JP2004531555A - 所定の吸入ルートによるアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの送出 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
[0001]本願は、2001年5月24日に出願されたRabinowitzおよびZaffaroniの米国予備特許出願第60/294,203号、発明の名称「薬剤の熱蒸気送出(Thermal Vapor Delivery of Drugs)」の優先権を主張し、その開示全体は参照してここに組み込まれる。本願は、2001年9月5日に出願されたRabinowitzおよびZaffaroniの米国予備特許出願第60/317,479号、発明の名称「エアロゾル薬剤送出(Aerosol Drug Delivery)」の優先権をさらに主張し、その開示全体は参照してここに組み込まれる。本願は、2001年11月9日に出願されたRabinowitzおよびHaleの米国予備特許出願第60/345,876号、発明の名称「所定の吸入ルートによるアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムおよびトリアゾラムの送出(Delivery of Alprazolam, Estazolam, Midazolam, and Triazolam Through an Inhalation Route)」の優先権をさらに主張し、その開示全体は参照してここに組み込まれる。
【発明の分野】
【0002】
[0002]本発明は、所定の吸入ルート(吸入手順)によるアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの送出に関する。具体的には、吸入療法に使用されるアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含むエアロゾルに関する。
【発明の背景】
【0003】
[0003]現在、不安症または不眠症を治療するために多数の組成物が売買されている。組成物は、実際の治療効果を提供する少なくとも1つの活性成分を含む。そのような組成物の活性成分には、アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムおよびトリアゾラムがある。
【0004】
[0004]化合物のピーク血漿濃度を即座に作るアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムおよびトリアゾラム用の新しい投与ルートを提供することが望ましい。そのようなルートを提供することが、本発明の目的である。
【発明の概要】
【0005】
[0005]本発明は、所定の吸入ルートによるアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの送出に関する。具体的には、吸入療法に使用されるアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含むエアロゾルに関する。
【0006】
[0006]本発明の組成態様において、エアロゾルは、少なくとも5重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含む粒子を含有する。好ましくは、粒子は、少なくとも10重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含む。より好ましくは、粒子は、少なくとも20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%、97重量%、99重量%、99.5重量%または99.97重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含む。
【0007】
[0007]典型的に、エアロゾルは、少なくとも1μgの質量を有する。好ましくは、エアロゾルは、少なくとも10μgの質量を有する。より好ましくは、エアロゾルは、少なくとも20μgの質量を有する。
【0008】
[0008]典型的に、エアロゾル粒子は、10重量%未満のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの分解生成物を含む。好ましくは、粒子は、5重量%未満のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの分解生成物を含む。より好ましくは、粒子は、2.5、1、0.5、0.1または0.03重量%未満のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの分解生成物を含む。
【0009】
[0009]典型的に、エアロゾル粒子は、90重量%未満の水を含む。好ましくは、粒子は、80重量%未満の水を含む。より好ましくは、粒子は、70重量%、60重量%、50重量%、40重量%、30重量%、20重量%、10重量%、または5重量%未満の水を含む。
【0010】
[0010]典型的に、少なくとも50重量%のエアロゾルが非晶質の形態であり、個別の粒子の性質とは関係なく、結晶質形態が総エアロゾル重量の50重量%未満を構成する。好ましくは、少なくとも75重量%のエアロゾルが非晶質の形態である。より好ましくは、少なくとも90重量%のエアロゾルが非晶質の形態である。
【0011】
[0011]典型的に、エアロゾルは、0.02mg/L〜10mg/Lの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。好ましくは、エアロゾルは、0.05mg/L〜5mg/Lの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。より好ましくは、エアロゾルは、0.1mg/L〜2mg/Lの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。
【0012】
[0012]典型的に、エアロゾルは、106粒子/mL(particles/mL)より大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。好ましくは、エアロゾルは、107粒子/mLより大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。より好ましくは、エアロゾルは、108粒子/mLより大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。
【0013】
[0013]典型的に、エアロゾル粒子は、5ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。好ましくは、粒子は、3ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。より好ましくは、粒子は、2または1ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。
【0014】
[0014]典型的に、エアロゾル粒子の空気力学的質量中位径の幾何学的標準偏差は、3.0未満である。好ましくは、幾何学的標準偏差は、2.5未満である。より好ましくは、幾何学的標準偏差は、2.1未満である。
【0015】
[0015]典型的に、エアロゾルは、アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含む組成物を加熱して蒸気を形成し、その後、蒸気を凝縮させエアロゾルにすることによって形成される。
【0016】
[0016]本発明の方法態様において、アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムは、所定の吸入ルートにより哺乳類へ送出ないしは送達される。当該方法は、a)組成物を加熱するステップであって、組成物は少なくとも5重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含むステップと、b)蒸気を冷却させ、それによって、哺乳類によって吸入される、粒子を含む凝縮エアロゾルを形成するステップと、を含む。好ましくは、加熱される組成物は、少なくとも10重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含む。より好ましくは、組成物は、少なくとも20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%、97重量%、99重量%、99.5重量%、99.9重量%または99.97重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含む。
【0017】
[0017]典型的に、送出されるエアロゾル粒子は、少なくとも5重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含む。好ましくは、粒子は、少なくとも10重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含む。より好ましくは、粒子は、少なくとも20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%、97重量%、99重量%、99.5重量%、99.9重量%または99.97重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含む。
【0018】
[0018]典型的に、エアロゾルは、少なくとも1μgの質量を有する。好ましくは、エアロゾルは、少なくとも10μgの質量を有する。より好ましくは、エアロゾルは、少なくとも20μgの質量を有する。
【0019】
[0019]典型的に、送出されるエアロゾル粒子は、10重量%未満のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの分解生成物を含む。好ましくは、粒子は、5重量%未満のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの分解生成物を含む。より好ましくは、粒子は、2.5、1、0.5、0.1または0.03重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの分解生成物を含む。
【0020】
[0020]典型的に、エアロゾル粒子は、90重量%未満の水を含む。好ましくは、粒子は、80重量%未満の水を含む。より好ましくは、粒子は、70重量%、60重量%、50重量%、40重量%、30重量%、20重量%、10重量%、または5重量%未満の水を含む。
【0021】
[0021]典型的に、少なくとも50重量%のエアロゾルが非晶質の形態であり、個別の粒子の性質とは関係なく、結晶質形態が総エアロゾル重量の50重量%未満を構成する。好ましくは、少なくとも75重量%のエアロゾルが非晶質の形態である。より好ましくは、少なくとも90重量%のエアロゾルが非晶質の形態である。
【0022】
[0022]典型的に、送出される凝縮エアロゾルの粒子は、5ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。好ましくは、粒子は、3ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。より好ましくは、粒子は、2または1ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する。
【0023】
[0023]典型的に、エアロゾル粒子の空気力学的質量中位径の幾何学的標準偏差は、3.0未満である。好ましくは、幾何学的標準偏差は、2.5未満である。より好ましくは、幾何学的標準偏差は、2.1未満である。
【0024】
[0024]典型的に、送出されるエアロゾルは、0.02mg/L〜10mg/Lの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。好ましくは、エアロゾルは、0.05mg/L〜5mg/Lの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。より好ましくは、エアロゾルは、0.1mg/L〜2mg/Lの間の吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度を有する。
【0025】
[0025]典型的に、送出されるエアロゾルは、106粒子/mLより大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。好ましくは、エアロゾルは、107粒子/mLより大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。より好ましくは、エアロゾルは、108粒子/mLより大きい吸入可能なエアロゾル粒子密度を有する。
【0026】
[0026]典型的に、送出される凝縮エアロゾルの吸入可能なエアロゾル粒子形成の速度は、1秒当たり108粒子より大きい。好ましくは、エアロゾルは、1秒当たり109吸入可能粒子より大きい速度で形成される。より好ましくは、エアロゾルは、1秒当たり1010吸入可能粒子より大きい速度で形成される。
【0027】
[0027]典型的に、送出されるエアロゾルは、0.1mg/秒より大きい速度で形成される。好ましくは、エアロゾルは、0.25mg/秒より大きい速度で形成される。より好ましくは、エアロゾルは、0.5、1または2mg/秒より大きい速度で形成される。
【0028】
[0028]典型的に、凝縮エアロゾルがアルプラゾラムを含む場合、0.05mg〜4mgの間のアルプラゾラムが単一吸息で哺乳類に送出される。好ましくは、0.1mg〜2mgの間のアルプラゾラムが単一吸息で哺乳類に送出される。より好ましくは、0.2mg〜1mgの間のアルプラゾラムが単一吸息で哺乳類に送出される。
【0029】
[0029]典型的に、凝縮エアロゾルがエスタゾラムを含む場合、0.05mg〜4mgの間のエスタゾラムが単一吸息で哺乳類に送出される。好ましくは、0.1mg〜2mgの間のエスタゾラムが単一吸息で哺乳類に送出される。より好ましくは、0.2mg〜1mgの間のエスタゾラムが単一吸息で哺乳類に送出される。
【0030】
[0030]典型的に、凝縮エアロゾルがミダゾラムを含む場合、0.05mg〜4mgの間のミダゾラムが単一吸息で哺乳類に送出される。好ましくは、0.1mg〜2mgの間のミダゾラムが単一吸息で哺乳類に送出される。より好ましくは、0.2mg〜1mgの間のミダゾラムが単一吸息で哺乳類に送出される。
【0031】
[0031]典型的に、凝縮エアロゾルがトリアゾラムを含む場合、0.006mg〜0.5mgの間のトリアゾラムが単一吸息で哺乳類に送出される。好ましくは、0.0125mg〜0.25mgの間のトリアゾラムが単一吸息で哺乳類に送出される。より好ましくは、0.025mg〜0.125mgの間のトリアゾラムが単一吸息で哺乳類に送出される。
【0032】
