KR102581975B1

KR102581975B1 - 열 에어로졸 응축 공정을 위한 에어웨이에서 대전방지 소재의 용도

Info

Publication number: KR102581975B1
Application number: KR1020227035089A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 제이. 마이어스; 케 쿠벨; 제임스 카셀라
Original assignee: 알렉스자 파마스티칼즈, 인크.
Priority date: 2015-03-11
Filing date: 2016-03-09
Publication date: 2023-09-25
Also published as: IL254407B; AU2023201108A1; AU2021201111B2; WO2016145075A1; HK1251497A1; EP3268072A1; KR20210019604A; IL292251A; AU2018264013A1; US11511054B2; CN113633856A; EP4272744A2; EP3268072B1; US20190117909A1; AU2021201111A1; KR102454754B1; KR20180006885A; MX2017011613A; CN107750177A; LT3268072T

Abstract

본 개시물은 열 에어로졸 발생 장치를 위한 에어웨이에서 대전방지 소재의 용도를 교시한다. 본 개시물은 에어로졸 발생 동안 쉽게 하전될 수 있는 임의의 약물에서 약물 전달을 위한 대전방지 소재의 용도를 교시한다.

Description

열 에어로졸 응축 공정을 위한 에어웨이에서 대전방지 소재의 용도{USE OF ANTISTATIC MATERIALS IN THE AIRWAY FOR THERMAL AEROSOL CONDENSATION PROCESS}

본 발명은 흡입 경로를 통한 에어로졸의 전달 장치에 사용되는 소재에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 흡입 요법에 사용되는 활성 약물을 포함하는 에어로졸을 생산하는 장치에서 대전방지 소재의 용도에 관한 것이다.

현재, 건조분말흡입기, 네블라이저 및 가압정량분사흡입기를 포함하여 약물의 흡입 전달을 위한 다수의 허가된 장치들이 있다. 그러나 그 장치들에서 생산된 에어로졸은 보통 부형제를 포함한다.

600℃까지의 온도에서 500 msec 미만으로 기류(air flow)에서 약물 박막을 빠르게 증발시키면 약물의 최소 분해와 함께 고수율 및 고순도의 약물 에어로졸을 생산할 수 있다. 응축 약물 에어로졸은 흡입 의료 장치들을 이용한 약물의 효과적인 폐 전달에 사용될 수 있다. 금속 기판에 침착된 약물 박막이 전기 저항 가열에 의해 증발되는 장치들 및 방법들이 입증되었다. 또한, 예를 들어, 2004년 5월 20일자로 출원된 미국 출원번호 제10/850,895호 "Self-Contained heating Unit and Drug-Supply Unit Employing Same" 및 2004년 5월 20일자로 출원된 미국 출원번호 제10/851,883호 "Percussively Ignited or Electrically Ignited Self-Contained Heating Unit and Drug Supply Unit Employing Same"에 기재된 바와 같이, 인클로저 내부에 발열성 금속 산화-환원 반응을 겪을 수 있는 연료를 포함할 수 있는 화학적-기반의 열 패키지는 고순도의 에어로졸을 생산하기 위해 박막을 증발시킬 수 있는 빠른 열 충격을 생산하는데 이용될 수 있으며, 이들 모두의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 이들 장치 및 방법은 물리적 및 화학적으로 안정한 고체로서 침착될 수 있는 화합물과 함께 사용하기에 적합하다.

MDIs 및 DPIs의 에어로졸은 종종 고도로 하전되어 일관성없는 에어로졸 배출을 초래할 수 있고, 잠재적으로 치료 효과에 영향을 줄 수 있다. Pierart 등은 전하들로 인해 MDI 스페이서에서 ~14%의 에어로졸 입자 손실을 발견하였다. 흡입기로부터 약물 배출에 영향을 줄 수 있는 한가지 요인은 하전된 약물 에어로졸 입자들과 에어로졸을 둘러싼 장치 성분들 간의 정전기적 상호작용이다.

여기에 개시된 구체예들은 상기 토론된 하나 이상의 문제들을 극복하기 위한 것이다.

본 개시물은 열 에어로졸 발생 장치를 위한 에어웨이에서 대전방지 소재의 용도를 교시한다. 본 개시물은 에어로졸 발생 동안 쉽게 하전될 수 있는 임의의 약물, 예를 들어, 알프라졸람(Alprazolam)의 약물 전달을 위한 대전방지 소재의 용도를 교시한다. 본 개시의 다수의 가능한 구체예들은 에어웨이를 위한 코팅뿐만 아니라 대전방지능이 있는 에어웨이 소재 둘 다를 포함한다. 본 개시물은 금속화 된 에어웨이(스테인리스 스틸/구리/구리/스테인리스 스틸 같은 전도성 금속으로 에어웨이의 내벽을 코팅하거나, 에어웨이의 내벽 및 외벽에 금속 테이프(구리와 같은)를 적용하여 제조됨), 디폴트 에어웨이에서 대전방지 스프레이(예컨대, Staticide 브랜드)의 용도, 및 에어웨이 소재로서 대전방지 플라스틱(예컨대, Permastat 또는 Permastat plus 브랜드)의 용도를 교시한다.

본 개시물은 열 에어로졸 응축 방법을 사용하여 형성된 약물 에어로졸을 교시한다. 이 기술의 한 구체예에서, 에어웨이 내부에 배치된 약물이 코팅된 기판을 포함한다. 알프라졸람과 같은 특정 약물들은 형성된 에어로졸이 에어웨이 상에 일정하지 않게 침착되는 경향을 가지고 있어 방출량이 적고 일관성이 없다. 어떤 약물들은 특정 조건에서 증발 시 하전된 에어로졸을 형성한다. 하전된 에어로졸은 정전기적 인력에 의해 에어웨이에 침착될 수 있다. 본 개시물은 에어로졸 하전 및 에어웨이 침착을 감소하기 위한 대전방지 처리의 사용을 교시한다.

본 개시물은 약물의 흡입 전달을 제공하기 위한 방법 및 장치를 교시하며, 열 에어로졸 응축에 의해 형성된 약물 에어로졸의 방출량은 에어웨이에서 대전방지 소재를 사용하지 않고 열 에어로졸 응축에 의해 형성된 약물 에어로졸의 방출량에 비해 에어웨이에서 대전방지 소재를 사용하여 훨씬 더 일정한 양을 산출한다. 대전방지 소재의 사용은 에어웨이에 침착된 약물 에어로졸의 함량을 유의적으로 감소시킨다. 대전방지 소재의 사용은 에어로졸의 전하를 감소시킨다. 방법 및 장치는 증발 시 하전된 에어로졸을 형성하는 약물들을 특징으로 하는 약물들의 약물 전달을 달성한다.

도 1은 스타카토 단일 투여 장치를 나타낸다.

도 2는 Permastat, Permastat Plus 및 표준 에어웨이 소재에 대한 에어웨이 침착 및 에어로졸 전하들을 보여주는 그래프이다.

도 3은 Permastat 에어웨이를 이용한 에어로졸 특성을 보여주는 그래프이다.

도 4는 약물 전달 장치의 개략도이다.

여기에 정의된 바와 같이, 다음 용어들은 명세서 전체에 걸쳐 언급될 때 다음의 의미들이 있다.

주어진 입자의 "공기역학적 직경"은 주어진 입자와 동일한 침강 속도를 갖는 1 g/mL의 밀도(물의 밀도)를 갖는 구형 액적의 직경을 의미한다.

"에어로졸"은 기체에 떠있는 고체 또는 액체 입자들의 집합을 의미한다.

"에어로졸 질량 농도"는 에어로졸의 단위 부피당 미립자의 질량을 의미한다.

대전방지 소재는 이에 특별히 제한하지는 않으나, 에어웨이를 위한 코팅뿐만 아니라 대전방지능이 있는 에어웨이 소재를 포함한다. 이들 대전방지 소재는 금속화 된 에어웨이(스테인리스 스틸/구리/구리/스테인리스 스틸 같은 전도성 금속으로 에어웨이의 내벽을 코팅하거나, 및/또는 에어웨이의 내벽 및 외벽에 금속 테이프(구리와 같은)를 적용하여 제조됨), 디폴트 에어웨이에서 대전방지 스프레이(예컨대, Staticide 브랜드)의 용도, 및/또는 에어웨이 소재로서 대전방지 플라스틱(예컨대, Permastat 또는 Permastat plus 브랜드)의 용도를 포함한다. 대전방지 특징이 있는 소재가 본 개시에 포함된다.

"응축 에어로졸"은 조성물의 증발에 이어서 증기의 냉각에 의해 형성되고, 증기가 응축되어 입자를 형성하는 에어로졸을 의미한다.

"분해 지수"는 분석에서 파생된 숫자를 의미한다. 이 숫자는 발생된 에어로졸의 순도를 분수로 표시하여 1에서 뺀 값으로 결정된다.

"약물"은 질병(condition)의 예방, 진단, 완화, 치료 또는 관리에 사용되는 임의의 물질을 의미한다. 약물은 바람직하게는 에스테르, 유리 산 또는 유리 염기 형태와 같은 열 증기 전달에 적합한 형태이다. 용어 "약물", "화합물" 및 "의약"은 여기에서 상호교환적으로 사용된다. 명세서 전반에 기술된 바와 같이, 용어, 약물은 니코틴 및 니코틴 메타-살리실레이트를 포함한다.

"약물 조성물"은 순수 약물 단독, 둘 이상의 약물의 조합, 또는 하나 이상의 약물을 추가 성분들과 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. 추가 성분들은 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 및 계면활성제를 포함할 수 있다.

"약물 분해 산물" 또는 "열 분해 산물"은 상호교환적으로 사용되며, 약물(들)을 가열하여 생기는 임의의 부산물을 의미하고, 치료 효과를 일으키지 않는다.

"약물 공급 물품" 또는 "약물 공급 유닛"은 상호교환적으로 사용되며, 그것의 표면의 적어도 한 부분이 하나 이상의 약물 조성물로 코팅되어 있는 기판을 의미한다. 본 발명의 약물 공급 물품은 예를 들어 가열 요소와 같은 추가 요소들을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

"약물 분해 산물의 비율"은 에어로졸 입자들에 존재하는 약물 분해 산물의 양을 에어로졸에 존재하는 약물 + 약물 분해 산물의 양으로 나눈 값, 즉, (에어로졸에 존재하는 모든 약물 분해 산물의 양의 합)/((에어로졸에 존재하는 약물(들)의 양) + (에어로졸에 존재하는 모든 약물 분해 산물의 양의 합))을 의미한다. 에어로졸의 "순도"는 100%에서 % 약물 분해 산물을 뺀 값을 의미하는 반면, 여기에서 사용되는 용어 "% 약물 분해 산물"은 약물 분해 산물의 비율에 100%를 곱한 값을 의미한다.

"열에 안정한 약물"은 두께가 대략 0.05 ㎛ 내지 20 ㎛인 필름에서 증발될 때 TSR ≥ 9인 약물을 의미한다.

에어로졸의 "공기역학중량평균지름" 또는 "MMAD"는 에어로졸의 미립자 질량의 절반은 공기역학적 직경이 MMAD 보다 크고, 절반은 공기역학적 직경이 MMAD 보다 작은 입자들에 의해 기여되는 공기역학적 직경을 의미한다.

"수 농도"는 에어로졸 단위 부피당 입자의 수를 의미한다.

여기에서 사용된 "순도"는 에어로졸 순도와 관련하여, 에어로졸 중의 약물 조성물의 비율/에어로졸 + 약물 분해 산물 중 약물 조성물의 비율을 의미한다. 따라서, 순도는 출발 물질의 순도와 관련이 있다. 예를 들어, 기판 코팅에 사용된 출발 약물 또는 약물 조성물이 검출 가능한 불순물을 함유하는 경우, 에어로졸의 보고된 순도는 에어로졸에서 발견되는 출발 물질에 존재하는 불순물을 포함하지 않는다. 예를 들어, 출발 물질이 1%의 불순물을 포함하고, 에어로졸이 동일한 1%의 불순물을 포함하는 것으로 밝혀지더라도, 그럼에도 불구하고, 에어로졸 순도는 > 99% 순도로 보고될 수 있다. 이는 증발-응축 에어로졸 발생 공정 동안 검출 가능한 1% 순도가 생산되지 않았다는 사실을 반영한다.

"침강 속도"는 대기 중 중력 침강을 겪고 있는 에어로졸 입자의 종단 속도를 의미한다.

"지지체"는 보통 코팅 또는 박막과 같이 조성물이 부착되는 소재를 지칭한다. 용어 "지지체" 및 "기판"은 여기에서 상호교환적으로 사용된다.

"실질적으로 존재하지 않는다"는 것은 기술되는 물질, 화합물, 에어로졸 등이 실질적으로 유리된 다른 성분을 적어도 95% 함유하지 않는다는 것을 의미한다.

"전형적인 환자 1회 호흡량"은 성인 환자는 1L 및 소아 환자는 15 mL/kg을 의미한다.

"치료적 유효량"은 치료 효과를 얻기 위해 필요한 양을 의미한다. 치료 효과는 예방, 증상 개선, 증상 치료에서 질병 종결 또는 관리에 이르는 임의의 치료 효과일 수 있다.

"열 안정성 비율" 또는 "TSR"은 % 순도가 < 99.9%인 경우, % 순도/(100%-% 순도)이고, % 순도가 ≥ 99.9인 경우, 1000을 의미한다. 예를 들어, 90% 순도로 증발하는 호흡기 약물의 TSR은 9이다.

"4 ㎛ 열 안정성 비율" 또는 "4TSR"은 약 4 마이크론 두께의 약물 함유 필름을 필름 내에서 약물의 적어도 50%를 증발시키기에 충분한 조건하에서 가열하고, 생성된 에어로졸을 수집하며, 에어로졸의 순도를 측정하고 순도를 이용하여 TSR을 계산하여 결정된 약물의 TSR을 의미한다. 이러한 증발에서, 일반적으로 약 4 마이크론 두께의 약물 필름은 약 350℃로 가열되지만, 필름에서 적어도 50%의 약물을 증발시키기 위해서는 약 1초 동안 200℃ 이상으로 가열한다.

"1.5 ㎛의 열 안정성 비율" 또는 "1.5TSR"은 필름에서 적어도 50%의 약물을 증발시키기에 충분한 조건하에서 약 1.5 마이크론 두께의 약물 함유 필름을 가열하고, 생성된 에어로졸을 수집하며, 에어로졸의 순도를 측정하고, 순도를 이용하여 TSR을 계산하여 결정된 약물의 TSR을 의미한다. 이러한 증발에서, 일반적으로 약 1.5 마이크론 두께의 약물 필름은 약 350℃로 가열되지만, 필름에서 적어도 50%의 약물을 증발시키기 위해서는 약 1초 동안 200℃ 이상으로 가열한다.

"0.5 ㎛의 열 안정성 비율" 또는 "0.5TSR"은 필름에서 적어도 50%의 약물을 증발시키기에 충분한 조건하에서 약 0.5 마이크론 두께의 약물 함유 필름을 가열하고, 생성된 에어로졸을 수집하며, 에어로졸의 순도를 측정하고, 순도를 이용하여 TSR을 계산하여 결정된 약물의 TSR을 의미한다. 이러한 증발에서, 일반적으로 약 0.5 마이크론 두께의 약물 필름은 약 350℃로 가열되지만, 필름에서 적어도 50%의 약물을 증발시키기 위해서는 약 1초 동안 200℃ 이상으로 가열한다.

"증기"는 기체를 의미하며, "증기 상"은 기체 상을 의미한다. 용어 "열 증기"는 바람직하게는 가열에 의해 형성된 증기 상, 에어로졸 또는 에어로졸-증기 상의 혼합물을 의미한다.

응축 에어로졸이 기류에서 형성되면, 에어로졸의 특정 부분은 기류를 한정하는 에어웨이의 측벽, 장치의 마우스피스 또는 다른 구조물과 같은 하류의 물리적 특징부에 침착될 수 있고, 이에 따라 장치에 의해 방출되고 투여할 수 있는 활성 화합물의 양을 감소시킬 수 있다. 많은 치료 요법의 경우, 정확하고, 일관성이 있으며, 재현 가능한 양의 생리활성화합물을 포함하는 용량을 전달하는 능력은 치료 요법의 치료적 효능에 영향을 미칠 수 있으며, 경우에 따라서는, 그러한 능력 역시 새로운 요법들을 가능케 할 수 있다. 따라서, 정확하고, 재현 가능하고 및/또는 조절된 양의 생리활성물질을 전달할 수 있는 응축 에어로졸을 생산하는 흡입 장치 및 방법이 필요하다. 본 개시물은 에어로졸 발생 동안 쉽게 하전될 수 있는 임의의 약물, 예를 들어, 알프라졸람의 약물 전달을 위한 대전방지 소재의 용도를 교시한다. 본 개시의 다수의 가능한 구체예들은 에어웨이를 위한 코팅뿐만 아니라 대전방지능이 있는 에어웨이 소재 둘 다를 포함한다. 본 개시물은 금속화 된 에어웨이(스테인리스 스틸/구리/구리/스테인리스 스틸과 같은 전도성 금속으로 에어웨이의 내벽을 코팅하거나, 에어웨이의 내벽 및 외벽에 금속 테이프(구리와 같은)를 적용하여 제조됨), 디폴트 에어웨이에서 대전방지 스프레이(예컨대, Staticide 브랜드)의 용도, 및 에어웨이 소재로서 대전방지 플라스틱(예컨대, Permastat 또는 Permastat plus 브랜드)의 용도를 교시한다.

