에-잡히는 분말 분산기를 기술하고 있는 EP 347 779; 및 약물의 건조 분말 전달 장치에 관한 것으로 Smith 등에 의해 등재된 미국등록특허 제5,785,049호에서 기술되어 있다.
C. 통상적인 에어로졸과 주사가능한 조성물 및 방법이 겪는 문제
통상적인 방법들은 다양한 이유로 인하여 물질을 폐로 전달하는데 상당히 효과적이지 못하였다. 본원 발명 이전에, 수 난용성 약물의 흡입가능한 수성 현탁액을 개발하기 위한 시도는 대개 성공하지 못하였다. 예를 들면, 불용성 약물 입자를 나타내는 라텍스 약물 구체(sphere)와 플루오레세인(fluorescein)을 포함하는 현탁액의 초음파 분무(ultrasonic nebulization)는 입자들 중 1％만 에어로졸화 시 킨 반면에, 에어-제트(air-jet) 분무는 입자들 중 일 부분만 에어로졸화 시켰다고 보고되었다(Susan L. Tiano, "Functionality Testing Used to Rationally Assess Performance of a Model Respiratory Solution or Suspension in a Nebulizer," Dissertation Abstracts International, 56/12-B, pp. 6578 (1995)). 본원 발명 이전에 액체 제제의 분무가 직면하게 된 또 다른 문제는 치료 투여량의 투여를 위해 장기간의 시간(4-20분)이 필요하다는 것이었다. 분무하기 위한 통상적인 액체 제제는 미분화된(micronized) 약물이 매우 희석되어 있는 용액 또는 현탁액이기 때문에, 장기간의 투여 시간이 필요하다. 길게 연장된 투여 시간은 바람직하지 않은데, 왜냐하면 이것은 환자 순응도(compliance)를 줄이고 투여량을 조절하는 것을 어렵게 하기 때문이다. 마지막으로, 미분화된 약물의 에어로졸 제제는 불용성 화합물이 폐의 깊은 부분으로 전달되는 것을 쉽지 않게 하는데, 왜냐하면 폐포 부위에 도달할 필요가 있는 액적(0.5 내지 2 미크론)은 너무 작아서 통상 직경이 2-3 미크론 이상이 되는 미분화된 약물 결정을 수용할 수 없기 때문이다.
또한, 통상적인 pMDI는 약물을 폐로 전달하는데 효과적이지 못하다. 대부분의 경우에, pMDI는 클로로플루오로카본(CFC) 또는 히드로플루오로알칸(HFA)과 같은 할로겐화된 탄화수소에 넣은 미분화된 약물의 현탁액으로 구성된다. pMDI의 작용으로 약물과 추진제의 정량된 양이 전달되게 되고, 이들 모두 추진제의 압력 때문에 높은 속도로 장치로부터 빠져나가게 된다. 약물 입자의 높은 속도와 모멘텀은 상당한 정도의 연하곤란 충돌(oropharyngeal impaction)과, 물질을 전달하는데 사용되는 장치에 손실을 가져온다. 이러한 손실은 치료용 약물 농도의 가변성과 좋 지 못한 치료 제어(therapeutic control)를 초래한다. 또한, 전도 기도로 국소 투여되도록 의도된 약물(코르티코스테로이드와 같은 약물)의 연하곤란 집적(oropharyngeal deposition)은 전신 흡수를 초래하여 결과적으로 바람직하지 않은 부작용을 초래할 수 있다. 또한, 순수한 약물의 통상적인 미분화(에어-제트 밀링)는 약물 입자 크기를 약 2-3 미크론이나 줄일 수 있다. 따라서, 통상적으로 pMDI에 사용되는 미분화된 물질은 폐포 부위에 전달하는 데에는 본래부터 바람직하지 않고, 폐 중심의 세기관지 부위 밑에 집적할 것으로 기대되지 않는다.
본원 발명 이전에, 폐로 건조 분말을 전달하는 데에는 통상적으로 미분화된 약물을 사용하였다. 건조 분말 제형에서, 미분화된 물질은 입자간 정전기적 인력을 상당히 갖고 있어서 분말이 원활하게 움직이는 것을 차단하여 일반적으로 분산되는 것을 어렵게 만든다. 따라서, 건조 분말을 폐로 전달하기 위한 두 개의 핵심적인 도전 과제는 목표로 하는 투여량을 정확하게 계량하는 장치의 능력과 미분화된 입자들을 충분히 분산시키는 장치의 능력이다. 많은 장치와 제제에서, 분산 정도는 그 자체로 변동 가능한 환자의 들이마시는 속도에 의존하고, 전달된 투여량의 가변성을 초래할 수 있다.
또한, 코 점막으로 약물을 전달하는 것은 수성, 추진제에 기초하는(propellant-based), 또는 건조된 분말 제제로 성취될 수 있다. 그러나, 집적된 입자들을 삼켰을 때 이들이 코 점막으로부터 목구멍으로 이동하게 하는 점막섬모 청소율(mucociliary clearance) 때문에, 난용성 약물의 흡수는 문제가 될 수 있다. 완전한 청소능은 일반적으로 약 15-20분 이내에 일어난다. 따라서, 이 시간 범위 이내에 용해되지 않는 난용성 약물은 국소 또는 전신 활성 중 어느 하나를 위해서는 유효하지 않게 된다.
하기의 나노입자형 활성 물질 조성물의 종래 기술에서 기술된 바와 같이, 다수 개의 공개된 미국 특허와 특허 출원은 나노입자형 약물의 에어로졸을 기술하고있다. 그러나, 이들 문헌 중 어떤 것도 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀의 에어로졸을 기술하고 있지 않다.
II . 로라제팜과 관련된 종래 기술
로라제팜은 벤조디아제핀이다. 로라제팜은 또한 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1,3-디히드로-3-히드록시-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온으로 알려져 있다. 로라제팜의 분자 식은 C15H1OCl2N2O2이고, 이것은 분자량이 321.16이다. 로라제팜은 물에서 단지 낮은 용해도, 즉 0.08 mg/mL을 가진다. 참조 문헌으로 특별히 통합되어 있고, Loftsson 등에 의해 등재된 미국등록특허 제6,699,849호는 로라제팜과 벤조디아제핀에 관련되어 있다. 로라제팜은 규제 약물이다. Merck Index, 제13판, p. 999 (Merck ＆ Co., Whitehouse Station, NJ. 2001). 로라제팜의 유기 염 또는 에스테르를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 염이 로라제팜의 치환체로 사용될 수 있기 때문에, 하기에서 로라제팜이라고 언급된 것은 또한 로라제팜 염, 로라제팜 에스테르 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 한다.
로라제팜의 낮은 수 용해도 때문에, 로라제팜은 일반적으로 경구 투여용으로 제제화된다. 그러나, 로라제팜의 경구 투여는 단점을 갖고 있다. 예를 들면, 참 조 문헌으로 통합되어 있고, Rubinstein 등에 의해 등재된 미국등록특허 제6,692,766호에서 기술된 바와 같이, 로라제팜은 장 또는 장 점막에서 글루쿠로닐 트랜스퍼레이즈 효소에 의한 효소 분해에 민감하다. 멸균된 로라제팜은 통상적으로 벤질 알코올과 같은 방부제를 포함하고, 냉동을 필요로 한다. 경구로 전달된 로라제팜은 느린 흡수와 느린 작용 개시를 가질 수 있다.
로라제팜의 주사가능한 제제는 경구 투여에 비해 바람직한데, 왜냐하면 약물의 정맥내(intravenous, IV) 또는 근육내(intramuscular, IM) 투여는 경구 투여와 비교할 때 상당히 더 짧은 반응 시간을 초래하기 때문이다. 또한, 통증 의약의 주사가능한 제제는 경구 투여가 쉽지 않을 수 있는 수술-후(post-operative) 건강 관리를 위해 바람직하다. 로라제팜의 주사가능한 제제는 특히 바람직한데, 왜냐하면 로라제팜은, 모르핀과 케토로락(ketorolac)(Toradol®)과 같은 약물의 주사가능한 제제와는 대조적으로, 중독성이 없기 때문이다.
그러나, 주사가능한 로라제팜 제제는 로라제팜의 낮은 수-용해도로 인하여 제제화하기에 어렵다. 또한, 현재의 로라제팜의 주사가능한 제제는 바람직하지 않은데, 왜냐하면 이들 제제는 주사 부위에서 통증을 일으킬 수 있는 폴리에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜을 가용화제로 포함해야만 하기 때문이다.
III . 나노입자형 활성 물질 조성물에 관한 종래 기술
미국등록특허 제5,145,684호(" '684 특허")에서 최초로 개시된 나노입자형 조성물은 비-가교결합된(non-crosslinked) 표면 안정화제(surface stabilizer)의 표면에 흡착되어 있거나 또는 회합되어 있는(associated) 난용성 치료용 물질 또는 진단용 물질로 구성되는 입자들이다. 또한, '684 특허는 이러한 나노입자형 조성물의 제조 방법을 기술하고 있지만, 나노입자형 형태로 된 로라제팜과 같은 벤조디아제핀을 포함하는 조성물을 기술하고 있지 않다. 나노입자형 조성물의 제조 방법은 예를 들면 "약학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호와 제5,862,999호; "약학적 물질을 분쇄하는 연속적인 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; 및 "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호에서 기술되어 있다.
또한, 나노입자형 조성물은 예를 들면, "멸균시 입자 집적을 차단하기 위한 이온성 구름 점 개조자(ionic cloud point modifier)의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,298,262호; "동결건조시 입자 크기 성장을 줄이는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,302,401호; "의학 화상(medical imaging)에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,318,767호; "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용한, 나노입자형 X-레이 혈액 풀(Blood Pool) 조영제 약물을 위한 신규 제형"에 관한 미국등록특허 제5,326,552호; "요오드화된 아로마틱 프로판디오에이트를 사용하는 X-레이 영상 방법"에 관한 미국등록특허 제5,328,404호; "하전된 포스포리피드의 나노입자형 집적을 줄이기 위한 용도"에 관한 미국등록특허 제5,336,507호; "입자 집적을 차단하고 안정성을 높이기 위한 Olin 10-G을 포함하는 제형"에 관한 미국등록특허 제5,340,564호; "멸균시 나노입자형 집적을 최소화기 위한 비-이온성 구름 점 개조자의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,346,702호; "매우 작은 자성-덱스트란 입 자의 제조 및 자성 특성"에 관한 미국등록특허 제5,349,957호; "멸균시 입자 집적을 차단하기 위한 정제된 표면 개조자의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,352,459호; "표면 개조된 항암성 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,399,363호와 제5,494,683호; "핵자기 공명 증가 약물(Magnetic Resonance Enhancement Agent)로서 수(水) 불용성이고 비-자성인 망간 입자"에 관한 미국등록특허 제5,401,492호; "타일록사폴(Tyloxapol)의 나노입자형 안정화제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,429,824호; "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용하여 나노입자형 X-레이 혈액 풀 조영제 약물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,447,710호; "의학 화상에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,451,393호; "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된 경구 위장관 진단용 X-레이 조영제 약물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,466,440호; "집적을 줄이는, 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 혼합 카르바믹 무수물"에 관한 미국등록특허 제5,472,683호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 다이머"에 관한 미국등록특허 제5,500,204호; "나노입자형 NSAID 제형"에 관한 미국등록특허 제5,518,738호; "X-레이 조영제 약물로 사용하기 위한 나노입자형 아이오도디파미드(Iododipamide) 유도체"에 관한 미국등록특허 제5,521,218호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 디아트리족시 에스테르(diatrizoxy ester)"에 관한 미국등록특허 제5,525,328호; "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물 의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호; "표면 개조된 NSAID 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,552,160호; "소화 가능한 오일 또는 지방산에서 나노입자형 분산액 형태의 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,560,931호; "나노입자를 위한 표면 개조자인 폴리알킬렌 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,565,188호; "나노입자 조성물의 안정화제 코팅인 술페이트된 비-이온성 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,569,448호; "소화 가능한 오일 또는 지방산에서 나노입자형 분산액 형태의 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,571,536호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제로서 나노입자형 진단용 혼합된 카르복시 무수물"에 관한 미국등록특허 제5,573,749호; "진단용 영상 X-레이 조영제"에 관한 미국등록특허 제5,573,750호; "보호 오버코팅(Protective Overcoat)이 있는 재분산가능한 나노입자형 필름 매트릭스"에 관한 미국등록특허 제5,573,783호; "고 분자량의 선형 폴리(에틸렌옥사이드) 폴리머에 의해 안정화된 나노입자를 사용한, GI 관(GI tract) 내에 부위-특이적 부착"에 관한 미국등록특허 제5,580,579호; "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된 경구 위장관 치료용 약물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,585,108호; "나노입자형 조성물을 위한 안정화제 코팅으로서 부틸렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드 블록 코폴리머 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,587,143호; "분산액 안정화제인 하이드록시프로필 셀룰로오스로 밀링된 나프록센"에 관한 미국등록특허 제5,591,456호; "비-이온성 및 음이온성 안정화제로 안정화된 신규 바륨 염 제형"에 관한 미국등록특허 제5,593,657호; "나노결정을 위한, 당에 기초하는 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,622,938호; "경구 위장관 진 단용 X-레이 조영제 및 경구 위장관 치료제의 개선된 제형"에 관한 미국등록특허 제5,628,981호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제로서 나노입자형의 진단용으로 혼합된 카르보닉 무수물(Carbonic Anhydride)"에 관한 미국등록특허 제5,643,552호; "약제학적 물질을 연속적으로 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; "이부프로펜의 R(-) 에난티오머를 포함하는 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,718,919호; "바클로메타손 나노입자 분산액을 포함하는 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제5,747,001호; "정맥 내로 투여된 나노입자형 제형에 의해 유도된 부정적 생리 반응의 감소"에 관한 미국등록특허 제5,834,025호; "셀룰로오스 화합물인 표면 안정화제를 사용한, 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형"에 관한 미국등록특허 제6,045,829호; "셀룰로오스 화합물인 표면 안정화제를 사용한, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,068,858호; "나노입자형 나프록센의 주사가능한 제형"에 관한 미국등록특허 제6,153,225호; "나노입자형 나프록센의 신규 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,165,506호; "인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형을 사용하는 포유동물 치료 방법"에 관한 미국등록특허 제6,221,400호; "나노입자형 분산액을 포함하는 네뷸라이즈된(Nebulized) 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,264,922호; "나노입자형 조성물에서 결정 성장 및 입자 집적을 차단하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,267,989호; "PEG-유도체화된 리피드의, 나노입자형 조성물을 위한 표면 안정화제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제6,270,806호; "속효성으로 분해되는 경구용 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,316,029호; "폴리머형 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합(Synergistic Combination)을 포함하는 고형 투여를 위한 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,375,986호; "양이온성 표면 안정화제를 포함한 생체 부착성(bioadhesive) 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,428,814호; "소규모 밀링"에 관한 미국등록특허 제6,431,478호; 및 "약물 전달을 상부 및/또는 하부 위장관으로 표적화하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,432,381호; "폴리머형 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합을 포함하는 나노입자형 분산액"에 관한 미국등록특허 제6,592,903호; "위생적인 습식 밀링 장치"에 관한 미국등록특허 제6,582,285호; "무정형 사이클로스포린을 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,656,504호; "물질을 밀링하는 시스템 및 방법"에 관한 미국등록특허 제6,742,734호; "소규모 밀링 및 그 방법"에 관한 미국등록특허 제6,745,962호; "나노입자형 약물의 액체형 액적 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,811,767호; "급속 방출성(immediate release)과 제어된 방출성(controlled release)의 조합을 포함하는 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,908,626호에서 개시되어 있고, 이들 모든 특허는 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다. 또한, 2002년 1월 31일에 공개되었으며 "제어된 방출성 나노입자형 조성물"에 관한 미국특허출원 제20020012675 A1호, "물질을 밀링하는 시스템 및 그 방법"에 관한 WO 02/098565호는 나노입자형 조성물을 개시하고 있으며, 이들은 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다.
특히, 나노입자형 약물의 에어로졸을 언급하고 있는 문헌으로는 "베클로메타손 나노입자형 분산액을 포함하는 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제5,747,001호, 및 "나노입자형 분산액을 포함하는 네뷸라이즈된 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,264,922호를 포함하고, 나노입자형 약물의 주사가능한 조성물을 언급하고 있는 문헌으로는 "나노입자형 나프록센의 주사가능한 제제"에 관한 미국등록특허 제6,153,225호; "표면 개질된 항암제 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,399,363호와 제5,494,683호를 포함한다. 그러나, 이들 참조 문헌 중 어떤 것도 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀의 주사가능한 조성물 또는 에어로졸 조성물을 기술하고 있지 않다.
무정형의 소립자(small particle) 조성물은 예를 들면, "입자형 조성물 및 항균제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제4,783,484호; "수-불용성(water-insoluble) 유기 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제4,826,689호; "불용성 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제4,997,454호; "기체 버블을 포획하기 위한 균일한 크기의 미세하고 비-집적된 다공성 입자 및 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,741,522호; "초음파성 후방 산란(Back Scatter)을 높이기 위한 미세 다공성 입자"에 관한 미국등록특허 제5,776,496호에서 개시되어 있고, 이들은 모두 본원 명세서에서 참조 문헌으로 통합되어 있다.
당해 분야에서 로라제팜과 같은 벤조디아제핀의 개선된 투여 제형을 위한 필요성이 남아있다. 본원 발명은 이러한 필요성을 충족시킨다.
본원 발명의 요약
본원 발명은 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀의 신규한 에어로졸 투여 제형과 주사가능한 투여 제형의 놀랍고 예상치 못했던 발견에 관한 것이다. 제제는 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)가 약 2000 nm 미만인, 나노입자형 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀을 포함한다. 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀은 바람직하게는 벤조디아제핀 표면에 흡착되어 있거나 또는 회합되어 있는(associated) 하나 이상의 표면 안정화제(surface stabilizer)를 갖는다. 본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 표면 안정화제는 포비돈 폴리머이다. 로라제팜은 실질적으로 물에 불용성이기 때문에, 유효 생체 이용가능성(bioavailability)이 문제가 될 수 있다.
하나의 실시 형태에서는, 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀의 최적 투여량을 전달하는 에어로졸이 제공된다. 본원 발명의 에어로졸은 로라제팜의 안정성에 영향을 주는, 벤질 알코올과 같은 방부제를 필요로 하지 않는다.