[0032]典型的に、送出される凝縮エアロゾルは、結果として、1時間未満で哺乳類におけるアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムのピーク血漿濃度になる。好ましくは、ピーク血漿濃度は、0.5時間未満で到達する。より好ましくは、ピーク血漿濃度は、0.2、0.1、0.05、0.02、0.01または0.005時間未満で到達する(動脈測定)。
【0033】
[0033]本発明のキット態様において、所定の吸入ルートによりアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを哺乳類へ送出するための、a)少なくとも5重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含む組成物と、b)哺乳類が吸入するために、組成物からアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラム含有エアロゾルを形成する装置と、を具備するキットが提供される。好ましくは、組成物は、少なくとも10重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含む。より好ましくは、組成物は、少なくとも20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、95重量%、97重量%、99重量%、99.5重量%、99.9重量%または99.97重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含む。
【0034】
[0034]典型的に、キットに含まれる装置は、a)アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの組成物を加熱して蒸気を形成する要素と、b)蒸気を冷却させてエアロゾルを形成する要素と、c)哺乳類がエアロゾルを吸入するのを可能にする要素と、を具備する。
【0035】
[定義]
[0036]所定の粒子の「空気力学的直径」は、所定の粒子と同一の沈降速度を有する1g/mLの密度(水の密度)を備えた球形の滴の直径を意味する。
【0036】
[0037]「エアロゾル」は、気体中に固体または液体の粒子が浮遊したものを意味する。
【0037】
[0038]「エアロゾル薬剤質量密度」は、エアロゾルの単位容量当たりのアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの質量を意味する。
【0038】
[0039]「エアロゾル質量密度」は、エアロゾルの単位容量当たりの粒子状物質の質量を意味する。
【0039】
[0040]「エアロゾル粒子密度」は、エアロゾルの単位容量当たりの粒子の数を意味する。
【0040】
[0041]「アルプラゾラム」は、8−クロロ−1−メチル−6−フェニル−4H−s−トリアゾロ−[4,3−α][1,4]ベンゾジアゼピンを意味し、C17H13ClN4という実験式を有する。
【0041】
[0042]「アルプラゾラム分解生成物」は、アルプラゾラムの化学的改質から生じる化合物を意味する。改質は、例えば、熱的にまたは光化学的に誘発された反応の結果であってもよい。そのような反応は、酸化(例えば、メチルまたはメチレン単位の)および加水分解(例えば、イミン部分の)を含むが、これらに限定されない。
【0042】
[0043]「非晶質粒子」は、50重量%を超える結晶性形態を含まない粒子を意味する。好ましくは、粒子は、25重量%を超える結晶性形態を含まない。より好ましくは、粒子は、10重量%を超える結晶性形態を含まない。
【0043】
[0044]「凝縮エアロゾル」は、物質を蒸発させ、その後、その物質をエアロゾルに凝縮することによって形成されるエアロゾルを意味する。
【0044】
[0045]「エスタゾラム」は、8−クロロ−6−フェニル−4H−s−トリアゾロ[4,3−α][1,4]ベンゾジアゼピンを意味し、C16H11ClN4という実験式を有する。
【0045】
[0046]「エスタゾラム分解生成物」は、エスタゾラムの化学的改質から生じる化合物を意味する。改質は、例えば、熱的にまたは光化学的に誘発された反応の結果であってもよい。そのような反応は、酸化(例えば、メチレン単位の)および加水分解(例えば、イミン部分の)を含むが、これらに限定されない。
【0046】
[0047]「吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度」は、吸入装置によって生成され典型的な患者1回換気量に送出されるエアロゾル薬剤質量密度を意味する。
【0047】
[0048]「吸入可能なエアロゾル質量密度」は、吸入装置によって生成され典型的な患者1回換気量に送出されるエアロゾル質量密度を意味する。
【0048】
[0049]「吸入可能なエアロゾル粒子密度」は、吸入装置によって生成され典型的な患者1回換気量に送出される100nm〜5ミクロンの間のサイズの粒子のエアロゾル粒子密度を意味する。
【0049】
[0050]エアロゾルの「空気力学的質量中位径」または「MMAD」は、エアロゾルの粒子質量の半分がMMADよりも大きい空気力学的直径を有する粒子によって導かれ半分がMMADよりも小さい空気力学的直径を有する粒子によって導かれる空気力学的直径を意味する。
【0050】
[0051]「ミダゾラム」は、8−クロロ−6−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−4H−イミダゾ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピンを意味し、C18H13ClFN3という実験式を有する。
【0051】
[0052]「ミダゾラム分解生成物」は、ミダゾラムの化学的改質から生じる化合物を意味する。改質は、例えば、熱的にまたは光化学的に誘発された反応の結果であってもよい。そのような反応は、酸化(例えば、メチルまたはメチレン単位の)および加水分解(例えば、イミン部分の)を含むが、これらに限定されない。
【0052】
[0053]「エアロゾル形成の速度」は、単位時間当たりに吸入装置によって生成されるエアロゾル化された粒子状物質の質量を意味する。
【0053】
[0054]「吸入可能なエアロゾル粒子形成の速度」は、単位時間当たりに吸入装置によって生成される100nm〜5ミクロンの間のサイズの粒子の数を意味する。
【0054】
[0055]「薬剤エアロゾル形成の速度」は、単位時間当たりに吸入装置によって生成されるエアロゾル化されたアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの質量を意味する。
【0055】
[0056]「沈降速度」は、空気中で重力沈降を受けるエアロゾル粒子の終端速度を意味する。
【0056】
[0057]「トリアゾラム」は、8−クロロ−6−(−o−クロロフェニル)−1−メチル−4H−s−トリアゾロ−[4,3−α][1,4]ベンゾジアゼピンを意味し、C17H12Cl2N4という実験式を有する。
【0057】
[0058]「トリアゾラム分解生成物」は、トリアゾラムの化学的改質から生じる化合物を意味する。改質は、例えば、熱的にまたは光化学的に誘発された反応の結果であってもよい。そのような反応は、酸化(例えば、メチルまたはメチレン単位の)および加水分解(例えば、イミン部分の)を含むが、これらに限定されない。
【0058】
[0059]「典型的な患者1回換気量」は、成人患者では1L、および、小児患者では15mL/kgを意味する。
【0059】
[0060]「蒸気」は気体を意味し、「蒸気相」は、気体相を意味する。「熱蒸気」という用語は、好ましくは加熱によって形成される、蒸気相、エアロゾル、または、エアロゾル−蒸気相の混合物を意味する。
[アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラム含有エアロゾルの形成]
【0060】
[0061]任意の適切な方法を使用して、本発明のエアロゾルを形成する。しかし、好適な方法は、アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含む組成物を加熱して蒸気を形成し、その後、蒸気を冷却し、これが凝縮してアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラム含有エアロゾル(凝縮エアロゾル)を提供するようにすることに関与する。組成物は、次の2つの形態の一方で加熱される。すなわち、純粋な活性化合物(例えば、純粋なアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラム)として、または、活性化合物と製薬的に受け入れ可能な賦形剤との混合物として、である。典型的に、組成物は、固体サポート上で加熱される。
【0061】
[0062]製薬的に受け入れ可能な賦形剤は、揮発性であるかまたは非揮発性である。揮発性の賦形剤は、加熱されるときには、同時に揮発され、エアロゾル化され、アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムとともに吸入される。そのような賦形剤のクラスは業界では公知であり、気体状、超臨界流体、液体および固体の溶剤を含むが、これらに限定されない。下記は、クラス内の例示的なキャリヤのリストである。すなわち、水;テルペン、例えばメントール;アルコール、例えばエタノール、プロピレングリコール、グリセロールおよび他の類似アルコール;ジメチルホルムアミド;ジメチルアセトアミド;ワックス;超臨界二酸化炭素;ドライアイス;およびこれらの混合物である。
【0062】
[0063]組成物が上で加熱される固体サポートは様々な形状である。そのような形状の例として、直径1.0mm未満の円筒形、厚さ1.0mm未満のボックス、および、小さな(例えば1.0mm未満のサイズの)孔によって浸透される実質的に任意の形状が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、固体サポートは、大きな表面積対体積比(例えば1メートル当たり100を超える)および大きな表面積対質量比(例えば1グラム当たり1cm2を超える)を提供する。
【0063】
[0064]1つの形状の固体サポートを、異なる特性を有する別の形状に変形することもできる。例えば、厚さ0.25mmのボックスは、1メートル当たりおよそ8,000の表面積対体積比を有する。ボックスを直径1cmの中空シリンダ内に転がして、元々のボックスの高い表面積対質量比を維持するがより低い表面積対体積比(1メートル当たり約400)を有するサポートを製造する。
【0064】
[0065]多くの異なる材料を使用して、固体サポートを作る。そのような材料のクラスとして、金属、無機材料、炭質材料およびポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。下記は材料クラスの例である。すなわち、アルミニウム、銀、金、ステンレス鋼、銅およびタングステン;シリカ、ガラス、シリコンおよびアルミナ;グラファイト、多孔性カーボン、カーボンヤーンおよびカーボンフェルト;ポリテトラフルオロエチレンおよびポリエチレングリコールである。材料の組み合わせおよび材料のコーティングされた変形も同様に使用される。
【0065】
[0066]アルミニウムが固体サポートとして使用される場合には、アルミニウム箔が適切な材料である。シリカ、アルミナおよびシリコン系材料の例として、非晶質シリカS−5631(シグマ(Sigma)、ミズーリ州セントルイス(St. Louis, MO))、BCR171(オールドリッチ(Aldrich)、ミズーリ州セントルイス製の2m2/gよりも大きい規定された表面積のアルミナ)および半導体業界で使用されるようなシリコンウエーハが挙げられる。カーボンヤーンおよびフェルトは、アメリカン・キノール社(American Kynol, Inc.)、ニューヨーク州ニューヨーク(New York, NY)から入手可能である。多孔性シリカに化学的に結合されたオクタデシルシラン等のクロマトグラフ樹脂は、シリカの例示的なコーティングされた変形である。
【0066】
[0067]アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの組成物の加熱は、任意の適切な方法を使用して行われる。熱を発生させることができる方法の例として、下記が挙げられる。すなわち、電気抵抗要素を通る電流の通過;マイクロ波またはレーザー光線等の電磁放射線の吸収;および、発熱溶媒化、自然発火材料の水和および可燃性材料の酸化等の発熱化学反応である。
[アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラム含有エアロゾルの送出]
【0067】
[0068]本発明のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラム含有エアロゾルは、吸入装置を使用して哺乳類に送出される。エアロゾルが凝縮エアロゾルである場合には、装置は少なくとも3つの要素を含む。すなわち、アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラム含有組成物を加熱して蒸気を形成するための要素;蒸気を冷却させ、それによって凝縮エアロゾルを提供する要素;および、哺乳類がエアロゾルを吸入するのを可能にする要素である。様々な適切な加熱方法が上述されている。冷却させる要素は、そのもっとも簡単な形態において、加熱手段を吸入手段に連結するための不活性通路である。吸入を可能にする要素は、冷却要素と哺乳類の呼吸系との間の接続を形成するエアロゾル出入り口である。
【0068】
[0069]アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラム含有エアロゾルを送出するために使用される1つの装置は、図1を参照して説明される。送出装置100は、近位端102および遠位端104と、加熱モジュール106と、電源108と、マウスピース110と、を有する。アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの組成物は、加熱モジュール106の表面112に置かれる。ユーザ作動スイッチ114が作動されると、電源108は加熱モジュール106の加熱を開始する(例えば、可燃性燃料の点火によってまたは抵抗加熱要素を通る電流の通過によって)。アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの組成物は、加熱モジュール106の加熱のため揮発し、装置の近位端102でマウスピース110に到達する前に凝縮して凝縮エアロゾルを形成する。装置遠位端104からマウスピース110へ移動する空気の流れは、凝縮エアロゾルをマウスピース110へ運び、そこで哺乳類によって吸入される。
【0069】