에어로졸 조성물

여기에 기재된 조성물들은 보통 약물 화합물들을 포함한다. 조성물들은 또한 다른 화합물들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 약물 화합물들과 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 혼합물, 또는 약물 화합물과 유용하거나 바람직한 특성이 있는 다른 화합물들의 혼합물을 포함할 수 있다. 조성물은 또한 순수 약물 화합물을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 조성물은 필수적으로 순수 약물로 이루어지며 분사제나 용매들을 함유하지 않는다.

또한, 약제학적으로 허용 가능한 담체들, 계면활성제들, 증진제들 및 무기 화합물들이 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 물질들의 예는 당업계에 공지되어 있다.

일부 변형예들에서, 에어로졸은 유기 용매와 분사제들이 실질적으로 없다. 또한, 물은 보통 니코틴 메타-살리실레이트를 위한 용매로 첨가되는 것은 아니지만, 대기 중의 물은 형성 중에 특히, 필름상에 공기를 통과시키면서, 그리고, 냉각 공정 중에 에어로졸에 혼합될 수 있다. 다른 변형예들에서, 에어로졸은 유기 용매와 분사제들이 전혀 없다. 또 다른 변형예들에서, 에어로졸은 유기 용매, 분사제 및 임의의 부형제들 전혀 없다. 이들 에어로졸은 순수 약물, 10% 미만의 약물 분해 산물 및 담체 기체(일반적으로 공기임) 만을 포함한다.

보통 약물의 분해 지수는 0.15 미만이다. 바람직하게는, 약물의 분해 지수는 0.10 미만이다. 보다 바람직하게는, 약물의 분해 지수는 0.05 미만이다. 가장 바람직하게는, 약물의 분해 지수는 0.025 미만이다.

일부 변형예들에서, 응축 에어로졸은 적어도 5 중량%의 응축 약물 에어로졸 입자들을 포함한다. 다른 변형예들에서, 에어로졸은 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 또는 75 중량%의 응축 약물 에어로졸 입자들을 포함한다. 또 다른 변형예들에서, 에어로졸은 적어도 95, 99, 또는 99.5 중량%의 응축 에어로졸 입자들을 포함한다.

일부 변형예들에서, 응축 에어로졸 입자들은 10 중량% 미만의 열 분해 산물을 포함한다. 다른 변형예들에서, 응축 약물 에어로졸 입자들은 5, 1, 0.5, 0.1 또는 0.03 중량% 미만의 열 분해 산물을 포함한다.

본 개시의 특정 구체예들에서, 약물 에어로졸은 90% 내지 99.8% 또는 93% 내지 99.7%, 또는 95% 내지 99.5% 또는 96.5% 내지 99.2%의 순도를 갖는다. 본 개시의 특정 구체예들에서, 약물 에어로졸은 에어로졸에서 90% 내지 99.8%, 또는 93% 내지 99.7%, 또는 95% 내지 99.5%, 또는 96.5% 내지 99.2%의 유리 염기 니코틴의 퍼센트를 갖는다.

보통 에어로졸은 10⁶ particles/mL를 초과하는 수 농도를 갖는다. 다른 변형예들에서, 에어로졸은 10⁷ particles/mL를 초과하는 수 농도를 갖는다. 또 다른 변형예들에서, 에어로졸은 10⁸ particles/mL 초과, 10⁹ particles/mL 초과, 10¹⁰ particles/mL, 또는 10¹¹ particles/mL 초과의 수 농도를 갖는다.

에어로졸의 기체는 보통 공기이다. 그러나 다른 기체들, 특히, 아르곤, 질소, 헬륨 등과 같은 불활성 기체들이 사용될 수 있다. 기체는 또한 입자들을 형성하기 위한 아직 응축되지 않은 조성물의 증기를 포함할 수 있다. 보통 기체는 분사제나 증발된 유기 용매들을 포함하지 않는다. 일부 변형예들에서, 응축 에어로졸은 적어도 5 중량%의 응축 약물 에어로졸 입자들을 포함한다. 다른 변형예들에서, 에어로졸은 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 또는 70 중량%의 응축 약물 에어로졸 입자들을 포함한다. 또 다른 변형예들에서, 에어로졸은 적어도 95, 99, 또는 99.5 중량%의 응축 에어로졸 입자들을 포함한다.

일부 변형예들에서, 응축 약물 에어로졸은 약 0.01-3 ㎛ 범위의 MMAD를 갖는다. 일부 변형예들에서, 응축 약물 에어로졸은 약 0.1-3 ㎛ 범위의 MMAD를 갖는다. 일부 변형예들에서, 응축 약물 에어로졸 입자들의 MMAD 주변의 기하학적 표준 편차는 3.0 미만이다. 다른 변형예들에서, 응축 약물 에어로졸 입자들의 MMAD 주변의 기하학적 표준 편차는 2.5 미만 또는 2.0 미만이다.

본 발명의 특정 구체예들에서, 약물 에어로졸은 4TSR이 적어도 5 또는 10, 1.5TSR이 적어도 7 또는 14, 또는 0.5TSR이 적어도 9 또는 18인 하나 이상의 약물을 포함한다. 본 발명의 다른 구체예들에서, 약물 에어로졸은 5 내지 100 또는 10 내지 50, 1.5TSR이 7 내지 200 또는 14 내지 100, 또는 0.5TSR이 9 내지 900 또는 18 내지 300인 하나 이상의 약물을 포함한다.

응축 에어로졸의 형성

임의의 적합한 방법이 여기에 기재된 응축 에어로졸을 형성하는데 사용될 수 있다. 이러한 방법 중 하나는 증기를 형성하기 위한 조성물의 가열, 이어서 에어로졸(즉, 응축 에어로졸)을 형성하도록 증기의 냉각을 포함한다. 방법들은 미국 특허 제7,090,830호에 이미 기술되어 있다. 이 문헌은 그 전체가 참고로 포함된다.

보통 조성물은 기판에 코팅되고, 이러한 기판은 가열되어 조성물을 증발시킨다. 기판은 임의의 기하학적 구조일 수 있고 다양한 크기의 다양한 것일 수 있다. 기판은 큰 표면 대 체적비(예를 들어, 미터당 100 이상) 및 큰 표면 대 질량비(예를 들어, 1 cm²/g 초과)을 제공하는 것이 종종 바람직하다. 기판은 하나 이상의 표면을 가질 수 있다.

하나의 형상으로 된 기판은 또한 상이한 특성이 있는 다른 형상으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 0.25 mm 두께의 평평한 시트는 표면 대 체적비가 미터당 약 8,000이다. 시트를 직경이 1 cm인 중공 실린더로 롤링하면 원래 시트의 표면 대 질량비는 높지만 표면 대 체적비는 더 낮아지는(미터당 약 400) 지지체가 생산된다.

기판을 만들기 위해 다수의 상이한 소재가 사용될 수 있다. 보통, 기판은 열-전도성이며, 알루미늄, 철, 구리, 스테인리스 스틸 등과 같은 금속, 합금, 세라믹 및 충진된 중합체를 포함한다. 한 변형예에서, 기판은 스테인리스 스틸이다. 소재의 조합 및 소재의 코팅된 변형체들 역시 사용될 수 있다.

기판으로 알루미늄을 사용하는 것이 바람직한 경우, 알루미늄 호일이 적절한 소재이다. 예시로, 알루미나 및 실리콘계 소재 BCR171(미주리주 세인트루이스의 Aldrich 사의 2 m²/g 초과의 규정된 표면적을 갖는 알루미나) 및 반도체 산업에서 사용되는 실리콘 웨이퍼.

보통 기판은 비교적 적거나 실질적으로 표면 요철을 갖지 않는 것이 바람직하다. 다양한 지지체가 사용될 수 있지만, 불투과성 표면 또는 불투과성 표면 코팅을 갖는 지지체들이 일반적으로 바람직하다. 그러한 지지체의 예시적인 예로 금속 호일, 매끄러운 금속 표면, 비-다공성 세라믹 등을 포함한다. 대안으로, 또는 부가적으로, 불투과성 표면을 갖는 바람직한 기판들에 대해 기판 표면 팽창은 약 20 mm²의 연속적인 표면적을 특징으로 한다. 대안으로, 또는 부가적으로, 불투과성 표면을 갖는 바람직한 기판들에 대해, 기판 표면 팽창은 1 mm², 바람직하게는 10 mm², 보다 바람직하게는 50 mm²및 보다 더 바람직하게는 100 mm²초과의 연속 표면적 및 0.5 g/cc 초과의 소재 밀도를 특징으로 한다. 반대로, 바람직하지 않은 기판들은 보통 예를 들어, 얀, 펠트 및 발포체와 같은 0.5g/cc 미만의 기판 밀도를 갖거나, 예를 들어, 작은 알루미나 입자 및 기타 무기 입자와 같이 1 mm²/particle 미만의 표면적을 가지므로, 이들 유형의 표면에서는 증발에 의한 약물 분해가 10% 미만인 약물 에어로졸의 치료량을 발생하기 어렵다.

한 변형예에서, 본 개시물은 스테인리스 스틸 호일 기판을 교시한다. 중공의 스테인리스 스틸 튜브가 약물-필름 기판으로 사용될 수 있다. 다른 변형예들에서, 알루미늄 호일은 약물을 시험하기 위한 기판으로 사용된다.

조성물은 보통 고체 지지체 상에 필름의 형태로 코팅된다. 필름은 임의의 적합한 방법을 사용하여 고체 지지체 상에 코팅될 수 있다. 코팅에 적합한 방법은 종종 화합물의 물리적 특성 및 원하는 필름 두께에 의해 결정된다. 고체 지지체 상에 조성물을 코팅하는 하나의 예시적인 방법은 적합한 용매 중에서 화합물(단독으로 또는 다른 바람직한 화합물과의 조합으로)의 용액을 제조하고, 이 용액을 고체 지지체의 외부 표면에 도포한 다음 용매를 제거함으로써(예를 들어, 증발 등을 통해) 지지체 표면상에 필름을 남긴다.

일반적인 용매들로 메탄올, 디클로로메탄, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 에테르, 아세톤, 에탄올, 이소프로필 알코올, 3:1의 클로로포름:메탄올 혼합물, 1:1의 디클로로메탄:메틸 에틸 케톤의 혼합물, 디메틸포름아마이드 및 탈 이온수를 포함한다. 일부 경우들에서(예를 들어, 트리암테렌이 사용되는 경우), 포름산과 같은 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 필요하다면 초음파를 사용하여 화합물을 녹일 수 있다.

조성물은 또한 지지체를 한 조성물 용액에 침지하거나, 지지체에 용액을 분사, 솔질 또는 다른 방법으로 도포함으로써 고체 지지체 상에 코팅될 수 있다. 대안으로, 약물의 용융물을 제조하여 지지체에 도포할 수 있다. 실온에서 액체인 약물들의 경우, 증점제들을 약물과 혼합하여 고체 약물 필름을 도포할 수 있다.

필름은 화합물과 원하는 열 분해의 최대 함량에 따라 다양한 두께일 수 있다. 하나의 방법에서, 조성물의 가열은 약 0.1 ㎛ 내지 30 ㎛의 두께를 갖는 조성물의 박막을 가열하여 증기를 형성하는 것을 포함한다. 또 다른 변형예들에서, 조성물은 약 0.5 ㎛ 내지 21 ㎛의 필름 두께를 갖는다. 가장 일반적으로, 증발된 필름 두께는 0.5 ㎛ 내지 25 ㎛이다.

조성물의 필름이 코팅되는 지지체는 조성물을 증발시키기 위한 다양한 수단에 의해 가열될 수 있다. 예시적인 가열 방법들은 전기 저항 소자를 통한 전류의 통과, 전자기 방사선(예를 들어, 마이크로파 또는 레이저 광)의 흡수 및 발열 화학 반응(발열성 용매화, 발화성 물질의 수화 및 가연성 물질의 산화)를 포함한다. 전도성 가열에 의한 기판의 가열 역시 적합하다. 하나의 예시적인 가열원은 2003년 5월 21일자로 출원된 미국 특허출원 제60/472,697호 "SELF-CONTAINED HEATING UNIT AND DRUG-SUPPLY UNIT EMPLOYING SAME"에 기재되어 있다. 여기에 개시된 예시적 가열원의 설명은 본원에 참고로 포함된다.

열원들은 보통 적어도 200℃, 바람직하게는 적어도 250℃, 또는 보다 바람직하게는 적어도 300℃ 또는 350℃의 기판 온도를 달성하는 속도로 기판에 열을 공급하고, 2초 이내에, 바람직하게는 1초 이내에, 또는 보다 바람직하게는 0.5초 이내에 기판으로부터 약물 조성물의 실질적으로 완전한 휘발을 일으킨다. 적절한 열원들은 예를 들어, 바람직하게는 50-500 ms 이내에, 보다 바람직하게는 50-200 ms 범위에서 적어도 200℃, 250℃, 300℃, 또는 350℃의 기판 온도까지 급속 가열을 달성하기에 충분한 속도로 전류가 공급되는 저항성 가열 장치들을 포함한다. 예를 들어, 몇 가지 실시예들에서 기술된 유형의 플래쉬벌브 유형의 히터와 같은 스파크 또는 열 요소에 의해 작동 시 발열 반응을 일으키는 화학 반응 물질을 포함하는 열원이나 장치들, 그리고 상기 언급된 미국 특허출원 "SELF-CONTAINED HEATING UNIT AND DRUG-SUPPLY UNIT EMPLOYING SAME"에서 기술된 열원 역시 적합하다. 특히, 열원과 기판 사이의 양호한 열 커플링을 가정할 때, 열원의 화학적 "부하"가 50-500 msec 이하로 소비되는 발열 반응에 의해 열을 발생하는 열원들이 일반적으로 적합하다.

조성물의 박막을 가열할 때, 분해를 피하기 위해, 증발된 화합물은 가열된 표면 또는 주위의 가열된 기체로부터 더욱 차가운 환경으로 신속하게 전이해야 한다. 이는 기판의 급격한 가열뿐만 아니라 기판의 표면을 가로지르는 가스의 유동을 사용하여서도 달성될 수 있다. 표면에서 증발된 화합물이 브라운 운동 또는 확산을 통해 전이할 수 있지만, 이 전이의 시간적 지속은 표면의 온도 상승 영역에 의해 영향을 받을 수 있으며, 표면 위의 기체들의 속도 구배 및 표면의 물리적 형태에 의해 결정된다. 이러한 분해를 최소화하고 목적하는 입자 크기를 생성하는데 사용되는 통상적인 가스 유량은 1-10 L/minute의 범위이다.

투여용 에어로졸 입자들은 보통 임의의 설명된 방법들을 사용하여 초당 10⁸초과의 흡입 가능한 입자들의 비율로 형성될 수 있다. 일부 변형예들에서, 투여용 에어로졸 입자들은 초당 10⁹ 또는 10¹⁰초과의 흡입 가능한 입자들의 비율로 형성된다. 유사하게, 에어로졸 형성(즉, 단위 시간당 전달 장치에 의해 생산된 에어로졸화 미립자의 질량)에 대하여, 에어로졸은 0.25 mg/second 초과, 0.5 mg/second 초과, 또는 1 또는 2 mg/second 초과의 비율로 형성될 수 있다. 또한, 에어로졸 형성에 대하여, 약물 에어로졸 형성 비율(즉, 단위 시간당 전달 장치에 의해 에어로졸 형태로 방출되는 약물 화합물의 비율)에 초점을 맞추어, 약물은 초당 0.05 mg 초과의 약물, 0.1 mg 초과의 약물, 0.5 mg 초과의 약물, 또는 1 또는 2 mg 초과의 약물의 비율로 에어로졸화될 수 있다.

일부 변형예들에서, 약물 응축 에어로졸은 적어도 5 중량%의 약물 응축 에어로졸 입자들을 제공하는 조성물로 형성된다. 다른 변형예들에서, 에어로졸은 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60 또는 75 중량%의 약물 응축 에어로졸 입자들을 제공하는 조성물로 형성된다. 또 다른 변형예들에서, 에어로졸은 적어도 95, 99 또는 99.5 중량%의 약물 응축 에어로졸 입자들을 제공하는 조성물로 형성된다.