다른 실시 형태에서는, 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀의 안전하고 효율적인 주사가능한 제제가 제공된다. 주사가능한 제제는 주사가능한 로라제팜 조성물을 위한 가용화제로서, 프로필렌 글리콜 및 폴리옥실 60 수소화된 캐스터 오일(HCO-60)과 같은 폴리에틸렌 글리콜에 대한 필요를 없애고, 로라제팜의 수 불용성 문제를 해결한다. 이것은 유익한데, 왜냐하면 가용화제로서 폴리옥실 60 수소화된 캐스터 오일을 포함하는 통상적인 비-나노입자형(non-nanoparticulate) 주사가능한 벤조디아제핀 제제에서, 이러한 가용화제의 존재는 과민성 쇼크(즉, 심각한 알레르기 반응)와 죽음을 초래할 수 있기 때문이다. 본원 발명의 주사가능한 투여 제형은 놀랍게도 생체 내에서 필요한 치료량의 약물을 전달하여, 효율적인 인간 치료를 위해 요구되는 빠르고 일정한 방식으로 약물을 생체 이용가능하도록 만든다. 또한, 본원 발명은 투여 후 빠른 약물 용해와 함께, 낮은 주사 용량에서 고 농도의 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀을 포함하는 조성물을 제공한다.
또한, 본원 발명은 본질적으로 모든 흡입된 입자가 나노입자형 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀 나노입자를 하나 이상 포함하고, 폐에 의한 전달 및 코에 의한 전달을 위한, 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀의 수성이고(aqueous) 추진제에-기초하는(propellant-based) 건조 분말 에어로졸에 관한 것이다. 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀은 매우 수-불용성(water-insoluble)이다. 바람직하게는, 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀은 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론 미만이다. 나노입자형 에어로졸 제제는 특히 참조 문헌으로 통합되어 있고 Bosch 등에 의해 등재된 미국등록특허 제6,811,767호에서 기술되어 있다. 1 미크론 미만 크기로 수-불용성인 약물의 비-에어로졸(non-aerosol) 제제는 특히 참조 문헌으로 통합되어 있고 Liversidge 등에 의해 등재된 미국등록특허 제5,145,684호에서 기술되어 있다.
또한, 본원 발명은 로라제팜과 같은 벤조디아제핀의 에어로졸 제제에 관한 하기의 실시 형태를 포함한다. 본원 발명의 한 실시 형태는 로라제팜과 같은 벤조디아제핀의 나노입자형 분산액의 수성 에어로졸(aqueous aerosol)에 관한 것이다. 본원 발명의 다른 실시 형태는 폐에 의한 전달 및/또는 코에 의한 전달을 위한, 로라제팜과 같은 벤조디아제핀을 포함하는 건조 분말 에어로졸(dry powder aerosol) 제제에 관한 것이다. 본원 발명의 또 다른 실시 형태는 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 추진제에-기초하는 시스템의 제조 방법과 조성물에 관한 것이다.
본원 발명의 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀 제제는 비-독성이고 생리적으로 허용가능한 액체 캐리어, pH 조절제, 또는 방부제와 같은, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 선택적으로 포함할 수 있다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서는, 본원 발명의 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀의 주사가능한 제제와 에어로졸 제제의 제조 방법이 제공된다. 에어로졸과 주사가능한 나노입자형 벤조디아제핀 조성물을 제조할 때 사용되는 나노입자형 분산액은 당해 분야에서 공지되어 있는 습식 밀링(wet milling), 균질화, 침전, 또는 초임계 유체 방법에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 방법은 (1) 액체형 분산 매질(dispersion media)에 로라제팜과 같은 벤조디아제핀을 분산시키는 단계; 및 (2) 벤조디아제핀의 입자 크기를 바람직한 유효 평균 입자 크기, 예를 들면 약 2000 nm 미만까지 기계적인 방법으로 줄이는 단계를 포함한다. 하나 이상의 표면 안정화제는 벤조디아제핀의 입자 크기를 감소시키기 전에, 감소시키는 동안에, 또는 감소시킨 후에 분산 매질로 첨가될 수 있다. 주사가능한 조성물을 위한 하나의 실시 형태에서, 표면 안정화제는 약 40,000 달톤 미만의 분자량을 갖는 포비돈 폴리머이다. 바람직하게는, 액체형 분산 매질은 입자 크기를 감소시키는 공정 동안에 생리 pH 예를 들면, 약 3 내지 약 8의 범위 내에 유지된다. 나노입자형 벤조디아제핀 분산액은 주사가능한 제제로 사용될 수 있다.
로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 건조 분말은 나노입자의 수성 분산액을 분무 건조하거나 또는 동결-건조함으로써 제조될 수 있다. 이 시스템에서 사용되는 분산액은 건조 단계 전에, 용해된 희석제(diluent) 물질을 포함할 수 있고 또는 포함하지 않을 수 있다. 또한, 가압된 밀링 작업과 비-가압된(non-pressurized) 밀링 작업 모두가 사용되어 비-수용성(non-aqueous) 시스템에서의 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀 조성물을 제조할 수 있다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태에서는, 필요로 하는 객체를 로라제팜과 같은 본원 발명의 주사가능한 및/또는 에어로졸 나노입자형 벤조디아제핀 조성물로 치료하는 방법을 제공한다. 예로 든 방법에서는, 본원 발명의 주사가능한 또는 에어로졸 나노입자형 벤조디아제핀 조성물의 치료적 유효량(therapeutically effective amount)이 필요로 하는 객체에게 투여된다. 본원 발명의 방법은 간질 중첩증이 있는 객체의 치료, 과민성 대장 증후군, 수면 유도, 급성 정신병의 치료를 포함하고 마취전 약물을 포함한다. 또한, 투여된 투여 제형을 영상화하는 단계를 포함하는 진단 방법이 본원 발명에 포함된다.
상기 개괄적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 대표적이고 설명을 위한 것이고, 청구된 본원 발명의 추가적인 설명을 제공하기 위한 것으로 이해되어야 한다. 다른 목적, 장점, 및 신규한 특징은 하기 본원 발명의 상세한 설명으로부터 당해 분야의 당업자에게 명백할 것이다.
본원 발명의 상세한 설명
본원 발명의 조성물은 유효 평균 입자 크기가 약 2000 nm 미만인 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀을 포함한다. 주사가능한 조성물을 위해서는, 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀은 바람직하게는 약 600 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다. 에어로졸 조성물을 위해서는, 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀은 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다. 본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 나노입자형 벤조디아제핀 입자는 약물 입자의 표면에 흡착되어 있거나 또는 회합되어 있는 하나 이상의 표면 안정화제를 갖고 있다. 조성물은 에어로졸 투여 제형 또는 주사가능한 투여 제형 중 어느 하나로 제제화된다. 에어로졸 투여 제형은 수성 에어로졸 또는 건조 분말 에어로졸 중 어느 하나가 될 수 있다.
본원 발명의 나노입자형 벤조디아제핀 에어로졸 조성물을 사용함으로써, 로라제팜과 같은 본질적으로 수-불용성인 벤조디아제핀이 폐의 깊은 부분으로 전달될 수 있다. 이것은 미분화된 수-불용성 벤조디아제핀의 에어로졸 제제를 사용해서는 불가능하거나 또는 극도로 어려운 것이다. 전신 투여를 목적으로 한 로라제팜과 같은 벤조디아제핀 조성물을 위해서는 폐의 깊은 부분으로 전달되는 것을 필요로 하는데, 왜냐하면 폐의 깊은 부분으로 전달하는 것은 폐포에 의해 혈류로 약물이 빨리 흡수되도록 하여, 빠른 작용 개시를 가능하게 하기 때문이다.
본원 발명은 단위 투여량 당 로라제팜과 같은 벤조디아제핀의 수를 증가시켜, 로라제팜과 같은 동일한 함량으로 전달된 미분화된 벤조디아제핀과 비교할 때, 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀이 보다 넓은 생리 표면에서 분산되도록 한다. 폐에 의한 경로에 의한 전신 전달에 의해, 이러한 접근 방법은 폐포 부위에 존재하는 넓은 표면적의 장점을 최대한 이용하여, 보다 완벽한 흡수 및 보다 빠른 작용 개시와 같이, 로라제팜과 같은 벤조디아제핀의 더 나은 전달 프로파일을 생성하게 한다.
또한, 미분화된 수성 에어로졸 분산액과는 대조적으로, 로라제팜과 같은 수-불용성 나노입자형 벤조디아제핀의 수성 분산액은 초음파에 의해 분무될 수 있다. 미분화된 약물은 너무 커서 초음파 네뷸라이저에 의해 효과적으로 전달될 수 없다.
액적의 크기가 벤조디아제핀의 생체내 집적을 결정하는데; 즉 약 2 미크론 미만의 매우 작은 입자는 폐포로 전달되고; 약 2 내지 약 10 미크론의 보다 큰 입자들은 세기관지(bronchiole) 부위로 전달되고; 및 코에 의한 전달을 위해서는, 약 5 내지 약 100 미크론의 입자가 바람직하다. 따라서, 액적의 크기 범위에 적합할 수 있는, 로라제팜과 같은 매우 작은 벤조디아제핀 입자를 얻을 수 있는 능력은 바람직한 전달 부위에 대한 더 효과적이고 더 유효한(즉, 벤조디아제핀 균일함) 표적화를 가능하게 한다. 이것은 미분화된 벤조디아제핀을 사용해서는 불가능한데, 왜냐하면 벤조디아제핀의 입자 크기가 너무 커서 폐의 폐포 부위와 같은 부분을 표적으로 할 수 없기 때문이다. 또한, 심지어 미분화된 벤조디아제핀이 더 큰 액적 크기로 통합될 때에도, 그 결과 생성되는 에어로졸 제제는 불균일하여(즉, 모든 액적이 벤조디아제핀을 포함하고 있지 않음), 로라제팜과 같은 본원 발명의 나노입자형 에어로졸 벤조디아제핀 제제에 의해 가능했던 빠르고 효율적인 벤조디아제핀 전달을 만들어내지 못한다.
또한, 본원 발명은 극도로 짧은 시간, 즉 1-2초(1 퍼프(puff))에, 로라제팜과 같은 벤조디아제핀의 높은 투여량의 수성 에어로졸 전달을 가능하게 한다. 이것은 미분화된 약물의 폐에 의한 에어로졸 제제에서 관찰되었던, 통상적인 4-20분의 투여 기간과는 대조적이다. 또한, 본원 발명의 로라제팜과 같은 건조된 에어로졸 나노입자형 벤조디아제핀 분말은 구형이고 미분화된 물질보다 더 작게 만들어질 수 있어서, 향상된 유동 및 분산 특징을 가진 에어로졸 조성물을 생산하고, 폐의 깊은 부분으로 전달될 수 있다.
마지막으로, 본원 발명의 로라제팜과 같은 에어로졸 벤조디아제핀 조성물은 빠른 속도로 코에 의한 전달을 가능하게 한다. 이러한 에어로졸 조성물의 코에 의한 전달은 점막섬모 메카니즘에 의해 청소되기 전에, 미분화된 에어로졸 조성물보다 더 빨리 그리고 더 완벽하게 흡수되게 할 것이다.
본원 발명의 투여 제형은 환자에게 투여된 후, IR 제제, 하루에 한 번 투여하도록 하는 CR 제제, 및 IR 제제와 CR 제제의 결합을 포함하는 다양한 방출 프로파일(release profile)을 나타내는 제제로 제공될 수 있다. 본원 발명의 CR 제형은 하루에 1회 투여만을 필요로 할 수 있기 때문에(또는 1주일에 한번 또는 1달에 한번과 같이, 적절한 시간 기간당 1회 투여), 이러한 투여 제형은 향상된 환자 편리함과 순응도(compliance)라는 잇점을 제공한다. CR 제형에 사용되는 제어-방출 메카니즘은 침식성 제제(erodable formulation), 확산-제어성(diffusion-controlled) 제제, 및 삼투-제어성(osmotically-controlled) 제제를 포함하는 다양한 방식으로 달성될 수 있는데, 이들에 제한되는 것은 아니다.
로라제팜과 같은 벤조디아제핀의 통상적인 제형(예를 들면, 비-나노입자형(non-nanoparticulate) 또는 가용화된 투여 제형)에 비해 본원 발명의 나노입자형 벤조디아제핀 제제의 장점은 (1) 증가된 수 용해도(water solubility); (2) 증가된 생체 이용가능성; (3) 높아진 생체 이용가능성으로 인해 더 작아진 투여 제형 크기; (4) 높아진 생체 이용가능성으로 인해 더 낮아진 치료 투여량; (5) 더 낮은 투여량으로 인해 원하지 않은 부작용으로 인한 위험이 감소; 및 (6) 높아진 환자 편리함과 순응도를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 로라제팜과 같은 주사가능한 벤조디아제핀의 통상적인 제형에 비해 본원 발명의 주사가능한 나노입자형 벤조디아제핀 제제의 추가적인 장점은 가용화제로 폴리옥실 60 수소화된 캐스터 오일(HCO-60)을 사용할 필요성을 제거하였다는 것이다. 로라제팜과 같은, 에어로졸 나노입자형 벤조디아제핀의 추가적인 장점은 원하지 않는 부작용의 위험을 감소시켰다는 것이다.
또한, 본원 발명은 총체적으로는 캐리어로 칭해지는, 하나 이상의 비-독성이고 생리적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트(adjuvant), 또는 비히클을 포함하는, 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀 조성물을 포함한다. 조성물은 비경구 주사(예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하) 또는 에어로졸 전달을 위해 제제화될 수 있다. 에어로졸은 폐에 의한 전달 또는 코에 의한 전달과 같은 적절한 전달을 위해 사용될 수 있다.
본원 발명은 하기에서 및 출원서에 걸쳐 규정된, 여러 정의를 사용하여 본원 명세서에서 기술된다.
본원 명세서에서 사용된, 용어 "약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기"는 예를 들면, 침강장 흐름 분획법(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy), 광 산란, 디스크 원심분리(disk centrifugation), 및 당해 분야의 당업자들에게 알려진 다른 방법을 사용하여 측정되었을 때, 로라제팜과 같은 벤조디아제핀 입자의 50 중량％ 이상이 약 2000 nm 미만의 크기를 갖고 있음을 의미한다.
본원 명세서에서 사용될 때, "약"은 당해 분야의 당업자들에게 이해될 것이며, "약"이 사용될 때 문맥에서 어느 정도까지는 변화를 가할 수 있을 것이다. 당해 분야의 당업자들에게 "약"이 사용된 문맥이 명백하지 않다면, "약"은 특정 수치의 플러스 10％ 또는 마이너스 10％까지를 의미할 것이다.
로라제팜과 같은 안정한 벤조디아제핀 입자에 관한 용어가 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 하기의 파라미터 중 하나 이상을 포함하지만 이들에 제한되는 것은 아니다: (1) 벤조디아제핀 입자는 입자들간의 인력으로 인해 상당히 응집하거나 덩어리로 만들어지지 않고 또는 그렇지 않으면 시간이 지남에 따라 입자 크기가 상당히 증가하지 않고; (2) 벤조디아제핀 입자의 물리적인 구조가 무정형 상으로부터 결정형 상으로의 변환 같은 것에 의해 시간이 지남에 따라 변하지 않고; (3) 벤조디아제핀 입자는 화학적으로 안정하고; 및/또는 (4) 본원 발명의 나노입자 제조에서, 벤조디아제핀은 벤조디아제핀의 녹는 점 또는 그 이상에서 가열 단계를 거치지 않는다.
용어 "통상적인" 또는 "비-나노입자형" 활성 약물 또는 로라제팜과 같은 벤조디아제핀은 가용화된 또는 약 2000 nm 보다 큰 유효 평균 입자 크기를 갖는, 로라제팜과 같은 활성 물질을 의미한다. 본원 명세서에서 정의된 나노입자형 활성 물질은 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖고 있다.
본원 명세서에서 사용된 어구 "수 난용성 약물"은 약 30 mg/ml 미만, 바람직하게는 약 20 mg/ml 미만, 바람직하게는 약 10 mg/ml 미만, 또는 바람직하게는 약 1 mg/ml 미만으로 물에서의 용해도를 갖는 약물을 지칭한다.
본원 명세서에서 사용된 어구 "치료적 유효량"은 이러한 치료를 필요로 하는 상당수의 객체에게 약물이 투여되었을 때 특정 약리 반응을 제공하는 약물 투여량을 의미한다. 특정 실시예에서 특정 객체에게 투여된 약물의 치료적 유효량은, 비록 그러한 투여량이 당해 분야의 당업자들에 의해서는 치료적 유효량으로 간주된다고 할 지라도, 본원 명세서에서 기술된 상태/질병을 치료하는데 항상 효과가 있는 것은 아니라는 점이 강조되어야 한다.
본원 명세서에서 사용된 용어 "입자"는 크기, 형상 또는 형태에 관계없이, 따로따로 분리된 입자, 펠렛, 비드 또는 과립의 존재를 특징으로 하는 물질의 상태를 지칭한다. 본원 명세서에서 사용된 용어 "복합미립자(multiparticulate)"는 크기, 형상 또는 형태에 관계없이, 복수 개의 따로따로 분리된, 또는 응집된 입자, 펠렛, 비드, 과립 또는 이들의 혼합물을 지칭한다.
본원 발명에 따른 조성물과 관련하여 본원 명세서에서 사용된 용어 "개조된 방출(modified release)"은 즉시 방출(immediate release)이 아닌 방출을 의미하고, 제어 방출, 서 방출(sustained release), 및 지연된 방출(delayed release)을 포함한다.
본원 명세서에서 사용된 "시간 지연(time delay)"은 조성물의 투여와, 특정 성분으로부터 로라제팜과 같은 벤조디아제핀의 방출 간의 시간상 지속 기간을 지칭한다.
본원 명세서에서 사용된 용어 "래그 타임(lag time)"은 한 성분으로부터 활성 성분의 전달과, 또 다른 성분으로부터 로라제팜과 같은 벤조디아제핀의 뒤이은 전달 간의 시간을 지칭한다.
I. 나노입자형 벤조디아제핀 조성물의 바람직한 특징
로라제팜과 같은, 본원 발명의 나노입자형 벤조디아제핀 조성물의 향상된 약리 특징이 많이 있다.
A. 증가된 생체 이용가능성
로라제팜과 같은, 본원 발명의 벤조디아제핀 제제는 로라제팜과 같은, 동일한 벤조디아제핀의 동일한 투여량에서 증가된 생체 이용가능성을 나타내어, 로라제팜과 같은, 이전의 통상적인 벤조디아제핀 제제와 비교할 때 더 작은 투여량을 필요로 하게 한다.