[0070]装置は、所望により、アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラム含有エアロゾルの送出を容易にするための様々な構成要素を含む。例えば、装置は、吸入に対する薬剤エアロゾル化のタイミングを制御するために(例えば呼吸作動)、吸入の速度および/または容量に関して患者にフィードバックを提供するために、過剰な使用を防止するために(すなわち「ロックアウト」特徴)、権限のない人による使用を防止するために、且つ/または、投与歴を記録するために、業界で公知のいずれの構成要素を含んでもよい。
[アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラム含有エアロゾルの投与量]
【0070】
[0071]不眠症の短期管理のために、エスタゾラムが1mgまたは2mgの強さで経口で与えられる(プロサム(PROSOM(商標))タブレット)。アルプラゾラムは、不安障害を治療するために使用され、0.25mg、0.5mg、1mgまたは2mgの強さで経口投与のために提供される(ザナックス(XANAX(登録商標))タブレット)。ミダゾラムは、麻酔剤かまたは抗不安薬かのいずれかとして、0.5mg〜4mgの典型的な投与量で与えられる(注射またはシロップ)(ベルセド(VERSED(登録商標))。トリアゾラムは、0.125mg〜0.25mgの強さで経口製剤として不眠症を治療するために使用される(ハルシオン(HALCION(登録商標))タブレット)。
【0071】
[0072]エアロゾルとして、0.05mg〜4mgのエスタゾラム、0.05mg〜4mgのアルプラゾラム、0.05mg〜4mgのミダゾラムおよび0.006mg〜0.5mgのトリアゾラムが一般に、同一の適応症用に吸息ごとに提供される。アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムエアロゾルの典型的な投与量は、単一の吸入としてかまたは1時間以内に取られる一連の吸入としてかのいずれかで、投与される(投与量は吸入された量の合計に等しい)。薬剤が一連の吸入として投与される場合には、各吸入では異なる量が送出されてもよい。エアロゾル形態のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの量は、一般に、経口でまたは注射で与えられる薬剤の標準投与量の2倍を超えない。
【0072】
[0073]動物実験および投与量決定(フェーズI/II)臨床試験等の方法を使用して、特定の状態を治療するためにアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラム含有エアロゾルの適切な投与量を決定することができる。1つの動物実験は、動物をエアロゾルに露出した後にその動物の血漿濃度を測定することに関与する。イヌまたは霊長類等の哺乳類は、その呼吸系がヒトのものと類似するため、このような試験に典型的に使用される。ヒトにおける検査の当初投与量レベルは一般に、結果としてヒトにおける治療効果に関連する血漿薬剤レベルになった哺乳類モデルにおける投与量より少ないかまたはこれに等しい。次いで、最適な治療的反応が得られるかまたは用量制限毒性に遭遇するまで、ヒトにおける段階的投与量増加が行われる。
[アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラム含有エアロゾルの分析]
【0073】
[0074]アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラム含有エアロゾルの純度は多くの方法を使用して決定され、その例は、Sekineら著「法科学ジャーナル(Journal of Forensic Science)」32:1271〜1280(1987)およびMartinら著「分析毒物ジャーナル(Journal of Analytic Toxicology)」13:158〜162(1989)に記載されている。1つの方法は、気体の流れ(例えば空気の流れ)が一般に0.4〜60L/分の間の速度に維持される装置にエアロゾルを形成することに関与する。気体の流れはエアロゾルを1つ以上のトラップ内に運ぶ。トラップから離れた後に、エアロゾルは、気体または液体のクロマトグラフ等の分析技術を受け、それによって組成物の純度を決定することができる。
【0074】
[0075]エアロゾル収集用に様々な異なるトラップが使用される。下記のリストは、そのようなトラップの例を含む。すなわち、フィルタ;ガラスウール;インピンジャー;溶剤トラップ、例えば、様々なpH値の、ドライアイスで冷却されたエタノール、メタノール、アセトンおよびジクロロメタンのトラップ;エアロゾルを試料採取するシリンジ;エアロゾルが中に引かれる空で低圧(例えば真空)の容器;および、エアロゾル生成装置を完全に囲繞し封入する空の容器である。ガラスウール等の固体が使用される場合には、典型的にエタノール等の溶剤で抽出される。溶剤抽出物は、固体(すなわちガラスウール)自体よりも分析を受ける。シリンジまたは容器が使用される場合には、容器は同様に溶剤で抽出される。
【0075】
[0076]上記に検討された気体または液体のクロマトグラフは、検出システム(すなわちデテクタ)を含む。そのような検出システムは、業界ではよく知られており、例えば、フレームイオン化デテクタ、フォトン吸収デテクタ、および、質量分析デテクタを含む。質量分析デテクタの利点は、これを使用して、アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの分解生成物の構造を決定することができることである。
【0076】
[0077]アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラム含有エアロゾルの粒子サイズ分布は、業界における任意の適切な方法(例えばカスケードインパクション)を使用して決定される。モックスロート(USPスロート(USP throat)、アンダーセン・インスツルメンツ(Andersen Instruments)、ジョージア州スミルナ(Smyrna, GA))によって炉チューブに連結されたアンダーセン8ステージノンバイアブルカスケードインパクター(Andersen Eight Stage Non−viable Cascade Impactor)(アンダーセン・インスツルメンツ、ジョージア州スミルナ)が、カスケードインパクション検査に使用される1つのシステムである。
【0077】
[0078]吸入可能なエアロゾル質量密度は、例えば、薬剤含有エアロゾルを吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出し、チャンバに収集された質量を測定することによって決定される。典型的に、エアロゾルは、装置とチャンバとの間に圧力勾配を有することによってチャンバ内に引かれ、チャンバは装置よりも低い圧力である。チャンバの容量は、吸入している患者の1回換気量に近似するものでなければならない。
【0078】
[0079]吸入可能なエアロゾル薬剤質量密度は、例えば、薬剤含有エアロゾルを吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出し、チャンバに収集された活性薬剤化合物の量を測定することによって決定される。典型的に、エアロゾルは、装置とチャンバとの間に圧力勾配を有することによってチャンバ内に引かれ、チャンバは装置よりも低い圧力である。チャンバの容量は、吸入している患者の1回換気量に近似するものでなければならない。チャンバに収集された活性薬剤化合物の量は、チャンバを抽出し、抽出物のクロマトグラフ分析を行い、クロマトグラフ分析の結果を公知の量の薬剤を含む標準のものと比較することによって決定される。
【0079】
[0080]吸入可能なエアロゾル粒子密度は、例えば、エアロゾル相の薬剤を吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出し、チャンバに収集された所定のサイズの粒子の数を測定することによって決定される。所定のサイズの粒子の数は、粒子の光散乱特性に基づいて直接測定されてもよい。あるいは、所定のサイズの粒子の数は、所定のサイズ範囲内の粒子の質量を測定し、下記のように、質量に基づいて粒子の数を計算することによって決定されてもよい。すなわち、粒子の総数=各サイズ範囲における粒子の数の合計(サイズ範囲1からサイズ範囲Nまで)。所定のサイズ範囲における粒子の数=サイズ範囲における質量/サイズ範囲における典型的な粒子の質量。所定のサイズ範囲における典型的な粒子の質量=π*D3*φ/6、ただし、Dはミクロンでのサイズ範囲(一般に、MMADの平均境界がサイズ範囲を規定する)における典型的な粒子の直径であり、φは粒子密度(g/mL)であり、質量はピコグラム(g−12)の単位で与えられる。
【0080】
[0081]吸入可能なエアロゾル粒子形成の速度は、例えば、エアロゾル相の薬剤を吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出することによって決定される。送出は設定された時間期間(例えば3秒)で行われ、チャンバに収集された所定のサイズの粒子の数は、上記に概略されたように決定される。粒子形成の速度は、収集された100nm〜5ミクロン粒子の数を収集時間の持続時間で割ったものに等しい。
【0081】
[0082]エアロゾル形成の速度は、例えば、エアロゾル相の薬剤を吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出することによって決定される。送出は設定された時間期間(例えば3秒)で行われ、収集された粒子状物質の質量は、粒子状物質を送出する前および後に、制限されたチャンバの重さを量ることによって決定される。エアロゾル形成の速度は、チャンバの質量の増加を収集時間の持続時間で割ったものに等しい。あるいは、送出装置またはその構成要素の質量の変化が、エアロゾル相の粒子状物質の解放によってのみ発生することができる場合には、粒子状物質の質量は、エアロゾルの送出中に装置または構成要素から失われる質量と等しいと考えられてもよい。この場合、エアロゾル形成の速度は、送出事象中の装置または構成要素の質量の減少を送出事象の持続時間で割ったものに等しい。
【0082】
[0083]薬剤エアロゾル形成の速度は、例えば、アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラム含有エアロゾルを設定された時間期間(例えば3秒)にわたって、吸入装置を経由して制限されたチャンバ内に送出することによって決定される。エアロゾルが純粋なアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムである場合、チャンバに収集された薬剤の量は上述のように測定される。薬剤エアロゾル形成の速度は、チャンバに収集されたアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの量を収集時間の持続時間で割ったものに等しい。アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラム含有エアロゾルが製薬的に受け入れ可能な賦形剤を含む場合には、エアロゾル形成の速度にエアロゾル内のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムのパーセンテージを掛けたものが、薬剤エアロゾル形成の速度を提供する。
[アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラム含有エアロゾルの有用性]
【0083】
[0084]アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラム含有エアロゾルの典型的な使用として、下記の、状況不安の症状の軽減、急性パニック発作の軽減、骨格筋の弛緩、吐気嘔吐の治療、睡眠の導入、および、医療および歯科処置のための鎮静が挙げられるが、これらに限定されない。アルプラゾラムおよびエスタゾラム含有エアロゾルは、ミダゾラムおよびトリアゾラム含有エアロゾルとは、主として作用の持続時間によって識別され、アルプラゾラムおよびエスタゾラムはおよそ12時間の半減期を有し、ミダゾラムおよびトリアゾラムはおよそ3時間の半減期を有する。したがって、トリアゾラムまたはミダゾラム含有エアロゾルは、典型的に、作用の急激な相殺が望ましい場合に使用される(例えば医療および歯科処置のための鎮静)。対照的に、アルプラゾラムおよびエスタゾラム含有エアロゾルは、典型的に、持続した作用が望ましい場合に使用される(例えばパニック発作の場合であり、作用の急激な相殺は、パニックの別の症状を招くおそれがある)。
【0084】
[0085]下記の実施例は、本発明を限定するのではなく、例示することを意味する。
【0085】
[0086]アルプラゾラム、エスタゾラムおよびトリアゾラムは、シグマ(Sigma)(www.sigma−aldrich.com)から購入した。ミダゾラムは、ガイマ・ラボラトリーズ・オブ・アメリカ社(Gyma Laboratories of America, Inc.)(ニューヨーク州ウエストベリー(Westbury, NY))から得た。
(実施例1)
[アルプラゾラムの揮発]
【0086】
[0087]120μLジクロロメタンの2.6mgアルプラゾラムの溶液が、アルミニウム箔の3.6cm×8cmの片に塗布された。ジクロロメタンを蒸発させた。塗布された箔は、300ワットのハロゲンチューブ(フェイト電気会社(Feit Electric Company)、カリフォルニア州ピコリベラ(Pico Rivera, CA))のまわりを包み、これは、一端がゴムストッパーで封止されたガラスチューブ内に挿入された。75Vの交流(バリアックによって制御されたラインパワーによって駆動される)を6秒間バルブに流すことによって、アルプラゾラム熱蒸気(アルプラゾラムエアロゾルを含む)を生じ、これはガラスチューブ壁に収集された。225nm光の吸収による検出を備えた逆相HPLC分析によって、収集された物質は少なくとも99.9%純粋アルプラゾラムであることが示された。より高純度のエアロゾルを得るために、より少ない量の薬剤を塗布することができ、加熱すべきより薄いフィルムを産する。フィルム厚さの一次減少が、不純物の一次減少に関連する。
(実施例2)
[エスタゾラムの揮発]
【0087】
[0088]120μLジクロロメタンの2.0mgエスタゾラムの溶液が、アルミニウム箔の3.6cm×8cmの片に塗布された。ジクロロメタンを蒸発させた。塗布された箔は、300ワットのハロゲンチューブ(フェイト電気会社、カリフォルニア州ピコリベラ)のまわりを包み、これは、一端がゴムストッパーで封止されたガラスチューブ内に挿入された。60Vの交流(バリアックによって制御されたラインパワーによって駆動される)を3秒間バルブに流し、その後45Vを11秒間流すことによって、エスタゾラム熱蒸気(エスタゾラムエアロゾルを含む)を生じ、これはガラスチューブ壁に収集された。225nm光の吸収による検出を備えた逆相HPLC分析によって、収集された物質は少なくとも99.9%純粋エスタゾラムであることが示された。
(実施例3)
[ミダゾラムの揮発]
【0088】