일부 변형예들에서, 약물 응축 에어로졸 입자들이 형성될 때 10 중량% 미만의 열 분해 산물을 포함한다. 다른 변형예들에서, 약물 응축 에어로졸 입자들이 형성될 때 5, 1, 0.5, 0.1 또는 0.03 중량% 미만의 열 분해 산물을 포함한다.

일부 변형예들에서, 약물 응축 에어로졸은 생성된 에어로졸이 약 0.1-3 ㎛ 범위의 MMAD를 갖는 비율로 가스 흐름(gas stream)에서 생산된다. 일부 변형예들에서, 약물 응축 에어로졸 입자들의 MMAD 주변의 기하학적 표준 편차는 3.0 미만이다. 다른 변형예들에서, 약물 응축 에어로졸 입자들의 MMAD 주변의 기하학적 표준 편차는 2.5 미만 또는 2.0 미만이다.

전달 장치들

응축 약물 에어로졸을 투여하기 위한 여기에 기재된 전달 장치들은 보통 증기를 형성하기 위해 조성물을 가열하기 위한 요소 및 증기를 냉각하여 응축 에어로졸을 형성하는 요소를 포함한다. 이러한 에어로졸은 일반적으로 국소 또는 전신 치료를 위해 환자의 폐에 흡입을 통해 전달된다. 그러나 대안으로, 본 발명의 응축 에어로졸은 약물-에어로졸 입자들을 타겟 부위에 적용하기 위해 공기 흐름(air stream)에서 생산될 수 있다. 예를 들어, 약물-에어로졸 입자들 함유한 공기의 흐름은 급성 또는 만성 피부 질환을 치료하기 위해 적용될 수 있고, 절개 부위에서 수술 중에 적용될 수 있거나, 개방 상처에 적용될 수 있다. 전달 장치는 키트로 사용하기 위한 단위 투여형의 약물을 포함하는 조성물과 조합될 수 있다.

여기에 기재된 장치들은 에어로졸 전달을 용이하게 하기 위해 다양한 성분들을 추가로 함유할 수 있다. 예를 들어, 장치는 흡입에 대한 약물 에어로졸화(예를 들어, 호흡-작동)의 타이밍을 조절하기 위해 당업계에 공지된 임의의 성분을 포함할 수 있다. 유사하게, 장치는 흡입의 속도 및/또는 체적에 대해 환자에게 피드백을 제공하는 성분 또는 과도한 사용을 방지하는 성분(즉, "잠금 기능")을 포함할 수 있다. 장치는 용량 계수/기록 또는 테이퍼링 방법들과 같은 특징들을 더 포함할 수 있다. 또한, 장치는 허가되지 않은 개인에 의한 사용을 방지하기 위한 성분 및 투약 기록을 기록하기 위한 성분을 더 포함할 수 있다. 이들 성분은 단독으로, 또는 다른 성분들과의 조합으로 사용될 수 있다.

냉각을 허용하는 요소는 임의의 구성일 수 있다. 예를 들어, 가열 수단과 흡입 수단을 연결하는 불활성 통로일 수 있다. 유사하게, 사용자에 의한 흡입을 허용하는 요소는 임의의 구성일 수 있다. 예를 들어, 냉각 요소와 사용자의 호흡기를 연결하는 출구 포털이 될 수 있다.

본 개시물은 대전방지 소재가 에어웨이에서 사용되는 도 4에 도시된 스타카토 장치를 교시한다.

대전방지 소재는 에어웨이를 위한 코팅뿐만 아니라 대전방지능이 있는 에어웨이 소재 둘 다를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 개시물은 금속화 된 에어웨이(스테인리스 스틸/구리/구리/스테인리스 스틸과 같은 전도성 금속으로 에어웨이의 내벽을 코팅하거나, 에어웨이의 내벽 및 외벽에 금속 테이프(구리와 같은)를 적용시켜 제조됨), 디폴트 에어웨이에서 대전방지 스프레이(예컨대, Staticide 브랜드)의 용도 및 에어웨이 소재로서 대전방지 플라스틱(예컨대, Permastat 또는 Permastat plus 브랜드)의 용도를 교시한다.

보통 약물 공급 용품은 필름의 전부 또는 일부를 증발시키기에 충분한 온도로 가열되어 조성물은 흡입 동안 공기의 흐름 중에 동반되는 증기를 형성한다. 전술한 바와 같이, 약물 공급 물품의 가열은, 예를 들어, 기판에 내장 또는 삽입되고 하우징에 배치된 배터리에 연결된 전기 저항성 와이어를 사용하여 달성될 수 있다. 가열은 예를 들어, 당업계에 공지된 바와 같이 하우징에 있는 버튼으로, 또는 흡입 작동을 통해 작동될 수 있다.

여기에 기술된 에어로졸을 형성하고 전달하는데 사용될 수 있는 또 다른 장치는 다음과 같다. 장치는 증기를 형성하기 위해 조성물을 가열하기 위한 요소, 증기를 냉각시켜 응축 에어로졸을 형성하는 요소 및 사용자가 에어로졸을 흡입하게 하는 요소를 포함한다. 장치는 또한 서로 맞물리는 상부 외부 하우징 부재 및 하부 외부 하우징 부재를 포함한다.

각 하우징 부재의 하류 단부는 사용자의 입에 삽입되도록 완만하게 가늘어진다. 상부 및 하부 하우징 부재의 상류 단부는 사용자가 흡입할 때 공기 흡입을 위해 슬롯형(하나 또는 둘 모두 슬롯형)이다. 상부 하우징 부재와 하부 하우징 부재는 함께 장착될 때 챔버를 형성한다. 챔버 내에 약물 공급 유닛이 위치한다.

고체 지지체는 임의의 바람직한 구성일 수 있다. 기판의 표면의 적어도 일 부분은 조성물 필름으로 코팅된다. 테르밋 타입의 가열원의 경우, 기판의 내부 영역은 열을 발생시키기에 적합한 물질을 함유한다. 물질은 고체 화학 연료, 발열적으로 혼합하는 화합물 시약, 전기 저항성 와이어 등일 수 있다. 가열을 위해 필요하다면 전원 공급원과 흡입 장치에 필요한 임의의 밸브가 끝 부분에 포함될 수 있다. 전원 공급원은 약물 공급 유닛과 결합하는 부분일 수 있다.

사용된 장치들의 한 변형예에서, 장치는 기판, 기판 표면상에 선택된 약물 조성물의 필름 및 200℃ 초과의 온도 또는 다른 구체예들에서, 250℃, 300℃ 또는 350℃ 초과의 온도로 그리고, 2초 이하 이내에 약물 조성물의 실질적으로 완전한 휘발을 생산하기 위해 기판을 가열하는데 효과적인 속도에서 기판에 열을 공급하기 위한 열원으로 구성된 약물 전달 물품을 포함한다.

여기에 설명된 장치들과 함께 다른 약물 공급 물품들이 사용될 수 있다. 다양한 코팅 방법들이 당업계에 공지되어 있고 및/또는 상기 기술되어 있다.

도 4는 약물 전달 장치(40)의 개략도이다. 약물 전달 장치(40)는 약물 공급 유닛(10)을 둘러싸는 하우징(42)을 포함하고, 하우징(42)은 에어웨이(44)를 형성한다. 사용 시, 화살표(48) 방향으로 입구(46)를 통해 출구(50)로 공기를 유입함으로써 에어웨이(44)에 의해 하우징(42)을 통해 공기가 유입될 수 있다. 사용 시, 약물층(38)은 증발되고, 증발된 약물은 공기 중에 동반되어 응축 공간(52)에서 응축되어 에어로졸을 형성하고, 응축 에어로졸은 출구(50)를 통해 전달될 수 있게 된다. 약물 전달 장치는 다양한 약물로부터 선택된 크기의 에어로졸 입자들을 형성하기 위해 필요한 공기 유량(airflow rates)을 제공하도록 구성되고 치수가 지정될 수 있다.

에어웨이 하우징 소재는 대전방지 소재로 제조될 수 있다. 본 개시의 다수의 가능한 구체예들은 에어웨이를 위한 코팅뿐만 아니라 대전방지능이 있는 에어웨이 소재 둘 다를 포함한다. 본 개시물은 금속화 된 에어웨이(스테인리스 스틸/구리/구리/스테인리스 스틸과 같은 전도성 금속으로 에어웨이의 내벽을 코팅하거나, 금속 테이프(구리와 같은)를 에어웨이의 내벽 및 외벽에 적용시킴으로써 제조됨), 디폴트 에어웨이에서 대전방지 스프레이(예컨대, Staticide 브랜드)의 용도 및 에어웨이 소재로서 대전방지 플라스틱(예컨대, Permastat 또는 Permastat plus 브랜드)의 용도를 교시한다.

예시적인 가열 요소는 전류가 흐를 때 열을 생산하는 전기 저항성 와이어로서 도시되었지만, 전술한 바와 같이, 다수의 상이한 가열 방법들 및 대응하는 장치들이 허용 가능하다. 예를 들어, 허용 가능한 열원들은 지지체 표면으로부터 조성물을 완전히 증발시키기에 충분한 온도를 신속하게 달성하는 속도로 약물 공급 물품에 열을 공급할 수 있다. 예를 들어, 선택된 온도는 조성물의 증발 특성에 의해 결정되지만, 2초 이내에 200℃ 내지 500℃ 이상의 온도를 달성하는 열원들이 일반적이나, 보통 적어도 약 200℃, 바람직하게는 적어도 약 250℃, 보다 바람직하게는 적어도 약 300℃ 또는 350℃의 온도로 가열된다. 기판을 가열하면 유동 가스의 존재하에서 원하는 크기 범위의 에어로졸 입자들을 발생하는 약물 조성물 증기가 생산된다. 가스 유동은 일반적으로 기판을 가열하기 이전, 가열과 동시에, 또는 가열 후에 존재한다. 일 구체예에서, 기판은 약 1초 미만, 및 보다 바람직하게는 약 500 ms 미만, 보다 더 바람직하게는 약 200 ms 미만 동안 가열된다. 약물-에어로졸 입자들은 폐에 전달하기 위해 환자에 의해 흡입된다.

장치는 또한 응축 영역을 통과하는 가스-유량을 제한하기 위해 고체 지지체의 상류에 배치된 가스-유동 제어 밸브를 포함할 수 있다. 가스-유동 제어 밸브는 예를 들어, 챔버와 소통하는 입구 포트 및 밸브를 가로지르는 압력 하강이 증가함에 따라 포트로부터 멀어지는 방향으로 기류를 전환하거나 점차 제한하도록 조정되는 변형 가능한 플랩을 포함할 수 있다. 유사하게, 가스-유동 제어 밸브는 작동 스위치를 포함할 수 있다. 이 변형예에서, 밸브 이동은 밸브를 가로지르는 공기압 차에 응답하여, 예를 들어, 스위치를 폐쇄하도록 작동할 수 있다. 가스-유동 제어 밸브는 또한 챔버로의 공기 유량을 제한하도록 설계된 오리피스를 포함할 수 있다.

장치는 또한 사용자가 챔버 내로 공기를 흡입할 때 가스-유동 제어 밸브에 의해 생산된 기류의 감소를 상쇄하기 위해 유닛의 챔버 하류와 소통하는 바이패스 밸브를 포함할 수 있다. 이러한 방식으로, 바이패스 밸브는 장치를 통해 유입되는 총 공기량뿐만 아니라 챔버의 응축 영역을 통과하는 흐름을 제어하는 가스-제어 밸브와 협력할 수 있다. 따라서, 이 변형예에서 장치를 통과하는 전체 체적 기류는 가스-제어 밸브를 통과하는 체적 기류 비율과 바이패스 밸브를 통과하는 체적 기류 비율의 합이다.

가스 제어 밸브는 예를 들어, 장치로 유입되는 공기를 미리 선택된 수준, 예를 들어 15 L/minute로 제한하는 기능을 할 수 있다. 이러한 방식으로, 원하는 크기의 입자들을 생산하기 위한 기류가 사전 선택되어 생산될 수 있다. 예를 들어, 일단 선택된 기류 수준에 도달하면, 장치로 유입되는 추가의 공기는 바이패스 밸브를 가로질러 압력 하강을 발생하며, 차례로 바이패스 밸브를 통해 사용자의 입에 인접한 장치의 하류 단부로 기류를 수용하게 한다. 그리하여, 사용자는 원하는 공기 유량과 바이패스 공기 유량 사이에서 총 기류를 분배하는 2개의 밸브로 유입된 전체 흡입 공기를 감지한다.

이들 밸브는 챔버의 응축 영역을 통과하는 기체 속도를 제어하고 따라서 생산된 에어로졸 입자들의 입자 크기를 제어하는데 사용될 수 있다. 보통 기류가 빠를수록 입자들이 작아진다. 따라서, 더 작거나 더 큰 입자들을 얻기 위해, 챔버의 응축 영역을 통과하는 기체 속도는 체적 공기 유량을 증가 또는 감소하도록 가스-유동 제어 밸브를 변경함으로써 바뀔 수 있다. 예를 들어, 약 1-3.5 ㎛ MMAD의 크기 범위에서 응축 입자들을 생산하기 위해 실질적으로 매끄러운 표면을 갖는 챔버는 1-10 L/minute의 범위에서 선택된 가스 유량을 가질 것이다.

부가적으로, 당업자가 알 수 있는 바와 같이, 입자 크기는 주어진 체적 유량에 대한 선형 기체 속도를 증가 또는 감소하도록 챔버 응축 영역의 단면, 및/또는 챔버 내에서 난기류를 생산하는 구조물의 존재 또는 부재를 변경함으로써 바꿀 수 있다. 따라서, 예를 들어, 크기 범위 10-100 nm MMAD의 응축 입자들을 생산하기 위해, 챔버는 응축 챔버 내에서 난기류를 생성하기 위한 가스-유동 장벽들을 제공할 수 있다. 이들 장벽은 보통 기판 표면으로부터 수천 분의 1인치 내에 위치한다.

약물 조성물 필름 두께

보통, 고체 지지체 상에 코팅된 약물 조성물 필름은 약 0.05-30 ㎛의 두께, 그리고, 보통 0.1-30 ㎛의 두께를 갖는다. 보다 일반적으로, 두께는 약 0.2-30 ㎛; 훨씬 더 일반적으로, 두께는 약 0.5-30 ㎛이고, 그리고, 가장 일반적으로, 두께는 약 0.5-25 ㎛이다. 임의의 주어진 약물 조성물에 대해 바람직한 필름 두께는 보통 응축 에어로졸 조성물의 목적하는 수율 및 순도가 선택되거나 알려진 반복 공정에 의해 결정된다.

예를 들어, 입자의 순도가 원하는 것보다 적거나 퍼센트 수율이 원하는 것보다 작으면, 약물 필름의 두께는 초기 필름 두께와는 다른 두께로 조정된다. 그리고 나서, 순도 및 수율은 조정된 필름 두께에서 결정되고, 이 공정은 원하는 순도 및 수율이 달성될 때까지 반복된다. 적당한 필름 두께를 선택한 후, 치료적 유효량을 제공하는데 필요한 기판의 면적을 결정한다.

일반적으로, 주어진 약물 조성물에 대한 필름 두께는 기판을 가열하고, 공기 흐름 중에 증기를 동반하여 약물 조성물을 증발시킴으로써 형성된 약물-에어로졸 입자들이 (i) 10 중량% 이하, 보다 바람직하게는 5 중량% 이하, 가장 바람직하게는 2.5 중량% 이하의 약물-분해 산물 및 (ii) 필름에 함유된 약물 조성물 총량의 적어도 50%를 가지는 것이다. 약물 조성물 필름이 형성되는 기판의 면적은 하기에 더 상세히 기술되는 바와 같이 약물 에어로졸의 효과적인 인간 치료 용량을 달성하도록 선택된다.

약물 필름의 두께를 결정하기 위해 사용될 수 있는 하나의 방법은 기판의 면적을 결정하고 다음 관계식을 사용하여 약물 필름 두께를 계산하는 것이다:

필름 두께(cm) = 약물 질량(g) / [약물 밀도(g/cm³) × 기판 면적(cm²)]

약물 질량은 약물 필름의 형성 전후에 기판의 중량을 측정하거나 약물을 추출하고 분석적으로 양을 측정함으로써 결정될 수 있다. 약물 밀도는 당업자에게 공지되거나 문헌 또는 CRC와 같은 텍스트에서 발견되는 다양한 기술에 의해 실험적으로 결정될 수 있다. 실제 약물 밀도가 알려지지 않았으면, 단위 밀도의 가정이 허용될 수 있다.

공지된 두께의 약물 필름을 갖는 기판은 열 증기를 발생하기에 충분한 온도로 가열되었다. 열 증기의 전부 또는 일부를 회수하고, 약물-분해 산물의 존재에 대해 분석하여 열 증기에서 에어로졸 입자의 순도를 결정하였다. 필름 두께와 에어로졸 입자 순도 사이에는 명확한 관계가 있지만, 필름 두께가 감소하면 순도는 증가한다.