또한, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀의 투여 제형은 로라제팜과 같은 통상적인 미세결정(microcrystalline) 벤조디아제핀 투여 제형에서 관찰된 것과 동일한 약리 효과를 얻기 위해서 더 적은 약물을 필요로 한다. 그러므로, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀 투여 제형은 로라제팜과 같은, 통상적인 미세결정 벤조디아제핀 투여 제형과 비교할 때 증가된 생체 이용가능성을 갖는다.
B. 본원 발명의 벤조디아제핀 조성물의 약동력학 프로파일은 조성물을 섭취한 객체의 섭식 상태( fed state ) 또는 절식 상태( fasted state )에 의해 영향을 받지 않는다.
본원 발명의 조성물은 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀을 포함하고, 이때 벤조디아제핀의 약동력학 프로파일은 조성물을 섭취한 객체의 섭식 상태 또는 절식 상태에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는다. 이것은 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀 조성물이 섭식 상태에 대해(versus) 절식 상태에 투여되었을 때, 흡수된 약물의 함량 또는 약물 흡수 속도에서 거의 차이점이 없거나 또는 상당한 차이점이 전혀 없음을 의미한다.
음식으로 인한 효과를 실질적으로 제거하는 투여 제형의 잇점은 객체의 편리함의 증가를 포함하고, 따라서 객체의 순응도를 증가시켜, 객체는 음식과 함께 또는 음식 없이 약을 먹어야 하는지를 확인할 필요가 없게 된다. 이것은 중요한데, 왜냐하면 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀에 대해 좋지 못한 객체 순응도를 가질 경우, 약물이 처방되어야 할 의학적 상태의 증가가 관찰될 수 있기 때문이다.
또한, 본원 발명은 바람직하게는 포유 동물 객체에게 투여되었을 때 바람직한 약동력학 프로파일을 갖는 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀 조성물을 제공한다. 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀 조성물의 바람직한 약동력학 프로파일은 (1) 투여한 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석되었을 때 벤조디아제핀의 Cmax가 동일한 투여량으로 투여된 비-나노입자형 벤조디아제핀 제제의 Cmax보다 바람직하게는 더 크고; 및/또는 (2) 투여한 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석되었을 때 벤조디아제핀의 AUC가 동일한 투여량으로 투여된 비-나노입자형 벤조디아제핀 제제의 AUC보다 바람직하게는 더 크고; 및/또는 (3) 투여한 후 포유 동물 객체의 혈장에서 분석되었을 때 벤조디아제핀의 Tmax가 동일한 투여량으로 비-나노입자형 벤조디아제핀 제제의 Tmax보다 바람직하게는 더 작다. 본원 명세서에서 사용되었을 때, 바람직한 약동력학 프로파일은 벤조디아제핀의 최초 투여 이후에 측정된 약동력학 프로파일이다.
하나의 실시 형태에서, 로라제팜과 같은, 바람직한 벤조디아제핀 조성물은 동일한 투여량으로 투여된 로라제팜과 같은, 비-나노입자형 벤조디아제핀 제제와의 비교 약동력학 테스트에서, 로라제팜과 같은 비-나노입자형 벤조디아제핀 제제에 의해 나타내어진 Tmax의 약 90％ 이하, 약 80％ 이하, 약 70％ 이하, 약 60％ 이하, 약 50％ 이하, 약 30％ 이하, 약 25％ 이하, 약 20％ 이하, 약 15％ 이하, 약 10％ 이하, 또는 약 5％ 이하인 Tmax를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 로라제팜과 같은, 본원 발명의 벤조디아제핀 조성물은 동일한 투여량으로 투여된 로라제팜과 같은, 비-나노입자형 벤조디아제핀 제제와의 비교 약동력학 테스트에서, 로라제팜과 같은, 비-나노입자형 벤조디아제핀 제제에 의해 나타내어진 Cmax보다 약 50％ 이상, 약 100％ 이상, 약 200％ 이상, 약 300％ 이상, 약 400％ 이상, 약 500％ 이상, 약 600％ 이상, 약 700％ 이상, 약 800％ 이상, 약 900％ 이상, 약 1000％ 이상, 약 1100％ 이상, 약 1200％ 이상, 약 1300％ 이상, 약 1400％ 이상, 약 1500％ 이상, 약 1600％ 이상, 약 1700％ 이상, 약 1800％ 이상, 또는 약 1900％ 이상 더 큰 Cmax를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 로라제팜과 같은, 본원 발명의 벤조디아제핀 조성물은 동일한 투여량으로 투여된 로라제팜과 같은, 비-나노입자형 벤조디아제핀 제제와의 비교 약동력학 테스트에서, 로라제팜과 같은, 비-나노입자형 벤조디아제핀 제제에 의해 나타내어진 AUC보다 약 25％ 이상, 약 50％ 이상, 약 75％ 이상, 약 100％ 이상, 약 125％ 이상, 약 150％ 이상, 약 175％ 이상, 약 200％ 이상, 약 225％이상, 약 250％ 이상, 약 275％ 이상, 약 300％ 이상, 약 350％ 이상, 약 400％ 이상, 약 450％ 이상, 약 500％ 이상, 약 550％ 이상, 약 600％ 이상, 약 650％ 이상, 약 700％ 이상, 약 750％ 이상, 약 800％ 이상, 약 850％ 이상, 약 900％ 이상, 약 950％ 이상, 약 1000％ 이상, 약 1050％ 이상, 약 1100％ 이상, 약 1150％이상, 또는 약 1200％ 이상 더 큰 AUC를 나타낸다.
C. 섭식 상태에 대해(versus) 절식 상태에 투여되었을 때 본원 발명의 벤조디아제핀 조성물의 생물학적 동등함( bioequivalency )
또한, 본원 발명은 절식 상태에 있는 객체에게 조성물을 투여하는 것과 섭식 상태에 있는 객체에게 조성물을 투여하는 것이 생물학적으로 동등한, 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 조성물을 포함한다.
섭식 상태에 대해 절식 상태에 투여되었을 때, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 조성물의 흡수 차이는 바람직하게는 약 100％ 미만, 약 90％ 미만, 약 80％ 미만, 약 70％ 미만, 약 60％ 미만, 약 50％ 미만, 약 40％ 미만, 약 35％ 미만, 약 30％ 미만, 약 25％ 미만, 약 20％ 미만, 약 15％ 미만,약 10％ 미만, 약 5％ 미만, 또는 약 3％ 미만이다.
본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 본원 발명은 특히 미국 식품 의약청(U.S. Food and Drug Administration) 및 상응하는 유럽 조절 당국(EMEA)에 의해 제시된 Cmax와 AUC 지침에 의해 정해질 경우, 절식 상태에 있는 객체에게 조성물을 투여하였을 때와 섭식 상태에 있는 객체에게 조성물을 투여하였을 때 생물학적으로 동등한, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀을 포함한다. U.S. FDA 지침에 따르면, AUC와 Cmax의 90％ 신뢰 구간(Confidence Interval, CI)이 0.80 내지 1.25라면 두 개의 생성물 또는 방법은 생물학적으로 동등하다(Tmax 측정은 조절 목적을 위한 생물학적 동등함과는 관련이 없다). 유럽의 EMEA 지침에 따른 두 개의 화합물 또는 투여 조건 사이의 생물학적 동등함을 보여주기 위해서는, AUC의 90％ CI는 0.80 내지 1.25이어야만 하고, Cmax의 90％ CI는 0.70 내지 1.43이어야만 한다.
D. 본원 발명의 벤조디아제핀 조성물의 용해 프로파일( dissolution profile )
로라제팜과 같은, 본원 발명의 벤조디아제핀 조성물은 예상외로 극적인 용해 프로파일을 갖고 있다. 투여된 활성 물질의 빠른 용해가 바람직한데, 왜냐하면 보다 빠른 용해는 일반적으로 보다 빠른 작용의 개시와 보다 높은 생체 이용가능성을 초래하기 때문이다. 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀의 용해 프로파일과 생체 이용가능성을 개선하기 위하여, 약물의 용해를 증가시켜 100％에 근접한 수준에 도달할 수 있도록 하는 것이 유용하다.
로라제팜과 같은, 본원 발명의 벤조디아제핀 조성물은 조성물의 약 20％ 이상이 약 5분 이내에 용해되는 용해 프로파일을 갖고 있다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀 조성물의 약 30％ 이상 또는 약 40％ 이상이 약 5분 이내에 용해된다. 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 바람직하게는 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀 조성물의 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 70％ 이상 또는 약 80％ 이상이 약 10분 이내에 용해된다. 마지막으로, 본원 발명의 또 다른 실시 형태에서, 바람직하게는 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀 조성물의 약 70％ 이상, 약 80％ 이상, 약 90％이상, 또는 약 100％ 이상이 약 20분 이내에 용해된다.
용해는 바람직하게는 구별 가능한 매질(medium)에서 측정된다. 이러한 용해 매질(dissolution media)은 위액에서 매우 다른 용해 프로파일을 갖는 두 개의 생성물에 대해서 두 개의 매우 다른 용해 곡선을 산출할 것인데, 즉, 용해 매질은 조성물의 생체 내 용해(in vivo dissolution)를 예측하게 한다. 대표적인 용해 매질은 0.025 M에서 계면 활성제인 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 수성 매질이다. 용해된 함량의 결정은 분광 광도법에 의해 수행될 수 있다. 회전 블레이드 방법(rotating blade method)(유럽 약전)이 용해를 측정하는데 사용될 수 있다.
E. 본원 발명의 벤조디아제핀 조성물의 재분산성 프로파일( redispersibility profile )
로라제팜과 같은, 본원 발명의 벤조디아제핀 조성물의 추가적인 특징은 조성물이 재분산하여 로라제팜과 같은, 재분산된 벤조디아제핀 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론 미만이 된다는 것이다. 이것은 중요한데, 왜냐하면 투여된 후 로라제팜과 같은, 본원 발명의 나노입자형 벤조디아제핀 조성물이 나노입자 크기로 재분산하지 않는다면, 투여 제형은 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀을 나노입자형 입자 크기로 제제화함으로써 얻었을 수 있던 잇점을 잃어버릴 수 있기 때문이다. 본원 발명에 적절한 나노입자형 크기는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기이다. 다른 실시 형태에서, 본원 발명에 적절한 나노입자형 크기는 약 600 nm 미만의 유효 평균 입자 크기이다.
실제로, 본원 발명의 나노입자형 활성 물질 조성물은 활성 물질의 작은 입자 크기로부터 이득을 볼 수 있는데; 투여한 후 활성 물질이 작은 입자 크기로 재분산하지 않는다면, 나노입자형 시스템의 극도로 높은 표면 자유 에너지 및 자유 에너지의 전체적인 감소를 달성하기 위한 열역학적 구동력(thermodynamic driving force)으로 인하여, "덩어리진" 또는 응집된 활성 약물 입자들이 형성된다. 이와 같은 응집된 입자의 형성으로 인해, 투여 제형의 생체 이용가능성은 나노입자형 활성 약물의 액체 분산액 제형에서 관찰된 것보다 떨어질 것이다.
또한, 로라제팜과 같은, 재분산된 벤조디아제핀의 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론 미만이 되는 생체 관련된(biorelevant) 수성 매질에서의 재구 성(reconstitution)/재분산에 의해 입증된 바와 같이, 로라제팜과 같은, 본원 발명의 나노입자형 벤조디아제핀 조성물은 인간과 같은 포유 동물 또는 동물에게 투여된 후, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀 입자의 극적인 재분산성을 나타낸다. 그러한 생체 관련된 수성 매질은 매질의 생체 관련성(biorelevance)을 위한 기초를 형성하는, 바람직한 이온 강도와 pH를 나타내는 소정의 수성 매질이 될 수 있다. 바람직한 pH와 이온 강도는 인간 신체에서 발견되는 생리 조건의 대표가 되는 것들이다. 이러한 생체 관련된 수성 매질로는 예를 들면, 바람직한 pH와 이온 강도를 나타내는, 수성 전해질 용액 또는 소정의 염, 산, 또는 염기의 수성 용액, 또는 이들의 배합물이 될 수 있다.
생체 관련 pH는 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들면, 위에서는, pH가 2보다 약간 미만(통상적으로는 1 보다 큼)에서부터 4 또는 5까지의 범위에 이른다. 소장에서는 pH가 4 내지 6의 범위가 될 수 있고, 결장에서는 pH가 6 내지 8의 범위가 될 수 있다. 생체 관련 이온 강도도 또한 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 절식 상태의 위액은 약 0.1M의 이온 강도를 갖는 반면에, 절식 상태의 장액(intestinal fluid)은 약 0.14의 이온 강도를 갖는다. 예를 들면, Lindahl 등에 의한 "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997)을 참조한다.
테스트 용액의 pH와 이온 강도가 특정 화학 물질보다 더 중요하다고 믿고 있다. 따라서, 강산, 강염기, 염, 단일한 또는 다중의 칸쥬게이트 산-염기 쌍(즉, 약산과 상응하는 약산의 염), 일양성자성(monoprotic) 전해질 및 다양성자성(polyprotic) 전해질 등의 수많은 배합을 통하여, 적절한 pH와 이온 강도 값을 얻을 수 있다.
대표적인 전해질 용액은 약 0.001 내지 약 0.1 M 범위에 있는 HCl 용액, 및 약 0.001 내지 약 0.1 M 범위에 있는 NaCl 용액, 및 이들의 혼합물이 될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 전해질 용액은 약 0.1 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.1 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 NaCl, 및 이들의 혼합물이 될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 위장관에 대해 근접한 pH 및 이온 강도 조건 때문에, 이와 같은 전해질 용액 중에서는 0.01 M HCl 및/또는 0.1 M NaCl이 절식 상태의 인간 생리적 조건을 가장 대표하는 것이다.
0.001 M HCl, 0.01 M HCl, 및 0.1 M HCl의 전해질 농도는 각각 pH 3, pH 2, 및 pH 1과 일치한다. 따라서, 0.01 M HCl 용액은 위에서 발견되는 통상적인 산성 조건을 가정한 것이다. 비록 0.1 M 보다 높은 농도가 인간 GI 관 내에서 섭식 상태를 가정한 것으로 사용될 수 있지만, 0.1 M NaCl 용액은 위장관을 포함하여 신체 전체에서 발견되는 이온 강도에 대해 적절한 근사치를 제공한다.
바람직한 pH와 이온 세기를 나타내는 대표적인 염, 산, 염기 용액 또는 이들의 조합은 인산/인산염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘염, 아세트산/아세테이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염, 탄산/바이카보네이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염, 및 시트르산/시트레이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본원 발명의 다른 실시 형태에서, 로라제팜과 같은, 본원 발명의 재분산된 벤조디아제핀 입자(수성, 생체 관련, 또는 소정의 다른 적절한 매질에서 재분산된 입자)는 광-산란 방법, 현미경 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정되었을 때, 유효 평균 입자 크기가 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만 또는 약 50 nm 미만이 된다. 유효 평균 입자 크기를 측정하는데 적절한 그와 같은 방법은 당해 분야의 당업자들에게 알려져 있다.
재분산성은 당해 분야에서 알려진 소정의 적절한 방법을 사용하여 테스트될 수 있다. 예를 들면, "폴리머성 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합을 포함하는 고형 투여용 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,375,986호의 실시예 부분을 참고한다.
F. 다른 활성 물질과 배합하여 사용되는 벤조디아제핀 조성물
로라제팜과 같은, 본원 발명의 벤조디아제핀 조성물은 치료될 질병에 유용한 하나 이상의 화합물을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 다른 활성 물질의 예로는 항우울제, 스테로이드, 제토제(antiemetic), 항구토제(antinauseant), 진경제(spasmolytic), 항정신병제, 오피오이드(opioid), 카르비도파(carbidopa)/레보도파(levodopa) 또는 도파민 아고니스트(dopamine agonist), 마취제(anesthetic), 및 최면약(narcotic)을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
항우울제의 예로는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 트리시클릭 항우울제(트리시클릭)를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. SSRI는 에스시탈로프람(escitalopram)(상표명: Lexapro), 시탈로프람(상표명: Celexa), 플루옥세틴(상표명: Prozac), 파록세틴(상표명: Paxil), 및 세르트랄린(sertraline)(상표명: Zoloft)과 같은 약물을 포함한다. 트리시클릭은 아미트리프탈린(상표명: Elavil), 데시프라민(상표명: Norpramin), 이미프라민(상표명: Tofranil) 및 노르트립틸린(상표명: Aventyl, Pamelor)을 포함한다. SSRI와 트리시클릭 이외에 다른 방식으로 작용하는 다른 항우울제들이 존재한다. 통상적으로 사용되는 항우울제는 벤라팍신(상표명: Effexor), 네파자돈(nefazadone)(상표명: Serzone), 부프로피온(상표명: Wellbutrin), 미르타자핀(상표명: Remeron) 및 트라조돈(상표명: Desyrel)이다. 페넬진(상표명: Nardil)과 트라닐사이프로민(상표명: Parnate)과 같은 모노아민 옥시다아제 억제제(MAOI)는 통상적으로 덜 사용된다.