[0089]120μLジクロロメタンの5.0mgミダゾラムの溶液が、アルミニウム箔の3.6cm×8cmの片に塗布された。ジクロロメタンを蒸発させた。塗布された箔は、300ワットのハロゲンチューブ(フェイト電気会社、カリフォルニア州ピコリベラ)のまわりを包み、これは、一端がゴムストッパーで封止されたガラスチューブ内に挿入された。60Vの交流(バリアックによって制御されたラインパワーによって駆動される)を6秒間バルブに流すことによって、ミダゾラム熱蒸気(ミダゾラムエアロゾルを含む)を生じ、これはガラスチューブ壁に収集された。225nm光の吸収による検出を備えた逆相HPLC分析によって、収集された物質は少なくとも99.9%純粋ミダゾラムであることが示された。
(実施例4)
[ミダゾラムエアロゾルの粒子サイズ、粒子密度、および、吸入可能な粒子形成の速度]
【0089】
[0090]200μLジクロロメタンの17.1mgミダゾラムの溶液が、アルミニウム箔の4cm×9cmシートの中心部分の薄い層に広げられた。ジクロロメタンを蒸発させた。アルミニウム箔は、300ワットのハロゲンチューブのまわりを包み、これは、T字型のガラスチューブ内に挿入された。チューブの開口の一方はゴムストッパーで封止され、他方はハロゲンチューブの端でゆるく覆われ、第3は、1リットル3ネックのガラスフラスコに接続された。ガラスフラスコは、フラスコを通って1.1リットルの空気を引くことができる大きなピストンにさらに接続された。110Vラインパワーに接続されたバリアックを使用して90Vを加えることによって、交流がハロゲンバルブを通って流れた。1秒以内に、エアロゾルが表れ、ピストンを使用して1Lフラスコ内に引かれ、エアロゾルの収集は6秒後に終了した。エアロゾルは、1Lフラスコを8ステージアンダーセンノンバイアブルカスケードインパクターへ接続することによって、分析された。結果は表1に示される。収集されたエアロゾルのMMADは、1.9の幾何学的標準偏差で2.8ミクロンであった。表1には、カスケードインパクターの様々なステージで収集された粒子の数も示され、ステージで収集された質量をそのステージでトラップされた典型的な粒子の質量で割ったものによって与えられる。直径Dの単一粒子の質量は、粒子の容量、πD3/6に薬剤の密度(1g/cm3であるとされる)を掛けたものによって与えられる。吸入可能なエアロゾル粒子密度は、インパクターステージ3〜8で収集された粒子の数の合計を、1Lの収集容量で割ったものであり、5.5×107粒子/mLの吸入可能なエアロゾル粒子密度を与える。吸入可能なエアロゾル粒子形成の速度は、インパクターステージ3〜8で収集された粒子の数の合計を、6秒の形成時間で割ったものであり、9.1×109粒子/秒の吸入可能なエアロゾル粒子形成の速度を与える。
【0090】
【表1】
(実施例5)
[ミダゾラムエアロゾルの薬剤質量密度および薬剤エアロゾル形成の速度]
【0091】
[0092]200μLジクロロメタンの16.7mgミダゾラムの溶液が、アルミニウム箔の4cm×9cmシートの中心部分の薄い層に広げられた。ジクロロメタンを蒸発させた。アルミニウム箔は、300ワットのハロゲンチューブのまわりを包み、これは、T字型のガラスチューブ内に挿入された。チューブの開口の一方はゴムストッパーで封止され、他方はハロゲンチューブの端でゆるく覆われ、第3は、1リットル3ネックのガラスフラスコに接続された。ガラスフラスコは、フラスコを通って1.1リットルの空気を引くことができる大きなピストンにさらに接続された。110Vラインパワーに接続されたバリアックを使用して90Vを加えることによって、交流がハロゲンバルブを通って流れた。数秒以内に、エアロゾルが表れ、ピストンを使用して1Lフラスコ内に引かれ、エアロゾルの形成は6秒後に終了した。エアロゾルを、およそ30分の間、1Lフラスコの壁に堆積させた。次いでフラスコはジクロロメタンで抽出され、抽出物は225nmで光吸収による検出を備えたHPLCによって分析された。公知の量のミダゾラムを含む標準と比較することによって、8.12mgの>99%純粋ミダゾラムがフラスコに収集されたことがわかり、結果として8.12mg/Lのエアロゾル薬剤質量密度になった。ミダゾラムが先に塗布されていたアルミニウム箔は、実験後に重量測定された。アルミニウムに元々塗布された16.7mgのうち、すべての物質が、6秒の時間期間にエアロゾル化したことがわかり、2.7mg/秒の薬剤エアロゾル形成の速度を暗に示した。
(実施例6)
[トリアゾラムの揮発]
【0092】
[0093]およそ120μLジクロロメタンの2.0mgトリアゾラムの溶液が、アルミニウム箔の3.6cm×8cmの片に塗布された。ジクロロメタンを蒸発させた。塗布された箔は、300ワットのハロゲンチューブ(フェイト電気会社、カリフォルニア州ピコリベラ)のまわりを包み、これは、一端がゴムストッパーで封止されたガラスチューブ内に挿入された。75Vの交流(バリアックによって制御されたラインパワーによって駆動される)を2秒間バルブに流し、その後45Vを8秒間流すことによって、トリアゾラム熱蒸気(トリアゾラムエアロゾルを含む)を生じ、これはガラスチューブ壁に収集された。225nm光の吸収による検出を備えた逆相HPLC分析によって、収集された物質は少なくとも99.85%純粋トリアゾラムであることが示された。
(実施例7)
[トリアゾラムエアロゾルの粒子サイズ、粒子密度、および、吸入可能な粒子形成の速度]
【0093】
[0094]200μLジクロロメタンの16.4mgトリアゾラムの溶液が、アルミニウム箔の4cm×9cmシートの中心部分の薄い層に広げられた。ジクロロメタンを蒸発させた。アルミニウム箔は、300ワットのハロゲンチューブのまわりを包み、これは、T字型のガラスチューブ内に挿入された。チューブの開口の一方はゴムストッパーで封止され、他方はハロゲンチューブの端でゆるく覆われ、第3は、1リットル3ネックのガラスフラスコに接続された。ガラスフラスコは、フラスコを通って1.1リットルの空気を引くことができる大きなピストンにさらに接続された。110Vラインパワーに接続されたバリアックを使用して90Vを加えることによって、交流がハロゲンバルブを通って流れた。1秒以内に、エアロゾルが表れ、ピストンを使用して1Lフラスコ内に引かれ、エアロゾルの収集は6秒後に終了した。エアロゾルは、1Lフラスコを8ステージアンダーセンノンバイアブルカスケードインパクターへ接続することによって、分析された。結果は表1に示される。収集されたエアロゾルのMMADは、2の幾何学的標準偏差で2.2ミクロンであった。表1には、カスケードインパクターの様々なステージで収集された粒子の数も示され、ステージで収集された質量をそのステージでトラップされた典型的な粒子の質量で割ったものによって与えられる。直径Dの単一粒子の質量は、粒子の容量、πD3/6に薬剤の密度(1g/cm3であるとされる)を掛けたものによって与えられる。吸入可能なエアロゾル粒子密度は、インパクターステージ3〜8で収集された粒子の数の合計を、1Lの収集容量で割ったものであり、3.8×106粒子/mLの吸入可能なエアロゾル粒子密度を与える。吸入可能なエアロゾル粒子形成の速度は、インパクターステージ3〜8で収集された粒子の数の合計を、6秒の形成時間で割ったものであり、6×108粒子/秒の吸入可能なエアロゾル粒子形成の速度を与える。
【0094】
【表2】
(実施例8)
[トリアゾラムエアロゾルの薬剤質量密度および薬剤エアロゾル形成の速度]
【0095】
[0096]200μLジクロロメタンの0.6mgトリアゾラムの溶液が、アルミニウム箔の4cm×9cmシートの中心部分の薄い層に広げられた。ジクロロメタンを蒸発させた。アルミニウム箔は、300ワットのハロゲンチューブのまわりを包み、これは、T字型のガラスチューブ内に挿入された。チューブの開口の一方はゴムストッパーで封止され、他方はハロゲンチューブの端でゆるく覆われ、第3は、1リットル3ネックのガラスフラスコに接続された。ガラスフラスコは、フラスコを通って1.1リットルの空気を引くことができる大きなピストンにさらに接続された。ガラスウールが、フラスコをピストンに接続するチューブに置かれた。110Vラインパワーに接続されたバリアックを使用して90Vを加えることによって、交流がハロゲンバルブを通って流れた。数秒以内に、エアロゾルが表れ、ピストンを使用して1Lフラスコ内に引かれ、エアロゾルの形成は6秒後に終了した。エアロゾルを、およそ30分の間、1Lフラスコの壁に堆積させた。次いでフラスコおよびガラスウールはジクロロメタンで抽出され、抽出物は225nmで光吸収による検出を備えたHPLCによって分析された。公知の量のトリアゾラムを含む標準と比較することによって、0.17mgの>99%純粋トリアゾラムがフラスコに収集されたことがわかり、結果として0.17mg/Lのエアロゾル薬剤質量密度になった。トリアゾラムが先に塗布されていたアルミニウム箔は、実験後に重量測定された。アルミニウムに元々塗布された0.6mgのうち、すべての物質が、6秒の時間期間にエアロゾル化したことがわかり、0.1mg/秒の薬剤エアロゾル形成の速度を暗に示した。
(実施例9)
[トリアゾラムのイヌへの送出]
【0096】
[0097]無呼吸がイヌに誘発され、その後、気管内チューブを通って140μgのトリアゾラムを含む15SLPMの空気の流れ(加熱された金属基板からトリアゾラムを揮発することによって形成された凝縮エアロゾル;MMAD〜1.1)に露出された。これは、イヌへ送出された吸入空気のおよそ625cc容量に対応した。ひとたびイヌがトリアゾラムエアロゾルを受け取ると、空気供給弁が5秒間閉じられ、これは、5秒息こらえをシミュレートした。息こらえ後、イヌを、呼気フィルタを通して呼気させた。動脈血試料が下記の間隔で取られた。すなわち、0分、0.25分、0.5分、1分、1.5分、2分、10分および30分である。血液試料のHPLC分析は、トリアゾラムのTmaxが約0.25分であり、100ng/mLを超える濃度に達したことを示した。
【図面の簡単な説明】
【0097】
【図1】図1は、所定の吸入ルートによりアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラム含有エアロゾルを哺乳類へ送出するのに使用される装置の図である。
Claims (12)
- 吸入療法用のエアロゾルであって、少なくとも10重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含む粒子を含有するエアロゾル。
- 前記エアロゾル粒子は、3ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する請求項1記載のエアロゾル。
- 前記粒子は、5重量%未満のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの分解生成物を含む請求項1記載のエアロゾル。
- 少なくとも90重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含む粒子を含有する請求項3記載のエアロゾル。
- 少なくとも95重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含む粒子を含有する請求項4記載のエアロゾル。
- 所定の吸入ルートによりアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを哺乳類へ送出する方法であって、前記ルートは、
a)組成物を加熱し、前記組成物は少なくとも5重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含み、蒸気を形成することと、
b)前記蒸気を冷却させ、それによって、哺乳類によって吸入される、粒子を含む凝縮エアロゾルを形成することと、
を含む方法。 - 前記粒子は、少なくとも10重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含む請求項6記載の方法。
- 前記エアロゾル粒子は、3ミクロン未満の空気力学的質量中位径を有する請求項6記載の方法。
- 前記粒子は、5重量%未満のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムの分解生成物を含む請求項6記載の方法。
- 前記エアロゾルは、少なくとも90重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含む粒子を含有する請求項9記載の方法。
- 前記エアロゾルは、少なくとも95重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含む粒子を含有する請求項10記載の方法。
- 所定の吸入ルートによりアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを哺乳類へ送出するためのキットであって、前記キットは、
a)少なくとも5重量%のアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムを含む組成物と、
b)哺乳類が吸入するために、前記組成物からアルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラムエアロゾルを形成する装置と、
を具備し、
前記装置は、
a)前記アルプラゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムまたはトリアゾラム組成物を加熱して蒸気を形成する要素と、
b)前記蒸気を冷却させてエアロゾルを形成する要素と、
c)哺乳類がエアロゾルを吸入するのを可能にする要素と、
を具備するキット。
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Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013543395A (ja) * | 2010-09-22 | 2013-12-05 | クローヴァーシールド,インコーポレイテッド | 治療用気化器 |
USD752807S1 (en) | 2013-02-19 | 2016-03-29 | 1Ready, Llc | Therapeutic vaporizer |
USD799691S1 (en) | 2015-09-03 | 2017-10-10 | 1Ready, Llc | Tray for a therapeutic vaporizer |
KR20180006885A (ko) * | 2015-03-11 | 2018-01-19 | 알렉스자 파마스티칼즈, 인크. | 열 에어로졸 응축 공정을 위한 에어웨이에서 대전방지 소재의 용도 |
JP2020500911A (ja) * | 2016-12-09 | 2020-01-16 | アレクザ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドAlexza Pharmaceuticals, Inc. | てんかんを処置する方法 |