10% 이하의 약물-분해 산물을 포함하는 에어로졸 입자들(즉, 에어로졸 입자 순도가 90% 이상)를 제공하는 약물 필름 두께의 선택에 추가하여, 필름 두께는 필름을 증발하기에 충분한 온도로 기판을 가열할 때 필름에 포함된 약물 조성물의 총량의 적어도 약 50%가 증발되도록 선택된다.

더 높은 순도의 에어로졸을 얻기 위해 더 적은 양의 약물을 코팅하여 더 얇은 필름을 가열하거나, 대안으로, 같은 양의 약물을 사용하지만 더 큰 표면적을 사용할 수도 있다. 전술한 바와 같이, 약물 필름의 극히 얇은 두께를 제외하면, 일반적으로 필름 두께의 선형적 감소는 불순물의 선형적 감소와 관련된다.

따라서, 에어로졸이 필름 두께가 증가함에 따라, 특히 0.05-30 마이크론보다 큰 두께로 약물 분해 산물의 증가 수준을 나타내는 약물 조성물이면, 기판상의 필름 두께는 보통 0.05 내지 30 마이크론이 될 것이다. 즉, 이 범위 내에서 최대 또는 거의 최대 두께에서 약물 분해 산물이 5% 미만인 입자 에어로졸을 형성할 수 있다.

또 다른 접근법은 아르곤, 질소, 헬륨 등과 같은 불활성 기체의 제어된 분위기 하에서 열 증기를 형성함으로써 원하는 수준의 약물 조성물 순도를 갖는 약물-에어로졸 입자들의 발생을 고려한다.

원하는 순도 및 수율이 달성되거나 에어로졸 순도 대 필름 두께 및 결정된 상응하는 필름 두께의 그래프로부터 추정될 수 있다면, 치료적 유효량을 제공하는데 필요한 기판의 면적이 결정된다.

기판 면적

전술한 바와 같이, 기판 표면적의 표면적은 치료적 유효량을 수득하기에 충분하도록 선택된다. 치료량을 제공하는 약물의 양은 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 이하에서 더 논의된다. 위에서 논의된 필요한 용량 및 선택된 필름 두께는 다음의 관계식에 따라 필요한 최소 기판 면적을 결정한다:

필름 두께(cm) × 약물 밀도(g/cm³) × 기판 면적(cm²) = 용량(g)

또는

기판 면적(cm²) = 용량(g) / [필름 두께(cm) × 약물 밀도(g/cm³)]

약물 질량은 약물 필름의 형성 전후에 기판의 중량을 측정하거나 약물을 추출하고 분석적으로 양을 측정함으로써 결정할 수 있다. 약물 밀도는 다양한 잘-알려진 기술들에 의해 실험적으로 결정될 수 있거나, 문헌이나 CRC와 같은 텍스트에서 발견될 수 있다. 실제 약물 밀도가 알려지지 않았다면, 단위 밀도의 가정이 허용될 수 있다.

효과적인 인간 치료량을 투여할 수 있는 열-전도성 기판상에 약물 필름을 포함하는 약물 공급 물품을 제조하기 위해, 약물 에어로졸의 치료량을 산출할 선택된 필름 두께에 대해 기판 면적을 결정하기 위해 상술한 관계식을 이용하여 최소 기판 표면적이 결정된다.

일부 변형예들에서, 선택된 기판 표면적은 약 0.05-500 cm²이다. 다른 경우, 표면적은 약 0.05 내지 300 cm²이다. 한 구체예에서, 기판 표면적은 0.05 내지 0.5 cm²이다. 한 구체예에서, 기판 표면적은 0.1 내지 0.2 cm²이다. 약물-공급 물품으로부터 전달된 약물의 실제 용량, 즉 퍼센트 수율 또는 퍼센트 방출량은 다른 인자들과 함께 기판을 가열할 때 증발되는 약물 필름의 퍼센트에 의해 결정될 것이다. 따라서, 약물 필름의 100%와 100% 약물 순도를 갖는 에어로졸 입자들을 가열할 때 생기는 약물 필름의 경우, 용량, 두께, 및 상기 주어진 면적 간의 관계는 사용자에게 제공되는 용량과 직접적으로 관련이 있다. 퍼센트 수율 및/또는 입자 순도가 감소함에 따라 원하는 용량을 제공하기 위해 필요에 따라 기판 면적의 조정이 이루어질 수 있다. 또한, 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 특정 필름의 두께에 대해 최소 계산된 면적 이외의 더 큰 기판 면적이 약물의 치료적 유효량을 전달하는데 사용될 수 있다. 또한, 당업자가 알 수 있는 바와 같이, 선택된 표면적이 선택된 필름 두께로부터 치료량을 전달하는데 필요한 최소치를 초과하는 경우, 필름은 전체 표면적을 코팅할 필요가 없다.

약물 함유 에어로졸의 투여량

에어로졸에서 전달되는 약물의 용량은 규정된 조건하에서 약물을 가열하고, 이어지는 증기를 냉각하고, 결과물인 에어로졸을 전달함으로써 발생하는 단위 투여량을 지칭한다. "단위 투여량"은 흡입된 에어로졸의 주어진 부피에서 약물의 총량이다. 단위 투여량은 에어로졸을 수집하고, 여기에 기재된 바와 같은 조성물을 분석하고, 알려진 양의 약물을 함유하는 일련의 참고 표준의 결과와 에어로졸의 분석 결과를 비교함으로써 결정될 수 있다. 에어로졸로서 전달하기 위한 출발 조성물에 필요한 약물 또는 약물들의 양은 가열될 때 열 증기 상으로 들어가는 약물 또는 약물들의 양(즉, 출발 약물 또는 약물들에 의해 생산된 용량), 에어로졸 약물 또는 약물들의 생체이용률, 환자 흡입량, 및 혈장 약물 농도에 따른 에어로졸 약물 또는 약물들의 효능에 따라 결정한다.

동물 실험들 및 용량-조사(I/II 상) 임상 시험과 같은 방법들을 사용하여 특정 질병을 치료하기 위한 약물 함유 에어로졸의 적절한 용량을 결정할 수 있다. 이들 실험은 또한 에어로졸의 폐 독성 가능성을 평가하는데 사용될 수 있다. 한 동물 실험은 에어로졸에 노출된 동물에서 약물의 혈장 농도를 측정하는 것을 포함한다. 보통 개 또는 영장류와 같은 포유류가 그러한 연구에 사용되며, 호흡기 시스템이 사람과 유사하기 때문에 일반적으로 시험 결과를 사람에게 정확하게 외삽하여 제공한다. 인간에서 시험하기 위한 초기 용량 수준은 일반적으로 포유류 모델에서의 용량과 같거나 적으므로 혈장 약물 농도는 인간에서 치료 효과와 관련된다. 그 후, 최적의 치료 반응이 얻어지거나 용량 제한 독성이 발생할 때까지 사람에서 용량 증가가 수행된다. 특정 환자를 위한 약물의 실제 유효량은 이용되는 특정 약물 또는 이의 조합, 제형화 된 특정 조성물, 투여 방식, 및 환자의 연령, 체중 및 환자의 상태 및 치료되는 질병의 단계의 중증도에 따라 달라질 수 있다.

입자 크기

폐로의 효율적인 에어로졸 전달은 입자들이 특정 침투 및 침강 또는 확산 특징들을 가질 것을 요구한다. 심부 폐에서의 침착은 중력 침강에 의해 일어나며 입자들의 공기역학중량평균지름(MMAD)으로 정의되는 효과적인 침강 크기를 요구하며, 보통 1-3.5 ㎛이다. 더 작은 입자들의 경우, 10-100 nm, 보통 20-100 nm 범위의 입자 크기를 필요로 하는 확산 공정에 의해 심부 폐에 침착이 일어난다. 심부 폐 전달을 위한 흡입 약물-전달 장치는 이들 2가지 크기 범위 중 하나, 바람직하게는 약 0.1-3 mm MMAD의 입자들을 갖는 에어로졸을 생산해야만 한다. 보통, 원하는 MMAD를 갖는 입자들을 생산하기 위해, 기체 또는 공기는 특정 유량으로 고체 지지체를 통과한다.

응축 단계 동안 에어로졸의 MMAD는 시간이 지남에 따라 증가하고 있다. 보통, 본 발명의 변형예들에서, MMAD는 담체 기체와의 접촉에 의해 냉각될 때 증기가 응축함에 따라 0.01-3 마이크론의 크기 범위 내에서 증가하고, 에어로졸 입자들이 서로 충돌하고 더 큰 입자들로 응집함에 따라 더욱 증가한다. 가장 일반적으로, MMAD는 1초 이내에 < 0.5 마이크론에서 > 1 마이크론으로 성장한다. 따라서, 일반적으로, 입자들로 응축된 직후 응축 에어로졸 MMAD는 초당 적어도 1회, 종종 초당 적어도 2회, 4회, 8회 또는 20회에 두 배가 된다. 다른 변형예들에서, MMAD는 0.1-3 마이크론의 크기 범위 내에서 증가한다.

보통, 유량이 높을수록 형성되는 입자들은 작아진다. 그러므로 더 작거나 더 큰 입자들을 얻기 위해 전달 장치의 응축 영역을 통과하는 유량을 변경할 수 있다. 혼합물의 수 농도가 대략 10⁹ particles/mL에 도달할 때 원하는 입자 크기가 달성되는 비율로 원하는 입자 크기는 담체 기체의 부피에 증기-상의 화합물을 혼합하여 달성된다. 이 수 농도에서 입자 성장은 단일 심부 흡입의 맥락에서 입자 크기가 "안정"하다고 생각할 정도로 충분히 느리다. 이것은, 예를 들어, 체적 공기 유량을 증가하거나 감소하도록 가스-유동 제어 밸브를 변경함으로써 행해질 수 있다. 예시를 위해, 0.1-3 ㎛ MMAD의 크기 범위의 응축 입자들은 증발 약물에 대한 가스 유량을 1-10 L/minute, 바람직하게는 2-8 L/minute의 범위가 되도록 선택함으로써 생산될 수 있다.

부가적으로, 당업자가 알 수 있는 바와 같이, 입자 크기는 또한 주어진 체적 유량에 대한 선형 가스 속도를 증가하거나 감소하기 위해 챔버 응축 영역의 단면을 변경함으로써 바뀔 수 있다. 더욱이, 입자 크기는 또한 챔버 내에 난기류를 생산하는 구조물들의 존재 또는 부재에 의해 바뀔 수 있다. 따라서, 예를 들어, 10-100 nm의 크기 범위의 MMAD의 응축 입자들을 생산하기 위해, 챔버는 응축 챔버 내에서 난기류를 생성하기 위한 가스-유동 장벽들을 제공할 수 있다. 이들 장벽은 보통 기판 표면으로부터 수천 분의 1인치 내에 위치한다.

약물 함유 에어로졸의 분석

약물 함유 에어로졸의 순도는 여러 가지 다른 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 용어 "순도"가 사용된 경우, 에어로졸의 퍼센트에서 에어로졸 형성 시 생산된 부산물의 퍼센트를 뺀 값을 가리킨다는 것에 주목해야 한다. 예를 들어, 부산물들은 증발 중에 생산된 원치 않는 산물들이다. 예를 들어, 부산물들은 활성 화합물 또는 화합물들의 임의의 원치 않는 대사 산물들뿐만 아니라 열 분해 산물들을 포함한다. 에어로졸 순도를 결정하기 위한 적합한 방법들의 예는 문헌[Sekine et al., Journal of Forensic Science 32:1271-1280 (1987) and in Martin et al., Journal of Analytic Toxicology 13:158-162 (1989)]에 기재되어 있다.

하나의 적합한 방법은 트랩의 사용을 포함한다. 이 방법에서, 에어로졸은 부산물의 퍼센트 또는 비율을 결정하기 위해 트랩에 수집된다. 임의의 적절한 트랩이 사용될 수 있다. 적절한 트랩들은 필터, 글래스 울, 임핀저(impinger), 용매 트랩, 콜드 트랩 등을 포함한다. 종종 필터가 가장 바람직하다. 이어서, 트랩은 보통 용매, 예를 들어, 아세토나이트릴로 추출되고, 추출물은 당해 분야에 공지된 다양한 분석 방법들, 예를 들어, 기체, 액체 및 고성능 액체 크로마토그래피 중 특히 유용한 임의의 방법들에 의해 분석에 적용된다.

기체 또는 액체 크로마토그래피 방법은 보통 질량 분석기 또는 자외선 흡수기와 같은 검출기 시스템을 포함한다. 이상적으로, 검출기 시스템은 약물 조성물 및 부산물의 성분의 함량을 중량으로 측정할 수 있도록 한다. 이는 실제로 약물 조성물 또는 부산물(표준물질들)의 성분들의 하나 이상의 공지된 질량(들)의 분석 시 얻은 신호를 측정한 다음, 당업계에 널리 공지된 접근법인 에어로졸의 분석에서 얻은 신호를 표준물질(들)의 분석 시 얻은 것과 비교함으로써 달성된다.

많은 경우, 부산물의 구조가 알려지지 않거나 표준물질이 제공되지 않을 수 있다. 그러한 경우, 약물 조성물 중의 약물 성분 또는 성분들에 대해 동일한 응답 계수(예를 들어, 자외선 흡수 검출, 동일한 흡광 계수에 대해)를 갖는 것으로 가정하여 부산물의 중량 비율을 계산할 수 있다. 이러한 분석을 수행할 때, 약물 화합물의 매우 적은 비율보다 적게, 예를 들어, 약물 화합물의 0.1% 또는 0.03% 미만으로 존재하는 부산물들은 보통 제외된다. 부산물의 중량 퍼센트를 계산할 때, 약물과 부산물 간에 동일한 응답 계수를 가정해야 하는 빈번한 필요성 때문에 그러한 가정이 높은 타당성을 갖는 분석적 접근법을 사용하는 것이 더 바람직하다. 이와 관련하여, 225 nm에서 자외선을 흡수하여 검출하는 고성능 액체 크로마토그래피가 보통 바람직하다. 화합물이 250 nm에서 보다 강하게 흡수하는 경우 또는 다른 이유로 당업자가 HPLC 분석을 사용하여 중량 기준으로 순도를 평가하는 가장 적절한 수단이 250 nm에서의 검출이라고 생각할 수 있는 경우에 250 nm에서의 UV 흡수가 화합물들의 검출에 사용될 수 있다. 자외선에 의한 약물 분석이 실행 불가능한 특정 경우에는 GC/MS 또는 LC/MS 와 같은 다른 분석 도구들을 사용하여 순도를 결정할 수 있다.

조성물의 증발이 일어나는 조건에서 기체를 변화시키는 것 역시 순도에 영향을 줄 수 있을 것이다.

다른 분석 방법들

약물 함유 에어로졸의 입자 크기 분포는 당업계의 임의의 적합한 방법(예를 들어, 캐스케이드 임팩션)을 사용하여 결정될 수 있다. 유도 포트(USP induction port, MSP Corporation, Shoreview, MN)에 의해 증발 장치에 연결된 차세대 캐스케이드 임팩터(MSP Corporation, Shoreview, MN)는 캐스케이드 충격 연구에 사용되는 시스템이다.

흡입 가능한 에어로졸 질량 밀도는 예를 들어, 약물 함유 에어로졸을 흡입 장치를 통해 밀폐된 챔버 내로 전달하고 챔버에 수집된 질량을 측정함으로써 결정될 수 있다. 보통, 에어로졸은 장치와 챔버 사이에 압력 구배를 가짐으로써 챔버 내로 유입되며, 챔버는 장치보다 낮은 압력에 있다. 챔버의 체적은 흡입 환자의 흡입량과 비슷해야 하며, 보통 약 2-4L이다.

흡입 가능한 에어로졸 약물 질량 밀도는 예를 들어, 약물 함유 에어로졸을 흡입 장치를 통해 밀폐된 챔버 내로 전달하고, 챔버에 수집된 활성 약물 화합물의 양을 측정함으로써 결정될 수 있다. 보통, 에어로졸은 장치와 챔버 사이에 압력 구배를 가짐으로써 챔버 내로 유입되며, 챔버는 장치보다 낮은 압력에 있다. 챔버의 체적은 흡입 환자의 흡입량과 비슷해야 하며, 보통 약 2-4L이다. 챔버에서 수집된 활성 약물 화합물의 양은 챔버를 추출하고, 추출물의 크로마토그래피 분석을 수행하고, 크로마토그래피 분석의 결과를 알려진 양의 약물을 함유하는 표준물질의 결과와 비교함으로써 결정된다.