스테로이드의 예로는 베타메타손, 부데소나이드(budesonide), 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 및 트리암시놀론을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
제토제 또는 항구토제의 예로는 프로메싸진(Phenergan®), 메토클로프라미드(Reglan®), 시클라진(Merezine®), 디펜히드라민(Benadryl®), 메클리진(Antivert®, Bonine®), 클로르프로마진(Thorazine®), 드로페리돌(Inapsine®), 히드록시진(Atarax®, Vistaril®), 프로클로르페라진(Compazine®), 트리메쏘벤자미드(Tigan®), 시사프리드; 니자티딘과 같은 h2-수용체 안타고니스트(antagonist), 온단세트론(Zofran®), 코르티코스테로이드, 돌라세트론(Anzemet®)과 같은 5-히드록시트립타민 안타고니스트, 그라니세트론(Kytril®), 온단세트론(Zofran®), 트로피세트론(tropisetron); 돔페리돈(Motilium®)과 같은 도파민 안타고니스트, 드로페리돌(Inapsine®), 할로페리돌(Haldol®), 클로르프로마진(Thorazine®); 시클리진(Antivert®, Bonine®, Dramamine®, Marezine®, Meclicot®, Medivert®)과 같은 항히스타민제(5HT2 수용체 안타고니스트), 디펜히드라민, 디멘히드리네이트(Alavert®, Allegra®, Dramanate®) 디멘히드리네이트(Driminate®); 및 마리화나(marijuana)와 마리놀(marinol)과 같은 카나비노이드를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
진경제 또는 항경련제(antispasmodic)의 예로는 메토카르바몰(methocarbamol), 구아이페네신(guaifenesin), 디아제팜, 단트롤렌(dantrolene), 페니토인, 톨테로딘(tolterodine), 옥시부티닌(oxybutynin), 플라복세이트(flavoxate), 및 에메프로니움(emepronium)을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
항정신병제의 예로는 클로자핀(Clozaril®), 리스페리돈(Risperdal®), 올란자핀(Zyprexa®), 쿠에티아핀(Seroquel®), 지프라시돈(Geodon®), 및 아리피프라졸(Ability®)을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
오피오이드의 예로는 (1) 모르핀 (Kadian®, Avinza®), 코데인, 및 테바인과 같은 아편 알칼로이드(opium alkaloid); (2) 디아모르핀(헤로인), 옥시코돈(OxyContin®, Percodan®, Percocet®), 히드로코돈, 디히드로코데인, 히드로모르핀, 옥시모르폰, 및 니코모르핀과 같은 반 합성 오피오이드 유도체; (3) (a) 메타돈과 레보-알파아세틸메타돌(LAAM)을 포함하는 페닐헵틸아민, (b) 페치딘(pethidine)(메페리딘), 펜타닐, 알펜타닐(alfentanil), 수펜타닐(sufentanil), 레미펜타닐(remifentanil), 케토베미돈(ketobemidone), 및 카르펜타닐(carfentanyl)을 포함하는 페닐피페리딘; (c) 프로폭시펜(propoxyphene), 덱스트로프로폭시펜(dextropropoxyphene), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 벤지트라미드(bezitramide), 및 피리트라미드(piritramide)와 같은 디페닐프로필아민 유도체, (d) 펜타조신 및 펜조신(phenzocine)과 같은 벤조모르판 유도체, (e) 부프레노르핀(buprenorphine)과 같은 오리파빈(oripavine) 유도체, (f) 부토르파놀(butorphanol) 및 날부프메(nalbufme)와 같은 모르피난 유도체, 및 데조신(dezocine), 에토르핀(etorphine), 틸리딘(tilidine), 트라마돌(tramadol), 로페라미드(loperamide), 및 디페녹시레이트(Lomotil®)와 같은 합성 오피오이드를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
카르비도파/레보도파 또는 도파민 아고니스트의 예로는 로핀롤(ropinirole), 프라미펙솔(pramipexole) 및 카베르골린(cabergoline), 브로모크립틴 메실레이트(Parlodel®), 페르골리드 메실레이트(Permax®), 프라미펙솔 디히드로클로라이드((Mirapex®), 및 로피니롤 히드로클로라이드(RequipTM)를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
마취제의 예로는 엔플루란, 할로탄, 이소플루로란(isoflurane), 메톡시플루란, 아산화질소, 에토미데이트(etomidate), 케타민, 메토헥시탈, 프로포폴(propofol), 및 티오펜탈을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
II . 조성물
본원 발명은 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀 입자와 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 조성물을 제공한다. 표면 안정화제는 바람직하게는 로라제팜과 같은 벤조디아제핀 입자의 표면에 흡착되어 있거나 또는 회합되어 있다. 본원 발명에서 유용한 표면 안정화제는 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀 입자 또는 그 자체와 화학적으로 반응하지 않는다. 바람직하게는, 표면 안정화제의 개별적인 분자들은 본질적으로 분자간 가교-결합이 없다. 또 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 조성물은 두 개 이상의 표면 안정화제를 포함할 수 있다.
또한, 본원 발명은 총체적으로 캐리어로 지칭되는, 하나 이상의 비-독성이고 생리적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트, 또는 비히클을 함께 포함하는, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀 조성물을 포함한다. 조성물은 비경구 주사(예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하) 또는 에어로졸 전달을 위해 제제화될 수 있다. 본원 발명의 소정의 실시 형태에서, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀 제제는 주사가능한 제형 또는 에어로졸 투여 제형으로 된다.
A. 벤조디아제핀 입자
본원 발명은 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀으로 실시된다. 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀은 바람직하게는 본질적으로 순수한 형태로 존재하고, 난용성이고, 하나 이상의 액체 매질에서 분산가능하다. "난용성"이란, 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀이 액체 분산 매질에서 약 10 mg/mL 미만, 바람직하게는 약 1 mg/mL 미만의 용해도를 갖는 것을 의미한다. 상기에서 언급된 바와 같이, 물에서 로라제팜의 용해도는 0.08 mg/mL이다.
약물은 간질 중첩증의 치료, 과민성 대장 증후군, 수면 유도, 급성 정신병의 치료를 위해 및 마취전 약물을 위해 다양한 벤조디아제핀으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 약물 종류로는 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀, 및 로라제팜의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르이다. 특히 관심있는 벤조디아제핀은 알프라졸람, 브로티졸람(brotizolam), 클로르디아제폭시드, 클로바잠(clobazam), 클로나제팜(clonazepam), 클로라제팜(clorazepam), 데목사제팜(demoxazepam), 플루마제닐(flumazenil), 플루라제팜, 할라제팜(halazepam), 미다졸람(midazolam), 노르다제팜(nordazepam), 메다제팜(medazepam), 디아제팜, 니트라제팜, 옥사제팜(oxazepam), 미다제팜(midazepam), 로라제팜, 프라제팜(prazepam), 쿠아제팜(quazepam), 트리아졸람(triazolam), 테마제팜(temazepam), 및 로프라졸람(loprazolam)이다. 특히 바람직한 벤조디아제핀은 알프라졸람, 미다졸람, 클로나제팜, 로라제팜, 및 트리아졸람이다. 바람직한 벤조디아제핀은 로라제팜이다. 이러한 종류의 벤조디아제핀에 대한 설명과 각각의 종류에 포함되는 종의 열거는 특별히 참조 문헌으로 통합되어 있는 Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 제29판 (The Pharmaceutical Press, London, 1989)에서 찾아볼 수 있다. 약물은 상업적으로 입수가능하고 및/또는 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한"은 안전한 의학적 판단의 범위 내에 있고, 잇점/위험 비율에 비례하고, 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간과 동물 조직과 접촉시에 사용에 적절한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 제형을 지칭한다.
본원 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르"는 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀이 그의 산 염 또는 염기 염을 제조함으로써 개조된 유도체를 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산(mineral acid) 염 또는 유기산 염; 카르복시산과 같은 산성 잔기의 알칼리염 또는 유기염; 및 그 등가물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 약학적으로 허용가능한 염은 벤조디아제핀의 통상적인 비-독성인 염 또는 4차 암모늄 염을 포함하고, 바람직하게는 예를 들면 비-독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 로라제팜을 포함한다. 예를 들면, 그러한 통상적인 비-독성 염은 염산, 브롬산, 황산, 술팜산(sulfamic acid), 인산, 질산, 및 그 등가물과 같은 무기산으로부터 유래된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모인산(pamoic acid), 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이스에티노익산(isethionic acid), 및 그 등가물과 같은 유기산으로부터 제조되는 염을 포함한다.
B. 표면 안정화제
적절한 표면 안정화제는 공지된 유기 및 무기 약제학적 부형제로부터 선택될 수 있다. 이러한 부형제는 다양한 폴리머, 저분자량 올리고머, 천연물 및 계면 활성제를 포함한다. 바람직한 표면 안정화제는 비이온성, 이온성, 양이온성, 음이온성 및 양쪽 이온성(zwitterionic) 계면 활성제를 포함한다. 주사가능한 나노입자형 벤조디아제핀 제제를 위한 바람직한 표면 안정화제는 포비돈 폴리머이다. 두 개 이상의 표면 안정화제가 배합하여 사용될 수 있다.
표면 안정화제의 대표적인 예로는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(현재 하이프로멜로스(hypromellose)로 알려짐), 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸술포숙시네이트, 젤라틴, 카세인, 레시친(포스파티드), 덱스트란, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르 산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(예를 들면, 세토마크로골 1000과 같은 마크로골 에테르), 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일(castor oil) 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, 트윈 20(Tween 20®)(ICI Speciality Chemicals) 및 트윈 80(Tween 80®)(ICI Speciality Chemicals)과 같은 상업적으로 입수가능한 트윈(Tween®)); 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, 카르보왁스 3550(Carbowaxs 3550®)(Union Carbide) 및 카르보왁스 934(Carbowaxs 934®)(Union Carbide)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥시드, 포스페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형(noncrystalline) 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐알코올 (PVA), 에틸렌 옥사이드와 포름알데히드를 포함하는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머(또한 틸록사폴(tyloxapol), 슈페리온(superione), 및 트리톤(triton)으로 알려짐), 폴록사머(예를 들면, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머인 플루로닉스 F68(Pluronics F68®) 및 플루로닉스 F108(Pluronics F108®)); 폴록사민(예를 들면, 에틸렌디아민에 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 연속적인 첨가로부터 유래되는 4 관능기성(tetrafunctional) 블록 코폴리머이며, 폴록사민 908(Poloxamine 908®)로 알려져 있는 테트로닉 908(Tetronic 908®)(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ.)); 테트로닉 1508(Tetronic 1508®)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation), 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트인 트리톤스 X-200(Tritons X-200®)(Rohm and Haas); 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물인 크로데스타스 F-110(Crodestas F-110®)(Croda Inc.); 올린-1OG(Olin-1OG®) 또는 술팩턴트 10-G(Surfactant 10-G®)(Olin Chemicals, Stamford, CT)로 알려져 있는 p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌); 크로데스타스 SL-40(Crodestas SL-40®)(Croda, Inc.); 및 C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2인 SA9OHCO(Eastman Kodak Co.); 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 (-D-글루코피라노시드; n-데실 (-D-말토피라노시드; n-도데실 (-D-글루코피라노시드; n-도데실 (-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-(-D-글루코피라노시드; n-헵틸 (-D-티오글루코시드; n-헥실 (-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 (-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-(-D-글루코피라노시드; 옥틸 (-D-티오글루코피라노시드; PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, 플라스돈(Plasdone®) S630과 같은 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 및 그 등가물을 포함한다.
유용한 양이온성 표면 안정화제의 예로는 폴리머, 바이오폴리머, 폴리사카라이드, 셀룰로오스 화합물(cellulosic), 알기네이트, 포스포리피드, 및 양쪽 이온성 안정화제(zwitterionic stabilizer), 폴리-n-메틸피리디늄, 안쓰리울 피리디늄 클로라이드(anthryul pyridinium chloride), 양이온성 포스포리피드, 키토산, 폴리리신, 폴리비닐이미다졸, 폴리브렌(polybrene), 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드(PMMTMABr), 헥실데실트리메틸암모늄 브로마이드(HDMAB) 및 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트와 같은 비폴리머성 화합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 다른 유용한 양이온성 안정화제는 양이온성 리피드, 술포늄, 포스포늄, 및 스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, C12-15 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, N-알킬 (C12-18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14-18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12-14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염 및 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡시화된(ethoxylated) 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염 및/또는 에톡시화된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, N-알킬(C12-14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드 및 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12, C15, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드(DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드(알리쿼트 336(ALIQUAT 336)), 폴리쿼트(POLYQUAT), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르(지방산의 콜린 에스테르와 같은 콜린 에스테르), 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 클로라이드 화합물(스테아릴트리모늄(stearyltrimonium) 클로라이드 및 디-스테아릴디모늄 클로라이드와 같은 스테아르알코늄 클로라이드 화합물), 세틸 피리디늄 브로마이드 또는 클로라이드, 4차화된(quaternized) 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 미라폴(MIRAPOL) 및 알카쿼트(ALKAQUAT)(Alkaril Chemical Company), 알킬 피리디늄 염과 같은 4차 암모늄 화합물; 알킬아민, 디알킬아민, 알카놀아민, 폴리에틸렌폴리아민, N,N-디알킬아미노알킬 아크릴레이트, 및 비닐 피리딘과 같은 아민, 라우릴 아민 아세테이트, 스테아릴 아민 아세테이트와 같은 아민 염, 알킬피리디늄 염 및 알킬이미다졸리윰 염, 및 아민 옥사이드; 이미드 아졸리늄 염; 양자화된 4차 아크릴아미드; 폴리[디알릴 디메틸암모늄 클로라이드] 및 폴리-[N-메틸 비닐 피리디늄 클로라이드]와 같은 메틸화된 4차 폴리머; 및 양이온성 구아(cationic guar)를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
그와 같은 대표적인 양이온성 표면 안정화제와 다른 유용한 양이온성 표면 안정화제는 J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation(Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh(저자), Cationic Surfactants: Physical Chemistry(Marcel Dekker, 1991); 및 J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry,(Marcel Dekker, 1990)에 개시되어 있다.
비폴리머성 표면 안정화제는 벤즈알코늄 클로라이드, 카르보늄 화합물, 포스포늄 화합물, 옥소늄 화합물, 할로늄 화합물, 양이온성 유기금속 화합물, 4차 포스포러스 화합물, 피리디늄 화합물, 아닐리늄 화합물, 암모늄 화합물, 히드록시암모늄 화합물, 1차 암모늄 화합물, 2차 암모늄 화합물, 3차 암모늄 화합물, 및 식 NR1R2R3R4(＋)의 4차 암모늄 화합물과 같은 소정의 비폴리머성 화합물이다. 식 NR1R2R3R4(＋)의 화합물의 경우:
(i) R1-R4 중 어떤 것도 CH3가 아니고;
(ii) R1-R4 중 한 개는 CH3이고;
(iii) R1-R4 중 세 개는 CH3이고;
(iv) R1-R4 모두는 CH3이고;
(v) R1-R4 중 두 개는 CH3이고, R1-R4 중 한 개는 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개는 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;
(vi) R1-R4 중 두 개는 CH3이고, R1-R4 중 한 개는 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개는 19개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;
(vii) R1-R4 중 두 개는 CH3이고 및 R1-R4 중 한 개는 n＞1인 C6H5(CH2)n이고;
(viii) R1-R4 중 두 개는 CH3이고, R1-R4 중 한 개는 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고;
(ix) R1-R4 중 두 개는 CH3이고, R1-R4 중 한 개는 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개는 하나 이상의 할로겐을 포함하고;
(x) R1-R4 중 두 개는 CH3이고, R1-R4 중 한 개는 C6H5CH2이고, 및 R1-R4 중 한 개는 하나 이상의 사이클릭 프래그먼트(cyclic fragment)를 포함하고;
(xi) R1-R4 중 두 개는 CH3이고 및 R1-R4 중 한 개는 페닐 고리이고; 또는
(xii) R1-R4 중 두 개는 CH3이고 및 R1-R4 중 두 개는 순전한 알리파틱 프래그먼트(aliphatic fragment)이다.
그와 같은 화합물은 베헨알코늄(behenalkonium) 클로라이드, 벤제토늄(benzethonium) 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 베헨트리모늄(behentrimonium) 클로라이드, 라우르알코늄(lauralkonium) 클로라이드, 세트알코늄(cetalkonium) 클로라이드, 세트리모늄(cetrimonium) 브로마이드, 세트리모늄 클로라이드, 세틸아민(cethylamine) 히드로플루오라이드, 클로르알릴메테나민(chlorallylmethenamine) 클로라이드(Quaternium-15), 디스테아릴디모늄(distearyldimonium) 클로라이드(Quaternium-5), 도데실 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드(Quaternium-14), 쿼테르니윰-22(Quaternium-22), 쿼테르니윰-26(Quaternium-26), 쿼테르니윰-18(Quaternium-18) 헥토라이트(hectorite), 디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드, 시스테인 히드로클로라이드, 디에탄올암모늄 POE (10) 올레틸(oletyl) 에테르 포스페이트, 디에탄올암모늄 POE (3)올레일 에테르 포스페이트, 수지성(tallow) 알코늄 클로라이드, 디메틸 디옥타데실암모늄벤토나이트(dioctadecylammoniumbentonite), 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드, 도미펜(domiphen) 브로마이드, 데나토늄(denatonium) 벤조에이트, 미리스트알코늄(myristalkonium) 클로라이드, 라우르트리모늄(laurtrimonium) 클로라이드, 에틸렌디아민 디히드로클로라이드, 구아니딘 히드로클로라이드, 피리독신 HCl, 이포페타민(iofetamine) 히드로클로라이드, 메글루민(meglumine) 히드로클로라이드, 메틸벤제토늄(methylbenzethonium) 클로라이드, 미르트리모늄(myrtrimonium) 브로마이드, 올레일트리모늄(oleyltrimonium) 클로라이드, 폴리쿼테르니윰-1(polyquaternium-1), 프로카인히드로클로라이드(procainehydrochloride), 코코베타인(cocobetaine), 스테아르알코늄 벤토나이트, 스테아르알코늄헥토나이트(stearalkoniumhectonite), 스테아릴 트리히드록시에틸 프로필렌디아민 디히드로플루오라이드, 수지성 트리모늄(tallow trimonium) 클로라이드, 및 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
표면 안정화제는 상업적으로 입수 가능하고 및/또는 당해 분야에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 이와 같은 표면 안정화제 대부분은 약제학적 부형제로 알려져 있고, 미국 약제학 협회(American Pharmaceutical Association)와 대영제국의 약제학회(Pharmaceutical Society)에 의해 공동으로 간행된 Handbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press, 2000)에서 상세하게 기술되어 있고, 이것은 참조 문헌으로서 본원 명세서에 통합되어 있다.
포비돈 폴리머
포비돈 폴리머는 로라제팜과 같은, 주사가능한 나노입자형 벤조디아제핀 제제를 제제화할 때 사용하기 위한 바람직한 표면 안정화제이다. 또한, 폴리비돈(polyvidon(e)), 포비도눔, PVP, 및 폴리비닐피롤리돈으로 알려져 있는 포비돈 폴리머는 상표명 Kollidon®(BASF Corp.)과 Plasdone®(ISP Technologies, Inc.)으로 판매되고 있다. 이들은 1-에테닐-2-피롤리디논 폴리머 및 1-비닐-2-피롤리디논 폴리머 화학 명칭을 갖는, 다분산성(polydisperse) 거대분자형 분자이다. 포비돈 폴리머는 약 10,000 내지 약 700,000 달톤 범위의 평균 분자량을 갖는 시리즈 생성물로 상업적으로 제조된다. 포유 동물에게 투여될 약물 화합물을 위한 표면 조절제(surface modifier)로서 유용하기 위해서, 포비돈 폴리머는 약 40,000 달톤 미만의 분자량을 가져야만 하는데, 왜냐하면 40,000 달톤보다 큰 분자량은 신체를 통과하는데 어려움이 있을 수 있기 때문이다.