US10926047B2 (en) | 2010-09-22 | 2021-02-23 | Robert Irving Pratt, JR. | Transversely-activated valve for a therapeutic vaporizer bag attachment system |
US11577035B2 (en) | 2010-09-22 | 2023-02-14 | Robert Irving Pratt, JR. | Therapeutic vaporizer |
US11642473B2 (en) | 2007-03-09 | 2023-05-09 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
US7498019B2 (en) | 2001-05-24 | 2009-03-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Delivery of compounds for the treatment of headache through an inhalation route |
US20030051728A1 (en) | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
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NZ529417A (en) * | 2001-05-24 | 2006-11-30 | Alexza Pharmaceuticals Inc | Delivery of alprazolam, estazolam, midazolam or triazolam through an inhalation route |
WO2002094242A1 (en) | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of rizatriptan or zolmitriptan through an inhalation route |
US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
US7090830B2 (en) * | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
US7458374B2 (en) * | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
WO2003041693A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of diazepam through an inhalation route |
WO2003057188A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-07-17 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of caffeine through an inhalation route |
WO2003094900A1 (en) * | 2002-05-13 | 2003-11-20 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug amines through an inhalation route |
US20060193788A1 (en) * | 2002-11-26 | 2006-08-31 | Hale Ron L | Acute treatment of headache with phenothiazine antipsychotics |
CN101371843B (zh) * | 2002-11-26 | 2012-09-26 | 艾利斯达医药品公司 | 洛沙平和阿莫沙平在制备治疗疼痛的药物中的应用 |
US7550133B2 (en) * | 2002-11-26 | 2009-06-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them |
CA2507158A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Treatment of headache with antipsychotics delivered by inhalation |
US20040105818A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
US7913688B2 (en) | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
JP2006516963A (ja) * | 2003-02-04 | 2006-07-13 | クリサリス テクノロジーズ インコーポレイテッド | エアロゾル製剤及びブスピロン、ブプレノルフィン、トリアゾラム、シクロベンザプリン及びゾルピデムのエアロゾル送出 |
ES2370395T3 (es) | 2003-05-21 | 2011-12-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Utilización de una capa de combustible sólido, procedimiento para fabricarla y unidad de calefacción correspondiente. |
CA2534566A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-24 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Substrates for drug delivery device and methods of preparing and use |
US20050163843A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-28 | Garth Boehm | Alprazolam formulations |
GB0400804D0 (en) | 2004-01-14 | 2004-02-18 | Innoscience Technology Bv | Pharmaceutical compositions |
US7402777B2 (en) | 2004-05-20 | 2008-07-22 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Stable initiator compositions and igniters |
US7540286B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
US20060198896A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-09-07 | Elan Pharma International Limited | Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine |
US20070087055A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | David Jan | Directly compressible extended release alprazolam formulation |
US9289583B2 (en) | 2006-01-06 | 2016-03-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
US8753308B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-06-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
US8865743B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US8202535B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
US8357114B2 (en) * | 2006-01-06 | 2013-01-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Drug dispensing device with flexible push rod |
US8252329B2 (en) * | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US8252328B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US9066847B2 (en) | 2007-01-05 | 2015-06-30 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
US8915158B2 (en) * | 2006-06-02 | 2014-12-23 | MicroZeus, LLC | Methods and systems for micro transmissions |
US20070299687A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Pamela Palmer | Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed |
WO2008080170A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Mixed drug aerosol compositiions |
US20080275030A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-11-06 | Sveinbjorn Gizurarson | Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent |
ES2403193T3 (es) | 2008-02-05 | 2013-05-16 | Laboratorios Bago S.A. | Composiciones que comprenden alprazolam para el tratamiento del insomnio primario y del insomnio asociado con estados de ansiedad y procedimientos para su preparación |
US8899230B2 (en) * | 2008-02-15 | 2014-12-02 | Nasologix, Inc. | Aerosol therapy device with high frequency delivery |
US20100065052A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-18 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating Units |
US7834295B2 (en) | 2008-09-16 | 2010-11-16 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Printable igniters |
US8945592B2 (en) | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
WO2010107761A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Improved storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
US20100300433A1 (en) * | 2009-05-28 | 2010-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Substrates for Enhancing Purity or Yield of Compounds Forming a Condensation Aerosol |
US20100181387A1 (en) * | 2009-12-01 | 2010-07-22 | Zaffaroni Alejandro C | Aerosol delivery system and uses thereof |
US20120048963A1 (en) | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heat Units Using a Solid Fuel Capable of Undergoing an Exothermic Metal Oxidation-Reduction Reaction Propagated without an Igniter |
US10478505B2 (en) | 2011-09-23 | 2019-11-19 | The Regents Of The University Of California | Edible oils to enhance delivery of orally administered steroids |
ES2758446T3 (es) | 2012-01-23 | 2020-05-05 | Sage Therapeutics Inc | Formulaciones de esteroides neuroactivos que comprenden un complejo de alopregnanolona y sulfobutil éter beta-ciclodextrina |
WO2014028398A2 (en) | 2012-08-13 | 2014-02-20 | The Regents Of The University Of California | Mitigation of epileptic seizures by combination therapy using benzodiazepines and neurosteroids |
DK2925327T3 (da) | 2012-11-30 | 2024-03-25 | Univ California | Allopregnanolon til behandling, reduktion eller lindring af symptomer på fødselsdepression |