흡입 가능한 에어로졸 입자 농도는 예를 들어, 에어로졸 상 약물을 흡입 장치를 통해 밀폐된 챔버 내로 전달하고, 챔버에서 수집된 주어진 크기의 입자들의 수를 측정함으로써 결정될 수 있다. 주어진 크기의 입자들의 수는 입자의 광산란 특성에 기초하여 직접 측정될 수 있다. 대안으로, 주어진 크기의 입자들의 수는 주어진 크기 범위 내의 입자들의 질량을 측정하고, 다음과 같이 질량에 기초하여 입자들의 수를 계산함으로써 결정될 수 있다:

입자들의 총수 = 각 크기 범위의 입자들 수의 합계(크기 범위 1에서 크기 범위 N까지)

주어진 크기 범위의 입자들의 수 = 크기 범위의 질량 / 크기 범위의 전형적인 입자의 질량

주어진 크기 범위의 전형적인 입자의 질량 = π*D³*φ/6

여기서, D는 크기 범위(일반적으로, 크기 범위를 한정하는 평균 경계 MMAD)에서의 전형적인 입자 직경을 마이크론 단위로 나타내고, φ는 입자 밀도(g/mL)이며, 질량은 피코그램(g^-12) 단위로 표시된다.

흡입 가능한 에어로졸 입자 형성 비율은 예를 들어, 에어로졸 상 약물을 흡입 장치를 통해 밀폐된 챔버 내로 전달함으로써 결정될 수 있다. 전달은 일정 시간(예를 들어, 3초) 동안이며, 챔버에서 수집된 주어진 크기의 입자들의 수는 위에 요약된대로 결정된다. 입자 형성 비율은 수집된 10 nm 내지 5 마이크론의 입자들의 수를 수집 시간의 길이로 나눈 값과 동일하다.

에어로졸 형성 비율은 예를 들어, 에어로졸 상 약물을 흡입 장치를 통해 밀폐된 챔버 내로 전달함으로써 결정될 수 있다. 전달은 일정 시간(예를 들어, 3초) 동안 이루어지며, 수집된 미립자의 질량은 미립자의 전달 전후의 밀폐된 챔버의 중량을 측정하여 결정된다. 에어로졸 형성 비율은 챔버의 질량 증가를 수집 시간의 길이로 나눈 값과 같다. 대안으로, 전달 장치 또는 그것의 성분의 질량의 변화가 에어로졸 상 미립자의 방출을 통해서만 발생할 수 있는 경우, 미립자의 질량은 에어로졸의 전달 동안 장치 또는 그것의 성분으로부터 손실된 질량과 동일할 수 있다. 이 경우, 에어로졸 형성 비율은 전달 사건 동안 장치 또는 그것의 성분의 질량 감소를 전달 사건의 지속 기간으로 나눈 값과 동일하다.

약물 에어로졸 형성 비율은 예를 들어, 약물 함유 에어로졸을 일정 시간(예를 들어, 3초)에 걸쳐 흡입 장치를 통해 밀폐된 챔버 내로 전달함으로써 결정될 수 있다. 에어로졸이 순수 약물인 경우, 챔버 내로 수집된 약물의 양은 상기한 바와 같이 측정된다. 약물 에어로졸 형성 비율은 챔버에서 수집된 약물의 양을 수집 시간의 길이로 나눈 값과 동일하다. 약물 함유 에어로졸이 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 경우, 에어로졸 형성 비율에 에어로졸 중의 약물의 퍼센트를 곱하면 약물 에어로졸 형성 비율이 제공된다.

키트

본 발명의 구체예에서, 키트는 건강 관리 제공자, 또는 보다 바람직하게는 환자에 의한 사용을 위해 제공된다. 응축 에어로졸을 전달하기 위한 키트는 보통 약물을 포함하는 조성물 및 응축 에어로졸을 형성하는 장치를 포함한다. 조성물은 보통 용매와 부형제들이 없으며, 일반적으로 열 안정성 약물을 포함한다. 응축 에어로졸을 형성하는 장치는 보통 조성물을 가열하여 증기를 형성하도록 구성된 요소, 증기를 응축하여 응축 에어로졸을 형성하도록 하는 요소 및 사용자가 응축 에어로졸을 흡입하게 하는 요소를 포함한다. 키트에서 장치는 흡입-작동 또는 잠금 요소들 또는 용량 계수/기록 또는 테이퍼링 장치들과 같은 특징들을 더 포함할 수 있다. 예시적인 키트로, 휴대용 에어로졸 전달 장치 및 적어도 하나의 용량을 제공할 것이다.

다른 구체예에서, 약물 조성물의 박막 및 응축 에어로졸로서 상기 필름을 분배하는 장치를 포함하는 약물 에어로졸을 전달하기 위한 키트가 제공된다. 조성물은 약제학적 부형제들을 포함할 수 있다. 에어로졸로서 약물 조성물의 필름을 분배하는 장치는 필름을 가열하여 증기를 형성하도록 구성된 요소 및 증기를 응축하여 응축 에어로졸을 형성하도록 하는 요소를 포함한다.

본 발명의 키트에서, 조성물은 보통 열원에 의해 가열되는 기판상에 일반적으로 약 0.5-30 마이크론의 두께의 박막으로 코팅된다. 열원들은 보통 적어도 200℃, 바람직하게는 적어도 250℃, 또는 보다 바람직하게는 적어도 300℃ 또는 350℃의 기판 온도를 달성하는 속도로 기판에 열을 공급하고, 2초 이내, 바람직하게는 1초 이내, 또는 보다 바람직하게는 0.5초 이내에 기판으로부터 약물 조성물을 실질적으로 완전히 휘발시킨다. 약물 분해를 방지하기 위해, 열원은 약물 필름이 기판상에 있는 동안은 600℃를 초과하는 온도로 기판을 가열하지 않는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 열원은 500℃를 초과하는 온도로 기판을 가열하지 않는다.

본 발명의 키트는 약물 및 약물 전달 장치들의 다양한 조합으로 이루어질 수 있다. 일부 구체예들에서, 장치는 또한 하나 이상의 약물과 함께 존재할 수 있다. 다른 약물은 경구 또는 국소 투여될 수 있다. 일반적으로, 사용 지침이 키트에 포함되어 있다.

여기에 사용된 용어 "약물"은 질병의 예방, 진단, 치료 또는 치유에 사용되거나, 통증의 경감을 위해, 또는 인간 또는 동물의 임의의 생리학적 또는 병리학적 장애를 제어 또는 개선하기 위한 임의의 화합물을 의미한다. 임의의 적합한 약물 화합물이 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 약물들에는 예를 들어 다음과 같은 종류의 약물들이 있지만 이에 제한되지는 않는다: 마취제, 항경련제, 항우울제, 당뇨병 치료제, 해독제, 항구토제, 항히스타민제, 항-감염제, 항신생물제, 항파킨슨 약물, 항류마티스제, 항정신병제, 항불안제, 식욕 자극제 및 억제제, 혈액 조절제, 심혈관제, 중추신경계 흥분제, 알츠하이머 질환 관리용 약물, 낭포성 섬유증 관리용 약물, 진단제, 식이 보충제, 발기 부전용 약물, 위장약, 호르몬, 알코올 중독 치료용 약물, 중독 치료용 약물, 면역억제제, 비만 세포 안정화제, 편두통 처방제, 멀미용품, 다발성 경화증 관리용 약물, 근육 이완제, 비스테로이드성 항염증제, 오피오이드, 기타 진통제 및 자극제, 안과 처방제, 골다공증 처방제, 프로스타글란딘, 호흡기 질환 치료제, 진정제 및 수면제, 피부 및 점막 치료제, 금연 보조제, 뚜렛 증후군 치료제, 요로 치료제 및 현기증 치료제.

보통, 약물이 마취제인 경우, 하기 화합물 중 하나로부터 선택된다: 케타민 및 리도카인.

보통, 항경련제인 경우, GABA 유사체, 티아가빈, 비가바트린; 펜토바비탈과 같은 바비투레이트; 알프라졸람, 클로나제팜과 같은 벤조디아제핀계; 페니토인과 같은 히단토인계; 라모트리긴과 같은 페닐트리아진계; 카바마제핀, 토피라메이트, 발프로산 및 조니사마이드와 같은 기타 항경련제.

보통, 약물이 항우울제인경우, 하기 화합물 중 하나로부터 선택된다: 아미트립틸린, 아목사핀, 벤목신, 부트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 도술레핀, 도셉핀, 이미프라민, 키탄세린, 로페프라민, 메디폭사민, 미안세린, 마프로톨린, 미르타자핀, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 트리미프라민, 벤라팍신, 빌록사진, 시탈로프람, 코티닌, 둘록세틴, 플루옥세틴, 플루복사민, 밀나시프란, 니속세틴, 파록세틴, 레복세틴, 세르트랄린, 티아넵틴, 아세타페나진, 비네달린, 브로파로민, 세리클라민, 클로복사민, 이프로니아지드, 이소카르복사지드, 모클로베마이드, 페닐하이드라진, 페넬진, 셀레길린, 시부트라민, 트라닐시프로민, 아데메티오닌, 아드라피닐, 아메세르기드, 아미술프라이드, 암페로지드, 베낙티진, 부프로피온, 카록사존, 제피프론, 이다족산, 메트라린돌, 밀나시프란, 미나프린, 네파조돈, 노미펜신, 리탄세린, 록신돌, S-아데노실메티오닌, 에스시탈로프람, 토페나신, 트라조돈, 트립토판, 및 잘로스피론.

보통, 약물이 당뇨병 치료제인 경우, 피오글리타존, 로시글리타존 및 트로글리타존 중 하나에서 선택된다.

보통, 약물이 해독제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 에드로포니움 클로라이드, 플루마제닐, 데페록사민, 날메펜, 날록손 및 날트렉손.

보통, 약물이 항구토제인경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 알리자프라이드, 아자세트론, 벤지퀴나마이드, 브로모프라이드, 불클리진, 클로르프로마진, 신나리진, 클레보프라이드, 시클리진, 디펜하이드라진, 디페니돌, 돌라세트론, 드로페리돌, 그라니세트론, 하이오신, 로라제팜, 드로나비놀, 메토클로프라마이드, 메토피마진, 온단세트론, 페르페나진, 프로메타진, 프로클로르페라진, 스코폴라민, 트리에틸페라진, 트리플루오페라진, 트리플루프로마진, 트리메토벤자마이드, 트로피세트론, 돔페리돈 및 팔로노세트론.

보통, 약물이 항히스타민제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 아스테미졸, 아자타딘, 브롬페니라민, 카르비녹사민, 세트리진, 클로르페니라민, 신나리진, 클레마스틴, 시프로헵타딘, 덱스메데토미딘, 디펜하이드라민, 독실아민, 펙소페나딘, 하이드록시진, 로라티딘, 프로메타진, 피릴아민 및 테르페니딘.

보통, 약물이 항-감염제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 데파비렌즈와 같은 항바이러스제; 답손과 같은 AIDS 보조제; 토브라마이신과 같은 아미노글리코사이드; 플루코나졸과 같은 항진균제; 퀴닌과 같은 항말라리아제; 에탐부톨과 같은 항결핵제; 세프메타졸, 세파졸린, 세파렉신, 세포페라존, 세폭시틴, 세파세트릴, 세팔로글리신, 세팔로리딘과 같은 β-락탐계; 세팔로스포린 C, 세팔로틴과 같은 세팔로스포린; 세파마이신 A, 세파마이신 B 및 세파마이신 C과 같은 세파마이신, 세파피린, 세프라딘; 클로파지민과 같은 레프로스타틱스; 암피실린, 아목시실린, 헤타실린, 카르페실린, 카린다실린, 카르베니실린, 아밀페니실린, 아지도실린, 벤질페니실린, 클로메토실린, 클록사실린, 사이클라실린, 메티실린, 나프실린, 2-펜테닐페니실린, 페니실린 N, 페닐실린 O, 페니실린 S, 페니실린 V, 디클록사실린과 같은 페니실린계; 디페니실린; 헵틸페니실린; 및 메탐피실린; 시프로플록사신, 클리나플록사신, 디플록사신, 그레파플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 테마플록사신과 같은 퀴놀론계; 독시사이클린 및 옥시테트라사이클린과 같은 테트라사이클린계; 리네졸라이드, 트리메토프림 및 술파메톡사졸과 같은 기타 항-감염제.

보통, 약물이 항-신생물제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 드롤록시펜, 타목시펜 및 토레미펜.

보통, 약물이 항파킨슨 약물인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 로티고틴, 아만타딘, 바클로펜, 비페리덴, 벤즈트로핀, 오르페나드린, 프로사이클리딘, 트리헥시페니딜, 레보도파, 카르비도파, 안드로피니롤, 아포모르핀, 벤세라지드, 브로모립틴, 부디핀, 카베르골린, 엘리프로딜, 엡타스티그민, 에르골린, 갈란타민, 라자베마이드, 리수라이드, 마진돌, 메만틴, 모페길린, 페르골라이드, 피리베딜, 프라미펙솔, 프로펜토필린, 라사길린, 레마세마이드, 로피네롤, 셀레길린, 스페라민, 테르구라이드, 엔타카폰 및 톨카폰.

보통, 약물이 항류마티스제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 디클로페낙, 하이드록시클로로퀸 및 메토트렉세이트.

보통, 약물이 항정신병제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 아세토페나진, 알리자프라이드, 아미술프라이드, 아목사핀, 암페로자이드, 아리피프라졸, 벤페리돌, 벤즈퀴나마이드, 브롬페리돌, 부라메이트, 부타클라몰, 부타페라진, 카르페나진, 카르피프라민, 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 클로카프라민, 클로마크란, 클로펜틱솔, 클로스피라진, 클로티아핀, 클로자핀, 시아메마진, 드로페리돌, 플루멘틱솔, 플루메나진, 플루스피릴렌, 할로페리돌, 록사핀, 멜페론, 메소리다진, 메토페나자트, 몰린드론, 올란자핀, 멘플루리돌, 페리시아진, 페르페나진, 피모자이드, 피파메론, 피페라세타진, 피포티아진, 프로클로르페라진, 프로마진, 퀘티아핀, 레목시프라이드, 리스페리돈, 세르틴돌, 스피페론, 술피라이드, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루페리돌, 트리플루프로마진, 트리플루오페라진, 지프라시돈, 조테핀 및 주클로펜틱솔.

보통, 약물이 항불안제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 알프라졸람, 브로마제팜, 디아제팜, 옥사제팜, 부스피론, 하이드록시진, 메클로퀴알론, 메데토미딘, 메토미다트, 아디나졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로벤제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 로프라졸람, 미다졸람, 알피뎀, 알세록슬론, 암페니돈, 아자사이클로놀, 브로미소발룸, 캅토디아민, 카푸라이드, 카브클로랄, 카브로말, 클로랄 베타인, 엔시프라진, 플레시녹산, 입사피라온, 레소피트론, 록사핀, 메타퀴알론, 메트프리일론, 프로파놀롤, 탄도스피론, 트라자돈, 조피클론 및 졸피뎀.

보통, 약물이 식욕 자극제인 경우, 그것은 드로나비놀이다.

보통, 약물이 식욕 억제제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 펜플루라민, 펜테르민 및 시부트라민.

보통, 약물이 혈액 조절제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 실로스타졸 및 디피리다몰.

보통, 약물이 심혈관제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 독사조신, 프라조신, 클로니딘, 라베톨올, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 디소피라마이드, 플레카나이드, 멕실레틴, 프로카이나마이드, 프로파펜온, 퀴니딘, 토카이나이드, 아미오다론, 도페틸라이드, 이부틸라이드, 아데노신, 겜피브로질, 로바스타틴, 아세부탈롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 에스몰롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 민돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 딜티아젬, 니페디핀, 베라파밀, 스피로놀락톤, 부메타나이드, 에타크린산, 푸로세마이드, 토르세마이드, 아밀로라이드, 트리암테렌, 및 메톨라존.

보통, 약물인 중추신경계 흥분제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 암페타민, 부루신, 카페인, 덱스펜플루라민, 덱스트로암페타민, 에페드린, 펜플루라민, 마진돌, 메틸페니데이트, 페몰린, 펜테르민, 시부트라민 및 모다피닐.

보통, 약물이 알츠하이머 질환 관리용 약물인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 도네페질, 갈란타민 및 타크린.

보통, 약물이 낭포성 섬유증 관리용 약물인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: CPX, IBMX, XAC 및 유사체; 4-페닐부티르산; 제니스테인 및 유사체 이소플라본계; 및 밀리논.

보통, 약물이 진단제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 아데노신 및 아미노힙푸르산.

보통, 약물이 식이 보충제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 멜라토닌 및 비타민-E.

보통, 약물이 발기 부전용 약물인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 타달라필, 실데나필, 바르데나필, 아포모르핀, 아포모르핀 디아세테이트, 펜톨아민 및 이오힘빈.

보통, 약물이 위장약인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 로페라마이드, 아트로핀, 하이오스시아민, 파모티딘, 란소프라졸, 오메프라졸 및 레베프라졸.

보통, 약물이 호르몬인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 테스토스테론, 에스트라디올 및 코르티손.