포비돈 폴리머는 예를 들면, 레페의 공정(Reppe's process)에 의해 제조되는데, 이 공정은 (1) 레페 부타디엔 합성법에 의해 아세틸렌과 포름알데히드로부터 1,4-부탄디올을 얻는 단계; (2) 구리에서 및 200℃에서 1,4-부탄디올로부터 수소를 제거하여 γ-부티로락톤을 생성하는 단계; 및 (3) γ-부티로락톤을 암모니아와 반응시켜 피롤리돈을 생성하는 단계를 포함한다. 아세틸렌으로 연속적으로 처리하면 비닐 피롤리돈 모노머를 제공한다. H2O와 NH3 존재 하에서 가열함으로써 중합 반응이 수행된다. The Merck Index, 제10판, pp. 7581(Merck ＆ Co., Rahway, NJ, 1983)을 참고한다.
포비돈 폴리머 제조 방법은 동일하지 않은 체인 길이를 포함하여, 따라서 다른 분자량의 폴리머를 생성한다. 분자의 분자량은 각각 특정한 상업적으로 입수가능한 등급에 따라 평균값(mean) 또는 평균(average)이 다양하게 된다. 고분자의 분자량을 직접적으로 측정하는 것은 어렵기 때문에, 다양한 분자량 등급을 분류하는데 가장 광범위하게 사용되는 방법이 점도 측정에 기초하는 K-값(K-value)이다. 다양한 등급의 포비돈 폴리머의 K-값은 평균 분자량의 함수를 나타내고, 이것은 점도 측정으로부터 유래되고 피켄쳐(Fikentscher)의 식에 따라 계산된다.
중량-평균 분자량(weight-average of the molecular weight)인 Mw는 광 산란법과 같이, 개별적인 분자의 중량을 측정하는 방법에 의해 결정된다. 표 1은 모두 가용성인, 상업적으로 입수가능한 다수개의 포비돈 폴리머의 분자량 데이터를 제공한다.
<표 1>
Figure 112007065897679-PCT00001
＊분자량이 40,000 달톤보다 크기 때문에, 이 포비돈 폴리머는 비경구로(즉, 주사에 의해) 투여될 약물 화합물을 위한 표면 안정화제로서는 유용하지 않다.
＊＊ Mv는 점도-평균(viscosity-average) 분자량이고, Mn은 분자수-평균(number-average) 분자량이고, 및 Mw는 중량 평균 분자량이다. Mw와 Mn은 광 산란법과 초-원심분리법에 의해 결정되었고, Mv는 점도 측정에 의해 결정되었다.
표 1에서 제공된 데이타에 기초하면, 대표적인 바람직한 상업적으로 입수가능한 포비돈 폴리머는 Plasdone C-15®, Kollidon 12 PF®, Kollidon 17 PF®, 및 Kollidon 25®를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
C. 나노입자형 벤조디아제핀 입자 크기
입자 크기가 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 당해 분야에서 당업자들에게 잘 알려져 있는 통상적인 입자 크기 측정 방법에 의해서 측정된 중량 평균 입자 크기(weight average particle size)에 기초하여 결정된다. 그와 같은 방법으로는 예를 들면, 침강장(沈降場) 흐름 분획법(分劃法), 광자 상관 분광법, 광 산란 및 디스크 원심분리를 포함한다.
본원 발명의 조성물은 약 2000 nm(즉, 2 미크론) 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀 나노입자를 포함한다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 로라제팜과 같은 벤조디아제핀 나노입자는 광 산란 방법, 현미경, 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정되었을 때, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 또는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
또 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 나노입자형 조성물, 및 특히 주사가능한 나노입자형 조성물은 약 600 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀 나노입자를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 유효 평균 입자 크기는 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 또는 약 50 nm 미만이다.
"약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기"는 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀의 50 중량％ 이상이 유효 평균, 즉 약 2000 nm 미만의 입자 크기를 갖는 것을 의미한다. "유효 평균 입자 크기"가 약 1900 nm 미만이라면, 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀의 약 50％ 이상이 상기-언급된 방법에 의해 측정되었을 때, 약 1900 nm 미만의 크기를 갖는 것을 의미한다. 상기 언급된 다른 입자 크기에 대해서도 동일하게 적용된다. 다른 실시 형태에서, 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀 입자의 약 70％ 이상, 약 90％ 이상, 약 95％ 이상, 또는 약 99％ 이상은 유효 평균, 즉 약 2000 nm 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만 등의 입자 크기를 갖는다.
본원 발명에서, 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀 조성물의 D50 값은 로라제팜과 같은 벤조디아제핀 입자의 50 중량％가 떨어지는 입자 크기이다. 마찬가지로, D90은 로라제팜과 같은 벤조디아제핀 입자의 90 중량％가 떨어지는 입자 크기이다.
D. 나노입자형 벤조디아제핀과 표면 안정화제의 농도
로라제팜과 같은, 벤조디아제핀과 하나 이상의 표면 안정화제의 상대적인 함량은 광범위하게 바꿀 수 있다. 개별적인 구성 성분의 최적 함량은 예를 들면, 친수 친유 밸런스(hydrophilic lipophilic balance, HLB), 녹는 점 및 안정화제의 수용액에서의 표면 장력 등과 같은, 선택된 표면 안정화제(들)의 물리적 및 화학적 특징에 의존한다.
바람직하게는, 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀의 농도는 다른 부형제들을 포함하지 않는, 벤조디아제핀과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 중량에 대해, 약 99.5 중량％ 내지 약 0.001 중량％, 약 95 중량％ 내지 약 0.1 중량％, 또는 약 90 중량％ 내지 약 0.5 중량％로 다양하게 할 수 있다. 활성 성분의 보다 높은 농도는 일반적으로 투여량 및 비용 효율 관점에서 바람직하다.
바람직하게는, 표면 안정화제의 농도는 다른 부형제들을 포함하지 않는, 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량에 대해, 약 0.5 중량％ 내지 약 99.999 중량％, 약 5.0 중량％ 내지 약 99.9 중량％, 또는 약 10 중량％ 내지 약 99.5 중량％로 다양하게 할 수 있다.
E. 다른 약제학적 부형제
또한, 본원 발명의 약제학적 조성물은 투여 경로 및 바람직한 투여 제형에 따라, 결합제, 충진제, 윤활제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 습윤제, 분해제, 발포제(effervescent agent), 및 다른 부형제 하나 이상을 포함할 수 있다. 그와 같은 부형제들은 당해 분야에서 잘 알려져 있다.
충진제의 예로는 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스 및 다양한 스타치가 있고; 결합제의 예로는 다양한 셀룰로오스 및 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, Avicel®PH1O1 및 Avicel®PH102와 같은 미세결정 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 및 규산 혼화된(silicated) 미세결정 셀룰로오스(ProSolv SMCCTM)가 있다.
압착될 분말의 유동성(flowability)에 작용하는 제제를 포함하는, 적절한 윤활제로는 Aerosil®200과 같은 콜로이드형 실리콘 디옥사이드, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 실리카 겔이 있다.
감미제의 예로는 수크로스, 자일리톨, 소듐 사카린, 시클라메이트, 아스파탐 및 아술팜(acsulfame)과 같은 소정의 천연 또는 인공적인 감미제가 있다. 향미제의 예로는 Magnasweet®(MAFCO의 상표명), 풍선 껌 향미제, 및 과일맛 향미제, 및 그 등가물이 있다.
방부제의 예로는 포타슘 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 부틸파라벤과 같은 파라히드록시벤조산의 다른 에스테르, 에틸 알코올 또는 벤질 알코올과 같은 알코올, 페놀과 같은 페놀성 화합물, 및 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4차 화합물이 있다.
적절한 희석제로는 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 2 염기성 칼슘 포스페이트, 사카라이드, 및/또는 상기 기술된 것들의 혼합물과 같은, 약제학적으로 허용가능한 비활성 충진제를 포함한다. 희석제의 예로는 Avicel®PH101 및 Avicel® PH102와 같은 미세결정 셀룰로오스; 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스, 및 Pharmatose®DCL21과 같은 락토오스; Emcompress®와 같은 2가 염기성 칼슘 포스페이트; 만니톨; 스타치; 소르비톨; 수크로스; 및 글루코스를 포함한다.
적절한 분해제로는 약간 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 콘 스타치, 포테이토 스타치, 메이즈(maize) 스타치, 및 개질된 스타치, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스-포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
발포제의 예로는 유기산과 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은, 발포성 이 있는 한 쌍이 있다. 적절한 유기산으로는 예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 및 알긴산, 및 이들의 무수물 및 이들의 산 염(acid salt)을 포함한다. 적절한 카보네이트 및 바이카보네이트로는 예를 들면, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 소듐 글리신 카보네이트, L-리신 카보네이트 및 아르기닌 카보네이트를 포함한다. 택일적으로는, 발포성이 있는 한 쌍 중 소듐 바이카보네이트 성분만이 존재할 수 있다.
F. 나노입자형 벤조디아제핀의 에어로졸 제제
본원 발명의 조성물은 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 에어로졸을 포함한다. 에어로졸은 기체 내에서 분산되고 기체에 의해 둘러싸여 있는 매우 미세하게 분열되는 액체 액적 또는 건조된 입자를 포함하는 콜로이드형 시스템으로 정의될 수 있다. 액체와 건조 분말 에어로졸 조성물 모두 본원 발명에 포함된다.
코 점막으로의 전달을 목적으로 하는 에어로졸은 코를 통해 흡입된다. 비강(nasal cavity)으로의 최적의 전달을 위해서는, 약 5 내지 약 100 미크론의 액적 또는 응집된 건조 분말 입자 크기가 유용하고, 약 30 내지 약 60 미크론의 액적 또는 응집된 건조 분말 입자 크기가 바람직하다. 나노입자형 벤조디아제핀 입자는 수성 분산 에어로졸(aqueous dispersion aerosol)을 위해서는 액체 액적 내에 현탁되거나, 또는 건조 분말 에어로졸을 위해서는 응집된 건조 분말 입자에 포함된다. 코에 의한 전달을 위해서는, 코 점막에서의 충돌을 최대화하고 투여된 제제의 폐 집적(pulmonary deposition)을 최소화하거나 또는 차단하기 위해서, 보다 큰 흡입된 입자 크기가 바람직하다. 흡입된 입자는 (1) 로라제팜과 같은, 현탁된 벤조디아제핀 입자를 포함하는 액체 액적, (2) 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀이 건조된 입자, (3) 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀의 건조 분말 응집체, 또는 (4) 로라제팜과 같은, 파묻혀 있는(embeded) 벤조디아제핀 나노입자를 포함하는 희석제의 건조된 입자로 규정될 수 있다.
상부 호흡 부위로 전달하기 위해서는, 약 2 내지 약 10 미크론의 흡입된 입자 크기가 바람직하다. 약 2 내지 약 6 미크론이 더 바람직하다. 상부 호흡 부위로의 전달은 국소적으로 작용할 목적의 로라제팜 나노입자와 같은, 나노입자형 벤조디아제핀 나노입자를 위해 바람직할 수 있다. 왜냐하면 로라제팜과 같은, 상부 기도에 집적된 나노입자형 벤조디아제핀은 환자의 혈류로 흡수되는 것보다는 오히려 용해되어 기도의 평활근에서 작용할 수 있기 때문이다. 그러나, 로라제팜과 같은, 흡입된 벤조디아제핀의 목적은 전신 전달이고, 로라제팜과 같은 벤조디아제핀의 경우에는 경구 투여에 적절하지 않다. 전신 투여를 목적으로 하는 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀은 폐의 폐포 부위로 전달되는 것이 바람직한데, 왜냐하면 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀에 유효한 표면적의 99.99％가 말초의 폐포에 위치해 있기 때문이다. 따라서, 폐포 부위로 전달과 함께, 빠른 흡수가 달성될 수 있다. 폐의 깊은 부위(폐포)로 전달하기 위해, 약 2 미크론 미만의 흡입된 입자 크기가 바람직하다.
1. 나노입자형 벤조디아제핀의 농도
수성 에어로졸 제제를 위해, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀 나노입자는 약 0.05 mg/mL 내지 약 600 mg/mL의 농도로 존재한다. 건조 분말 에어로졸 제제를 위해, 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀 나노입자는 바람직한 투여량에 의존하면서, 약 0.05 mg/g 내지 약 990 mg/g의 농도로 존재한다. 수성 에어로졸 제제를 위해 약 10 mg/mL 내지 약 600 mg/mL의 농도로 되고, 건조 분말 에어로졸 제제를 위해 약 10 mg/g 내지 약 990 mg/g의 농도로 되는, 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 것으로 규정되는, 농축된 나노입자형 에어로졸은 특히 본원 발명에 포함된다. 더 농축된 에어로졸 제제는 나노입자형 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀의 상당한 양이 매우 짧은 시간에 폐로 전달되는 것을 가능하게 함으로써, 통상적인 폐 네뷸라이저(pulomonary nebulizer) 치료법에서 발견되는 4 내지 20분의 투여 시간과 비교할 때, 보다 짧은 투여 시간 즉 약 15초 미만으로 폐 또는 비강의 적절한 범위로 효과적인 전달을 제공한다.
2. 수성 에어로졸
본원 발명은 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀 나노입자를 포함하는 수성 제제를 포함한다. 본원 발명의 수성 제제는 에어-제트 또는 초음파 네뷸라이저를 사용하여 에어로졸화되는, 수성 비히클 내에서의 로라제팜과 같은, 수-난용성 나노입자형 벤조디아제핀의 콜로이드형 분산액을 포함한다. 본원 발명의 장점은 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀 크기와 통상적인 미분화된 벤조디아제핀 크기를, 통상적인 네뷸라이저에 의해 생성되는 액체 액적의 크기로 비교함으로써 가장 잘 이해될 수 있다. 통상적인 미분화된 물질은 일반적으로 직경이 약 2 내지 약 5 미크론 또는 그 이상이고, 의료용 네뷸라이저에 의해 생성된 액체 액적 크기와 거의 동일한 크기이다. 이와는 대조적으로, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀은 그와 같은 에어로졸에 있는 액적보다 상당히 더 작다. 따라서, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 에어로졸은 약물 전달 효능을 개선시킬 수 있다. 이러한 에어로졸은 단위 투여 당 보다 높은 수의 나노입자를 포함하여, 각각의 에어로졸화된 액적이 로라제팜과 같은 활성 벤조디아제핀을 포함하게 한다.
따라서, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀과 미분화된 벤조디아제핀의 동일 투여량의 투여시에, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 에어로졸 제제가 보다 많은 폐 또는 비강 표면적을 덮게 된다.
본원 발명의 또 다른 장점은 본원 발명의 조성물은 로라제팜과 같은, 수-난용성 벤조디아제핀이 폐의 깊은 부위로 전달되는 것을 허용한다는 것이다. 통상적인 미분화된 약물은 네뷸라이저에 의해 생성되는 액적의 크기와는 관계없이, 너무 커서 폐의 말초에 도달할 수 없지만, 본원 발명은 매우 작은(약 0.5 내지 약 2 미크론) 수성 액적을 생성하는 네뷸라이저가 나노입자의 형태로 로라제팜과 같은, 수-난용성 벤조디아제핀을 폐포로 전달하는 것을 허용한다. 이러한 장치의 한 예가 CircularTM 에어로졸(Westmed Corp., Tucson, Ariz.)이다.
본원 발명의 또 다른 장점은 로라제팜과 같은 수-난용성 벤조디아제핀을 폐로 전달하는데 초음파 네뷸라이저(ultrasonic nebulizer)가 사용될 수 있다는 점이다. 통상적인 미분화된 물질과는 달리, 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀은 쉽게 에어로졸화되어 좋은 생체외 집적(in vitro deposition) 특성을 보여준다. 본원 발명의 특별한 장점은 본원 발명은 에어로졸화된 액적의 크기를 조절하기 위해 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀이 매우 미세한 오르피스(orifice)를 통과할 것을 필요로 하는 초음파 네뷸라이저에 의해 로라제팜과 같은, 수-난용성 벤조디아제핀이 에어로졸화되는 것을 허용한다는 점이다. 통상적인 약물 물질이 그 구멍을 막을 것으로 예상되는 반면에, 본원 발명의 나노입자는 매우 작아서 어려움 없이 그 구멍을 통과할 수 있다.
본원 발명의 또 다른 장점은 물에서 실질적으로 불용성인 로라제팜과 같은 수-난용성 벤조디아제핀의 높아진 용해 속도이다. 용해 속도는 용해될, 로라제팜과 같은 벤조디아제핀의 전체 표면적에 대한 함수이므로, 보다 미세하게 나누어진 벤조디아제핀(예를 들면, 나노입자)은 통상적인 미분화된 약물 입자보다 훨씬 빠른 용해 속도를 갖는다. 이것은 로라제팜과 같은, 흡입된 벤조디아제핀의 보다 빠른 흡수를 초래할 수 있다. 로라제팜과 같은, 코로 투여된 벤조디아제핀의 경우, 이것은 투여량 중 보다 완벽한 흡수를 초래할 수 있는데, 왜냐하면 로라제팜과 같은 벤조디아제핀의 나노입자형 투여로, 나노입자들은 점막섬모 메카니즘에 의해 청소되기 전에 빨리 그리고 완벽하게 용해될 수 있다.
3. 건조 분말 에어로졸 제제
본원 발명의 또 다른 실시 형태는 폐 및/또는 코로 투여하기 위한, 로라제팜과 같은 벤조디아제핀을 포함하는 건조 분말 에어로졸 제제에 관한 것이다. DPI와 pMDI 모두에 사용될 수 있는 건조 분말은 로라제팜과 같은 벤조디아제핀의 수성 나노입자형 분산액을 분무-건조함으로써 제조될 수 있다. 다른 방법으로, 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 건조 분말은 나노입자 분산액을 동결-건조함으로써 제조될 수 있다. 분무-건조된 나노입자형 분말과 동결-건조된 나노입자형 분말의 배합이 DPI와 pMDI에 사용될 수 있다. 건조 분말 에어로졸 제제를 위해, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀은 약 0.05 mg/g 내지 약 990 mg/g의 농도로 존재할 수 있다. 또한, 보다 농축된 에어로졸 제제(즉, 약 10 mg/g 내지 약 990 mg/g의 건조 분말 에어로졸 제제)는 로라제팜과 같은 벤조디아제핀의 상당한 양이 매우 짧은 시간에 걸쳐, 예를 들면 약 1 내지 약 2초(1 퍼프)에 걸쳐 폐로 전달되는 것을 가능하게 하는 추가적인 장점을 갖고 있다.