CN111249584B (zh) | 2013-07-11 | 2022-04-26 | 艾利斯达医药品公司 | 与间水杨酸形成的烟碱盐 |
SG11201704797TA (en) | 2014-12-23 | 2017-07-28 | Acelrx Pharmaceuticals Inc | Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms |
US10905836B2 (en) | 2015-04-02 | 2021-02-02 | Hill-Rom Services Pte. Ltd. | Manifold for respiratory device |
EP3426257A4 (en) | 2016-03-08 | 2019-11-13 | Sage Therapeutics, Inc. | NEUROACTIVE STEROIDS, COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
Family Cites Families (146)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL289785A (ja) * | 1962-11-29 | |||
GB1063512A (en) * | 1962-11-30 | 1967-03-30 | Benger Lab Ltd | Aerosols |
USRE30285E (en) | 1972-05-22 | 1980-05-27 | Spraying devices, in particular nebulizing devices | |
US3949743A (en) * | 1973-03-19 | 1976-04-13 | Schick Incorporated | Medicated vapor production method and apparatus |
US3982095A (en) * | 1973-10-04 | 1976-09-21 | Searle Cardio-Pulmonary Systems Inc. | Respiratory humidifier |
US4141369A (en) * | 1977-01-24 | 1979-02-27 | Burruss Robert P | Noncombustion system for the utilization of tobacco and other smoking materials |
US4229447A (en) | 1979-06-04 | 1980-10-21 | American Home Products Corporation | Intraoral methods of using benzodiazepines |
US4303083A (en) * | 1980-10-10 | 1981-12-01 | Burruss Jr Robert P | Device for evaporation and inhalation of volatile compounds and medications |
DE3116951C2 (de) * | 1981-04-29 | 1984-12-20 | Drägerwerk AG, 2400 Lübeck | Vorrichtung zur Beimischung flüssiger Narkosemittel in das dem Patienten zuzuführende Atemgas |
DE3224849A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Plantorgan Werk Heinrich G.E. Christensen, KG, 2903 Bad Zwischenahn | Dampfinhaliergeraet |
US4508726A (en) | 1982-09-16 | 1985-04-02 | The Upjohn Company | Treatment of panic disorders with alprazolam |
US4474191A (en) * | 1982-09-30 | 1984-10-02 | Steiner Pierre G | Tar-free smoking devices |
US4588721A (en) | 1983-09-12 | 1986-05-13 | The Upjohn Company | Treatment of negative symptoms of schizophrenia |
US4683231A (en) | 1984-03-02 | 1987-07-28 | Research Foundation For Mental Hygiene, Inc. | Method of preventing withdrawal symptoms associated with the cessation or reduction of tobacco smoking |
US5042509A (en) * | 1984-09-14 | 1991-08-27 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Method for making aerosol generating cartridge |
WO1986006959A1 (en) * | 1985-05-22 | 1986-12-04 | Liposome Technology, Inc. | Liposome inhalation method and system |
AU601176B2 (en) | 1986-03-10 | 1990-09-06 | Kurt Burghart | Benzodiazepine aerosols |
US4708151A (en) * | 1986-03-14 | 1987-11-24 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Pipe with replaceable cartridge |
US4735217A (en) * | 1986-08-21 | 1988-04-05 | The Procter & Gamble Company | Dosing device to provide vaporized medicament to the lungs as a fine aerosol |
US4734560A (en) * | 1987-01-20 | 1988-03-29 | Medical Enterprises, Ltd. | Vaporizing unit |
US4819665A (en) * | 1987-01-23 | 1989-04-11 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Aerosol delivery article |
US4924883A (en) * | 1987-03-06 | 1990-05-15 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Smoking article |
GB8713645D0 (en) * | 1987-06-11 | 1987-07-15 | Imp Tobacco Ltd | Smoking device |
US4906417A (en) * | 1988-02-08 | 1990-03-06 | Associated Mills Inc. | Humidifier |
US4853517A (en) * | 1988-03-28 | 1989-08-01 | John G. Bowen | Vaporizing unit |
US5345951A (en) * | 1988-07-22 | 1994-09-13 | Philip Morris Incorporated | Smoking article |
EP0358114A3 (en) | 1988-09-08 | 1990-11-14 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Aerosol delivery articles utilizing electrical energy |
USRE36744E (en) | 1988-09-16 | 2000-06-20 | Ribogene, Inc. | Nasal administration of benzodiazepine hypnotics |
US4950664A (en) | 1988-09-16 | 1990-08-21 | Rugby-Darby Group Companies, Inc. | Nasal administration of benzodiazepine hypnotics |
US4963289A (en) * | 1988-09-19 | 1990-10-16 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Method for producing monodisperse aerosols |
US5511726A (en) * | 1988-09-23 | 1996-04-30 | Battelle Memorial Institute | Nebulizer device |
US4917119A (en) * | 1988-11-30 | 1990-04-17 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Drug delivery article |
US4906476A (en) * | 1988-12-14 | 1990-03-06 | Liposome Technology, Inc. | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs |
DE3908161A1 (de) * | 1989-03-13 | 1990-09-27 | Bat Cigarettenfab Gmbh | Rauchbarer artikel |
EP0705614B1 (en) | 1989-04-28 | 2002-09-25 | Riker Laboratories, Inc. | Dry powder inhalation device |
EP0473612B1 (en) | 1989-05-05 | 1996-07-31 | Northern Sydney Area Health Service | Fertility enhancement |
US4941483A (en) * | 1989-09-18 | 1990-07-17 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Aerosol delivery article |
US6048857A (en) | 1989-10-17 | 2000-04-11 | Ellinwood, Jr.; Everett H. | Dosing method of administering medicaments via inhalation administration |
US5224498A (en) * | 1989-12-01 | 1993-07-06 | Philip Morris Incorporated | Electrically-powered heating element |
US5144962A (en) * | 1989-12-01 | 1992-09-08 | Philip Morris Incorporated | Flavor-delivery article |
US5060671A (en) * | 1989-12-01 | 1991-10-29 | Philip Morris Incorporated | Flavor generating article |
GB2239807A (en) * | 1990-01-09 | 1991-07-17 | Boc Group Plc | Anaesthetic vaporiser |
US5099861A (en) | 1990-02-27 | 1992-03-31 | R. J. Reynolds Tobacco Company | Aerosol delivery article |
US5366770A (en) | 1990-04-17 | 1994-11-22 | Xingwu Wang | Aerosol-plasma deposition of films for electronic cells |
ES2073685T5 (es) | 1990-08-02 | 2002-03-01 | Datex Ohmeda Inc | Vaporizador de anestesico. |
US5166202A (en) | 1990-09-19 | 1992-11-24 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method for the treatment of panic disorder |
ATE179605T1 (de) * | 1991-02-09 | 1999-05-15 | B S D Bio Science Dev Snc Di O | Antireaktive antiasthmatische wirkung von acetylsalicylsäure durch inhalation |
US5993805A (en) * | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
US5457100A (en) | 1991-12-02 | 1995-10-10 | Daniel; David G. | Method for treatment of recurrent paroxysmal neuropsychiatric |
US5639441A (en) * | 1992-03-06 | 1997-06-17 | Board Of Regents Of University Of Colorado | Methods for fine particle formation |
AU5358694A (en) * | 1992-10-28 | 1994-05-24 | Charles A. Rosen | Method and devices for delivering drugs by inhalation |
US5694919A (en) | 1993-01-29 | 1997-12-09 | Aradigm Corporation | Lockout device for controlled release of drug from patient-activated dispenser |
US5724957A (en) | 1993-01-29 | 1998-03-10 | Aradigm Corporation | Intrapulmonary delivery of narcotics |