보통, 약물이 알코올 중독 치료용 약물인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 날록손, 날트렉손 및 이술피람.

보통, 약물이 중독 치료용 약물인 경우, 그것은 부프레노르핀이다.

보통, 약물이 면역억제제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 마이코페놀산, 사이클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스 및 라파마이신.

보통, 약물이 비만 세포 안정화제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 크로몰린, 페미롤라스트 및 네도크로밀.

보통, 약물이 편두통용 약물인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 알모트립탄, 알페로프라이드, 코데인, 디하이드로에르고타민, 에르고타민, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 이소메텝텐, 리도카인, 리수라이드, 메토클로프라마이드, 나라트립탄, 옥시코돈, 프로폭시펜, 리자트립탄, 수마트립탄, 톨페남산, 졸미트립탄, 아미트립틸린, 아테놀롤, 클로니딘, 사이프로헵타딘, 딜티아젬, 독세핀, 플루옥세틴, 리시노프릴, 메티세르기드, 메토프롤롤, 나돌롤, 노르트립틸린, 파록세틴, 피조티펜, 피조틸린, 프로파놀롤, 프로트립틸린, 세르트랄린, 티몰롤, 및 베라파밀.

보통, 약물이 멀미용품인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 디펜하이드라민, 프로메타진, 및 스코폴라민.

보통, 약물이 다발성 경화증 관리용 약물인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 벤사이클란, 메틸프레드니솔론, 미톡산트론 및 프레드니솔론.

보통, 약물이 근육 이완제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 바클로펜, 클로르족사존, 사이클로벤자프린, 메토카르바몰, 오르페나드린, 퀴닌 및 티자니딘.

보통, 약물이 비스테로이드성 항-염증제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 아세클로페낙, 아세트아미노펜, 알미노프로펜, 암페낙, 아미노프로필론, 아믹세트린, 아스피린, 베녹사프로펜, 브롬페낙, 부펙사막, 카르프로펜, 셀레콕십, 콜린, 살리실레이트, 신초펜, 신메타신, 클로프리악, 클로메타신, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 레노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 마지프레돈, 마클로페나메이트, 나부메톤, 나프록센, 파레콕십, 피록시캄, 피르프로펜, 로페콕십, 술린닥, 톨페나메이트, 톨메틴 및 발데콕십.

보통, 약물이 오피오이드인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 알펜타닐, 알릴릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라마이드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 카르비펜, 시프라마돌, 시클로니타젠, 코데인, 덱스트로모라마이드, 덱스트로프로폭시펜, 디아모르핀, 이하이드로코데인, 디페녹실레이트, 디피파논, 펜타닐, 하이드로모르폰, L-알파 아세틸 메타돌, 롤펜타닐, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 멥타지놀, 메토폰, 모르핀, 날부핀, 날로르핀, 옥시코돈, 파파베레툼, 페티딘, 펜타조신, 페나조신, 레미펜타닐, 수펜타닐 및 트라마돌.

보통, 약물이 기타 진통제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 아파존, 벤즈피페릴론, 벤지드라민, 카페인, 클로닉신, 에토헵타진, 플루피르틴, 네포팜, 오르페나드린, 프로파세타몰 및 프로폭시펜.

보통, 약물이 안과 처방제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 케토티펜 및 베탁솔롤.

보통, 약물이 골다공증 처방제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 알렌드로네이트, 에스트라디올, 에스트로피테이트, 리세드로네이트 및 랄록시펜.

보통, 약물이 프로스타글란딘인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 데포프로스타놀, 디노프로스톤, 미소프로스톨, 및 알프로스타딜.

보통, 약물이 호흡기 질환 치료제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 알부테롤, 에페드린, 에피네프린, 포모테롤, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 부데소나이드, 시클레소나이드, 덱사메타손, 플루니솔라이드, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 이프라트로피움 브로마이드, 슈도에페드린, 테오필린, 몬텔루카스트, 자피르루카스트, 암브리센탄, 보센탄, 엔라센탄, 시탁센탄, 테조센탄, 일로프로스트, 트레프로스티닐 및 피르페니돈.

보통, 약물이 진정제 및 수면제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 부탈비탈, 클로르디아제폭사이드, 디아제팜, 에스타졸람, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 네마제팜, 트리아졸람, 잘레프론, 졸피뎀 및 조피클론.

보통, 약물이 피부 및 점막 치료제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 이소트레티노인, 베르캅텐, 및 메톡살렌.

보통, 약물이 금연 보조제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 니코틴, 니코틴 메타-살리실레이트 및 바레니클린.

보통, 약물이 뚜렛 증후군 치료제인 경우, 그것인 피모자이드이다.

보통, 약물이 요로 치료제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 톨테리딘, 다리페니신, 프로판텔린 브로마이드 및 옥시부티닌.

보통, 약물이 현기증 치료제인 경우, 하기 화합물 중 하나에서 선택된다: 베타히스틴 및 메클리진.

일반적으로, 본 발명자들은 적합한 약물이 여기에 기재된 장치와 방법들에 함께 사용하기에 적합한 후보 물질이 되는 특성이 있는 것을 밝혀냈다. 예를 들어, 약물 화합물은 보통 증발될 수 있거나 증발되도록 제조될 수 있는 것이다. 보통, 약물은 열 안정성 약물이다. 예시적 약물들로, 아세부톨롤, 아세트아미노펜, 알프라졸람, 아만타딘, 아미트립틸린, 아포모르핀 디아세테이트, 아포모르핀 하이드로클로라이드, 아트로핀, 아자타딘, 베타히스티딘, 브롬페니라민, 부메타나이드, 부프레노르핀, 부프로피온 하이드로클로라이드, 부탈비탈, 부토르파놀, 카르비녹사민 말레이트, 셀레콕십, 클로르디아제폭사이드, 크로르페니르아민, 클로르족사존, 시클레소나이드, 시탈로프람, 클로미프라민, 클로나제팜, 클로자핀, 코데인, 사이클로벤자프린, 사이프로헵타딘, 답손, 디아제팜, 디클로페낙 에틸 에스테르, 디플루니살, 디소피라마이드, 독세핀, 에스트라디올, 에페드린, 에스타졸람, 에타크린산, 펜플루라민, 페노프로펜, 플레카이나이드, 플루니트라제팜, 갈란타민, 그라니세트론, 할로페리돌, 하이드로모르폰, 하이드록시클로로퀸, 이부프로펜, 이미프라민, 인도메타신 에틸 에스테르, 인도메타신 메틸 에스테르, 이소카르복사지드, 케타민, 케토프로펜, 케토프로펜 에틸 에스테르, 케토프로펜 메틸 에스테르, 카토롤락 에틸 에스테르, 케토롤락 메틸 에스테르, 케토티펜, 라모트리진, 리도카인, 로페라마이드, 로라타딘, 록사핀, 마프로틸린, 메만틴, 메페리딘, 메타프로테레놀, 메톡살란, 메토프롤롤, 메실레틴 HCl, 미다졸람, 미르타자핀, 모르핀, 날부핀, 날록손, 나프록센, 나라트립탄, 노르트립틸린, 올란자핀, 오르페나드린, 옥시코돈, 파록세틴, 페르골라이드, 페니토인, 핀돌롤, 피리베딜, 프라미펙솔, 프로카이나마이드, 프로클로페라진, 프로파페논, 프로파놀롤, 피릴라민, 퀘티아핀, 퀴니딘, 리자트립탄, 로피니롤, 세르트랄린, 셀레길린, 실데나필, 스피로노락톤, 타크린, 타달라필, 테르부탈린, 테스토스테론, 탈리도마이드, 테오필린, 토카이나이드, 토레미펜, 트라조돈, 트리아졸람, 트리플루오페라진, 발프로산, 벤라팍신, 비타민 E, 잘레플론, 조테핀, 아목사핀, 아테놀롤, 벤즈트로핀, 카페인, 독실아민, 에스트라디올 17-아세테이트, 플루라제팜, 플루비프로펜, 하이드록시진, 이부틸라이드, 인도메타신 노르콜린 에스테르, 케토롤락 노르콜린 에스테르, 멜라토닌, 메토클로프라마이드, 나부메톤, 페르페나진, 프로트립틸린 HCl, 퀴닌, 트리암테렌, 트리미프라민, 조니사마이드, 베르갑텐, 클로르프로마진, 콜히친, 딜티아젬, 도네페질, 엘레트립탄, 에스트라디올-3,17-디아세테이트, 에파비렌즈, 에스몰롤, 펜타닐, 플루니솔라이드, 플루옥세틴, 하이오스시아민, 인도메타신, 이소트레티노인, 리네졸라이드, 메클리진, 파라콕십, 피오글리타존, 로페콕십, 수마트립탄, 톨테로딘, 트라마돌, 트라닐시프로민, 트리미프라민 말레이트, 발데콕십, 바르데나필, 베라파밀, 졸미트립탄, 졸피뎀, 조피클론, 브로마제팜, 부스피론, 신나리진, 디피리다몰, 날트렉손, 소탈롤, 넬미사르탄, 테마제팜, 알부테롤, 아포모르핀 하이드로클로라이드 디아세테이트, 카르비녹사민, 클로니딘, 디펜하이드라민, 탐부톨, 플루티카손 프로피오네이트, 플루코나졸, 로바스타틴, 로라제팜 N,O-디아세틸, 메타돈, 네파조돈, 옥시부티닌, 프로마진, 프로메타진, 시부트라민, 타목시펜, 톨페낙산, 아리피프라졸, 아스테미졸, 베나제프릴, 클레마스틴, 에스트라디올 17-헵타노에이트, 플루페나진, 프로트립틸린, 에탐부탈, 프로바트립탄, 피릴아민 말레이트, 스코폴라민, 및 트리암시놀론 아세토나이드 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 유사체 및 등가물을 포함한다.

카테고리들에 속하는 상기 약물들의 목록은 다른 카테고리 또는 새로운 카테고리에서 대체 사용과 관련하여 한 카테고리 내 약물의 사용을 제한하지 않는다는 점에 유의하여야 한다.

약제학적으로 허용 가능한 부형제들은 휘발성 또는 비휘발성일 수 있다. 휘발성 부형제들은 가열과 동시에 휘발되고 에어로졸화되어 전달될 약물에 흡입된다. 이러한 부형제들의 분류는 당업계에 공지되어 있으며, 기체, 초임계 유체, 액체 및 고체 용매들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다음은 상기 분류에 속하는 예시 담체들의 목록이다: 물; 멘톨 같은 테르펜계; 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 다른 유사 알코올류와 같은 알코올계; 디메틸포름아마이드; 디메틸아세타마이드; 왁스; 및 이의 혼합물.

본 개시물은 에어로졸 발생 동안 쉽게 하전될 수 있는 약물들에 관한 열 에어로졸 발생 장치를 위한 에어웨이에서 대전방지 소재의 용도를 교시한다. 이들은 상기 나열된 약물들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

또한, 본 개시의 다양한 구체예들은 각각의 종속항이 독립항뿐만 아니라 이전의 각 종속항들의 한정을 포함하는 다중 종속항일 경우처럼 청구범위에 기술된 다양한 요소들의 순열을 포함할 수 있다. 이러한 순열은 명백하게 본 개시의 범위 내에 있다.

본 발명은 특히 다수의 구체예들을 참조하여 도시되고 설명되었지만, 당업자는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 여기에 개시된 다양한 구체예들에 대한 형태 및 세부 사항의 변화가 이루어질 수 있고, 여기에 개시된 다양한 구체예들은 청구범위의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않음을 이해할 것이다. 여기에 인용된 모든 문헌들은 그 전체가 참고로 포함된다.

<실시예>

실시예 1: 열 응축 에어로졸의 정전기 현상

여기에서, 본 발명자들은 Staccato^® system에서 다수의 약물의 열 응축 에어로졸에 대한 정전기적 특성을 제시한다.

(방법)

테스트 제형 및 장치

스타카토 단일 투여 플랫폼(Staccato single dose platform)에는 여러 벤조디아제핀 약물들(알프라졸람, 에스타졸람, 트리아졸람, 디아제팜, 클로바잠), 록사핀, 프로클로르페라진 및 잘레플론이 사용되었다. 스타카토 단일 투여 플랫폼은 흡입-작동식이며, 플라스틱 에어웨이 하우징 내부의 스테인리스 스틸 기판에 코팅된 부형제가 없는 약물의 박막으로 구성되어 있다. 환자가 장치를 통해 흡입하면, 기판은 내부 에너지원으로부터 뜨거워진다. 약물 필름은 빠르게 증발하여 에어웨이 하우징 내부의 공기 흐름에 유입되며, 결과적으로 에어로졸로 응축된다(도 1).

증기-상 약물은 공기 흐름에서 거의 순간적으로 냉각되어 약물을 1-3 ㎛의 에어로졸 입자로 응축시킨다. 도 1을 볼 것.

약물 제형: 알프라졸람, 에스타졸람, 트리아졸람, 디아제팜, 클로바잠, 록사핀, 프로클로르페라진 및 잘레플론

적절한 용매에 용해된 약물의 유리 염기 형태는 3-8 ㎛의 필름 두께로 기판에 분무 코팅된다.

전위계: TSI Model 3068A 에어로졸 전위계로 에어로졸 약물 입자들의 총 순 전하를 측정한다.

ESD 시뮬레이터: Schaffner model NSG 435 ESD 시뮬레이터; 플라스틱 에어웨이 하우징에 비분극(specific polarization) 및 전위의 양을 유도한다.

과정: 실험 1a: 순 전하(net charge) 측정

에어로졸 입자들의 총 순 전하는 에어로졸 전위계(TSI3068A)를 사용하여 측정하였다. 샘플 유입구 유량은 에어로졸의 상한선이므로 10 LPM으로 설정하였다.

전위계: 장치는 수동으로 작동되어 장치 작동, 약물 필름의 가열 및 증발, 그리고, 이어서 약물의 에어로졸 입자들로의 응축이 발생하였다. 전위계는 에어로졸의 전류 출력을 포착하기 위해 오실로스코프에 연결되어 있다. 에어로졸의 총 순 전하는 오실로스코프에서 전류 대 시간 곡선을 통합하고, 장치에서 방출되는 총 약물 질량으로 나누어 계산하였다. 각 약물에 대해 적어도 2회의 동등한 실험을 하였다.

실험 1b: 에어웨이 하우징 침착에 대한 유도 하전의 효과

에어웨이 하우징 위에 에어로졸 침착은 유리 섬유 필터(Whatman)가 들어있는 필터 홀더(Pall in-line filter holder)를 진공 펌프에 연결하여 측정되었다. 공기 유량은 5초 동안 15 LPM으로 설정하였다. 설치가 완료되면, ESD 시뮬레이터를 사용하여 플라스틱 에어웨이 하우징에 +16 kV 또는 -16 kV의 전위를 인가하였다. 기류는 솔레노이드 밸브에 스위치를 넣어 장치 작동을 통해 시작되었다. 장치 작동 후 스타카토 장치를 열고, 에어로졸 침착을 측정하기 위해 추출 및 고성능 액체 크로마토그래피 분석을 통해 에어웨이 하우징을 분석하였다. 별도로 언급하지 않는 한 각 약물에 대해 최소 3회 동등한 실험을 하였다.

실험 2: 총 순 전하 대 에어웨이 하우징 침착: 스타카토 알프라졸람에 대해 총 순 전하(파트 1a) 및 하우징 침착을 동시에 측정하였다. 2개의 스타카토 알프라졸람 장치 버전을 이번 연구에서 시험하였다. 첫 번째 버전(파트 1에서 사용된)은 표면 저항률이 1×10¹⁸Ω/sq인 폴리카보네이트 재질의 에어웨이 하우징을 사용하였다. 두 번째 버전은 전하 소실을 제공하기 위해 더 낮은 저항률의 폴리카보네이트(-1×10¹¹Ω/sq) 재질의 에어웨이 하우징을 사용하였다.

결과 및 토론

대부분의 열 응축 약물 에어로졸은 높은 전하량을 나타내지 않았다. 그러나 일부 구조적으로 유사한 벤조디아제핀계(알프라졸람, 에스타졸람 및 트리아졸람)에 대한 에어로졸 입자들의 총 순 전하는 상당하였다(표 1).