또한, 본원 발명은 폐에 의한 전달 또는 코에 의한 전달을 위한, 나노입자형 조성물을 포함하는 건조 분말에 관한 것이다. 분말은 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀의 흡입가능한 응집체, 또는 로라제팜과 같은 하나 이상의 파묻혀 있는 벤조디아제핀을 포함하는 희석제의 흡입 가능한 입자를 포함할 수 있다. 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 분말은 나노입자의 수성 분산액으로부터 분무-건조 또는 동결 건조(lyophilization)(동결 건조)에 의해 물을 제거함으로써 제조될 수 있다. 분무-건조는 동결 건조보다 시간이 덜 소비되고, 덜 비싸므로, 비용상 더 효율적이다. 그러나, 로라제팜과 같은, 소정의 벤조디아제핀은 건조 분말 제제를 만들 때 분무-건조보다 오히려 동결 건조로부터 잇점을 얻을 수 있다.
건조 분말 에어로졸 전달 장치는 로라제팜과 같은 벤조디아제핀의 목적으로 하는 양을 정확하게, 정량으로, 및 반복적으로 전달할 수 있어야만 한다. 또한, 이러한 장치는 건조 분말을 호흡가능한 크기의 개별적인 입자로 완전히 분산시킬 수 있어야 한다. 직경이 2-3 미크론인 통상적인 미분화된 약물 입자들은 이러한 분말에 내재하는 정전기적인 응집력 때문에, 종종 소량으로 정량하고 분산하기에 어렵다. 이러한 어려움은 전달 장치에서 약물을 잃어버릴 수 있을 뿐만 아니라 불충분한 분말의 분산과 최적 수준보다 아래로 약물을 폐로 전달하게 할 수 있다. 많은 약물 화합물, 특히 로라제팜과 같은 벤조디아제핀은 폐의 깊은 부위로 전달 및 전신 흡수를 목적으로 한다. 통상적으로 제조되는 건조 분말의 유효 입자 크기는 일반적으로 2-3 미크론의 범위에 있으므로, 실질적으로 폐포 부위에 도달하는 물질의 소부분은 매우 작을 수 있다. 따라서, 미분화된 건조 분말을 폐, 특히 폐포 부위로 전달하는 것은 분말 자체의 특징 때문에 일반적으로 매우 비효율적이다.
로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 건조 분말 에어로졸은 비교가능한 미분화된 약물보다 더 작게 만들어질 수 있어서, 폐의 깊은 부위로 효과적인 전달을 위해 적절하다. 또한, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀의 응집체들은 형태상 구형이고 좋은 흐름성(flow property)을 갖고 있어서, 투여량 계량과 투여된 조성물의 폐 또는 비강에서의 집적을 도와줄 수 있다.
건조된 나노입자형 조성물은 DPI와 pMDI 모두에 사용될 수 있다(본원 발명에서, "건조"는 약 5％ 미만의 물을 갖는 조성물을 지칭한다).
a. 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 분무-건조된 분말
로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 분말은 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀과 표면 안정화제의 수성 분산액을 분무-건조하여, 로라제팜과 같은, 응집된 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 건조 분말을 생성함으로써 제조될 수 있다. 응집체들은 폐의 깊은 부위로 전달하는데 적절한 약 1 내지 약 2 미크론의 크기를 가질 수 있다. 응집체 입자 크기는 분무-건조된 분산액에서 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀의 농도를 높임으로써 또는 분무 건조기에 의해 생성되는 액적 크기를 증가시킴으로써, 상부 기관지 부위 또는 코 점막과 같은 또 다른 전달 부위를 표적으로 하도록 증가시킬 수 있다.
택일적으로, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀과 표면 안정화제의 수성 분산액은 분무 건조될 때 흡입 가능한 희석제 입자를 형성하는 락토오즈 또는 만니톨과 같은 용해된 희석제를 포함할 수 있고, 이들 각각은 로라제팜과 같은 파묻혀 있는 하나 이상의 벤조디아제핀 나노입자와 표면 안정화제를 포함한다. 로라제팜과 같은 파묻혀 있는 벤조디아제핀 나노입자를 갖는 희석제 입자들은 폐의 깊은 부위로 전달하는데 적절한, 약 1 내지 약 2 미크론의 입자 크기를 가질 수 있다. 또한, 희석제 입자 크기는 분무 건조하기 전에 수성 분산액에서 용해된 희석제의 농도를 높임으로써, 또는 분무 건조기에 의해 생성된 액적 크기를 증가시킴으로써, 상부 기관지 부위 또는 코 점막과 같은 또 다른 전달 부위를 표적으로 하도록 증가시킬 수 있다.
분무-건조된 분말은 DPI 또는 pMDI에서 단독으로, 또는 동결-건조된 나노입자형 활성 물질 분말과 함께 배합되어 사용될 수 있다. 또한, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 분무-건조된 분말은 재구성되고 제트 또는 초음파 네뷸라이저에서 사용되어 호흡에 적절한 액적 크기를 갖는 수성 분산액을 생성할 수 있는데, 각각의 액적은 로라제팜과 같은 하나 이상의 나노입자형 벤조디아제핀을 포함한다. 또한, 농축된 나노입자형 분산액이 본원 발명의 이러한 실시 형태에서 사용될 수 있다.
b. 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 동결-건조된 분말
또한, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀 분산액은 동결-건조되어 코에 의한 전달 또는 폐에 의한 전달을 위한 적절한 분말을 제공할 수 있다. 이러한 분말은 표면 안정화제를 갖는, 로라제팜과 같은 응집된 나노입자형 벤조디아제핀을 포함할 수 있다. 이러한 응집체들은 호흡하는데 적절한 범위, 즉 약 2 내지 약 5 미크론 범위 내에 크기를 가질 수 있다. 보다 큰 응집체 입자 크기가 코 점막과 같은 또 다른 전달 부위를 표적으로 하도록 제공될 수 있다.
또한, 락토오즈 또는 만니톨과 같은 용해된 희석제를 추가로 포함할 수 있는 로라제팜과 같은 벤조디아제핀과 표면 안정화제의 수성 분산액을 동결 건조함으로써, 적절한 입자 크기의 동결 건조된 분말이 수득될 수 있다. 이러한 실시예에서, 동결 건조된 분말은 호흡에 적절한 희석제를 포함하고, 이들 각각은 로라제팜과 같은, 하나 이상의 파묻혀 있는 나노입자형 벤조디아제핀을 포함한다.
동결-건조된 분말은 DPI 또는 pMDI에서, 단독으로 또는 분무-건조된 나노입자형 분말과 함께 배합하여 사용될 수 있다. 또한, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 동결-건조된 분말은 재구성되고 제트 또는 초음파 네뷸라이저에서 사용되어 호흡에 적절한 액적 크기를 갖는 수성 분산액을 생성할 수 있는데, 각각의 액적은 로라제팜과 같은 하나 이상의 나노입자형 벤조디아제핀을 포함한다. 또한, 농축된 나노입자형 분산액이 본원 발명의 이러한 실시 형태에서 사용될 수 있다.
c. 추진제에-기초하는 에어로졸
본원 발명의 또 다른 실시 형태는 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 추진제에-기초하는 시스템을 위한 제조 방법과 조성물에 관한 것이다. 이러한 제제는 굵은 벤조디아제핀, 바람직하게는 로라제팜 입자와 표면 안정화제를 액체 추진제에서, 상압에서 또는 높은 압력 조건 하에서 습식 밀링(wet milling)함으로써 제조될 수 있다. 택일적으로, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 건조 분말은 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀의 수성 분산액을 분무-건조 또는 동결-건조하고, 통상적인 pMDI에 사용하기 위해, 그 결과 생성되는 분말을 적절한 추진제에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 나노입자형 pMDI 제제는 코에 의한 전달 또는 폐에 의한 전달 중 어느 하나를 위해 사용될 수 있다. 폐로 투여하기 위해, 이러한 제제는 이러한 방법으로부터 얻을 수 있는 작은 입자 크기(예를 들면 약 1 내지 약 2 미크론) 때문에, 폐의 깊은 부분으로의 전달을 증가시킨다. 또한, 농축된 에어로졸 제제가 pMDI에 사용될 수 있다.
본원 발명의 또 다른 실시 형태는 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는, 추진제에-기초하는 pMDI를 위한 제조 방법과 조성물에 관한 것이다. pMDI는 분리된 상태의 나노입자와 표면 안정화제, 나노입자와 표면 안정화제의 응집체, 또는 파묻혀 있는 나노입자를 포함하는 희석제 입자 중 어느 하나를 포함할 수 있다. pMDI는 비강, 폐의 전도 기도, 또는 폐포를 표적으로 하도록 사용될 수 있다. 통상적인 제제와 비교할 때, 본원 발명은 폐의 깊은 부위로의 전달을 증가시키는데, 왜냐하면 흡입된 나노입자들은 통상적인 미분화된 물질(＜2 미크론)보다 더 작고 미분화된 약물에 비해 더 넓은 점막 또는 폐포 표면적에 분산될 수 있기 때문이다.
본원 발명의 나노입자형 약물 pMDI는 염소화된 추진제 또는 비-염소화된(non-chlorinated) 추진제 중 어느 하나를 사용할 수 있다. 또한, 농축된 나노입자형 에어로졸 제제가 pMDI에 사용될 수 있다.
비-수성(non-aqueous), 비-가압된(non-pressurized) 밀링 시스템에서, 실온에서 1 atm 또는 그 미만의 증기압을 갖는 비-수성 액체가 밀링 매질(milling medium)로 사용되고, 증발되어, 건조된 나노입자형 벤조디아제핀, 및 바람직하게는 로라제팜 나노입자와 표면 안정화제를 생성할 수 있다. 예를 들면, 비-수성 액체로는 끓는 점이 높은 할로겐화된 탄화수소가 될 수 있다. 이렇게 생성된 건조된 나노입자형 벤조디아제핀, 및 바람직하게는 로라제팜 나노입자 조성물은 적절한 추진제 또는 추진제들과 혼합되어 통상적인 pMDI에 사용될 수 있다.
다른 방법으로, 가압된 밀링 작업에서는, 실온에서 ＞1 atm의 증기압을 갖는 비-수성 액체가 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀과 표면 안정화제 조성물을 제조하기 위한 밀링 매질로 사용된다. 이러한 액체는 예를 들면, 낮은 끓는 점을 갖는 할로겐화된 탄화수소 추진제가 될 수 있다. 그 결과 생성된 나노입자형 조성물은 추가로 변경되지 않고 통상적인 pMDI에 사용될 수 있고, 또는 다른 적절한 추진제와 혼합될 수 있다. 또한, 농축된 에어로졸이 이러한 방법에 의해 제조될 수 있다.
G. 주사가능한 나노입자형 벤조디아제핀 제제
본원 발명은 투여된 후 빠른 약물 용해와 함께, 낮은 주사 용량에서 고 농도의 약물을 포함할 수 있는 로라제팜과 같은, 주사가능한 나노입자형 벤조디아제핀 제제를 제공한다. 또한, 본원 발명의 로라제팜과 같은, 주사가능한 나노입자형 벤조디아제핀 제제는 가용화제로서 폴리옥실 60 수소화된 캐스터 오일 (HCO-60)을 사용할 필요성을 제거한다. 대표적인 주사가능한 조성물은 ％ w/w 단위로 다음을 포함한다:
벤조디아제핀 (로라제팜과 같은 것) 5 - 50％
포비돈 폴리머 0.1 - 50％
방부제 0.05 - 0.25％
pH 조절제 pH 약 6 내지 약 7
주사용 물 적당량
대표적인 방부제는 메틸파라벤(％ w/w로 약 0.18％), 프로필파라벤(％ w/w로 약 0.02％), 페놀(％ w/w로 약 0.5％), 및 벤질 알코올(2％ v/v 까지)을 포함한다. 대표적인 pH 조절제는 소듐 히드록시드이고, 대표적인 액체 캐리어는 주사용 멸균수이다. 다른 유용한 방부제, pH 조절제, 및 액체 캐리어는 당해 분야에서 잘 알려져 있다.
III . 벤조디아제핀 제제의 제조 방법
로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀은 예를 들면, 밀링, 균질화, 침전, 또는 초임계 유체 방법과 같은, 당해 분야에서 공지된 소정의 적절한 방법으로 사용하여 제조될 수 있다. 나노입자형 조성물을 제조하는 대표적인 방법은 미국특허 제5,145,684호에서 기술되어 있다. 또한, 나노입자형 조성물을 제조하는 방법은 "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호; "약제학적 물질을 분쇄하는 연속적인 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,862,999호; "결정 성장 변경자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전(co-microprecipitation)"에 관한 미국등록특허 제5,665,331호; "결정 성장 변경자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전"에 관한 미국등록특허 제5,662,883호; "나노입자형 약제학적 약물의 미세침전"에 관한 미국등록특허 제5,560,932호; "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호; "안정한 약물 나노입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,534,270호; "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호; 및 "집적을 줄이기 위한, 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호에서 개시되어 있으며, 이들 특허 문헌은 모두 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다.
로라제팜과 같은, 그 결과 생성되는 나노입자형 벤조디아제핀 조성물 또는 분산액은 주사가능한 투여 제제, 에어로졸 투여 제제, 제어 방출 제제, 동결 건조된 제제, 지연된 방출(delayed release) 제제, 연장된 방출(extended release) 제제, 박동성 방출(pulsatile release) 제제, 즉시 방출(immediate release)과 제어 방출이 혼합된 제제 등에서 사용될 수 있다.
상기 개시물과 일관되어, 로라제팜과 같은, 본원 발명의 나노입자형 벤조디아제핀 제제의 제조 방법이 본원 명세서에서 제공된다. 그 제조 방법은 (1) 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀을 액체 분산 매질에서 분산시키는 단계; 및 (2) 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀의 입자 크기를, 약 2000 nm 미만 또는 약 600 nm 미만과 같은, 바람직한 유효 입자 크기까지 기계적인 방법으로 줄이는 단계를 포함한다. 표면 안정화제는 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀의 입자 크기를 감소시키기 전에, 감소시키는 동안에, 또는 감소시킨 후에 첨가될 수 있다. 액체 분산 매질은 입자 크기를 감소시키는 공정 동안에 생리 pH, 예를 들면 약 3.0 내지 약 8.0 범위 내에 유지될 수 있고; 더 바람직하게는 입자 크기를 감소시키는 공정 동안에 약 5.0 내지 약 7.5 범위 내에 유지될 수 있다. 입자 크기를 감소시키는 공정 동안에 사용되는 분산 매질로는, 홍화씨유, 에탄올, t-부탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 헥산, 또는 글리콜과 같은 로라제팜과 같은 벤조디아제핀이 난용성이고 분산가능한 소정의 매질이 사용될 수 있지만, 바람직하게는 수용액이다.
로라제팜과 같은 벤조디아제핀의 입자 크기를 감소시키기 위해 기계적인 힘을 제공하기 위한 효과적인 방법은 볼 밀링(ball milling), 매질 밀링(media milling), 및 예를 들면 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)(Microfluidics Corp.)로 균질화하는 것을 포함한다. 볼 밀링은 밀링 매질(milling media), 약물, 안정화기, 및 액체를 사용하는 저 에너지 밀링 과정이다. 최적 속도로 회전되는 밀링 용기에 물질을 넣고, 매질이 떨어지면서 충돌에 의해 약물 입자 크기를 줄이게 된다. 입자 크기를 감소시키기 위한 에너지는 중력과 마모 매질(attrition media)의 질량에 의해 제공되기 때문에, 사용되는 매질은 고 밀도를 가져야만 한다.
매질 밀링은 고 에너지 밀링 과정이다. 약물, 안정화기 및 액체를 레저버(reservoir) 안에 넣고, 매질 및 회전축/임펠러를 포함하는 챔버에서 재순환시킨다. 회전축은 약물이 충격과 전단력(sheer force)을 받도록 매질을 휘젓어, 약물 입자 크기를 줄이게 된다.
균질화는 밀링 매질을 사용하지 않는 방법이다. 약물, 안정화기 및 액체 (또는 약물 및 액체, 입자 크기가 감소된 후에 안정화기가 첨가됨)는, 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)에서 인터액션 챔버(Interaction Chamber)라고 불리는 공정 구역에서 스팀으로 추진되는 공정의 구성요소가 된다. 처리될 생성물은 펌프로 인도되고, 외부로 밀어넣어 진다. 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)의 프라이밍 밸브(priming valve)는 펌프의 공기를 제거한다. 펌프가 생성물로 일단 채워진 후, 프라이밍 밸브를 닫고, 생성물을 인터액션 챔버를 통해 들어가게 한다. 인터액션 챔버의 외형은 입자 크기의 감소를 초래하는 강력한 전단력, 충돌, 캐비테이션(cavitation)을 만들어낸다. 구체적으로, 인터액션 챔버 내에서는, 가압된 생성물이 두 개의 흐름으로 나누어지고 극도로 높은 속도로 가속화된다. 그런 다음, 형성된 제트 흐름이 서로 돌진하게 되고 인터액션 존(interaction zone)에서 충돌한다. 그 결과 생성된 생성물은 매우 미세하고 균일한 입자 또는 방울 크기를 갖게 된다. 또한, 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)는 생성물의 냉각이 가능하도록 열 교환기(heat exchanger)를 제공한다. 구체적으로 참조 문헌으로 통합된 미국등록특허 제5,510,118호는 나노입자형 입자를 생성하는 마이크로플루이다이저(Microfluidizer®)의 사용 방법에 관한 것이다.
입자 크기를 감소시키는 방법을 사용함으로써, 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀의 입자 크기는 에어로졸 제제를 위해서는 약 2000 nm 미만, 및 주사가능한 제제를 위해서는 약 600 nm 미만과 같은 바람직한 유효 평균 입자 크기로 줄어든다.