US5507277A (en) | 1993-01-29 | 1996-04-16 | Aradigm Corporation | Lockout device for controlled release of drug from patient-activateddispenser |
US5558085A (en) | 1993-01-29 | 1996-09-24 | Aradigm Corporation | Intrapulmonary delivery of peptide drugs |
US5672581A (en) | 1993-01-29 | 1997-09-30 | Aradigm Corporation | Method of administration of insulin |
US5934272A (en) | 1993-01-29 | 1999-08-10 | Aradigm Corporation | Device and method of creating aerosolized mist of respiratory drug |
US5915378A (en) | 1993-01-29 | 1999-06-29 | Aradigm Corporation | Creating an aerosolized formulation of insulin |
US5497763A (en) | 1993-05-21 | 1996-03-12 | Aradigm Corporation | Disposable package for intrapulmonary delivery of aerosolized formulations |
US5666977A (en) * | 1993-06-10 | 1997-09-16 | Philip Morris Incorporated | Electrical smoking article using liquid tobacco flavor medium delivery system |
EP0706352B1 (en) | 1993-06-29 | 2002-03-20 | Ponwell Enterprises Limited | Dispenser |
US5388574A (en) * | 1993-07-29 | 1995-02-14 | Ingebrethsen; Bradley J. | Aerosol delivery article |
DE4328243C1 (de) * | 1993-08-19 | 1995-03-09 | Sven Mielordt | Rauch- oder Inhalationsvorrichtung |
US5456247A (en) * | 1993-08-26 | 1995-10-10 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Method for delivering drugs soluble in a vaporization vehicle |
FI98270C (fi) * | 1993-11-29 | 1997-05-26 | Instrumentarium Oy | Menetelmä ja sovitelma anesteetin höyrystämisen yhteydessä |
US5543434A (en) | 1994-02-25 | 1996-08-06 | Weg; Stuart L. | Nasal administration of ketamine to manage pain |
US6102036A (en) | 1994-04-12 | 2000-08-15 | Smoke-Stop | Breath activated inhaler |
CA2152684A1 (en) | 1994-07-01 | 1996-01-02 | Richard Anthony Henry | Aerosol delivery of midazolam |
US5522385A (en) | 1994-09-27 | 1996-06-04 | Aradigm Corporation | Dynamic particle size control for aerosolized drug delivery |
JP3748890B2 (ja) | 1994-10-28 | 2006-02-22 | アラダイム コーポレーション | 呼吸器薬物のエアロゾル化噴霧に使用するための使い捨て容器、使い捨てパッケージ、薬物輸送装置、及びエアロゾルを生成する方法 |
US5767117A (en) | 1994-11-18 | 1998-06-16 | The General Hospital Corporation | Method for treating vascular headaches |
EP0817655B1 (en) | 1995-03-31 | 2004-05-19 | Aradigm Corporation | Intrapulmonary delivery of hematopoietic drug |
US5758637A (en) | 1995-08-31 | 1998-06-02 | Aerogen, Inc. | Liquid dispensing apparatus and methods |
US5612053A (en) * | 1995-04-07 | 1997-03-18 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release insufflation carrier for medicaments |
US5874481A (en) | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Fluorochemical solutions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents |
US5649554A (en) | 1995-10-16 | 1997-07-22 | Philip Morris Incorporated | Electrical lighter with a rotatable tobacco supply |
US5564442A (en) * | 1995-11-22 | 1996-10-15 | Angus Collingwood MacDonald | Battery powered nicotine vaporizer |
US6041777A (en) * | 1995-12-01 | 2000-03-28 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Methods and apparatus for closed-circuit ventilation therapy |
EP0870497B1 (en) | 1995-12-14 | 2004-04-07 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | Aerosol preparation |
SE9504580L (sv) * | 1995-12-21 | 1997-06-22 | Siemens Elema Ab | Förfarande vid förgasning av en narkosvätska och en förgasare |
WO1997027804A1 (en) | 1996-02-05 | 1997-08-07 | Aradigm Corporation | Ventilation imaging using a fine particle aerosol generator |
US5743251A (en) * | 1996-05-15 | 1998-04-28 | Philip Morris Incorporated | Aerosol and a method and apparatus for generating an aerosol |
US5855913A (en) * | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
US5874064A (en) * | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
GB9613015D0 (en) * | 1996-06-21 | 1996-08-28 | Reckitt & Colman Inc | Device |
US5906202A (en) | 1996-11-21 | 1999-05-25 | Aradigm Corporation | Device and method for directing aerosolized mist to a specific area of the respiratory tract |
US6131570A (en) * | 1998-06-30 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Temperature controlling device for aerosol drug delivery |
US6694975B2 (en) * | 1996-11-21 | 2004-02-24 | Aradigm Corporation | Temperature controlling device for aerosol drug delivery |
US5829435A (en) | 1997-02-24 | 1998-11-03 | Aradigm Corporation | Prefilter for prevention of clogging of a nozzle in the generation of an aerosol and prevention of administration of undesirable particles |
KR100289448B1 (ko) * | 1997-07-23 | 2001-05-02 | 미즈노 마사루 | 향미발생장치 |
US6090212A (en) * | 1997-08-15 | 2000-07-18 | Micro C Technologies, Inc. | Substrate platform for a semiconductor substrate during rapid high temperature processing and method of supporting a substrate |
ATE248583T1 (de) | 1997-09-29 | 2003-09-15 | Nektar Therapeutics | In dosierinhalatoren verwendbare, stabilisierte zubereitungen |
US6403597B1 (en) * | 1997-10-28 | 2002-06-11 | Vivus, Inc. | Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation |
US6158431A (en) * | 1998-02-13 | 2000-12-12 | Tsi Incorporated | Portable systems and methods for delivery of therapeutic material to the pulmonary system |
AU4680699A (en) | 1998-06-12 | 1999-12-30 | Aradigm Corporation | Methods of delivering aerosolized polynucleotides to the respiratory tract |
US6095153A (en) | 1998-06-19 | 2000-08-01 | Kessler; Stephen B. | Vaporization of volatile materials |
US6241969B1 (en) * | 1998-06-26 | 2001-06-05 | Elan Corporation Plc | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
WO2000000215A1 (en) | 1998-06-29 | 2000-01-06 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Particulate delivery systems and methods of use |
GB9814172D0 (en) | 1998-06-30 | 1998-08-26 | Andaris Ltd | Formulation for inhalation |
US6234167B1 (en) * | 1998-10-14 | 2001-05-22 | Chrysalis Technologies, Incorporated | Aerosol generator and methods of making and using an aerosol generator |
US6255334B1 (en) * | 1998-10-30 | 2001-07-03 | Pfizer Inc | 5HT 1 receptor agonists and metoclopramide for the treatment of migraine |
US6070575A (en) | 1998-11-16 | 2000-06-06 | Aradigm Corporation | Aerosol-forming porous membrane with certain pore structure |
AU2879100A (en) | 1999-02-12 | 2000-08-29 | Miles A. Libbey Iii | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
US6591839B2 (en) * | 1999-02-17 | 2003-07-15 | Dieter Meyer | Filter material for reducing harmful substances in tobacco smoke |
EP1173482A1 (en) | 1999-04-27 | 2002-01-23 | Eli Lilly And Company | Insulin crystals for pulmonary administration |
BR0010262A (pt) | 1999-05-03 | 2002-01-15 | Battelle Memorial Institute | Composição para formar um aerossol, processo de preparação e de aerossolização de uma composição, e, dispositivo gerador de aerossol |