인가된 전압장에 의한 하우징의 유도 하전은 하우징 성분들에 대한 정전기적 상호작용 및 에어로졸 침착의 효과를 증폭시킨다. 알프라졸람, 프로클로르페라진 및 록사핀에 대한 에어웨이 하우징에서 에어로졸 침착 결과는 표 1에 나와 있다. 전반적으로, 하우징의 유도 하전은 프로클로르페라진 또는 록사핀 에어로졸에 대해 최소한의 영향을 나타냈다. 인가된 전압장으로 시험하지는 않았지만 잘레플론 역시 에어웨이 하우징 침착이 거의 없음을 보여주었다. 알프라졸람 에어로졸의 경우, 하우징이 양으로 하전될 때 에어웨이 하우징 침착이 많이 증가하여 알프라졸람 에어로졸이 음으로 하전됨을 알 수 있다. 이러한 관찰은 파트 1a의 알프라졸람 에어로졸에 대한 순 전하 결과와 일치한다. 하전 공정은 이질적인 소재(유기 약물 및 스틸 기판)의 마찰 전기 분리로 인해 발생하는 것 같다. 알프라졸람, 에스타졸람, 트리아졸람과 같은 일부 벤조디아제핀계에 대해서는 일어나고, 다른 약물들에 대해서는 일어나지 않는 이유는 확실하지 않지만, 알프라졸람, 에스타졸람 및 트리아졸람의 분자 구조와 추가 자유 전자를 비국재화시키는데 있어서 그들의 안정성 때문일 수 있다.

이전 연구에서 장치 성분 표면의 전도성 계면활성제 코팅이 전하 소실에 효과적임을 보여주었다[9-10]. 여기서는, 에어웨이 하우징 침착 및 방출량 손실을 줄이기 위해 표준 폴리카보네이트보다 전기 저항률이 현저히 낮은 대전방지 폴리카보네이트를 스타카토 알프라졸람에 사용하였다. 알프라졸람 입자의 총 순 전하와 에어웨이 하우징 침착은 표준 스타카토 알프라졸람 장치 및 대전방지 하우징 소재가 있는 스타카토 알프라졸람 장치에서 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다. 대전방지 하우징에서 방출되는 알프라졸람 입자의 총 순 전하는 표준 하우징보다 100배 작았으며, 에어웨이 하우징에서 에어로졸 침착 역시 대전방지 하우징에서 유의하게 감소하였다.

표준 폴리카보네이트 대 대전방지 폴리카보네이트 소재에 대한 에어웨이 하우징의 총 순 전하 및 에어로졸 침착(값은 평균±SD임)
에어웨이 하우징 소재	순 전하	에어웨이 하우징에서 에어로졸 침착(%적재 용량)
표준 폴리카보네이트	-279±45	15±2
대전방지 폴리카보네이트	-2.2±1	0±0

몇몇 벤조디아제핀계(알프라졸람, 에스타졸람, 트리아졸람, 디아제팜, 클로바잠), 프로클로르페라진, 록사핀, 및 잘레플론의 열 응축 에어로졸에서의 정전기 현상을 조사하였다. 알프라졸람 에어로졸은 상대적으로 큰 순 음전하를 보여 에어웨이 하우징에 실질적으로 더 높은 에어로졸 침착을 유발할 수 있다. 정전기적 상호작용을 극복하기 위해, 보다 전도성이 높은 폴리카보네이트를 하우징에 사용하였다. 이로 인해 에어웨이 하우징 침착뿐만 아니라 알프라졸람 에어로졸의 총 순 전하가 유의적으로 감소하였다.실시예 2: 에어로졸 전위계에서 열 패키지 및 스크리닝 호일을 이용한 에어로졸 전하 시험. 스크리닝 호일의 경우, 에어로졸 전하는 작은 크기 및 양의 극성을 가지며, 코팅 밀도에 따른 경향이 없다. 스타카토 열 패키지의 경우, 에어로졸 전하는 대전방지제(Staticide) 없이 크고 음의 극성을 가지나, 대전방지제가 있는 경우에는 작고 음의 극성을 가진다. 부메타나이드 및 PCZ 에어로졸은 알프라졸람보다 약 1배 낮은 음으로 하전된 에어로졸을 가진다.

실시예 3:

에어로졸 전위계로의 진입 방식으로 열 패키지 및 깔대기를 이용한 에어로졸 전하 시험. 열 패키지는 하우징없이 작동되었다. 아연 도금 스틸 깔대기를 사용하여, 음의 극성 전하가 발생하였다. 플라스틱 깔대기를 사용하여 양의 극성의 전하가 발생하였다. 추가 시험들에서, 부분적으로 대전방지제가 코팅된 에어웨이는 양의 극성 알프라졸람 에어로졸을 발생함을 보였다. 다른 시험들에서, 잘레플론 장치는 낮은 정도의 전하를 가짐을 보였다.

실시예 4:

Permastat 및 Permastat plus 에어웨이를 이용한 에어로졸 전하 시험. Permastat 및 Permastat plus 전도성 폴리카보네이트 합금 재질의 에어웨이는 표준 에어웨이 소재와 비교하여 에어로졸 하전 및 에어웨이 침착에서 매우 유의적인 감소를 보였다.

실시예 5:

증발 동안 스크리닝 호일에 정전기장을 인가하도록 변형된 스크리닝 호일 장치를 이용한 에어로졸 전하 시험. 이 실험은 에어로졸 하전의 정도가 인가된 전위차의 강도에 따라 단조롭게 증가함을 보였다. 그러나 사용된 전위차(0V 내지 5kV)로 인해 전위계의 센서가 포화 상태가 되었다.

실시예 6:

증발 동안 스크리닝 호일에 정전기장을 인가하도록 변형된 스크리닝 호일 장치를 이용한 후속 에어로졸 전하 시험. 더 높은 전압에서의 포화로 인해, 이 실험 세트에서 인가된 전압 범위는 0V 내지 500V였다. 다시, 증가된 전기장 강도로 인한 증가된 에어로졸 전하의 단조로운 경향이 관찰되었다.

실시예 7:

증발 동안 열 패키지에 정전기장을 인가하기 위해 금속화 된 하우징을 이용한 에어로졸 전하 시험.

28.3 LPM에서 상 2A2 DCT2 에어로졸 특성 실험(PSD, ED 및 EP, 0.5 mg ALP). 이 DCT는 ALP에 대해 정전기 연구를 수행하도록 하였다. 같은 날(비결정형) 시험하는 대신 약물 코팅(결정화) 후 4일 후에 시험된 장치로부터 더 높은 에어웨이 침착을 확인하였다. 약물 결정은 4일 동안 코팅된 장치를 작동시킨 후 HP와 에어웨이 모두에서 발견되었다(처음 이들을 볼 때).

실시예 8:

HP의 타입(1면 대 2면) 및 코팅 분무율 연구. 28.3 LPM(1.5 mg)에서 상 2A2 DCT2 ED & EP. 원래의 코팅 파라미터는 1면 및 2면 HP 모두에서 시험 되었으며, 약물 결정은 두 종류의 HP 모두 에어웨이에서 발견되었다. 낮은 분무율이 적용되었으나 여전히 에어웨이에서 약물 결정이 발견되었다. 에어웨이에서 약물 결정의 존재는 1면 또는 2면의 HP 또는 낮은 분무율로 인해 발생하지는 않았다.

실시예 9:

코팅 분무율. 28.3 LPM(0.5 mg)에서 더 낮은 분무율을 갖는 상 2A2 DCT2 ED. 평균 에어웨이 침착은 10%였다. 약물 결정은 작동 후 모든 에어웨이에서 존재하였다. 다시 말하자면, 낮은 분무율은 에어웨이 침착 문제를 해결하지 못하였다.

실시예 10:

더 낮은 분무율을 갖는 핫(hot) HP 대 콜드(cold) HP. 28.3 LPM, 1.5 mg에서 상 2A2 DCT2, ED & EP. 콜드 HP는 시각적으로나 정량적으로 에어웨이에 약물 결정이 적었다.

실시예 11:

Lot M0167, PNF0027, 1 mg에서 HP를 이용한 에어웨이 침착 검사. 장치에 글로브를 끼우지 않으면 에어웨이 침착이 적으나(결정이 없음), 글로브를 끼우면 높다(약물 결정이 있음).

실시예 12:

에어웨이 침착은 1) 1 및 2 패스 코팅이 있는 HP를 사용하여 글로브를 끼우거나 그렇지 않은 상태에서 HP를 유지하고, 2) ESD 총(8kV+, 8kV-, 16kV+)을 사용한 효과를 검사한다. 글로브를 사용하면 에어웨이 침착이 더 높았고, ESD 총이 그것의 양의 극성을 증가함에 따라 더 높았다(16kV+로 최대, 8kV-로 최저). 이것은 또한 ALP 에어로졸이 순 음으로 하전된다는 것을 제안하였다.

실시예 13:

클램셀 및 앞/뒤 에어웨이 침착에 대한 16kV+, 16kV- 및 접지 조건의 효과. 결과는 16kV+를 갖는 클램셀 에어웨이가 가장 높은 에어웨이 침착을 가지며, 이어서 접지된 에어웨이, 마지막으로 16kV-가 인가되었을 때 가장 낮았다. 앞/뒤 에어웨이에서 유사한 경향이 발견되었으나 침착량은 적었다.

실시예 14:

PCZ 및 록사핀에 대한 16kV+ 및 16kV-의 효과. 결과는 +/- 16kV에서 에어웨이 침착에 대한 주요 영향은 없음을 보여주었다.

PCZ 및 록사핀 에어웨이 침착에 대한 글로브의 효과 및 ALP 에어웨이 침착에 대한 +/-16kV 및 접지된 조건의 효과. 글로브는 PCZ 및 록사핀을 사용한 에어웨이 침착에 대해 아무런 영향을 미치지 않았다. 16kV+는 여전히 ALP를 사용하여 가장 높은 에어웨이 침착을 나타냈고, 16kV- 및 접지된 조건은 ALP 에어웨이 침착과 거의 같지만, 16kV+ 보다 낮았다. 이 연구는 또한 비결정 코팅으로 많은 양의 ALP 에어웨이 침착이 발견되었음을 보여주었다.

실시예 15:

고습도 및 저습도 환경에서 접지 및 비접지된 조건의 ALP 에어웨이 침착의 비교. 이 연구는 40%RH와 비교하여 낮은 습도(20%RH)에서 에어웨이 침착이 훨씬 더 높다는 것을 보여주었다. 그러나 이 연구는 두 습도 설정 모두에서 접지된 조건과 비접지된 조건 간에는 어떤 유의적인 차이를 보이지는 않았다.

사람을 접지하거나 접지하지 않고 두 개의 다른 습도 조건(28 & 55% RH)에서 ALP 에어웨이 침착의 비교 및 호일 파우치 내부의 장치에서 작동 중인 순간까지 다양한 단계에서 전위계를 사용한 전하의 측정. 결과는 25% RH에서 에어웨이 침착은 55% RH보다 높다는 것을 보여주었다. 장치를 유지하는 사람을 접지함으로써, 에어웨이 침착은 대부분 감소하였다. 전위계 연구에 따르면, 1) 일부 정전기 전하는 이미 호일 파우치에 있고, 2) 견인 탭이 제거된 후 에어웨이의 정전기 전하는 대부분 증가하였으며, 그리고 3) 작동 중 사람을 접지시키면 에어웨이의 정전기 전하는 감소하였다.

실시예 16:

대전방지 스프레이 및 구리 테이프의 사용을 이용한 ALP 에어웨이 침착 연구. 이 연구는 대전방지 스프레이 및 구리 테이프가 에어웨이에 16kV+가 인가된 경우에도 에어웨이 침착을 감소시킬 수 있음을 보여주었다.

저습도(27%RH)에서 대전방지 스프레이 및 구리 테이프의 사용을 이용한 ALP 에어웨이 침착 연구. 이 연구는 대전방지 스프레이 및 구리 테이프가 저습도 조건에서조차 에어웨이 침착을 감소하는데 도움을 줄 수 있음을 보여주었다.

HP가 정상적인 반응물 전파 시간을 갖는 대전방지 스프레이의 사용을 이용한 ALP 에어웨이 침착 연구(이전 연구들, A152p144-151는 전파 시간이 더 느린 HP를 사용). 결과는 다시 한번 대전방지 스프레이가 반응물 전파 시간에 상관 없이도 침착을 감소시킨다는 것을 보여주었다.

실시예 17:

외부 작동(작동 박스가 있는) 및 견인 탭 작동이 에어웨이가 1) 16kV+로 인가되고, 2) 글로브 없이 유지되며, 3) 접지될 때와 비교되는 ALP 에어웨이 침착 연구. 결과는 연구된 3가지 조건하에서 견인 탭과 외부 작동 간에는 에어웨이 침착에서 차이가 없다는 것은 보여주었다. 침착은 감소하지 않았다.

실시예 18:

1) 에어웨이가 시험 전에 IPA로 미리 세척되고, 2) 에어웨이가 체크 밸브 없이 만들어진 ALP 에어웨이 침착 연구. 결과는 두 경우 모두 에어웨이 침착을 감소시키지 못한다는 것을 보여주었다.

실시예 19:

장치들이 제조 그룹에 의해 구축되고, 1-면 HP(앞/뒤 에어웨이) 및 2-면 HP(클램셀 에어웨이)를 사용하여 글로브 없이 시험되는 ALP 에어웨이 침착 연구. 결과에 따르면, 1-면 HP는 에어웨이 침착이 더 높았으나(16%), 2-면 HP는 에어웨이 침착이 더 낮았다(2%).

실시예 20:

장치들이 제조 그룹에 의해 구축되고, 에어웨이에 16kV+가 인가된 ALP 에어웨이 침착 연구. 1-면 HP(앞/뒤 에어웨이) 및 2-면 HP(클램셀 에어웨이)를 시험하였다. 결과에 따르면, 2-면 HP(1%)보다 1-면 HP(17%)의 에어웨이 침착이 더 높았다.

실시예 21:

제조 그룹과 R&D(Jasmine)에 의해 구축된 장치들 간의 ALP 에어웨이 침착의 비교 및 둘 사이의 어셈블리 차이의 목록을 확인하였다. 16kV+를 에어웨이에 인가하였다. 결과는 제조 그룹에 의해 구축된 장치들이 더 낮은 에어웨이 침착을 가짐을 보여주었다.

실시예 22:

파우치에 있거나 없는 장치들(장치들은 테스트 20시간 전에 호일 파우치로부터 제거됨) 간의 ALP 에어웨이 침착의 비교. 16kV+를 에어웨이에 인가하였다. 결과는 두 조건 간에 에어웨이 침착에서의 유의한 차이는 없음을 보여주었다.

실시예 24:

+/- 16kV의 효과에 대한 ALP 에어웨이 침착의 비교. 이들 장치는 제조 그룹에 의해 구축되었다. 결과는 두 조건 모두 에어웨이 침착이 거의 없음을 보여주었다.

실시예 25:

모든 장치들이 제조 그룹에 의해 구축되고 파우치에 있는 ALP 에어웨이 침착 연구. QC 그룹은 대조군(정상) 및 16kV+가 없는 정전기 장치 둘 다를 시험하였다. R&D 그룹은 대조군(정상) 및 에어웨이에 16kV+ 가 인가된 정전기 장치 둘 다를 시험하였다. 이들은 16일 동안 시험하였다. 결과는 정전기 장치들보다 대조군(정상) 장치들에서 더 많은 에어웨이 침착이 있음을 보여주었다. QC 및 R&D 그룹의 모든 정전기 장치들은 매우 낮은 에어웨이 침착을 보였다. 대조군(정상) 장치들은 QC와 비교하여 R&D로 시험하였을 때 에어웨이 침착이 더 많았다.

실시예 26:

조립된 장치들을 제조하는데 +16kV를 사용한 ALP 에어웨이 침착 연구(제1 배취). 에어웨이 침착이 거의 발견되지 않았다.

실시예 27:

HP가 메탄올/아세톤 50/50 ALP 용액 대신 DCM ALP 용액으로 코팅된 ALP 에어웨이 침착 연구. 결과는 DCM 코팅 용액은 에어웨이 침착을 감소시키는데 도움이 되지 않음을 보여주었다.

실시예 28:

이온화기를 사용하여 ALP 에어웨이 침착 연구. 결과는 이온화기가 에어웨이 침착을 감소시켰음을 보여주었다.

실시예 29:

10 LPM에서 ALP, PCZ 및 록사핀을 이용한 에어웨이 침착 연구. ALP의 결과에 따르면, 정전기 장치들은 에어웨이 침착이 적었고, R&D 그룹에 의해 구축된 정상(대조군) 장치들은 에어웨이 침착이 높았으나, 제조 그룹에 의해 구축된 것은 약간 낮았다. PCZ는 에어웨이 침착이 거의 없었으나, 록사핀은 많은 에어웨이 침착이 있었다.

실시예 30:

다른 습도로 다른 날에 파우치 된 장치들에서 ALP 에어웨이 침착 연구. 결과는 일반적으로 에어웨이 침착은 많이 변하지 않았지만 에어웨이 침착이 더 높은 장치가 약간 있음을 보여주었다.