로라제팜과 같은, 벤조디아제핀은 벤조디아제핀이 본질적으로 불용성인 액체 매질로 첨가되어, 프리믹스(premix)를 생성할 수 있다. 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀의 액체 매질에서의 농도는 약 5 내지 약 60％로 변경시킬 수 있고, 바람직하게는 약 15 내지 약 50％(w/v)이고, 더 바람직하게는 약 20 내지 약 40％이다. 표면 안정화제는 프리믹스에 존재할 수 있고, 또는 입자 크기를 감소시킨 다음에 약물 분산액으로 첨가될 수 있다. 표면 안정화제의 농도는 약 0.1 중량％ 내지 약 50 중량％로 다양하게 할 수 있고, 및 바람직하게는 약 0.5 중량％ 내지 약 20 중량％이고, 더 바람직하게는 약 1 중량％ 내지 약 10 중량％이다.
프리믹스는 기계적인 수단을 가함으로써 곧바로 사용되어, 로라제팜과 같은, 분산액에 있는 평균 벤조디아제핀의 입자 크기를 약 2000 nm 미만까지 줄일 수 있다. 마모를 위해 볼 밀링이 사용될 때에는, 프리믹스는 바로 사용되는 것이 바람직하다. 다른 방법으로는, 로라제팜과 같은 벤조디아제핀, 및 하나 이상의 표면 안정화제는 균질한 분산액에서 육안으로 볼 수 있는 큰 응집체가 보여지지 않을 때까지, 적절한 교반기 예를 들면 코우레스형 혼합기(Cowles type mixer)를 사용하여 액성 매질에서 분산시킬 수 있다. 마모를 위해 재순환용 매질(recirculating media)이 사용될 때에는, 프리믹스는 그와 같은 예비 밀링 분산 단계(premilling dispersion step)를 거치도록 하는 것이 바람직하다.
로라제팜과 같은 벤조디아제핀 입자 크기를 감소시키기 위해 통상적으로 사용되는 기계적인 수단은 분산용 밀(dispersion mill)의 형태를 취할 수 있다. 적절한 분산용 밀은 볼 밀(ball mill), 아트리터 밀(attritor mill), 바이브레이터리 밀(vibratory mill), 및 샌드 밀(sand mill) 및 비드 밀(bead mill)과 같은 매질 밀(media mill)을 포함한다. 목표로 하는 입자 크기의 감소를 제공하는데 필요한 밀링 시간이 비교적 더 짧기 때문에, 매질 밀이 바람직하다. 매질 밀링의 경우, 프리믹스의 겉보기 점도(apparent viscosity)는 바람직하게는 약 100 내지 약 1000 센티푸아즈(centipoise)이고, 볼 밀링의 경우, 프리믹스의 겉보기 점도는 바람직하게는 약 1 내지 약 100 센티푸아즈이다. 그와 같은 범위는 유효한 입자 크기 감소와 매질 침식 간에 최적의 조화를 제공하는 경향이 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
마모 시간은 광범위하게 변경시킬 수 있고, 특정 기계적 수단 및 선택된 공정 조건에 따라 주로 달라진다. 볼 밀링의 경우, 5일까지 또는 그 이상의 공정 시간이 요구될 수 있다. 택일적으로는, 고 전단 매질 밀(high shear media mill)을 사용하여 1일 미만의 공정 시간(1분 내지 수 시간까지의 체류 시간)이 가능해진다.
로라제팜과 같은, 벤조디아제핀 입자를 상당히 분해시키지 않는 온도에서, 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀 입자 크기를 줄여야만 한다. 약 30℃ 미만에서 약 40℃ 미만의 공정 온도가 보통 바람직하다. 바람직하다면, 공정 장비는 통상적인 냉각 장치에 의해 냉각될 수 있다. 예를 들면, 냉각용 액체로 밀링 챔버를 둘러싸거나 또는 냉각용 액체에 담금으로써 온도 조절이 기대된다. 일반적으로, 본원 발명의 방법은 실온 조건 하에서 및 밀링 공정에 대해 안전하고 효과적인 공정 압력하에서 통상적으로 수행된다. 볼 밀, 아트리터 밀, 바이브레이터리 밀의 경우, 공정 압력이 상압(ambient pressure)인 경우가 일반적이다.
분쇄용 매질( grinding media )
분쇄용 매질은 본질적으로 폴리머성 레진으로 구성되어 있고, 바람직하게는 실질적으로 형태가 구형인 입자, 예를 들면 비드를 포함할 수 있다. 택일적으로는, 분쇄용 매질은 코어의 폴리머성 레진 코팅을 갖는 코어를 포함할 수 있다. 폴리머성 레진은 약 0.8 내지 약 3.0 g/cm3의 밀도를 가질 수 있다.
일반적으로, 적절한 폴리머성 레진은 화학적으로 및 물리적으로 비활성이고, 금속, 용매 및 모노머가 실질적으로 없으며, 분쇄하는 동안에 깎아지거나 또는 부서르지는 것을 피할 수 있도록 강도와 파쇄성(friability)이 충분하다. 적절한 폴리머성 레진은 디비닐벤젠으로 가교결합된 폴리스티렌과 같은 가교결합된 폴리스티렌; 스티렌 코폴리머; 폴리카보네이트; 델린(Delrin®)(E.I. du Pont de Nemours and Co.)과 같은 폴리아세탈; 비닐 클로라이드 폴리머와 코폴리머; 풀리우레탄; 폴리아미드; 예를 들면 테플론(Teflon®)(E.I. du Pont de Nemours and Co.)과 같은 폴리(테트라플루오로에틸렌) 및 다른 플루오로폴리머; 고밀도 폴리에틸렌; 폴리프로필렌; 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 에스테르; 폴리히드록시메타크릴레이트; 폴리히드록시에틸 아크릴레이트; 및 폴리실록산과 같은 실리콘-포함 폴리머 및 그 등가물을 포함한다. 폴리머는 생분해성이 될 수 있다. 대표적인 생분해성 폴리머는 폴리(락타이드)(poly(lactide)), 락타이드와 글리콜라이드의 폴리(글리콜라이드) 코폴리머, 폴리안히드라이드(polyanhydride), 폴리(히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(이미노 카보네이트), 폴리(N-아실히드록시프롤린)에스테르, 폴리(N-팔미토일히드록시프롤린)에스테르, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리(오르쏘에스테르), 폴리(카프로락톤), 및 폴리(포스파젠)을 포함한다. 생분해성 폴리머의 경우, 바람직하게는 매질 그 자체로 인한 오염물은 생체로부터 제거될 수 있는 생물학적으로 허용가능한 생성물로 생체 내에서 대사될 수 있다.
분쇄용 매질의 크기는 바람직하게는 약 0.01 내지 약 3 mm 범위에 있다. 미세한 분쇄를 위해서, 분쇄용 매질의 크기는 바람직하게는 약 0.02 내지 약 2 mm, 더 바람직하게는 약 0.03 내지 약 1 mm가 된다.
바람직한 분쇄 공정에서, 입자는 연속적으로 만들어진다. 그와 같은 방법은 밀링 챔버(milling chamber)에 로라제팜과 같은 벤조디아제핀을 연속적으로 주입하는 단계, 로라제팜과 같은 벤조디아제핀과 분쇄용 매질을 접촉시키는 단계로 이 단계에서 챔버 내에서 벤조디아제핀 입자 크기를 줄이는 단계, 및 밀링 챔버에서 나노입자형 벤조디아제핀을 연속적으로 옮기는 단계를 포함한다.
분쇄용 매질은 2차 공정 단계에서 간단한 여과, 메쉬 필터(mesh filter) 또는 스크린(screen)을 통한 체질(sieving) 및 그 등가물과 같은 통상적인 방법을 사용하여, 로라제팜과 같은 밀링된 나노입자형 벤조디아제핀으로부터 분리될 수 있다. 원심분리와 같은 다른 분리 방법들이 또한 사용될 수 있다.
멸균 생성물의 제조
주사가능한 조성물의 개발은 멸균된 생성물의 제조를 필요로 한다. 본원 발명의 제조 공정은 통상적으로 공지되어 있는 멸균된 현탁액의 제조 공정과 유사하다. 통상적인 멸균된 현탁액의 제조 공저에 대한 흐름도는 하기와 같다:
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소괄호에서 선택적인 단계로 나타낸 바와 같이, 공정 중 일부는 입자 크기 감소 방법 및/또는 멸균 방법에 종속된다. 예를 들면, 매질을 사용하지 않는 밀링 방법의 경우에는, 매질 조건화(media conditioning) 단계는 필요하지 않다. 최종 멸균이 화학적 및/또는 물리적 불안정성으로 인해 가능하지 않다면, 방부 처리가 사용될 수 있다.
에어로졸 제제
에어로졸 투여를 위한 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀 조성물은 예를 들면, (1) 밀링, 균질화, 침전, 또는 초임계 유체 공정에 의해 수득된, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀 수성 분산액을 분무함으로써; (2) 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀과 표면 안정화제의 응집체의 건조 분말을 에어로졸화함으로써(에어로졸화된 조성물은 희석액을 추가로 포함할 수 있음); 또는 (3) 비-수성 추진체에서의 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀 응집체의 현탁액을 에어로졸화함으로써 제조될 수 있다. 희석액을 추가로 포함할 수 있는, 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀과 표면 안정화제의 응집체는 비-가압된 또는 가압된 비-수성 시스템에서 제조될 수 있다. 또한, 농축된 에어로졸 제제가 이러한 방법에 의해 제조될 수 있다.
A. 나노입자형 벤조디아제핀 분산액을 얻기 위한 수성 밀링( aqueous milling )
대표적인 수성 밀링 방법에서, 로라제팜과 같은 벤조디아제핀 입자는 액체 분산 매질에서 분산되고, 분쇄용 매질 존재 하에서 기계적인 수단이 적용되어, 로라제팜과 같은 벤조디아제핀의 입자 크기를 바람직한 유효 평균 입자 크기로 감소시킨다. 입자는 하나 이상의 표면 안정화제 존재 하에서 크기가 줄어들 수 있다. 택일적으로는, 입자는 마모 전에 또는 마모 후에, 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉될 수 있다. 희석제와 같은 다른 화합물이 입자 크기를 감소시키는 공정 동안에 로라제팜과 같은 벤조디아제핀과 표면 안정화제의 조성물에 첨가될 수 있다. 분산액은 연속식으로 또는 배치 형태(batch mode)로 제조될 수 있다.
B. 나노입자형 벤조디아제핀 조성물을 얻기 위한 침전
바람직한 나노입자 분산액을 생성하기 위한 또 다른 방법은 미세침전(microprecipitation)에 의한다. 이것은 소정의 미량의 독성 용매 또는 가용화된 중금속 불순물 없이, 하나 이상의 표면 안정화제와 하나 이상의 콜로이드 안정성을 증가시키는 표면 활성 물질의 존재 하에서, 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀의 안정한 분산액을 제조하는 방법이다. 이러한 방법으로는 예를 들면, (1) 로라제팜과 같은 벤조디아제핀을 적절한 용매에서 용해시키면서 혼합하는 단계; (2) 단계 (1)의 제제를 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 용액에 혼합하면서 첨가하여 투명한 용액을 생성하는 단계; 및 (3) 적절한 비용매(nonsolvent)를 사용하여 단계 (2)의 제제를 혼합하면서 침전시키는 단계를 포함한다. 그 다음에 상기 제조 방법은 만약 존재한다면 소정의 생성된 염을 투석 또는 정용 여과(diafiltration)에 의해 제거하고, 통상적인 방법으로 분산액을 농축시키는 단계로 진행될 수 있다. 로라제팜과 같은, 그 결과 생성된 나노입자형 벤조디아제핀 분산액은 액체 네뷸라이저에서 사용될 수 있고 또는 DPI 또는 pMDI에서 사용하기 위한 건조된 분말을 생성하도록 처리될 수 있다.
C. 비-수성 비- 가압된 밀링 시스템
비-수성, 비-가압된 밀링 시스템에서는, 실온에서 약 1 atm 또는 그 미만의 증기압을 가지며 로라제팜과 같은 벤조디아제핀이 본질적으로 불용성인 비-수성 액체가 습식 밀링 매질로 사용되어, 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀 조성물을 제조하게 된다. 이러한 공정에서는, 로라제팜과 같은 벤조디아제핀과 표면 안정화제의 슬러리가 비-수성 매질에서 밀링되어, 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핌을 생성하게 된다. 적절한 비-수성 매질의 예로는 에탄올, 트리클로로모노플루오로메탄, (CFC-11), 및 디클로로테트라플루오로에탄 (CFC-114)을 포함한다. CFC-11을 사용하는 장점은 CFC-114는 증발을 피하기 위해 보다 제어된 조건을 필요로 하는 반면에, CFC-11은 단지 최저로 냉각된 실온 조건에서 취급될 수 있다는 점이다. 밀링이 완료된 후, 액체 매질이 진공 또는 가열 하에 제거되어 회수될 수 있고, 그 결과 건조된 나노입자형 벤조디아제핀, 및 바람직하게는 로라제팜 나노입자 조성물을 생성할 수 있다. 그런 다음, 건조된 조성물은 적절한 용기에 채워지고, 최종 추진제가 충진될 수 있다. 이상적으로는 염소화된 탄화수소를 포함하지 않는, 대표적인 최종 생성물 추진제로는 HFA-134a(테트라플루오로에탄)와 HFA-227(헵타플루오로프로판)을 포함한다. 환경상의 이유로 인해 비-염소화된 추진제가 바람직할 수 있지만, 염소화된 추진제가 본원 발명의 실시 형태에서 또한 사용될 수 있다.
D. 비-수성 가압된 밀링 시스템
비-수성, 가압된 밀링 시스템에서는, 실온에서 1 atm 보다 상당히 큰 증기압을 갖는 비-수성 액체 매질이 밀링 공정에서 사용되어, 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀 조성물을 제조하게 된다. 밀링 매질이 적절한 할로겐화된 탄화수소 추진제라면, 그 결과 생성되는 분산액은 적절한 pMDI 용기에 바로 채워질 수 있다. 택일적으로는, 밀링 매질은 진공 또는 가열하에서 제거되고 회수되어, 로라제팜과 같은 건조된 벤조디아제핀 나노입자형 조성물을 생성할 수 있다. 그런 다음 이 조성물은 적절한 용기에 채워질 수 있고, pMDI에서 사용하기 위해 적절한 추진제가 충진될 수 있다.
E. 분무-건조된 분말 에어로졸 제제
분무 건조는 액체 매질에서 로라제팜과 같은 벤조디아제핀의 입자 크기를 감소시킨 다음에, 나노입자형 약물 입자를 포함하는 분말을 얻기 위해 사용되는 방법이다. 일반적으로, 액체 매질이 실온에서 약 1 atm 미만의 증기압을 가질 때 분무 건조가 사용된다. 분무-건조기는 액체 증발과 분말 포집을 위한 장치이다. 용액 또는 현탁액인 액체 시료가 분무기 노즐로 공급된다. 노즐은 직경이 약 20 내지 약 100 ㎛ 범위 내로 시료의 액적을 생성하고, 그런 다음 이것은 캐리어 가스에 의해 건조 챔버(drying chamber)로 이동된다. 캐리어 가스의 온도는 통상적으로 약 80℃ 내지 약 200℃가 된다. 액적은 급속 액체 증발을 거쳐, 건조된 입자가 되고, 사이클론 장치 아래에 있는 특정 레저버(reservoir)에 포집된다.
액체 시료가 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀과, 표면 안정화제의 수성 분산액을 포함한다면, 포집된 생성물은 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀의 구형 응집체를 포함할 것이다. 액체 시료가 비활성 희석제 물질(락토오즈 또는 만니톨과 같은 것)이 용해된 나노입자의 수성 분산액을 포함한다면, 포집된 생성물은 로라제팜과 같은, 파묻혀 있는 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 희석제(예를 들면, 락토오즈 또는 만니톨) 입자를 포함할 것이다. 포집된 생성물의 최종 크기는 조절될 수 있고, 액체 시료에서 로라제팜과 같은 나노입자형 벤조디아제핀 및/또는 희석제의 농도뿐만 아니라, 분무-건조기 노즐에 의해 생성되는 액적 크기에 달려있다. 폐의 깊은 부분으로 전달하기 위해서는, 포집된 생성물 크기가 직경이 약 2 미크론 미만이 되는 것이 바람직하고, 전도 기도로 전달하기 위해서는, 포집된 생성물 크기가 직경이 약 2 내지 약 6 미크론이 되는 것이 바람직하고, 코에 의한 전달을 위해서는, 포집된 생성물 크기가 약 5 내지 약 100 미크론이 바람직하다. 그런 다음, 포집된 생성물은 폐에 의한 전달 또는 코에 의한 전달을 위해 통상적인 DPI에 사용될 수 있고, pMDI에서의 사용을 위해 추진제에 분산될 수 있고, 또는 입자들은 네뷸라이저에서의 사용을 위해 물에서 재구성될 수 있다.
소정의 실시예에서, 최종 생성물의 계량 특성(metering property)을 개선하기 위해 분무-건조된 물질에 비활성 캐리어를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 특히 분무 건조된 분말이 매우 작을 때(약 5 미크론 미만) 또는 투여량 계량은 어렵지만 의도하고자 하는 투여량이 극도로 작을 때의 상황이 될 수 있다. 일반적으로, 이러한 캐리어 입자(또는 증량제(bulking agent)로 알려져 있음)는 너무 커서 폐로 전달될 수 없고 단순히 입과 목에서 충돌하여 삼켜지게 된다. 이러한 캐리어는 통상적으로 락토오즈, 만니톨, 또는 트레할로스를 포함한다. 폴리사카라이드와 셀룰로오스 화합물(cellulosic)을 포함하는 다른 비활성 물질이 또한 캐리어로 사용될 수 있다.
로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀을 포함하는 분무-건조된 분말은 통상적인 DPI에서 사용될 수 있고, pMDI에서의 사용을 위해 추진제에 분산될 수 있고, 또는 네뷸라이저와 함께 사용하기 위해 액체 매질에서 재구성될 수 있다.