US6428769B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-08-06 | Aradigm Corporation | Acute testosterone administration |
EP1192009B1 (en) | 1999-06-11 | 2013-05-01 | Aradigm Corporation | Method for producing an aerosol |
WO2001005459A1 (en) | 1999-07-16 | 2001-01-25 | Aradigm Corporation | System for effecting smoke cessation |
NZ517575A (en) * | 1999-09-30 | 2004-04-30 | Neurogen Corp | Certain alkylene diamine-substituted heterocycles |
AU2001234005B2 (en) * | 2000-02-28 | 2006-01-19 | Pharmakodex Limited | Improvements in or relating to the delivery of oral drugs |
US6632047B2 (en) | 2000-04-14 | 2003-10-14 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Heater element for use in an in situ thermal desorption soil remediation system |
MY136453A (en) * | 2000-04-27 | 2008-10-31 | Philip Morris Usa Inc | "improved method and apparatus for generating an aerosol" |
EP1292314A2 (en) * | 2000-05-23 | 2003-03-19 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Method for treating respiratory disorders associated with pulmonary elastic fiber injury comprising the use of glycosaminoglycans |
US6514482B1 (en) * | 2000-09-19 | 2003-02-04 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
US6613308B2 (en) | 2000-09-19 | 2003-09-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
US20020117175A1 (en) * | 2000-10-27 | 2002-08-29 | Kottayil S. George | Thermal vaporizing device for drug delivery |
JP2005511477A (ja) * | 2001-03-19 | 2005-04-28 | プラエシス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | 持続放出のための医薬調合物 |
US20030004142A1 (en) * | 2001-04-18 | 2003-01-02 | Prior Christopher P. | Use of NSAIDs for prevention and treatment of cellular abnormalities of the lung or bronchial pathway |
US20030051728A1 (en) * | 2001-06-05 | 2003-03-20 | Lloyd Peter M. | Method and device for delivering a physiologically active compound |
US20030032638A1 (en) * | 2001-05-24 | 2003-02-13 | Kim John J. | Delivery of benzodiazepines through an inhalation route |
WO2002094242A1 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of rizatriptan or zolmitriptan through an inhalation route |
JP2005503425A (ja) | 2001-05-24 | 2005-02-03 | アレックザ モレキュラー デリヴァリー コーポレイション | 所定の吸入ルートによる薬剤エステルの送出 |
US7645442B2 (en) * | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
US7585493B2 (en) * | 2001-05-24 | 2009-09-08 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Thin-film drug delivery article and method of use |
NZ529417A (en) * | 2001-05-24 | 2006-11-30 | Alexza Pharmaceuticals Inc | Delivery of alprazolam, estazolam, midazolam or triazolam through an inhalation route |
US20030118512A1 (en) * | 2001-10-30 | 2003-06-26 | Shen William W. | Volatilization of a drug from an inclusion complex |
US7090830B2 (en) * | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
US20070122353A1 (en) * | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
WO2003041693A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of diazepam through an inhalation route |
US6701922B2 (en) * | 2001-12-20 | 2004-03-09 | Chrysalis Technologies Incorporated | Mouthpiece entrainment airflow control for aerosol generators |
US6772756B2 (en) * | 2002-02-09 | 2004-08-10 | Advanced Inhalation Revolutions Inc. | Method and system for vaporization of a substance |
WO2003094900A1 (en) * | 2002-05-13 | 2003-11-20 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Delivery of drug amines through an inhalation route |
US7550133B2 (en) * | 2002-11-26 | 2009-06-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them |
CN101371843B (zh) * | 2002-11-26 | 2012-09-26 | 艾利斯达医药品公司 | 洛沙平和阿莫沙平在制备治疗疼痛的药物中的应用 |
CA2507158A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Treatment of headache with antipsychotics delivered by inhalation |
US20040105818A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
US7913688B2 (en) * | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
ES2370395T3 (es) * | 2003-05-21 | 2011-12-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Utilización de una capa de combustible sólido, procedimiento para fabricarla y unidad de calefacción correspondiente. |
WO2005014090A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-17 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Methods of determining film thicknesses for an aerosol delivery article |
CA2534566A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-24 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Substrates for drug delivery device and methods of preparing and use |
CA2551127A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-07-07 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of breakthrough pain by drug aerosol inhalation |
US20050131739A1 (en) * | 2003-12-16 | 2005-06-16 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Methods for monitoring severity of panic attacks and other rapidly evolving medical events in real time |
US20060032496A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-02-16 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Inhalation actuated percussive ignition system |
CA2576961A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-03-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages |
WO2006044421A2 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-27 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Cardiac safe, rapid medication delivery |
-
2002
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2003
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-
2004
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-
2006
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Cited By (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11642473B2 (en) | 2007-03-09 | 2023-05-09 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
US10926047B2 (en) | 2010-09-22 | 2021-02-23 | Robert Irving Pratt, JR. | Transversely-activated valve for a therapeutic vaporizer bag attachment system |
US11077278B2 (en) | 2010-09-22 | 2021-08-03 | Robert Irving Pratt, JR. | Therapeutic vaporizer |
JP2013543395A (ja) * | 2010-09-22 | 2013-12-05 | クローヴァーシールド,インコーポレイテッド | 治療用気化器 |
US11577035B2 (en) | 2010-09-22 | 2023-02-14 | Robert Irving Pratt, JR. | Therapeutic vaporizer |
USD752807S1 (en) | 2013-02-19 | 2016-03-29 | 1Ready, Llc | Therapeutic vaporizer |
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KR102217768B1 (ko) | 2015-03-11 | 2021-02-19 | 알렉스자 파마스티칼즈, 인크. | 열 에어로졸 응축 공정을 위한 에어웨이에서 대전방지 소재의 용도 |
KR20210019604A (ko) * | 2015-03-11 | 2021-02-22 | 알렉스자 파마스티칼즈, 인크. | 열 에어로졸 응축 공정을 위한 에어웨이에서 대전방지 소재의 용도 |
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