실시예 31:

1) ALP가 있는 정상/대조군 에어웨이, 2) ALP가 있는 대전방지제 에어웨이, 3) 정상/대조군 에어웨이(플라시보) 및 4) 대전방지제 에어웨이(플라시보)에 대한 HP 표면 및 에어로졸 전하 측정. 결과에 따르면, ALP가 있는 정상 에어웨이가 가장 높은 에어로졸 전하를 띠며, 다른 것들은 극히 낮은 전하를 띠며, 모두 음의 극성을 보였다. HP 표면 전하는 모든 정상 에어웨이에서 양성이었다. 대전방지제 에어웨이에서 HP 전하는 양, 0 및 음 전하가 측정되는 더 높은 변동성을 보이는 것 같았다. 또한, 대전방지제 에어웨이에서 침착량은 약 0%인 것으로 밝혀졌다.

실시예 32:

정상(대조군), 금속화 된 에어웨이 및 Permastat plus 에어웨이를 이용한 에어로졸 전하 및 에어웨이 침착 연구. 정상 에어웨이의 경우, 에어로졸 전하 및 에어웨이 침착 모두 높았다. 금속화 된 에어웨이의 경우, 에어로졸 전하는 대부분 높았으나, 에어웨이 침착은 낮았다. Permastat plus 에어웨이의 경우, 에어로졸 전하 및 에어웨이 침착 모두 낮았다.

실시예 33:

28.3 LPM에서 Permastat 에어웨이를 이용한 에어로졸 특성 시험. ED, PSD 및 EP 모두 훌륭하고 기대 수준이다. 에어웨이에 거의 제로의 침착이 발견되었다.

실시예 34:

표면 저항이 다른 Permastat 에어웨이를 이용한 에어로졸 전하 및 에어웨이 침착. 에어웨이 침착은 모든 경우에서 무시할만하였다. 에어로졸 전하는 낮았지만 대다수는 음전하가 아닌 양전하였다.

실시예 35:

Permastat 에어웨이 및 정상 에어웨이(이전 연구 A233p110-p115의 연속)를 이용한 에어로졸 전하 및 에어웨이 침착. 이 연구는 또한 Permastat 에어웨이에서 에어웨이 침착은 무시할만하며, 에어로졸 전하는 낮았고, 양전하 및 음전하 모두 측정됨을 확인하였다. 제조 그룹에 의해 조립된 정상 에어웨이들은 더 낮은 에어웨이 침착과 더 낮은 전하를 나타내나(양전하 및 음전하), R&D 그룹에 의해 조립된 에어웨이는 더 높은 에어웨이 침착과 훨씬 더 높은 에어로졸 전하(음전하)를 나타냈다.

실시예 36:

아세톤에 의해 결합된 정상 에어웨이와 THF에 의해 결합된 Permastat 에어웨이 간의 EP 비교. 결과는 EP에서 차이가 없음을 보여주었다.

실시예 37:

록타이트에 의해 결합된 Permastat 에어웨이와 아세톤에 의해 결합된 정상(대조군) 에어웨이를 사용한 누수 시험 및 견인 시험. 누수율은 두 에어웨이 모두에서 좋았다. Permastat 에어웨이는 정상 에어웨이와 비교하여 분리하려면 힘이 덜 필요하였다.

실시예 38:

I. Permastat, Permastat Plus 및 표준 에어웨이 소재에 대한 에어웨이 침착 및 에어로졸 전하(#3)

목적:

Permastat 및 Permastat Plus 에어웨이에서 발생된 에어로졸 전하를 확인하고, 정상 에어웨이(대조군)와 비교하기 위해

재료/장비

- 표준 에어웨이 소재: 마크롤론 폴리카보네이트

- Permastat: 표면 저항 ~ 1E11 ohm/sq

- Permastat Plus: 표면 저항 ~ 1E9 ohm/sq

- 약물: 알프라졸람

실험 설정

- 단일 투여 스타카토 알프라졸람 장치를 에어로졸 전위계에 부착된 마우스피스에 넣었다

- 28.3 LPM에서 발생된 에어로졸은 에어로졸 전위계에 포획되어 전류(pA)로 측정되었다

- 측정된 전류는 컴퓨터에 기록되고, 전류-시간 그래프를 통합하여 전하로 계산되었다.

- 하우징을 용매로 추출하고, 약물의 양을 HPLC를 사용하여 측정하였다.

결과: 표 3 및 도 2를 참조할 것.

결론: Permastat 및 Permastat plus 에어웨이에서 에어로졸 하전 및 에어웨이 침착이 많이 감소하였다.

실시예 39:

II. ESD 시뮬레이터 또는 저습도의 대전방지 스프레이 및 구리 테이프를 이용한 알프라졸람 에어웨이 침착(#18 & 19)

목적:

에어웨이 침착을 감소하는 방법을 측정하기 위해

재료/장비

- 일반 목적 대전방지제가 코팅된 에어웨이: 일반 목적 대전방지제가 에어웨이의 내부 및 외부에 분무됨

- 중부하 대전방지제가 코팅된 에어웨이: 중부하 대전방지제가 에어웨이의 내부 및 외부에 분무됨

- 전기/구리 에어웨이: 에어웨이의 내부 및 외부가 구리로 마무리됨

- 정상 에어웨이 또는 대조군: 마크롤론

- ESD 시뮬레이터

- 약물: 알프라졸람

실험 설정

A. 대기 습도(~ 41%RH - 54%RH)에서 에어웨이 침착

- ESD 시뮬레이터, 약물 측면 에어웨이의 전하를 사용하여 에어웨이에 +16kV를 인가됨

- 다양한 에어웨이 즉, 일반 목적 대전방지제가 코팅된 에어웨이, 중부하 대전방지제가 코팅된 에어웨이 및 전기/구리 에어웨이가 있는 장치들에 대해 15 LPM에서 에어로졸이 발생됨

- 용매를 사용하여 에어웨이를 추출하고, 에어웨이에 침착된 약물 함량을 측정함

B. 저습도(~ 27%RH)에서 에어웨이 침착

- 다양한 에어웨이 즉, 일반 목적 대전방지제가 코팅된 에어웨이, 전기/구리 에어웨이 및 정상 에어웨이가 있는 장치들에 대해 15 LPM에서 에어로졸이 발생됨

결과

A. 대기 습도(~ 41%RH - 54%RH)에서 에어웨이 침착

B. 저습도(~ 27%RH)에서 에어웨이 침착

대전방지제 및 구리 테이프 둘 다 대기 습도 또는 저습도 조건에서 에어웨이 침착을 상당히 감소시킬 수 있다.

실시예 40:

III. 다양한 에어웨이의 에어웨이 침착 및 에어로졸 전하(#35)

목적

다양한 에어웨이, 즉, 정상 에어웨이, 금속화 된 에어웨이(SS*/Cu/Cu/SS) 및 Permastat Plus 에어웨이의 에어로졸 전하 및 에어웨이 침착을 비교하기 위해

재료/장비

- 표준 에어웨이 소재: 마크롤론 폴리카보네이트

- 금속화 된 에어웨이: 하우징 내부에 코팅된 스테인리스 스틸/구리/구리/스테인리스 스틸층

*- Permastat Plus: 표면 저항 ~ 1E9 ohm/sq

실험 설정:

*- 단일 투여 스타카토 장치를 에어로졸 전위계에 부착된 마우스피스에 넣었다

- 16kV+가 인가된 연구를 위해, 정전기 총(ESD 시뮬레이터)을 사용하여 에어웨이를 하전시켰다

- 측정된 전류는 Tektronix scope에 기록되어 컴퓨터로 옮겨졌다

- 전류-시간 그래프를 통합하여 전하로 계산되었다

- 에어웨이 및 HP는 quant 분석을 위해 추출되었다(침착에 대한 검사)

금속화 된 에어웨이는 에어로졸 전하를 감소시키지 않았으나, 에어웨이 침착을 감소시키는 반면 Permastat Plus 에어웨이는 에어로졸 전하 및 에어웨이 침착 둘 다를 감소시켰다.

실시예 41:

IV. Permastat 에어웨이를 이용한 에어로졸 특성(#36)

목적

Permastat 에어웨이를 이용하여 에어로졸 특성을 평가하기 위해

재료/장비

- Permastat 하우징으로 구축된 스타카토 알프라졸람 장치

- 정상 마크롤론 하우징으로 구축된 스타카토 알프라졸람 장치

실험 설정

- 유속 = 28.3 LPM

- Permastat 하우징 및 정상 마크롤론 하우징에 대해 방출량, 입자 크기 및 방출 순도를 수집하였다

도 3을 볼 것.

Permastat 에어웨이를 사용하여 얻은 방출량, 입자 크기 및 방출 순도가 좋았고, 예상한 수준이었다. Permastat 에어웨이에서 거의 제로의 침착이 발견되었다.

실시예 42:

I. 다양한 약물에 대한 에어웨이의 순 전하 및 에어로졸 침착(여러 연구에서 뽑음)

스타카토 단일 투여 플랫폼에는 몇몇 벤조디아제핀 약물들(알프라졸람, 에스타졸람, 트리아졸람, 디아제팜, 클로바잠), 록사핀, 프로클로르페라진 및 잘레플론이 사용되었다. 정전기 효과의 효과를 증폭시키기 위해 에어웨이를 하전하는데 정전기 총(ESD 시뮬레이터)을 사용하였다.

당업자는 상기 구체적으로 설명된 실험 장치를 밀봉된 바이알은 배제하고, 어셈블리 및 전기 성분들을 수용하기 위한 하우징을 포함하여 흡입 전달 장치로 변형할 수 있음을 이해할 것이다. 하우징은 공기 유입구 및 마우스피스를 포함하여 약물 휘발이 발생하였을 때, 흡입된 호흡은 형성된 에어로졸을 환자의 폐로 운반할 것이다.

본 발명의 특정 구체예들의 상기 설명은 예시 및 설명의 목적으로 제공되었다. 이들은 포괄적이거나 본 발명을 개시된 정확한 형태로 제한하고자 하는 것은 아니며, 상기 교시에 비추어 많은 수정과 변형이 가능하다는 것을 이해해야 한다. 구체예들은 본 발명의 원리 및 그 실제 응용을 가장 잘 설명하고, 당업자가 본 발명 및 의도된 특정 용도에 적합한 다양한 변경들이 있는 다양한 구체예들을 가능하게 하기 위해 선택 및 기술되었다. 많은 다른 변형예들 역시 본 발명의 범위 내에 고려되어야 한다.

Claims

고체 지지체; 고체 지지체 상에 코팅된 박층의 약물; 하우징; 및 에어웨이를 포함하고,
에어웨이는 열 응축 에어로졸 하전 및 에어웨이 침착을 감소하기 위해 사용되는 대전방지 소재를 포함하며,
응축 에어로졸은 약물을 포함하고,
상기 약물은 두께가 0.05 ㎛ 내지 20 ㎛인 박층에서 증발될 때 TSR ≥ 9인 약물이며, 여기서 TSR은 % 순도가 < 99.9%인 경우, % 순도/(100%-% 순도)이고, % 순도가 ≥ 99.9인 경우, 1000을 의미하고, % 순도는 100%에서 % 약물 분해 산물을 뺀 값을 의미하며,
열 응축 에어로졸에는 용매, 분사제, 및 부형제가 없는 것인, 열 응축 에어로졸 전달 장치.
제1항에 있어서,
대전방지 소재는 에어웨이의 내벽에 코팅된 것인, 열 응축 에어로졸 전달 장치.
제2항에 있어서,
대전방지 소재는 금속화 된 에어웨이로 구성되며, 에어웨이의 내벽은 전도성 금속으로 코팅되는, 열 응축 에어로졸 전달 장치.
제1항에 있어서,
대전방지 소재는 에어웨이의 내벽 및 외벽에 사용된 금속 테이프로 구성되는, 열 응축 에어로졸 전달 장치.
제1항에 있어서,
대전방지 소재는 에어웨이에 사용된 대전방지 스프레이로 구성되는, 열 응축 에어로졸 전달 장치.
제1항에 있어서,
대전방지 소재는 에어웨이 소재로 사용된 대전방지 플라스틱으로 구성되는, 열 응축 에어로졸 전달 장치.
제1항에 있어서,
응축 에어로졸은 약물, 10 중량% 미만의 약물 분해 산물, 및 담체 기체만을 포함하는, 열 응축 에어로졸 전달 장치.
제1항에 있어서,
응축 에어로졸은 박층의 약물을 갖는 고체 지지체를 적어도 300℃로 가열하여 형성되는, 열 응축 에어로졸 전달 장치.
제1항에 있어서,
상기 장치는 호흡-작동 요소를 포함하는 것인, 열 응축 에어로졸 전달 장치.
응축 에어로졸은 고체 지지체 상의 약물을 함유하는 박층을 가열하여 약물의 증기를 생산하고, 상기 증기를 응축해 10 중량% 미만의 약물 분해 산물과 5 마이크론 미만의 MMAD를 포함하는 응축 에어로졸을 형성하여 형성되고;
약물 전달 장치의 에어웨이는 열 응축 에어로졸 하전 및 에어웨이 침착을 감소하기 위해 사용되는 대전방지 소재를 포함하며; 및
상기 증기는 에어웨이에서 냉각을 통해 응축되고, 열 응축 에어로졸에는 용매, 분사제, 및 부형제가 없으며,
상기 약물은 두께가 0.05 ㎛ 내지 20 ㎛인 박층에서 증발될 때 TSR ≥ 9인 약물이며, 여기서 TSR은 % 순도가 < 99.9%인 경우, % 순도/(100%-% 순도)이고, % 순도가 ≥ 99.9인 경우, 1000을 의미하고, % 순도는 100%에서 % 약물 분해 산물을 뺀 값을 의미하는, 흡입에 의해 환자에게 약물을 전달하기 위해 약물 전달 장치에서 약물 응축 에어로졸을 생산하는 방법.
제10항에 있어서,
대전방지 소재는 에어웨이의 내벽에 코팅되는, 약물 응축 에어로졸을 생산하는 방법.
제11항에 있어서,
대전방지 소재는 금속화된 에어웨이로 구성되며, 에어웨이의 내벽은 전도성 금속으로 코팅되는, 약물 응축 에어로졸을 생산하는 방법.
제10항에 있어서,
대전방지 소재는 에어웨이의 내벽 및 외벽에 사용된 금속 테이프로 구성되는, 약물 응축 에어로졸을 생산하는 방법.
제10항에 있어서,
대전방지 소재는 에어웨이에 사용된 대전방지 스프레이로 구성되는, 약물 응축 에어로졸을 생산하는 방법.
제10항에 있어서,
대전방지 소재는 에어웨이 소재로 사용된 대전방지 플라스틱으로 구성되는, 약물 응축 에어로졸을 생산하는 방법.
제10항에 있어서,
응축 에어로졸은 약물, 10 중량% 미만의 약물 분해 산물, 및 담체 기체만을 포함하는, 약물 응축 에어로졸을 생산하는 방법.
제10항에 있어서,
응축 에어로졸은 박층의 약물을 갖는 고체 지지체를 적어도 300℃로 가열하여 형성되는, 약물 응축 에어로졸을 생산하는 방법.
제10항에 있어서,
상기 장치는 호흡-작동 요소를 포함하는 것인, 약물 응축 에어로졸을 생산하는 방법.
제6항에 있어서,
대전방지 플라스틱은 대전방지 폴리카보네이트인, 열 응축 에어로졸 전달 장치.
제6항에 있어서,
대전방지 플라스틱은 1E9 ohm/sq 내지 1E11 ohm/sq의 전기적 표면 저항을 갖는, 열 응축 에어로졸 전달 장치.
제15항에 있어서,
대전방지 플라스틱은 대전방지 폴리카보네이트인, 약물 응축 에어로졸을 생산하는 방법.
제1항에 있어서,
열 응축 에어로졸은 고체 지지체를 가열하여 약물 증기를 형성한 후 약물 증기를 냉각시켜 약물 증기가 응축되어 입자를 형성함으로써 형성되며,
열원은 적어도 300℃ 또는 350℃의 기판 온도를 달성하는 속도로 고체 지지체에 열을 공급하고, 2초 이내에 기판으로부터 약물의 완전한 휘발을 일으키는, 열 응축 에어로졸 전달 장치.
제10항에 있어서,
열원은 적어도 300℃ 또는 350℃의 기판 온도를 달성하는 속도로 고체 지지체에 열을 공급하고, 2초 이내에 기판으로부터 약물의 완전한 휘발을 일으키는, 약물 응축 에어로졸을 생산하는 방법.
제22항에 있어서,
대전방지 소재는 대전방지 폴리카보네이트인, 열 응축 에어로졸 전달 장치.
제24항에 있어서,
대전방지 폴리카보네이트는 1E9 ohm/sq 내지 1E11 ohm/sq의 전기적 표면 저항을 갖는, 열 응축 에어로졸 전달 장치.
제23항에 있어서,
대전방지 소재는 대전방지 폴리카보네이트인, 약물 응축 에어로졸을 생산하는 방법.
제26항에 있어서,
대전방지 폴리카보네이트는 1E9 ohm/sq 내지 1E11 ohm/sq의 전기적 표면 저항을 갖는, 약물 응축 에어로졸을 생산하는 방법.