F. 동결-건조된 나노입자형 조성물
녹는 점이 낮아(예를 들면, 약 70 내지 약 150℃) 열에 의해 또는 예를 들면 생물의 생태에 의해 변성되거나 또는 불안정하게 되는 벤조디아제핀의 경우, 건조 분말 나노입자형 조성물을 수득하기 위해서는 증발에 비해 승화가 바람직하다. 왜냐하면 승화는 분무-건조와 관련되는 고온 공정을 회피하기 때문이다. 또한, 동결-건조 또는 동결건조로 알려진 승화는 특히 생물학적인 생성물을 위해, 벤조디아제핀의 보존 안정성(shelf stability)을 증가시킬 수 있기 때문이다. 또한, 동결-건조된 입자는 재구성되어 네뷸라이저에서 사용될 수 있다. 로라제팜과 같은, 동결-건조된 나노입자형 벤조디아제핀 응집체는 코 전달 또는 폐 전달 중 어느 하나를 위해 건조 분말 중간체와 혼합될 수 있고 또는 DPI와 pMDI에서 단독으로 사용될 수 있다.
승화는 생성물을 동결시키고 얻은 시료를 강한 진공 조건을 거치도록 하는 것을 포함한다. 이것은 생성된 얼음이 고체 상태로부터 증기 상태로 바로 변화되도록 한다. 이러한 공정은 매우 효과적이어서, 분무-건조보다 더 큰 수득률을 제공한다. 그 결과 생성된 동결-건조된 생성물은 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀과 하나 이상의 표면 안정화제를 포함한다. 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀은 통상적으로 응집된 상태로 존재하고, 단독으로 흡입을 위해(폐 또는 코 중 어느 하나), 희석제 물질(락토오즈, 만니톨 등)과 함께, DPI 또는 pMDI에 사용될 수 있고, 또는 네뷸라이저에서 사용하기 위해 재구성될 수 있다.
IV . 치료 방법
인간 치료법에서는, 약물의 필요한 치료량을 생체 내에 전달하고 그 약물이 일정한 방식으로 생체 이용가능하도록 하는, 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀 투여 제형을 제공하는 것이 중요하다. 따라서, 본원 발명의 또 다른 실시 형태는 본원 발명의 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀 제제를 사용하여, 간질 중첩증 치료, 과민성 대장 증후군 치료, 수면 유도, 급성 정신병의 치료 또는 마취전 약물을 필요로 하는 인간을 포함하는 포유 동물의 치료 방법을 제공한다. 그러한 방법은 로라제팜과 같은, 본원 발명의 나노입자형 벤조디아제핀 제제의 치료적 유효량을 객체에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 실시 형태에서, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀 제제는 주사가능한 제제이다. 또 다른 실시 형태에서, 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀 제제는 에어로졸 제제이다. 본원 발명의 특히 좋은 점은 본원 발명의 약학적 제제는 안정화제로서 폴리에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 존재를 필요로 하지 않는다는 점을 포함한다. 또한, 본원 발명의 주사가능한 제제는 주사되는 작은 용량으로 고 농도의 로라제팜을 제공할 수 있다. 주사가능한 투여의 일반적인 프로토콜은 약물을 천천히 주입하는 것보다는 오히려 한 번의 연속적인 빠른 주입으로, 로라제팜과 같은 벤조디아제핀의 한 덩어리를 주입하는 것을 포함한다.
로라제팜과 같은, 본원 발명의 벤조디아제핀 조성물은 폐에 의한 전달 또는 비강내 전달(intranasal delivery)을 위해 사용될 수 있다. 폐에 의한 전달과 비강내 전달은 다른 투여 경로에 의해 전달되는 것이 어려운, 벤조디아제핀 바람직하게는 로라제팜의 전달을 위해 특히 유용하다. 폐에 의한 전달 또는 비강내 전달은 에어 캐비티(air cavity) 질병을 치료하기 위한 전신 전달과 국소 전달 모두를 위해 효과적이다.
본원 발명의 수성과 건조 분말 에어로졸 모두는 천식, 기종(氣腫, emphysema), 호흡 장애 증후군(respiratory distress syndrome), 만성 기관지염(chronic bronchitis), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease)과 같은 호흡기-관련 질환, 장기-이식 거부 반응(organ-transplant rejection), 결핵 및 다른 폐 감염증, 진균 감염증(fungal infection), 후천성 면역 결핍증과 관련된 호흡기 질환의 치료, 종양 연구, 및 항-구토제, 진통제, 심장 혈관제 등의 전신 투여에 특히 유용하다. 제제와 방법은 로라제팜과 같은, 투여된 벤조디아제핀에 의한 폐와 코의 표면적 적용 범위를 증가시킨다.
또한, 본원 발명의 수성과 건조 분말 에어로졸 모두 진단용 영상(diagnostic imaging)을 위한 방법에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 진단용 이미지를 필요로하는 시험 객체의 신체에 나노입자형 에어로졸 진단용 이미지 콘트라스트(image contrast) 조성물의 유효 콘트라스트-생성량(contrast-producing amount)을 투여하는 단계를 포함한다. 그런 후에, 투여된 조영제를 포함하는 신체의 적어도 일 부분이 엑스-레이 또는 자기장에 노출되어 조영제 존재에 상응하는 엑스-레이 또는 자기장 공명 이미지(magnetic resonance image) 패턴을 생성하게 된다. 그런 다음, 이미지 패턴이 가시화될 수 있다.
"치료적 유효량"이 본원 명세서에서 약물 투여량에 대해 사용되었고, 이것은 치료를 필요로 하는 상당수의 객체에게 약물이 투여되어 특정 약리 반응을 제공하는 투여량을 의미한다. 특정 실시예에서 특정 객체에게 투여된 "치료적 유효량"은 비록 그러한 투여량이 당해 분야의 당업자에 의해 "치료적 유효량"으로 간주된다 할지라도, 본원 명세서에서 기술된 질병을 치료하는데 항상 효과가 있다는 것은 아니라는 점이 강조되어야 한다. 또한, "치료적 유효량"은 예방을 위해 유효한 양을 포함한다. 또한, 특정 실시예에서, 약물 투여량이 경구 투여량으로 또는 혈액에서 측정되는 약물 농도를 참조로 하여 측정되었음이 이해되어야 한다.
당업자들은 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀의 유효량은 경험에 의해 결정될 수 있고, 순수한 형태가 존재한다면, 이것은 순수한 형태로 존재할 수 있고, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 프로드럭 형태로 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본원 발명의 에어로졸과 주사가능한 조성물에서, 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀의 실질적인 투여 농도는 특정 조성물과 특정 투여 방법에 대해 바람직한 치료 반응을 얻는데 효과적인, 로라제팜과 같은, 벤조디아제핀의 양을 얻도록 변경될 수 있다. 따라서, 선택되는 투여 농도는 바람직한 치료 효과, 투여 경로, 로라제팜과 같은 투여된 벤조디아제핀의 역가(potency), 바람직한 치료 기간, 및 다른 요소에 의존한다.
하루 투여량을 보충하기 위해 사용될 수 있도록 투여 단위 조성물은 그와 같은 투여량 중 약수의(submultiple) 양을 포함할 수 있다. 그러나, 소정의 특정 환자를 위한 특정 투여량 정도는 다양한 인자: 이루고자 하는 세포의 또는 생리적인 반응의 형태와 정도; 사용되는 특정 약물 또는 조성물의 활성; 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 및 섭취 상태; 투여 시간, 투여 경로, 및 약물의 배출 속도; 치료 기간; 특정 약물과 병행하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 동등한 인자에 따라 달라짐을 알 것이다.
본원 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 본원 발명의 조성물, 방법, 및 용도에 있어 다양한 개조와 변형이 일어날 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본원 발명은 본원 발명의 개조와 변형이 첨부된 청구 범위와 그 등가물의 범위 내에 포함된다면, 이들을 포함한다.
하기 실시예는 본원 발명을 설명하기 위해 제안된다. 그러나, 본원 발명의 정신과 범위는 이러한 실시예에서 기재된 특정 조건 또는 상세한 내용에 제한되지 않으며, 하기 청구항의 범위에 의해서만 제한되어야 함을 이해해야 한다. 미국 등록특허를 포함하여, 본원 명세서에서 확인된 모든 참조 문헌은 참조 문헌으로 특별히 통합되어 있다.
실시예 1
이 실시예의 목적은 로라제팜과 같은, 나노입자형 벤조디아제핀 제제를 제조하는 것이었다.
2％ (w/w) 폴리비닐피롤리돈 (PVP) K29/32와 0.05％ (w/w) 디옥틸술포숙시네이트 (DOSS)와 혼합된, 10％ (w/w) 로라제팜의 수성 분산액을 500 미크론 PolyMill ® 마모 매질(attrition media)(Dow Chemical Co.) (89％ 매질 로딩)과 함께, NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; 예를 들면 미국등록특허 제6,431,478호를 참조한다)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 대표적인 공정에서, 혼합물을 2500 rpm의 속도로 60분 동안 밀링하였다.
밀링한 다음, 밀링된 로라제팜 입자의 입자 크기를 Horiba LA 910 입자 크기 분석기를 사용하여 탈이온화된 증류수에서 측정하였다. 최초 밀링된 로라제팜 입자 크기의 평균은 2000 nm 미만이다.

Claims (24)

  1. (a) 알프라졸람, 브로티졸람, 클로르디아제폭시드, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제팜, 데목사제팜, 플루마제닐, 플루라제팜, 할라제팜, 미다졸람, 노르다제팜, 메다제팜, 디아제팜, 니트라제팜, 옥사제팜, 미다제팜, 로라제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 트리아졸람, 테마제팜, 로프라졸람, 약학적으로 허용가능한 그의 염과 에스테르, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)를 갖는 벤조디아제핀; 및
    (b) 하나 이상의 표면 안정화제(surface stabilizer)를 포함하는 나노입자형 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 표면 안정화제는 비이온성 계면 활성제, 이온성 계면 활성제, 양이온성 계면 활성제, 음이온성 계면 활성제, 및 양쪽 이온성(zwitterionic) 계면 활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 표면 안정화제는 하이프로멜로스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸술포숙시네이트, 젤라틴, 카세인, 레시친, 덱스트란, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥시드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형(noncrystalline) 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올, 틸록사폴, 폴록사머, 폴록사민, 테트로닉 1508(Tetronic 1508®), 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트, 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물, p-이소노닐페녹시-(글리시돌), 크로데스타스 SL-40(Crodestas SL-40® (Croda, Inc.)); 및 SA9OHCO, 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 (-D-글루코피라노시드; n-데실 (-D-말토피라노시드; n-도데실 (-D-글루코피라노시드; n-도데실 (-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-(-D-글루코피라노시드; n-헵틸 (-D-티오글루코시드; n-헥실 (-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 (-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-(-D-글루코피라노시드; 옥틸 (-D-티오글루코피라노시드; PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 양이온성 폴리머, 양이온성 바이오폴리머(biopolymer), 양이온성 폴리사카라이드, 양이온성 셀룰로오스 화합물(cellulosic), 양이온성 알기네이트, 양이온성 포스포리피드, 양 이온성 비폴리머성(nonpolymeric) 화합물, 폴리-n-메틸피리디늄, 안쓰리울(anthryul) 피리디늄 클로라이드, 양이온성 포스포리피드, 키토산, 폴리리신, 폴리비닐이미다졸, 폴리브렌(polybrene), 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드 브로마이드, 헥실데실트리메틸암모늄 브로마이드, 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트, 양이온성 리피드, 술포늄, 포스포늄, 4차 암모늄 화합물, 스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, C12-15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, C12-15디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 브로마이드, N-알킬 (C12-18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14-18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12-14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염, 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡시화된(ethoxylated) 알 킬아미도알킬디알킬암모늄 염, 에톡시화된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, N-알킬(C12-14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12, C15, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드, 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게니드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드, 폴리쿼트(POLYQUAT), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 클로라이드 화합물, 세틸 피리디늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 4차화된 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 미라폴(MIRAPOL), 알카쿼트(ALKAQUAT), 알킬 피리디늄 염, 아민, 알킬아민, 디알킬아민, 알카놀아민, 폴리에틸렌폴리아민, N,N-디알킬아미노알킬 아크릴레이트, 비닐 피리딘, 아민 염, 라우릴 아민 아세테이트, 스테아릴 아민 아세테이트, 알킬피리디늄 염, 알킬이미다졸리윰 염, 아민 옥시드, 이미드 아졸리늄 염, 양자화된 4차 아크릴아미드, 메틸화된(methylated) 4차 폴리머, 및 양이온성 구아(cationic guar)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노입자형 벤조디아제핀 입자는 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유효 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 청구항 1의 조성물의 수성 분산액의 에어로졸로 제제화되고, 상기 에어로졸의 각각의 액적(droplet)은 본질적으로 하나 이상의 나노입자형 벤조디아제핀 입자를 포함하고,
    (a) 상기 벤조디아제핀은 상기 수성 분산액에서 약 10 mg/mL 미만의 용해도를 가지고; 및
    (b) 상기 에어로졸의 액적은 약 100 미크론(micron) 이하의 질량 중위 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter, MMAD)을 갖는 것인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 벤조디아제핀은 약 0.05 mg/mL 내지 약 600 mg/mL, 약 10 mg/mL 이상, 약 100 mg/mL 이상, 약 200 mg/mL 이상, 약 400 mg/mL 이상, 및 약 600 mg/mL으로 이루어진 군으로부터 선택되는 농도로 존재하는 것인 에어로졸 조성 물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 조성물은 약 15초 이내에 상기 벤조디아제핀 투여량을 투여하는데 적절한 것인 에어로졸 조성물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에어로졸의 액적은 약 2 내지 약 10 미크론, 약 2 내지 약 6 미크론, 약 2 미크론 미만, 약 5 내지 약 100 미크론, 및 약 30 내지 약 60 미크론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD)을 갖는 것인 에어로졸 조성물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 주사가능한 조성물로 제제화되는 것인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 표면 안정화제로 포비돈 폴리머를 포함하는 것인 주사가능한 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 포비돈 폴리머는 약 40,000 달톤 이하의 분자량을 갖는 것인 주사가능한 조성물.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벤조디아제핀 입자의 유효 평균 입자 크기는 약 600 nm 미만인 것인 주사가능한 조성물.
  13. (a) 알프라졸람, 브로티졸람, 클로르디아제폭시드, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제팜, 데목사제팜, 플루마제닐, 플루라제팜, 할라제팜, 미다졸람, 노르다제팜, 메다제팜, 디아제팜, 니트라제팜, 옥사제팜, 미다제팜, 로라제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 트리아졸람, 테마제팜, 로프라졸람, 약학적으로 허용가능한 그의 염과 에스테르, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 벤조디아제핀; 및
    (b) 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 나노입자형 벤조디아제핀 조성물을 객체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상 객체의 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 표면 안정화제는 비이온성 계면 활성제, 이온성 계면 활성제, 양이온성 계면 활성제, 음이온성 계면 활성제, 및 양쪽 이온성 계면 활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 표면 안정화제는 하이프로멜로스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸술포숙시네이트, 젤라틴, 카세인, 레시친, 덱스트란, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥시드, 포스페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올, 틸록사폴, 폴록사머, 폴록사민, 테트로닉 1508(Tetronic 1508®), 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트, 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물, p-이소노닐페녹시-(글리시돌), 크로데스타스 SL-40(Crodestas SL-40® (Croda, Inc.)); 및 SA9OHCO, 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 (-D-글루코피라노시드; n-데실 (-D-말토피라노시드; n-도데실 (-D-글루코피라노시드; n-도데실 (-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-(-D-글루코피라노시드; n-헵틸 (-D-티오글루코시드; n-헥실 (-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 (-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-(-D-글루코피라노시드; 옥틸 (-D-티오글루코피라노시드; PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 코폴리머, 양이온성 폴리머, 양이온성 바이오폴리머, 양이온성 폴리사카라이드, 양이온성 셀룰로오스 화합물, 양이온성 알기네이트, 양이온성 포스포리피드, 양이온성 비폴리머성 화합물, 폴리-n-메틸피리디늄, 안쓰리울 피리디늄 클로라이드, 양이온성 포스포리피드, 키토산, 폴리리신, 폴리비닐이미다졸, 폴리브렌, 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드 브로마이드, 헥실데실트리메틸암모늄 브로마이드, 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트, 양이온성 리피드, 술포늄, 포스포늄, 4차 암모늄 화합물, 스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, C12-15디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, C12-15디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)4 암모늄 브로마이드, N-알킬 (C12-18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C14-18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C12-14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염, 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡시화된 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염, 에톡시화된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, N-알킬(C12-14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C12, C15, C17 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드, 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게니드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드, 폴리쿼트, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 클로라이드 화합물, 세틸 피리디늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 4차화된 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 미라폴, 알카쿼트, 알킬 피리디늄 염, 아민, 알킬아민, 디알킬아민, 알카놀아민, 폴리에틸렌폴리아민, N,N-디알킬아미노알킬 아크릴레이트, 비닐 피리딘, 아민 염, 라우릴 아민 아세테이트, 스테아릴 아민 아세테이트, 알킬피리디늄 염, 알킬이미다졸리윰 염, 아민 옥시드, 이미드 아졸리늄 염, 양자화된 4차 아크릴아미드, 메틸화된 4차 폴리머, 및 양이온성 구아로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나노입자형 벤조디아제핀 입자는 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유효 평균 입자 크기를 갖는 것인 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 청구항 1의 조성물의 수성 분산액의 에어로졸로 제제화되고, 상기 에어로졸의 각각의 액적은 본질적으로 하나 이상의 나노입자형 벤조디아제핀 입자를 포함하고,
    (a) 상기 벤조디아제핀은 상기 수성 분산액에서 약 10 mg/mL 미만의 용해도를 가지고; 및
    (b) 상기 에어로졸의 액적은 약 100 미크론 이하의 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD)을 갖는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 벤조디아제핀은 약 0.05 mg/mL 내지 약 600 mg/mL, 약 10 mg/mL 이상, 약 100 mg/mL 이상, 약 200 mg/mL 이상, 약 400 mg/mL 이상, 및 약 600 mg/mL으로 이루어진 군으로부터 선택되는 농도로 존재하는 것인 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 조성물은 약 15초 이내에 상기 벤조디아제핀 투여량을 투여하는데 적절한 것인 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에어로졸의 액적은 약 2 내지 약 10 미크론, 약 2 내지 약 6 미크론, 약 2 미크론 미만, 약 5 내지 약 100 미크론, 및 약 30 내지 약 60 미크론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD)을 갖는 것인 방법.
  21. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 주사가능한 투여 제형으로 제제화되는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 표면 안정화제로 포비돈 폴리머를 포함하는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 포비돈 폴리머는 약 40,000 달톤 이하의 분자량을 갖는 것인 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벤조디아제핀 입자의 유효 평균 입자 크기는 약 600 nm 미만인 것인 방법.
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